專利名稱：治療高血壓藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)藥品技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種以阿雷地平為有效成分制備治療高血壓腸溶片(商品名稱阿雷地平腸溶片)。
背景技術(shù)：
阿雷地平，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
分子式C19H20N2ON2O7分子量388.37化學(xué)命名(±)1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲基-2-氧丙基酯阿雷地平早期為日本大鵬(Taiho)藥品工業(yè)株式會(huì)社(世界新藥研發(fā)現(xiàn)狀2001年9頁)開發(fā)并于1996年首次獲準(zhǔn)在日本上市(最近の新藥1999年第47期185頁)，相繼在美國上市，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，在日本進(jìn)行的多中心、雙盲試驗(yàn)表明服用阿雷地平有效率413例高血壓患者總有效率為89.1％(368例/413例)，各種適應(yīng)癥有效率分別如下
長期服用表明，降壓效果良好，有效率為88.3％(53例/60例)；每日口服一次，是一個(gè)治療高血壓的血管擴(kuò)張藥和鈣通道阻滯劑，療效高、耐受性良好，為一種強(qiáng)效、長效鈣拮抗劑，其作用強(qiáng)度和作用持續(xù)時(shí)間均大于硝苯啶和尼卡地平，而不影響心率(Pharma projects 2002年9月)，還有開放鉀通道的活性。臨床對(duì)原發(fā)性高血壓有較好的療效，降低血管外周阻力，心臟肥厚得以控制，射血功能增強(qiáng)。
本品為一新型鈣拮抗劑。其特點(diǎn)為
①兼有L型和T型鈣通道阻滯作用。阿雷地平以電壓及頻率依賴性方式阻滯L型Ca2+通道，并且由于阿雷地平對(duì)活化及滅活狀態(tài)的鈣通道的親和力較高，具有較慢的動(dòng)力學(xué)特性，因此可長效舒張血管。此外，還具有鉀通道開放作用。
②阿雷地平能明顯抑制去甲腎上腺素及外周交感神經(jīng)刺激引起的升壓反應(yīng)，并且該作用與其強(qiáng)效的抗高血壓活性密切相關(guān)。
③阿雷地平還能減少腦中風(fēng)、心臟纖維化、增生性纖維樣小動(dòng)脈炎以及惡性腎硬化的發(fā)生率。
高血壓為常見病，我國1999年普查發(fā)病率10％，目前約有1億高血壓患者，高血壓又是冠心病、腦卒中、心腎功能衰竭的主要病因，我國首次人口死亡原因調(diào)查統(tǒng)計(jì)顯示，心血管病居第一位，而高血壓為其主要危險(xiǎn)因素。故高血壓病的防治是全球關(guān)注的研究課題。
目前阿雷地平顆粒劑為日本上市產(chǎn)品，本品為日本大鵬藥品、丸子制藥、BMS三家公司在雙氫吡啶類的鈣拮抗劑類藥物上研制成功，其商品名大鵬公司為Sapresta顆粒，丸子和BMS公司為Bec顆粒。
阿雷地平具有生物利用度高、起效慢、作用持久，日服一次，使用方便，大大提高病人的依從性，用于治療高血壓較好的療效，因此需要開發(fā)新劑型為國內(nèi)增加一個(gè)抗高血壓系統(tǒng)的新藥。
另外有申請(qǐng)日2003年11月19日申請(qǐng)?zhí)?120970.X“胃動(dòng)力藥在制備結(jié)腸定位藥物組合物中的應(yīng)用”中公開了一種口服結(jié)腸定位給藥的組合物，其包括腸溶片，該片分為片芯和腸溶包衣液，片芯包含藥物成分、乳糖、微晶纖維素、淀粉、硬脂酸鎂等，腸溶包衣液包含優(yōu)特奇L(即丙烯酸樹脂L)、優(yōu)特奇S(即丙烯酸樹脂S)等。
《第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)》第20卷第7期第455-458頁公開了鹽酸尼卡地平腸溶緩釋微丸，其采用丙烯酸樹脂定位于腸道，并包含PEG6000、淀粉、糖分和糊精等輔料。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是研制阿雷地平腸溶片及其制備方法，提供治療高血壓的新藥。
為了達(dá)到本發(fā)明的目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案如下我們參照國外產(chǎn)品，進(jìn)行處方篩選試驗(yàn)從中選出較好的處方，見阿雷地平腸溶片處方及工藝的研究商品名稱阿雷地平腸溶片英文名稱Aranidipine Enteric-coated Tablets原料名稱阿雷地平
1.原料來源天津藥物研究院化學(xué)制藥部 批號(hào)0302222.處方1)片芯(1000片)阿雷地平5g丙烯酸樹脂(Eudragit L100) 20g丙烯酸樹脂(Eudragit S100) 5g乳糖80g淀粉80g微晶纖維素 10g羥丙基甲基纖維素(HPMC5cps) 10g硬脂酸鎂1g制成1000片 211g2)腸溶包衣液處方丙烯酸樹脂(Eudragit L100) 10g聚乙二醇60001g滑石粉 2g二氧化鈦2g85％乙醇200mL色素適量包衣增重4～6％3.制備工藝(避光操作)1)片劑制備工藝a.輔料過100目篩。
b.將阿雷地平5g、丙烯酸樹脂Eudragit L100 25g溶于500ml80％乙醇溶液中，配成A溶液。
c.將阿雷地平5g、丙烯酸樹脂Eudragit S100 25g溶于500ml80％乙醇溶液中，配成B溶液。
d.稱取混合輔料兩份，每份含乳糖80g、淀粉80g、微晶10g，過40目篩混勻。
e.將其中一份混合輔料裝入流化床中，以A溶液為粘合劑，一步制粒法制粒，得到顆粒A。
f.將另一份混合輔料裝入流化床中，以B溶液為粘合劑，一步制粒法制粒，得到顆粒B。
g.24目整粒，按片芯處方，將兩種顆粒按比例(顆粒A∶顆粒B＝80∶20)混合，外加羥丙基甲基纖維素和硬脂酸鎂，與混合顆粒充分混勻。
h.用φ9毫米淺凹沖頭于單沖壓片機(jī)上壓片。
2)片劑包衣工藝丙烯酸樹脂Eudragit L100粉末用適量85％乙醇溶脹，放置過夜，超聲充分溶解，加入聚乙二醇6000，攪勻溶解后加85％乙醇至全量，加入滑石粉、二氧化鈦及色素過膠體磨5～6遍，再過120目篩，備用。
片劑包衣至片芯增重4～6％，40℃干燥2h。取出室溫包裝。
4.劑型選擇依據(jù)阿雷地平為日本大鵬藥品工業(yè)株式會(huì)社開發(fā)并于1996年首次獲準(zhǔn)在日本上市，用于治療高血壓。本品具有生物利用度高、作用持久等特點(diǎn)?？诜?，一日一次，一次一袋。國外產(chǎn)品為顆粒劑，其規(guī)格為5mg/袋。由于劑量較小，我們將其制成易于服用、攜帶方便的片劑，并參照國外產(chǎn)品將阿雷地平腸溶片的劑量定為5mg/片。
5.處方篩選依據(jù)參照日本上市的顆粒劑的重量和劑量，結(jié)合我國藥用輔料情況，進(jìn)行優(yōu)化組方，根據(jù)以往經(jīng)驗(yàn)，在試驗(yàn)中我們選擇了乳糖、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、淀粉和十二烷基硫酸鈉(SDS)進(jìn)行了處方及工藝的考察，用40分鐘溶出度試驗(yàn)結(jié)果篩選處方，從中選出較好的處方，試驗(yàn)處方見下表
設(shè)計(jì)處方試驗(yàn)的結(jié)果如下處方I將阿雷地平與輔料混合均勻，用乙醇制軟材，以20目篩制粒，干燥，加入硬脂酸鎂，壓制片心，片劑松散，硬度不夠。
處方II 將阿雷地平與輔料混合均勻，用15％PVP(K30)乙醇溶液制軟材，以20目篩制粒，干燥，加入硬脂酸鎂，壓制片心，10分鐘崩解。
處方III將阿雷地平原料與SDS混勻，與處方中其余輔料混合均勻，用5％PVP(K30)乙醇溶液制軟材，以20目篩制粒，干燥，加入硬脂酸鎂，混勻后，于單沖壓片機(jī)上用φ7毫米淺凹沖釘壓制片心。測(cè)溶出度槳法、①100轉(zhuǎn)/分，在0.1mol/L醋酸溶液40分鐘溶出65％，②100轉(zhuǎn)/分，在0.1mol/L鹽酸溶液40分鐘溶出51％，認(rèn)為本處方?jīng)]達(dá)到設(shè)計(jì)要求。
處方IV將阿雷地平與SDS混勻，與處方中其余輔料混合均勻，用5％淀粉漿制軟材，以20目篩制粒，干燥，加入硬脂酸鎂，混勻后，于單沖壓片機(jī)上用φ7毫米淺凹沖釘壓制片心。測(cè)溶出度槳法、50轉(zhuǎn)/分，在0.2％十二烷基硫酸鈉(SDS)500ml溶液，40分鐘溶出78％，認(rèn)為本處方有希望達(dá)到設(shè)計(jì)要求。
處方V將阿雷地平與SDS混勻，與處方中其余輔料混合均勻，用5％PVP乙醇溶液制軟材，以20目篩制粒，干燥，加入硬脂酸鎂，混勻后，于單沖壓片機(jī)上用φ7毫米淺凹沖釘壓制片心。測(cè)溶出度槳法、50轉(zhuǎn)/分，①在0.2％十二烷基硫酸鈉500ml溶液，40分鐘溶出77.4％。②在0.4％十二烷基硫酸鈉500ml溶液，40分鐘溶出90.3％。③在0.6％十二烷基硫酸鈉500ml溶液，40分鐘溶出92.1％，認(rèn)為本處方有希望達(dá)到設(shè)計(jì)要求。
處方VI將阿雷地平、乳糖與SDS混勻，與處方中其余輔料混合均勻，用5％PVP乙醇溶液制軟材，以20目篩制粒，干燥，加入硬脂酸鎂，混勻后，于單沖壓片機(jī)上用φ7毫米淺凹沖釘壓制片心。測(cè)溶出度槳法、在0.4％十二烷基硫酸鈉500ml為溶出介質(zhì)，①50轉(zhuǎn)/分，40分鐘溶出93.9％，②75轉(zhuǎn)/分，40分鐘溶出99.2％，③100轉(zhuǎn)/分，40分鐘溶出100.3％，輔料對(duì)紫外測(cè)定無干擾，檢測(cè)波長確定在239處，認(rèn)為本處方溶出較快。
處方VII將阿雷地平、乳糖與SDS混勻，與處方中其余輔料混合均勻，用5％PVP乙醇溶液制軟材，以20目篩制粒，干燥，加入硬脂酸鎂，混勻后，于單沖壓片機(jī)上用φ7毫米淺凹沖釘壓制片心。將制得的片心用15％的黃色歐巴代包衣液進(jìn)行薄膜包衣，再于40℃下干燥6小時(shí)，即得片劑。測(cè)溶出度槳法、75轉(zhuǎn)/分，0.4％十二烷基硫酸鈉500ml為溶出介質(zhì)，40分鐘溶出89.1％，80分鐘溶出96.2％。
我們開始的思路是按照中，國藥典2000年版二部溶出度測(cè)定要求，難溶性藥品在40分鐘內(nèi)溶出度達(dá)到70％以上，處方VII很好的符合中國藥典要求，但阿雷地平屬于慢作用藥物，長效釋放更能達(dá)到一天一片給藥效果。我們結(jié)合產(chǎn)品性質(zhì)，詳細(xì)考察了國外樣品的溶出特點(diǎn)，并按中國藥典2000年版二部關(guān)于腸溶制劑釋放度測(cè)定方法的要求，照附錄X D釋放度測(cè)定法第二法，溶出度測(cè)定法(附錄X C)第一法裝置測(cè)定國外產(chǎn)品，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，國外產(chǎn)品經(jīng)0.1mol/L鹽酸溶液釋放兩小時(shí)后(耐酸試驗(yàn))，在pH6.8磷酸鹽緩沖液中經(jīng)3小時(shí)釋放98％，基本釋放完全，而在pH7.4磷酸鹽緩沖液中，1小時(shí)就釋放97％，結(jié)合文獻(xiàn)資料和實(shí)驗(yàn)結(jié)果，我們重新篩選了本品處方，新處方和國外產(chǎn)品釋放度相比較，在pH6.8磷酸鹽緩沖液中基本一致，在pH7.4磷酸鹽緩沖液中要慢30分鐘，考慮到國外產(chǎn)品與本品在pH6.8磷酸鹽緩沖液中3小時(shí)均已基本全溶出，我們認(rèn)為在pH7.4磷酸鹽緩沖液中釋放度的差異不影響藥物的有效性，最終主要根據(jù)樣品在pH6.8磷酸鹽緩沖液中釋放情況選擇了新處方，并對(duì)新處方作了詳細(xì)考察。
國外樣品(顆粒劑)溶出度測(cè)定
國外樣品(顆粒劑)不同溶出介質(zhì)溶出度測(cè)定
我們處方中選用了乳糖、淀粉、微晶纖維素作為主要的填充劑，用pH依耐性材料丙烯酸樹脂替換羥丙甲基纖維素作分散劑。通過試驗(yàn)篩選，選用不同型號(hào)的丙烯酸樹脂(Eudragit L100和S100)作分散劑，制得了兩種不同釋藥速率的顆粒，通過調(diào)節(jié)兩種顆粒的不同比例，來控制產(chǎn)品的體外釋放行為，研究發(fā)現(xiàn)，按中國藥典2000年版二部關(guān)于腸溶制劑釋放度測(cè)定方法的要求，照附錄X D釋放度測(cè)定法第二法，溶出度測(cè)定法(附錄X C)第一法裝置測(cè)定，在相同包衣處方時(shí)，當(dāng)顆粒A和顆粒B的比例為80∶20時(shí)，所制得的片劑與國外產(chǎn)品體外釋放行為基本一致。外加入HPMC5cps作為干粘合劑，選用硬脂酸鎂作為潤滑劑，所壓片劑硬度高，表面光滑。篩選過程詳見下表。
表1阿雷地平腸溶片處方篩選表 圖1不同處方及國外樣品耐酸2小時(shí)后在pH6.8磷酸鹽緩沖液中全釋放曲線圖。由表1和圖1可以看出，處方3的釋放情況同國外樣品最為接近，新處方最終選擇為處方3。
在已有報(bào)道中，丙烯酸樹脂因?yàn)榫哂衟H依耐性只是作為耐酸材料用于腸溶性包衣，我們將較大量的丙烯酸樹脂(Eudragit L100和S100)和羥丙基甲基纖維素用于片劑片芯中，是為了達(dá)到緩釋的目的，且須與國外顆粒釋放度一致，只有當(dāng)顆粒A和顆粒B的比例為80∶20時(shí)才達(dá)到此要求，達(dá)到一天給藥一次的目的。
影響因素的考察按處方3制成片劑，每片含主藥5mg，可壓性良好。外觀平整光滑，硬度高，符合藥典要求。
將制成的片劑包衣后，暴露在高溫(60℃)，高濕(RH92.5％，室溫)，光(4500±500Lx)下加速10天，研究其在高溫、高濕、強(qiáng)光條件下的穩(wěn)定性。外觀、有關(guān)物質(zhì)、含量等參數(shù)變化結(jié)果見表2，有關(guān)物質(zhì)測(cè)定結(jié)果見圖2a-5b。
表2包衣片劑在高溫、高濕條件下加速穩(wěn)定性考察結(jié)果
由表中結(jié)果可知，高溫、高濕、光照對(duì)阿雷地平腸溶片的釋放、含量、有關(guān)物質(zhì)基本無影響，與未包衣片光破壞相比，包衣片的光穩(wěn)定性明顯提高，建議包裝應(yīng)遮光、密封，于陰涼處保存。
樣品的放大制備及質(zhì)量檢測(cè)結(jié)果按處方3，放大樣品三批(每批5000片)，批號(hào)04101001、04101102、04101203，五條全釋放曲線均值結(jié)果與國外樣品比較，見表3，由表可見，放大樣品耐酸(0.1mol/L鹽酸溶液)兩小時(shí)后，在pH6.8磷酸鹽緩沖液中釋放度與國外樣品基本一致。
表3放大三批全釋放曲線均值與國外樣品比較
圖2放大三批全釋放曲線圖均值與國外樣品比較曲線圖。本品處方經(jīng)含量、釋放度和有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)結(jié)果見表4，認(rèn)為處方組成合理，工藝可行，質(zhì)量可靠。
表4放大三批樣品含量、釋放度、有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)結(jié)果
發(fā)明效果治療高血壓腸溶片(商品名稱阿雷地平腸溶片)具有生物利用度高、起效慢、作用持久，每日口服一次，使用方便，大大提高病人的依從性，阿雷地平是目前二氫吡啶類藥物中療效最強(qiáng)，作用最持久的降壓藥物之一，能在很大程度上減少廣大人民群眾的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
圖1是不同處方及國外樣品耐酸2小時(shí)后在pH6.8磷酸鹽緩沖液中全釋放曲線圖。
圖2是放大三批全釋放曲線圖均值與國外樣品比較曲線圖。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例治療高血壓腸溶片(商品名稱阿雷地平腸溶片)處方1)片芯(1000片)阿雷地平5g丙烯酸樹脂(Eudragit L100) 20g丙烯酸樹脂(Eudragit S100) 5g乳糖80g淀粉80g微晶纖維素 10g羥丙基甲基纖維素(HPMC5cps) 10g硬脂酸鎂1g制成1000片 211g
2)腸溶包衣液處方丙烯酸樹脂(L100)10g聚乙二醇60001g滑石粉 2g二氧化鈦2g85％乙醇200mL色素適量包衣增重4～6％3)制備工藝(避光操作)A、片劑制備工藝a.輔料過100目篩。
b.將阿雷地平5g、丙烯酸樹脂Eudragit L100 25g溶于500ml80％乙醇溶液中，配成A溶液。
c.將阿雷地平5g、丙烯酸樹脂Eudragit S100 25g溶于500ml80％乙醇溶液中，配成B溶液。
d.稱取混合輔料兩份，每份含乳糖80g、淀粉80g、微晶纖維素10g，過40目篩混勻。
e.將其中一份混合輔料裝入流化床中，以A溶液為粘合劑，一步制粒法制粒，得到顆粒A。
f.將另一份混合輔料裝入流化床中，以B溶液為粘合劑，一步制粒法制粒，得到顆粒B。
g.24目整粒，按片芯處方，將兩種顆粒按比例(顆粒A∶顆粒B＝80∶20)混合，外加羥丙基甲基纖維素和硬脂酸鎂，與混合顆粒充分混勻。
h.用φ9毫米淺凹沖頭于單沖壓片機(jī)上壓片。
B、片劑包衣工藝丙烯酸樹脂Eudragit L100粉末用適量85％乙醇溶脹，放置過夜，超聲充分溶解，加入聚乙二醇6000，攪勻溶解后加85％乙醇至全量，加入滑石粉、二氧化鈦及色素過膠體磨5～6遍，再過120目篩，備用。
片劑包衣至片芯增重4～6％，40℃干燥2h。取出室溫包裝。
權(quán)利要求
1.一種治療高血壓藥物，該藥的有效成分為阿雷地平，其特征在于以下述重量配比的原、輔料制備腸溶片a)片芯以下述重量配比的原、輔料制備阿雷地平5g丙烯酸樹脂L100 20g丙烯酸樹脂S100伴5g乳糖80g淀粉80g微晶纖維素 10g羥丙基甲基纖維素10g硬脂酸鎂1g制成1000片 211gb)腸溶包衣液以下述重量配比的原料制備丙烯酸樹脂L100 10g聚乙二醇60001g滑石粉 2g二氧化鈦2g85％乙醇200mL色素適量包衣增重4～6％。
2.一種治療高血壓藥物的制備方法，其特征在于A、片芯制備方法a.輔料過100目篩；b.將阿雷地平5g、丙烯酸樹脂Eudragit L100 25g溶于500ml 80％乙醇溶液中，配成A溶液；c.將阿雷地平5g、丙烯酸樹脂Eudragit S100 25g溶于500ml 80％乙醇溶液中，配成B溶液；d.稱取混合輔料兩份，每份含乳糖80g、淀粉80g、微晶纖維素10g，過40目篩混勻；e.將其中一份混合輔料裝入流化床中，以A溶液為粘合劑，一步制粒法制粒，得到顆粒A；f.將另一份混合輔料裝入流化床中，以B溶液為粘合劑，一步制粒法制粒，得到顆粒B；g.24目整粒，按片芯處方，將兩種顆粒按比例(顆粒A∶顆粒B＝80∶20)混合，外加羥丙基甲基纖維素和硬脂酸鎂，與混合顆粒充分混勻；h.用φ9毫米淺凹沖頭于單沖壓片機(jī)上壓片；B、片劑包衣工藝丙烯酸樹脂L100粉末用適量85％乙醇溶脹，放置過夜，超聲充分溶解，加入聚乙二醇6000，攪勻溶解后加85％乙醇至全量，加入滑石粉、二氧化鈦及色素過膠體磨5～6遍，再過120目篩，備用；片劑包衣至片芯增重4～6％，40℃干燥2h，取出室溫包裝。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種以阿雷地平((±)1，4－二氫－2，6－二甲基－4－(2－硝基苯基)－3，5－吡啶二羧酸甲基－2－氧丙基酯)為有效成分制備治療高血壓腸溶片(商品名稱阿雷地平腸溶片)，片芯以阿雷地平、丙烯酸樹脂(L100)、丙烯酸樹脂(S100)、乳糖、淀粉、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、硬脂酸鎂為原輔料制備。具有生物利用度高、作用持久，日服一次，使用方便，大大提高病人的依從性，用于治療高血壓較好的療效。
文檔編號(hào)A61P9/00GK1931166SQ20061001569
公開日2007年3月21日 申請(qǐng)日期2006年9月15日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月15日
發(fā)明者王春龍, 何光杰, 劉衡, 楊福禎, 馬韜, 蘇昕, 龔麗, 龐東穎 申請(qǐng)人:天津市中央藥業(yè)有限公司, 天津藥物研究院