專利名稱：一種治療感冒的分散片及其制備工藝的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種治療感冒的分散片及其制備工藝。
背景技術：
以藥材對乙酰氨基酚、鹽酸偽麻黃堿、氫溴酸右美沙芬和馬來酸氯苯那敏為主要原料制成的酚麻美敏片對治療和減輕普通感冒或流行性感冒引起的發熱、頭痛、四肢酸痛、噴嚏、流鼻涕、鼻塞、咳嗽、咽痛等癥狀有比較好的療效。再次開發中成藥氨麻美敏分散片尤其重要，因為酚麻美敏片經研究和臨床使用發現，崩解時間長，起效慢，生物利用度有待提高，小兒、老年人和吞咽困難的患者使用也不方便。而改成分散片，有很多優點產量高，成本低；分劑量準確，攜帶和服用方便；藥物理化性質比較穩定；貯存期較長；崩解時間短，起效快，生物利用度提高，小兒、老年人和吞咽困難的患者使用方便。
目前國內只有針對性治療感冒的中成藥和西藥相對比較多，感冒在人群中發病率較高。特別是小兒、老年人免疫力差的人更容易患感冒。
發明內容
本發明的目的是提供一種治療感冒的分散片。
本發明的另一目的是提供一種治療感冒的分散片的制備方法。
本發明是這樣來實現的，它包括主藥和輔料，其中主藥由下列重量份原料藥配制而成
對乙酰氨基酚275-375鹽酸偽麻黃堿25-35氫溴酸右美沙芬12-18馬來酸氯苯那敏1-3其中輔料是由下列重量份的物質配制而成填充劑1-100、崩解劑1-100、粘合劑0.5-5、甜味劑0.1-3、助流劑0.5-8、潤滑劑0.5-8。
所述的填充劑是填充劑是淀粉、糊精、微晶纖維素、乳糖、甘露醇中的一種或兩種以上配合使用；崩解劑是交聯聚維酮，低取代羥丙基纖維素，微晶纖維素等中的一種或兩種以上配合使用；甜味劑是阿司帕坦、甜菊甙、糖精鈉等中的一種或兩種以上配合使用；助流劑是微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉等中的一種或兩種以上配合使用；潤滑劑是硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠中的一種或兩種以上配合使用。
本發明的制備方法分別將對乙酰氨基酚、鹽酸偽麻黃堿、氫溴酸右美沙芬、馬來酸氯苯那敏粉碎，過100目篩，備用。稱取處方量聚維酮K30，加水適量配制成10％溶液，作為粘合劑，備用。稱取處方量對乙酰氨基酚細粉、鹽酸偽麻黃堿細粉、氫溴酸右美沙芬細粉、馬來酸氯苯那敏細粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、阿司帕坦，用等量遞增的方法混合均勻，加入粘合劑制成軟材，用35目篩制粒，60℃烘干，35目篩整粒，加入處方量交聯聚維酮、微粉硅膠、硬脂酸鎂，混勻，壓片，檢驗，包裝，即得。
具體實施例方式
實施例一、對乙酰氨基酚325g 鹽酸偽麻黃堿30g氫溴酸右美沙芬15g馬來酸氯苯那敏2g
本發明的制備方法分別將對乙酰氨基酚、鹽酸偽麻黃堿、氫溴酸右美沙芬、馬來酸氯苯那敏粉碎，過100目篩，備用。稱取處方量聚維酮K30，加水適量配制成10％溶液，作為粘合劑，備用。稱取處方量對乙酰氨基酚細粉、鹽酸偽麻黃堿細粉、氫溴酸右美沙芬細粉、馬來酸氯苯那敏細粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、阿司帕坦，用等量遞增的方法混合均勻，加入粘合劑制成軟材，用35目篩制粒，60℃烘干，35目篩整粒，加入處方量交聯聚維酮、微粉硅膠、硬脂酸鎂，混勻，壓片，檢驗，包裝，即得。
實施例二、對乙酰氨基酚325g 鹽酸偽麻黃堿30g氫溴酸右美沙芬15g馬來酸氯苯那敏2g本發明的制備方法分別將對乙酰氨基酚、鹽酸偽麻黃堿、氫溴酸右美沙芬、馬來酸氯苯那敏粉碎，過100目篩，備用。稱取處方量聚維酮K30，加水適量配制成10％溶液，作為粘合劑，備用。稱取處方量對乙酰氨基酚細粉、鹽酸偽麻黃堿細粉、氫溴酸右美沙芬細粉、馬來酸氯苯那敏細粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、阿司帕坦，用等量遞增的方法混合均勻，加入粘合劑制成軟材，用35目篩制粒，60℃烘干，35目篩整粒，加入處方量交聯聚維酮、微粉硅膠、硬脂酸鎂，混勻，壓片，檢驗，包裝，即得。
實施例三、對乙酰氨基酚325g 鹽酸偽麻黃堿30g氫溴酸右美沙芬15g馬來酸氯苯那敏2g
本發明的制備方法分別將對乙酰氨基酚、鹽酸偽麻黃堿、氫溴酸右美沙芬、馬來酸氯苯那敏粉碎，過100目篩，備用。稱取處方量聚維酮K30，加水適量配制成10％溶液，作為粘合劑，備用。稱取處方量對乙酰氨基酚細粉、鹽酸偽麻黃堿細粉、氫溴酸右美沙芬細粉、馬來酸氯苯那敏細粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、阿司帕坦，用等量遞增的方法混合均勻，加入粘合劑制成軟材，用35目篩制粒，60℃烘干，35目篩整粒，加入處方量交聯聚維酮、微粉硅膠、硬脂酸鎂，混勻，壓片，檢驗，包裝，即得。
研究結果1、分散均勻性的研究根據2005年版《中國藥典》二部附錄IA分散片均勻性試驗，取供試品2片，置20℃±1℃的100ml水中，振搖3分鐘，檢查是否全部崩解并通過2號篩，結果見表1。
表1本發明分散片分散均勻性檢查結果
普通的酚麻美敏片無分散均勻性檢查，其崩解時限為1小時內，平均崩解時間在45-55分鐘之間，而氨麻美敏分散片平均崩解時間不到60秒(崩解時限按2005年版《中國藥典》二部附錄XII檢查)。
2、質量穩定性試驗取本品按市售包裝放置于40℃，相對濕度為75％的恒溫恒濕箱內6個月，經0、1、2、3、6月取樣，進行考察項目為根據“藥物制劑穩定性指導原則”(中國藥典2005年版附錄XIX C)中規定的重點考察項目，對本品的外觀性狀、溶出度、有關物質及含量進行考察。考慮本品為分散片，因此還對其分散均勻性進行了考察。各項指標均無明顯變化，較穩定，有效期可達到三年。結果見表2。
表2本發明片劑穩定性加速試驗(批號20040328) 3、本發明分散片主要藥效學研究氨麻美敏分散片是由對乙酰氨基酚、鹽酸偽麻黃堿、氫溴酸右美沙芬及馬來酸氯苯那敏組成的復方制劑，為非甾體類解熱鎮痛藥，具有解熱鎮痛，減輕鼻粘膜充血，鎮咳和抗組胺作用。用于治療和減輕普通感冒或流行性感冒引起的發熱，頭痛、四肢酸痛、噴嚏、流鼻涕、鼻塞、咳嗽、咽痛等癥狀。本品中對乙酰氨基酚通過抑制下丘腦前列腺素的合成及阻斷痛覺神經末梢沖動傳導而產生解熱鎮痛的作用；鹽酸偽麻黃堿能收縮上呼吸道毛細血管，消除鼻咽部黏膜充血和水腫，減輕鼻塞、流涕、打噴嚏等癥狀；氫溴酸右美沙芬可對抗組胺引起的微血管擴張及通透性增加，能抑制延腦咳嗽中樞，產生鎮咳作用，但無成癮性；馬來酸氯苯那敏為H1受體阻斷藥，能抑制血管通透性增加，可減輕感冒所致的流涕、打噴嚏等過敏癥狀。
研究表明氨麻美敏250mg·Kg-1對氨水引咳小鼠有明顯的鎮咳作用，咳嗽的潛伏期較0.5％羧甲基纖維素鈉組延長50％，鎮咳作用3小時達高峰，其維持時間長達5小時；氨麻美敏9.8mg·kg-1及17.5mg·kg-1時對熱致痛小鼠的痛閥提高百分率分別為54.5％及102.3％，與生理鹽水組相比，P＜0.05，作用可維持4~5小時；該藥對組胺具有非競爭性拮抗作用，在游離豚鼠氣管平滑肌中的非競爭性拮抗強度為4.69。
氨酚偽麻那敏片(由對乙酰氨基酚、鹽酸偽麻黃堿、馬來酸氯苯那敏組成)藥理學初步研究表明氨酚偽麻那敏有顯著解熱、鎮痛作用，能顯著抑制醋酸致痛引起的小鼠扭體反應和甲醛足跖注射所致小鼠的疼痛反應；通過組胺所致豚鼠鼻粘膜過敏實驗證明，氨酚偽麻那敏(100mg/kg，50mg/kg)能使豚鼠抓鼻次數明顯減少，其抑制率分別為91.8％和92.5％；氨酚偽麻那敏對豚鼠噴嚏反應也有明顯的抑制作用；組胺對豚鼠致敏反應的影響試驗表明，氨酚偽麻那敏(100mg/kg，50mg/kg)能使豚鼠鼻腔粘膜腫脹度、炎細胞浸潤等炎性反應呈劑量依賴性改善，大劑量組的粘膜組織學已接近正常。
4、本發明分散片主要毒理學研究對乙酰氨基酚LD50，口服，小鼠為338mg/kg；腹腔注射，小鼠為500mg/kg。
鹽酸偽麻黃堿LD50，口服，小鼠為1.0mmol/kg。
氫溴酸右美沙芬LD50，灌胃給藥，小鼠為647mg/kg。
馬來酸氯苯那敏LD50，口服，小鼠為162mg/kg。
氨酚偽麻那敏復方制劑LD50，口服，小鼠LD50為1.31g/kg，LD50的95％平均可信限為(1.31±0.22)g/kg。
復方偽麻黃堿溶液(由鹽酸偽麻黃堿、氫溴酸右美沙芬、馬來酸氯苯那敏三成分組成)LD50，腹腔注射，小鼠為178mg/kg，95％可信限范圍為153~207mg/kg；灌胃給藥，小鼠為925mg/kg，95％可信限范圍為813~1055mg/kg。
氨酚偽麻那敏片對犬進行的長期毒性試驗中，經心、肺、肝、腎等病理檢查，均未見異常。
5、本發明分散片主要藥代動力學對乙酰氨基酚口服后自胃腸道吸收迅速而完全(在高碳水化合物飲食后服藥可能降低吸收)，吸收后在體液中分布均勻，約有25％與血漿蛋白結合，小量時(血藥濃度＜60μg/ml)與蛋白結合不明顯，大量或中毒量則結合率較高，可達43％。本品90％~95％在肝臟代謝，主要與葡萄糖醛酸、硫酸及半胱氨酸結合。中間代謝產物對肝臟有毒性作用。T1/2一般為1~4小時(平均2小時)腎功能不全時不變，但在某些肝病患者可能延長，老年人和新生兒可有所延長，而小兒則有所縮短。口服后0.5~2小時血藥濃度可達峰值，劑量在650mg以下時血藥濃度為5~20μg/ml，作用持續時間為3~4小時。哺乳期婦女服用本品650mg，1~2小時后乳汁中濃度為10~15μg/ml；T1/2為1.35~3.5小時。本品主要以與葡萄糖醛酸結合的形式從腎臟排泄，24小時內約有3％以原形隨尿排出。
鹽酸偽麻黃堿本品口服后在體內的藥——時曲線符合一級吸收的單室模型。口服后在0.6~2.8小時血藥濃度達峰值，血藥濃度為270~458ng/ml，T1/2為2.8~4.8小時。部分代謝產物為無活性代謝產物，58％~75％以原形隨尿中排出。
氫溴酸右美沙芬本品口服半小時后起效，作用持續6小時。在肝臟代謝，血漿中右啡烷低，主要為3-甲氧嗎啡烷，3-羥-17-甲嗎啡烷及3-羥嗎啡烷三種代謝產物。由腎臟排泄，包括原形物和脫甲基代謝物等。
馬來酸氯苯那敏口服后經胃腸道吸收較慢，生物利用度約為25~50％，蛋白結合率72％。口服后15~60分鐘起效，血藥濃度3~6小時達峰值，肌注后5~10分鐘起效。T1/2為12~15小時。主要經肝臟代謝，中間代謝產物無藥理活性。代謝產物和未代謝的藥物主要經腎排出。
6、氨麻美敏分散片的臨床應用效果用氨麻美敏分散片作觀察組(128例)，以酚麻美敏片為對照組(63例)，治療感冒進行臨床比較，觀察發熱、頭痛、四肢酸痛、噴嚏、流鼻涕、鼻塞、咳嗽、咽痛等癥狀的病程變化情況，其療效比較如下表3氨麻美敏分散片治療感冒臨床療效比較
7、服用方便氨麻美敏分散片可吞服或嚼服，亦可將本品用適量溫開水分散后服用。小兒、老年人和吞咽困難的患者使用更方便。崩解時間短，起效快，生物利用度提高。
權利要求
1.一種治療感冒的分散片，其特征在于它包括主藥和輔料，其中主藥由下列重量份原料藥配制而成對乙酰氨基酚275-375鹽酸偽麻黃堿25-35氫溴酸右美沙芬12-18馬來酸氯苯那敏1-3其中輔料是由下列重量份的物質配制而成填充劑1-100、崩解劑1-100、粘合劑0.5-5、甜味劑0.1-3、助流劑0.5-8、潤滑劑0.5-8。
2.根據權利要求書1所述的治療感冒的分散片，其特征是所述的填充劑是淀粉、糊精、微晶纖維素、乳糖、甘露醇中的一種或兩種以上配合使用；崩解劑是交聯聚維酮，低取代羥丙基纖維素，微晶纖維素等中的一種或兩種以上配合使用；甜味劑是阿司帕坦、甜菊甙、糖精鈉等中的一種或兩種以上配合使用；助流劑是微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉等中的一種或兩種以上配合使用；潤滑劑是硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠中的一種或兩種以上配合使用。
3.一種權利要求書1所述治療感冒的分散片及其制備方法，其特征在于分別將對乙酰氨基酚、鹽酸偽麻黃堿、氫溴酸右美沙芬、馬來酸氯苯那敏粉碎，過100目篩，稱取處方量聚維酮K30，加水適量配制成10％溶液，備用，稱取處方量對乙酰氨基酚細粉、鹽酸偽麻黃堿細粉、氫溴酸右美沙芬細粉、馬來酸氯苯那敏細粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、阿司帕坦，用等量遞增的方法混合均勻，加入粘合劑制成軟材，用35目篩制粒，60℃烘干，35目篩整粒，加入處方量交聯聚維酮、微粉硅膠、硬脂酸鎂，混勻，壓片，檢驗，包裝。
全文摘要
本發明公開了一種治療感冒的分散片及其制備工藝。本發明包含有處方量的主藥對乙酰氨基酚、鹽酸偽麻黃堿、氫溴酸右美沙芬和馬來酸氯苯那敏和輔料微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、聚維酮K
文檔編號A61K31/137GK1850083SQ20061001845
公開日2006年10月25日 申請日期2006年2月28日 優先權日2006年2月28日
發明者胡樂平, 夏穎 申請人:江西聚仁堂藥業有限公司