專利名稱：沙棗膠多糖修飾的順磁性金屬配合物磁共振成像造影劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及磁共振成像造影劑，具體涉及沙棗膠多糖修飾的順磁性金屬配合物磁共振成像造影劑。
背景技術：
磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)是目前最先進醫學影像診斷技術。與X-射線CT掃描術相比，這一技術具有分辨率高、成像參數多、可任意層面斷層以及對人體無電離輻射損傷等優點。人體組織的磁共振成像信號強度主要取決于該組織的質子密度N(H)和弛豫特性包括縱向弛豫時間T1和橫向弛豫時間T2，當特定組織的質子密度一定時，質子弛豫時間的長短就決定組織的信號強度。
在臨床磁共振成像中，為了提高病變部位與正常組織間信號的對比度，超過30％的診斷需要使用造影劑。磁共振成像造影劑是用來縮短成像時間，提高成像對比度和清晰度的一類化合物，它本身不產生信號，但能通過影響質子的弛豫時間T1或T2來增加或降低信號強度，提高正常部位與患病部位的成像對比度，從而顯示體內器官的功能狀態。因此可作為磁共振成像造影劑的金屬配合物多含有順磁性金屬如釓、錳和鐵等，這些順磁性金屬離子都具有較多的未成對電子、高磁矩和長電子馳豫時間等特點(化學觀察Chem.Rev.，1987，87，901)。
目前已經應用于臨床的磁共振成像造影劑有離子性造影劑如Gd-DTPA(美國專利US4,647,447)、Gd-DOTA(醫學磁共振雜志Magn.Reson.Med.，1986，3，808)、Mn-DPDP(放射學Radiology，1992，183，167)和非離子性造影劑如Gd-DTPA-BMA(美國專利US4,933,411)、Gd-HP-DO3A(未來藥物Drugs Future，1992，17，187)等。它們對大腦和中樞神經系統等具有良好的成像效果，但其細胞外分布及較快的腎臟代謝限制了其應用，特別是對體內的一些臟器如肝臟、腎臟的造影效果不夠理想，不能滿足組織、器官選擇性的要求。因此，隨著磁共振造影劑的不斷開發，未來理想的磁共振成像造影劑應具有較強的馳豫性、良好的靶向性、穩定性、低毒性和易排出性，并且造價低廉。
生物大分子指的是作為生物體內主要活性成分的各種分子量達到上萬或更多的有機分子。常見的生物大分子包括蛋白質、核酸、脂類、糖類。大分子化是目前國際上磁共振成像造影劑的重要研究方向之一，將小分子量造影劑與生物大分子相聯可延長其旋轉相關時間，提高弛豫效率；同時，由于大分子本身的特性，可能產生組織、器官和病變部位的選擇性或靶向性。近年來，糖類由于其獨特的性質，如強親水性及具有對某些組織和器官的特異性等，在MRI造影劑的設計、合成中已經引起了人們的關注，并報道了用天然氨基糖與二乙三胺五乙酸(Diethylenetriaminepentaacetate，DTPA)進行聯結得到線性多氨多羧酸類造影劑(美國專利US5,330,743)，及含D-半乳糖基(中國專利CN1,166,987,A)和阿拉伯半乳聚糖(高等學校化學學報，2002，23，1837)等的造影劑。
沙棗膠多糖(Elaeagnus angustifalial polysaccharide，EAPS)是從胡頹子科植物沙棗莖枝膠汁的干燥品提取出來的具有藥用價值的多糖(中國專利CN1,386,764)，其分子量大、溶解性好，且在血液中停留時間長，可以作為造影劑的載體。
發明內容
本發明的目的是根據沙棗膠多糖含有D-半乳糖端基能被哺乳動物肝實質表面的去唾液酸糖蛋白受體選擇性識別等特點，將乙二胺四乙酸(Ethylenediaminetetraacetic，EDTA)或二乙三胺五乙酸(DTPA)以酯鍵形式連接到沙棗膠多糖分子上，形成沙棗膠多糖修飾的EDTA或DTPA大分子配體，然后將該配體與順磁性金屬離子配合，可獲得水溶性好，弛豫效率高，對肝臟具有選擇性的沙棗膠多糖修飾的順磁性金屬配合物磁共振成像造影劑。
沙棗膠多糖修飾的順磁性金屬配合物磁共振成像造影劑，是以沙棗膠多糖修飾的乙二胺四乙酸(EDTA)或二乙三胺五乙酸(DTPA)大分子化合物配體分別與順磁性金屬離子錳、鐵及鑭系稀土元素的二價或三價離子配位而獲得的。具有如下結構 其中m是0或1，當m＝0時是沙棗膠多糖修飾的EDTA大分子配體，當m＝1時是沙棗膠多糖修飾的DTPA大分子配體。
n＝103～187是每個沙棗膠多糖分子上連接的小分子配體的數目。
M是順磁性金屬離子順磁性金屬錳或鐵離子；或鑭系稀土元素的二價或三價離子。
上述沙棗膠多糖修飾的順磁性金屬配合物磁共振成像造影劑中所含的沙棗膠多糖修飾的EDTA或DTPA大分子配體的分子量為10到30萬，具有如下結構 其中m是0或1，當m＝0時是沙棗膠多糖修飾的EDTA大分子配體，當m＝1時是沙棗膠多糖修飾的DTPA大分子配體。
n＝103～187是每個沙棗膠多糖分子上連接的小分子配體的數目。
沙棗膠多糖修飾的順磁性金屬配合物磁共振成像造影劑，其合成過程中，合成所述的沙棗膠多糖修飾的EDTA或DTPA大分子配體的中間體的EDTA或DTPA雙酸酐是由EDTA或DTPA，在吡啶和醋酸酐混和溶液中于60℃，分子內脫水形成。其結構如下 其中m是0或1，當m＝0時是EDTA酸酐，當m＝1時是DTPA酸酐。
沙棗膠多糖修飾的順磁性金屬配合物磁共振成像造影劑的制備方法的步驟和條件如下(1).將一系列分子量較低級份的天然沙棗膠多糖用半透膜滲析方法進行分離提純得到分子量分10萬到30萬的系列沙棗膠多糖。
(2).將乙二胺四乙酸(EDTA)或二乙三胺五乙酸(DTPA)在醋酸酐和無水吡啶溶液中64±2℃攪拌反應10～24小時，抽濾得棕黃色不溶物，用醋酸酐洗滌，再用無水乙醚洗滌，于50℃真空干燥，得到如上結構的反應活性高的微黃固體EDTA或DTPA雙酸酐。
(3).將EDTA或DTPA雙酸酐溶于沙棗膠多糖的無水二甲亞砜或二甲基甲酰胺等極性較大溶劑的溶液中，反應溫度一般為20到80℃，攪拌24h后，冰水浴冷卻，慢慢加入蒸餾水，繼續攪拌12h，對去離子水滲析5～7天，每天換水2～3次，減壓濃縮至原體積的一半，凍干，得如上所述的結構式的沙棗膠多糖修飾的EDTA或DTPA大分子配體。
(4).將步驟(3)得到的沙棗膠多糖修飾的EDTA或DTPA大分子配體分別與順磁性金屬離子，如錳或鐵離子；或鑭系稀土元素的二價或三價離子配位，即可獲得沙棗膠多糖修飾的順磁性金屬配合物磁共振成像造影劑。
對于形成配合物后總電荷數不為零的情況，可用生理相容性的陽離子特別是Na+、Ca2+、Cu2+、Zn2+、NH4+或其有機衍生物如N-甲基葡萄糖胺、氨基酸、醇胺等平衡其所帶電荷。
本發明中的沙棗膠多糖修飾的順磁性金屬配合物磁共振成像造影劑可以制成注射劑。比如，注射劑可藉氯化鈉注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液或蒸餾水或其它在《中華人民共和國藥典》(1990年版)上規定的載體將本發明的沙棗膠多糖修飾的順磁性金屬配合物或其鹽配制成濃度0.001到1.0M的溶液，特別優選的是0.1到0.5M的溶液，并用生理相容性的酸如鹽酸或生理相溶性的堿包括N-甲基葡萄糖胺、緩血胺、氨基酸等有機堿或氨水、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉等無機堿調節pH值到6.5～8.0之間。通常在制劑中添加相當于沙棗膠多糖修飾的順磁性金屬配合物量的0.1～15％的沙棗膠多糖修飾的EDTA或DTPA大分子配體、或沙棗膠多糖修飾的EDTA或DTPA大分子配體的生理相容性的鹽、或鈣、鎂、銅、鋅的沙棗膠多糖修飾的EDTA或DTPA大分子配合物或鈣、鎂、銅、鋅的沙棗膠多糖修飾的EDTA或DTPA大分子配合物的生理相容性的鹽，以保證順磁性金屬離子如Gd3+完全配位。另外還需添加抗氧化劑如抗壞血酸或抗壞血酸的鈉、鈣鹽等不影響制劑配制、貯存和使用的添加劑。另一種辦法是將本發明的沙棗膠多糖修飾的順磁性金屬配合物與相當于沙棗膠多糖修飾的順磁性金屬配合物量的0.1～15％的沙棗膠多糖修飾的EDTA或DTPA大分子配體和其鹽、或鈣、鎂、銅、鋅的沙棗膠多糖修飾的EDTA或DTPA大分子配合物或這些配合物的生理相容性的鹽、pH調節劑、抗氧化劑等其它所需成分配制成干的固體制劑，即粉針或注射用粉劑，使用前用氯化鈉注射液或蒸餾水等載體稀釋到所需濃度。
本發明的造影劑可按常規方法使用，這種方法是給與診斷對象包括人體或其它哺乳動物沙棗膠多糖修飾的順磁性金屬配合物，然后進行磁共振成像分析，得到增強的磁共振成像圖。本發明的造影劑的給藥量可因順磁性配合物的分子量和作為診斷對象的組織或器官以及診斷設備類型的不同而有較大的變化。一般來說，注射劑用量為作為診斷主體的人體或其它哺乳動物體的每千克體重0.001到5.0mmol，優選的是每千克體重0.05到0.5mmol。
本發明中的沙棗膠多糖修飾的造影劑除用于磁共振成像診斷外，還可將沙棗膠多糖修飾的EDTA或DTPA大分子配體與重金屬離子如鉛、鉍、金等形成重金屬配合物，用于X-射線CT，或與放射性金屬離子形成放射性金屬配合物用作放射治療藥或γ閃爍成像的造影劑。
本發明與已有技術相比較，已達到的技術成果1.此類造影劑的弛豫效率明顯高于臨床普遍使用的小分子造影劑(2倍左右)。
2.對肝臟具有較好的選擇性靜脈注射略低于臨床劑量(0.1mmolGd/kg)的此類造影劑后，能明顯提高肝臟部位成像對比度(SD大鼠成像實驗證實)。
3.此類造影劑具有良好的水溶性，易于配制成所需濃度溶液靜脈注射。
4.此類造影劑水溶液熱穩定性好，適合于熱壓法滅菌消毒。
5.該多糖側鏈含有D-半乳糖端基，可被肝實質表面的去唾液酸糖蛋白受體選擇性識別。
6.酯鍵在生理條件下能緩慢水解釋放Gd-DTPA，使肝臟獲得長期穩定的成像窗口。
7.對人或其它哺乳動物的肝臟具有良好的選擇性。
動物成像實驗使用布魯克公司磁共振成像儀(30cm線圈，4.7T磁場)，采用T1加權多片-多回波成像方式，重復時間TR500ms，回波時間TE15ms，掃描區5×5cm2，掃描矩陣128×256。取雄性Sprague Dawley(SD)大鼠(體重170～200g)，以10％烏拉坦(1.0mL/100g體重)麻醉后，測試動物腹腔軸位T1加權像，靜脈注射該造影劑水溶液(劑量0.085mmol/kg)后成像，每隔5min采樣觀測一次，連續觀測90min。成像結果表明，略低于臨床劑量的此類造影劑對肝臟磁共振信號產生的增強效果明顯優于Gd-DTPA，這種對比度的提高，顯示出了此類造影劑較好的肝臟選擇性。
圖1注射造影劑后大鼠腎臟信號隨時間變化的增強效果圖2注射造影劑后大鼠肝臟信號隨時間變化的增強效果圖3注射200kDa-(Gd-DTPA)n(1∶1)前后大鼠肝臟軸位T1加權像(1)注射前；(2)注射后5min；(3)注射后45min；(4)注射后80min圖4注射200kDa-(Gd-DTPA)n(1∶1)前后大鼠腎臟軸位T1加權像(1)注射前；(2)注射后15min；(3)注射后45min；(4)注射后80min具體實施方式
實施例110萬分子量(100kDa)沙棗膠多糖修飾的乙二胺四乙酸釓(Gd-EDTA)配合物的制備(1)乙二胺四乙酸雙酸酐的制備將36.0g乙二胺四乙酸(EDTA)在100mL醋酸酐和80mL無水吡啶溶液中64±2℃攪拌反應10小時。抽濾，用醋酸酐洗滌，再用無水乙醚洗滌，于50℃真空干燥，得31.0g微黃固體EDTA酸酐。
(2)10萬分子量(100kDa)沙棗膠多糖修飾的乙二胺四乙酸的制備將0.60g EDTA酸酐溶于1.00g 10萬分子量(100kDa)沙棗膠多糖的80mL無水DMSO溶液中，室溫攪拌24h后，冰水浴冷卻，慢慢加入蒸餾水，繼續攪拌12h，對去離子水滲析5天，每天換水3次，減壓濃縮至原體積的一半，凍干，得10萬分子量(100kDa)沙棗膠多糖修飾的乙二胺四乙酸的固體產物。
(3)10萬分子量(100kDa)沙棗膠多糖修飾的乙二胺四乙酸釓配合物的制備將1.0g反應步驟(2)中得到的產物溶于100mL蒸餾水中，加入GdCl3固體粉末0.20g，室溫攪拌反應5小時得澄清透明溶液。對去離子水滲析7天，每天換水3次，直到T1＞3000ms，減壓濃縮至原體積的一半，凍干，得10萬分子量(100kDa)沙棗膠多糖修飾的乙二胺四乙酸釓配合物。
實施例210萬分子量(100kDa)沙棗膠多糖修飾的乙二胺四乙酸錳(Mn-EDTA)配合物的制備(1)乙二胺四乙酸雙酸酐的制備將36.0g乙二胺四乙酸(EDTA)在100mL醋酸酐和80mL無水吡啶溶液中64±2℃攪拌反應10小時。抽濾，用醋酸酐洗滌，再用無水乙醚洗滌，于50℃真空干燥，得31.0g微黃固體EDTA酸酐。
(2)10萬分子量(100kDa)沙棗膠多糖修飾的乙二胺四乙酸的制備將0.60g EDTA酸酐溶于1.00g 10萬分子量(100kDa)沙棗膠多糖的80mL無水DMSO溶液中，室溫攪拌24h后，冰水浴冷卻，慢慢加入蒸餾水，繼續攪拌12h，對去離子水滲析5天，每天換水3次，減壓濃縮至原體積的一半，凍干，得10萬分子量(100kDa)沙棗膠多糖修飾的乙二胺四乙酸的固體產物。
(3)10萬分子量(100kDa)沙棗膠多糖修飾的乙二胺四乙酸錳配合物的制備將1.0g反應步驟(2)中得到的產物溶于100mL蒸餾水水中，加入MnCl2固體粉末0.10g，室溫攪拌反應7小時得澄清透明溶液。對去離子水滲析6天，每天換水2次，直到T1＞3000ms，減壓濃縮至原體積的一半，凍干，得10萬分子量(100kDa)沙棗膠多糖修飾的乙二胺四乙酸錳配合物。
實施例320萬分子量(200kDa)沙棗膠多糖修飾的二乙三胺五乙酸釓(Gd-DTPA)配合物的制備(1)二乙三胺五乙酸雙酸酐的制備將59.0g DTPA，70mL醋酸酐和約100mL無水吡啶裝入250mL圓底燒瓶，燒瓶口帶冷凝裝置，溫度控制在64±2℃，反應24小時。抽濾得棕黃色不溶物，用醋酸酐洗滌，再用無水乙醚洗滌，于50℃真空干燥，得46g微黃固體DTPA酸酐。
(2)20萬分子量(200kDa)沙棗膠多糖修飾的二乙三胺五乙酸的制備將0.70g DTPA酸酐溶于1.00g 20萬分子量(200kDa)沙棗膠多糖的100mL無水DMSO溶液中，室溫攪拌24h后，冰水浴冷卻，慢慢加入蒸餾水，繼續攪拌12h.對去離子水滲析5天，每天換水3次，減壓濃縮至原體積的一半，凍干，得20萬分子量(200kDa)沙棗膠多糖修飾的二乙三胺五乙酸的片狀產物。
(3)20萬分子量(100kDa)沙棗膠多糖修飾的二乙三胺五乙酸釓配合物的制備將1.0g反應步驟(2)中得到的產物溶于100mL蒸餾水中，加入GdCl3固體粉末0.20g，室溫攪拌反應5小時得澄清透明溶液。對去離子水滲析7天，每天換水3次，直到T1＞3000ms，減壓濃縮至原體積的一半，凍干，得到萬分子量(200kDa)沙棗膠多糖修飾的二乙三胺五乙酸釓配合物。
實施例420萬分子量(200kDa)沙棗膠多糖修飾的二乙三胺五乙酸錳(Mn-DTPA)配合物的制備(1)二乙三胺五乙酸雙酸酐的制備將59.0g DTPA，70mL醋酸酐和約100mL無水吡啶裝入250mL圓底燒瓶，燒瓶口帶冷凝裝置，溫度控制在64±2℃，反應24小時。抽濾得棕黃色不溶物，用醋酸酐洗滌，再用無水乙醚洗滌，于50℃真空干燥，得46g微黃固體DTPA酸酐。
(2)20萬分子量(200kDa)沙棗膠多糖修飾的二乙三胺五乙酸的制備將0.70g DTPA酸酐溶于1.00g 20萬分子量(200kDa)沙棗膠多糖的100mL無水DMSO溶液中，室溫攪拌24h后，冰水浴冷卻，慢慢加入蒸餾水，繼續攪拌12h.對去離子水滲析5天，每天換水3次，減壓濃縮至原體積的一半，凍干，得20萬分子量(200kDa)沙棗膠多糖修飾的二乙三胺五乙酸的片狀產物。
(3)20萬分子量(200kDa)沙棗膠多糖修飾的二乙三胺五乙酸錳配合物的制備將1.0g反應步驟(2)中得到的產物溶于100mL蒸餾水水中，加入MnCl2固體粉末0.10g，室溫攪拌反應7小時得澄清透明溶液。對去離子水滲析7天，每天換水2次，直到T1＞3000ms，減壓濃縮至原體積的一半，凍干，得20萬分子量(200kDa)沙棗膠多糖修飾的二乙三胺五乙酸錳配合物。
實施例510萬分子量(100kDa)沙棗膠多糖修飾的乙二胺四乙酸鏑(Dy-EDTA)配合物的制備(1)乙二胺四乙酸雙酸酐的制備將36.0g乙二胺四乙酸(EDTA)在100mL醋酸酐和80mL無水吡啶溶液中64±2℃攪拌反應10小時。抽濾，用醋酸酐洗滌，再用無水乙醚洗滌，于50℃真空干燥，得31.0g微黃固體EDTA酸酐。
(2)10萬分子量(100kDa)沙棗膠多糖修飾的乙二胺四乙酸的制備將0.60g EDTA酸酐溶于1.00g 10萬分子量(100kDa)沙棗膠多糖的80mL無水DMSO溶液中，室溫攪拌24h后，冰水浴冷卻，慢慢加入蒸餾水，繼續攪拌12h，對去離子水滲析5天，每天換水3次，減壓濃縮至原體積的一半，凍干，得10萬分子量(100kDa)沙棗膠多糖修飾的乙二胺四乙酸的固體產物。
(3)10萬分子量(100kDa)沙棗膠多糖修飾的乙二胺四乙酸鏑配合物的制備將1.0g反應步驟(2)中得到的產物溶于100mL蒸餾水中，加入DyCl3固體粉末0.20g，室溫攪拌反應5小時得澄清透明溶液。對去離子水滲析7天，每天換水3次，直到T1＞3000ms，減壓濃縮至原體積的一半，凍干，得10萬分子量(100kDa)沙棗膠多糖修飾的乙二胺四乙酸鏑配合物。
實施例610萬分子量(100kDa)沙棗膠多糖修飾的乙二胺四乙酸鐵(Fe-EDTA)配合物的制備(1)乙二胺四乙酸雙酸酐的制備將36.0g乙二胺四乙酸(EDTA)在100mL醋酸酐和80mL無水吡啶溶液中64±2℃攪拌反應10小時。抽濾，用醋酸酐洗滌，再用無水乙醚洗滌，于50℃真空干燥，得31.0g微黃固體EDTA酸酐。
(2)10萬分子量(100kDa)沙棗膠多糖修飾的乙二胺四乙酸的制備將0.60g EDTA酸酐溶于1.00g 10萬分子量(100kDa)沙棗膠多糖的80mL無水DMSO溶液中，室溫攪拌24h后，冰水浴冷卻，慢慢加入蒸餾水，繼續攪拌12h，對去離子水滲析5天，每天換水3次，減壓濃縮至原體積的一半，凍干，得10萬分子量(100kDa)沙棗膠多糖修飾的乙二胺四乙酸的固體產物。
(3)10萬分子量(100kDa)沙棗膠多糖修飾的乙二胺四乙酸錳配合物的制備將1.0g反應步驟(2)中得到的產物溶于100mL蒸餾水水中，加入FeCl3固體粉末0.15g，室溫攪拌反應7小時得澄清透明溶液。對去離子水滲析6天，每天換水2次，直到T1＞3000ms，減壓濃縮至原體積的一半，凍干，得10萬分子量(100kDa)沙棗膠多糖修飾的乙二胺四乙酸鐵配合物。
實施例720萬分子量(100kDa)沙棗膠多糖修飾的乙二胺四乙酸釹(Nd-EDTA)配合物的制備(1)乙二胺四乙酸雙酸酐的制備將36.0g乙二胺四乙酸(EDTA)在100mL醋酸酐和80mL無水吡啶溶液中64±2℃攪拌反應10小時。抽濾，用醋酸酐洗滌，再用無水乙醚洗滌，于50℃真空干燥，得31.0g微黃固體EDTA酸酐。
(2)20萬分子量(100kDa)沙棗膠多糖修飾的乙二胺四乙酸的制備將0.60g EDTA酸酐溶于1.00g 10萬分子量(100kDa)沙棗膠多糖的80mL無水DMSO溶液中，室溫攪拌24h后，冰水浴冷卻，慢慢加入蒸餾水，繼續攪拌12h，對去離子水滲析5天，每天換水3次，減壓濃縮至原體積的一半，凍干，得10萬分子量(100kDa)沙棗膠多糖修飾的乙二胺四乙酸的固體產物。
(3)20萬分子量(100kDa)沙棗膠多糖修飾的乙二胺四乙酸釹配合物的制備將1.0g反應步驟(2)中得到的產物溶于100mL蒸餾水中，加入NdCl3固體粉末0.20g，室溫攪拌反應5小時得澄清透明溶液。對去離子水滲析7天，每天換水3次，直到T1＞3000ms，減壓濃縮至原體積的一半，凍干，得10萬分子量(100kDa)沙棗膠多糖修飾的乙二胺四乙酸釹配合物。
沙棗膠多糖修飾的順磁性金屬配合物磁共振成像造影劑用法如下實施例8稱取0.1134g實施例1中制得的10萬分子量(100kDa)沙棗膠多糖修飾的乙二胺四乙酸釓配合物溶解于15mL氯化鈉注射液中，配制成濃度為10mmol/L的溶液，用緩血胺調節pH值為6.5，并在制劑中添加0.001g 10萬分子量(100kDa)沙棗膠多糖修飾的乙二胺四乙酸，得到10萬分子量(100kDa)沙棗膠多糖修飾的乙二胺四乙酸釓配合物的造影劑注射液。取雄性170～200g體重的SD大鼠，以10％烏拉坦按1.0mL/100g體重麻醉后，按0.094mmol/kg體重劑量靜脈注射上述造影劑溶液后，測試動物腹腔軸位T1加權像，每隔5min采樣觀測一次，連續觀測90min以上。得到該造影劑肝臟和腎臟的軸位T1加權像。
實施例9稱取0.1258g實施例1中制得的20萬分子量(200kDa)沙棗膠多糖修飾的乙二胺四乙酸釓配合物溶解于15mL氯化鈉注射液中，配制成濃度為10mmol/L的溶液，用緩血胺調節pH值為6.5，并在制劑中添加0.001g 20萬分子量(200kDa)沙棗膠多糖修飾的乙二胺四乙酸，得到20萬分子量(200kDa)沙棗膠多糖修飾的乙二胺四乙酸釓配合物的造影劑注射液。加入抗壞血酸鈉，用凍干機凍干得到20萬分子量(200kDa)沙棗膠多糖修飾的乙二胺四乙酸釓配合物造影劑固體制劑，使用前用氯化鈉注射液稀釋到10mmol/L。取雄性170～200g體重的SD大鼠，以10％烏拉坦按1.0mL/100g體重麻醉后，按0.096mmol/kg體重劑量靜脈注射上述造影劑溶液后，測試動物腹腔軸位T1加權像，每隔5min采樣觀測一次，連續觀測90min以上。得到該造影劑腎臟和肝臟的軸位T1加權像如圖3和4。
權利要求
1.沙棗膠多糖修飾的順磁性金屬配合物磁共振成像造影劑，是以沙棗膠多糖修飾的乙二胺四乙酸(EDTA)或二乙三胺五乙酸(DTPA)大分子配體分別與順磁性金屬離子配位而獲得的配合物，其具有如下結構 其中m是0或1，當m＝0時是沙棗膠多糖修飾的EDTA大分子配體，當m＝1時是沙棗膠多糖修飾的DTPA大分子配體；n＝103～187是每個沙棗膠多糖分子上連接的小分子配體的數目；M是順磁性金屬離子順磁性金屬錳或鐵離子；或鑭系稀土元素的二價或三價離子。
2.如權利要求1所述的沙棗膠多糖修飾的順磁性金屬配合物磁共振成像造影劑，其特征在于，所述的沙棗膠多糖修飾的EDTA或DTPA大分子配體，其結構如下 其中m是0或1，當m＝0時是沙棗膠多糖修飾的EDTA大分子配體，當m＝1時是沙棗膠多糖修飾的DTPA大分子配體；n＝103～187是每個沙棗膠多糖分子上連接的小分子配體的數目。
3.如權利要求2所述的沙棗膠多糖修飾的順磁性金屬配合物磁共振成像造影劑，其特征在于，所述的沙棗膠多糖修飾的EDTA或DTPA大分子配體的分子量為10到30萬。
4.如權利要求1所述的沙棗膠多糖修飾的順磁性金屬配合物磁共振成像造影劑，其特征在于，合成所述的沙棗膠多糖修飾的EDTA或DTPA大分子配體的中間體EDTA或DTPA雙酸酐結構如下 其中m是0或1，當m＝0時是EDTA酸酐，當m＝1時是DTPA酸酐。
5.如權利要求1所述的沙棗膠多糖修飾的順磁性金屬配合物磁共振成像造影劑，其特征在于，所述的順磁性金屬離子為Mn2+。
6.如權利要求1所述的沙棗膠多糖修飾的順磁性金屬配合物磁共振成像造影劑，其特征在于，所述的順磁性金屬離子為Fe3+。
7.如權利要求1所述的沙棗膠多糖修飾的順磁性金屬配合物磁共振成像造影劑，其特征在于，所述的順磁性金屬離子為Gd3+。
8.如權利要求1所述的沙棗膠多糖修飾的順磁性金屬配合物磁共振成像造影劑，其特征在于，所述的順磁性金屬離子為Dy3+。
9.如權利要求1所述的沙棗膠多糖修飾的順磁性金屬配合物磁共振成像造影劑，其特征在于，所述的順磁性金屬離子為Nd3+。
全文摘要
本發明提供了沙棗膠多糖修飾的順磁性金屬配合物磁共振成像造影劑。該造影劑是由乙二胺四乙酸(EDTA)或二乙三胺五乙酸(DTPA)的雙酸酐與一系列不同分子量的沙棗膠多糖反應，通過形成酯鍵將EDTA或DTPA連接到沙棗膠多糖分子上，進一步與順磁性金屬錳、鐵或鑭系稀土元素的二價或三價離子配位而獲得配合物，具有明顯的肝臟選擇性和較低的毒性。本發明的造影劑除用于磁共振成像診斷外，還可用于X－射線CT。
文檔編號A61K49/12GK1895677SQ200610016948
公開日2007年1月17日 申請日期2006年6月16日 優先權日2006年6月16日
發明者裴奉奎, 孫國英, 李中峰, 李曉晶, 蘇為平, 李偉生 申請人:中國科學院長春應用化學研究所