專利名稱：具有抗癌作用的4,5－二取代－2－氨基噻唑的亞胺衍生物及其制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4，5-二取代-2-氨基噻唑的亞胺衍生物、這些化合物作為抗癌藥物活性成分的應(yīng)用以及它們的制備方法。
背景技術(shù)：
隨著人們生活水平的提高，人們的壽命越來(lái)越長(zhǎng)，癌癥的發(fā)病率越來(lái)越高。癌癥因而成為致人死亡的主要疾病之一。然而，由于人們對(duì)癌癥的病理沒(méi)有徹底了解，針對(duì)癌癥發(fā)病機(jī)理研發(fā)抗癌藥，比如目標(biāo)治療藥物，迄今仍無(wú)突破。目前最有效的抗癌藥仍然為細(xì)胞毒素。細(xì)胞毒類抗癌藥，比如順鉑、紫杉醇、阿霉素等，作為臨床一線用藥已使用了超過(guò)半個(gè)世紀(jì)，但它們的毒副作用，以及逐漸發(fā)展出的抗藥性，使高效、低毒的新一代細(xì)胞毒類抗癌藥的研發(fā)在相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)仍將成為抗癌藥研發(fā)的熱點(diǎn)。
噻唑類化合物因其具有不同的生物活性，如殺菌[石小清，張梅，顧群等，現(xiàn)代農(nóng)藥，2003，2(1)31-35]、殺蟲(chóng)[陳才俊，宋寶安。農(nóng)藥，2005，44(2)53-55]、除草[Franck E.D.，Armelle C.V.，Joanne G.R.，et al.，J.Agric.FoodChem.，2004，483689-3693]和抗病毒作用[張華，宋寶安，農(nóng)藥，2002，41(2)6-9]。特別是這類化合物所顯示的優(yōu)異殺菌活性更是吸引了許多農(nóng)藥化學(xué)家的注意，已商品化的含噻唑基的殺菌劑有噻菌靈(thiaben-dazole)、噻菌胺(metsulfovax)和1999年在韓國(guó)市場(chǎng)上銷售的噻唑菌胺(ethaboxam)等。同時(shí)，許多1H-1，2，4-三唑類化合物也具有很高的殺菌活性，已有40多個(gè)品種商品化。為了尋找高活性的殺菌先導(dǎo)化合物，我們通過(guò)活性疊加和分子拼接原理，將1H-1，2，4-三唑環(huán)引入到噻唑環(huán)上，設(shè)計(jì)并合成了一系列含1H-1，2，4-三唑環(huán)和噻唑環(huán)的亞胺類化合物。然而，我們意外地發(fā)現(xiàn)，這類化合物具有廣譜的抗癌活性，其中的一些化合物對(duì)白血病細(xì)胞株、人胃癌細(xì)胞株、人咽喉癌細(xì)胞株具有較高的殺滅活性。
發(fā)明內(nèi)容
相應(yīng)的，本發(fā)明涉及可用作抗癌藥物活性成分的式(I)所示的化合物或其生理上可接受的鹽 其中A表示苯環(huán)、并環(huán)芳香烴、含1-3個(gè)雜原子的5-6元芳香烴或含1-6個(gè)雜原子的并環(huán)芳香烴；B表示苯環(huán)、并環(huán)芳香烴、含1-3個(gè)雜原子的5-6元芳香烴或含1-6個(gè)雜原子的并環(huán)芳香烴；X表示CH、O、S或N；Y表示CH、O、S或N；R1表示H或1-4個(gè)相同或不同的F、Cl、CF3、CCl3、CHF2、CHCl2、CN、NO2、C1-4烴基、OC1-4烴基、NHC1-4烴基、N(C1-4烴基)2、COOH、COOC1-4烴基、CONH2、C(O)NHC1-4烴基、C(O)N(C1-4烴基)2；R2表示H或1-4個(gè)相同或不同的F、Cl、CF3、CCl3、CHF2、CHCl2、CN、NO2、C1-4烴基、OC1-4烴基、NHC1-4烴基、N(C1-4烴基)2、COOH、COOC1-4烴基、CONH2、C(O)NHC1-4烴基、C(O)N(C1-4烴基)2。
本發(fā)明所述的雜原子可為S、O、N、P。
本發(fā)明所述的并環(huán)芳香烴可由2-4個(gè)五元或六元環(huán)并在一起組成。
本發(fā)明所述的C1-4烴基可為直鏈或支鏈、飽和或不飽和的烴基，并且可被OH、COOH、C(O)NH2、酰胺基、酯基、CN、NO2、NH2、胺基、NHC(O)NH2、NHC(NH)NH2、烷氧基、烷硫基、苯基或取代的苯基取代。
本發(fā)明中式(I)所示化合物中的A可以是苯環(huán)、萘環(huán)、蒽環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)、吡嗪、噠嗪、呋喃環(huán)、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑、三唑、噁唑、吡唑、吲哚環(huán)、苯并呋喃環(huán)、苯并吡啶、苯并噻吩、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并[d][1，3]二氧雜芑；可用作抗癌藥物活性成分的式(I)所示的化合物是A表示苯環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)、吡嗪、噠嗪、呋喃環(huán)、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑、三唑、吲哚環(huán)、苯并呋喃環(huán)、苯并吡啶、苯并咪唑；比較適合用作抗癌藥物活性成分的式(I)所示的化合物是A表示苯環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)、吡嗪、噠嗪、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑、吲哚環(huán)、苯并吡啶、苯并咪唑；最適合用作抗癌藥物活性成分的式(I)所示的化合物是A表示苯環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)、吡嗪、噠嗪、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑。
本發(fā)明中式(I)所示化合物中的B可以是苯環(huán)、萘環(huán)、蒽環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)、吡嗪、噠嗪、呋喃環(huán)、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑、三唑、噁唑、吡唑、吲哚環(huán)、苯并呋喃環(huán)、苯并吡啶、苯并噻吩、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并[d][1，3]二氧雜芑；可用作抗癌藥物活性成分的式(I)所示的化合物是B表示苯環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)、吡嗪、噠嗪、呋喃環(huán)、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑、三唑、吲哚環(huán)、苯并呋喃環(huán)、苯并吡啶、苯并咪唑；比較適合用作抗癌藥物活性成分的式(I)所示的化合物是B表示苯環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)、吡嗪、噠嗪、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑、吲哚環(huán)、苯并吡啶、苯并咪唑；最適合用作抗癌藥物活性成分的式(I)所示的化合物是B表示苯環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)、吡嗪、噠嗪、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑。
本發(fā)明中式(I)所示化合物中的X可以是CH、O、S、P或N；可用作抗癌藥物活性成分的式(I)所示的化合物是X表示O、S、CH或N的化合物；比較適合用作抗癌藥物活性成分的式(I)所示的化合物是X表示CH或N的化合物。
本發(fā)明中式(I)所示的化合物中的Y可以是CH、O、S、P或N；可用作抗癌藥物活性成分的式(I)所示的化合物是Y表示O、S、CH或N的化合物；比較適合用作抗癌藥物活性成分的式(I)所示的化合物是Y表示CH或N的化合物。
本發(fā)明中可用作抗癌藥物活性成分的式(I)所示的化合物是R1表示H或1-4個(gè)相同或不同的F、Cl、CF3、CHF2、CN、NO2、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、二甲胺基、甲乙胺基、二乙胺基、甲丙胺基、乙丙胺基、甲基異丙胺基、COOH、COOCH3、COOCH2CH3、COOCH(CH3)2、COO(CH2)2CH3、CONH2、C(O)NHCH3、C(O)NHCH2CH3、C(O)NHCH(CH3)2、C(O)NH(CH2)2CH3、C(O)N(CH3)2、C(O)N(CH3)CH2CH3、C(O)N(CH2CH3)2或C(O)N(CH3)CH(CH3)2。
本發(fā)明中可用作抗癌藥物活性成分的式(I)所示的化合物是R2表示H或1-4個(gè)相同或不同的F、Cl、CF3、CHF2、CN、NO2、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、二甲胺基、甲乙胺基、二乙胺基、甲丙胺基、乙丙胺基、甲基異丙胺基、COOH、COOCH3、COOCH2CH3、COOCH(CH3)2、COO(CH2)2CH3、CONH2、C(O)NHCH3、C(O)NHCH2CH3、C(O)NHCH(CH3)2、C(O)NH(CH2)2CH3、C(O)N(CH3)2、C(O)N(CH3)CH2CH3、C(O)N(CH2CH3)2或C(O)N(CH3)CH(CH3)2。
本發(fā)明中可用作抗癌藥物活性成分的式(I)所示的化合物可以是E型體或Z型體或二者的混合物。
本發(fā)明中可用作抗癌藥物活性成分的式(I)所示的化合物可以是R型體或S型體或二者的混合物。
本發(fā)明中可用作抗癌藥物活性成分的式(I)所示的化合物可以以自由堿或其水合物或生理上可以接受的鹽或這些鹽的水合物的形式應(yīng)用，其中所述的生理鹽可為由式(I)所示的化合物和有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸形成的鹽，包括但不限于鹽酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、琥珀酸鹽、葡萄糖酸鹽、維生素C酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽。
本發(fā)明保護(hù)范圍包括式(I)所示化合物的制備方法， 其中A表示苯環(huán)、含1-3個(gè)雜原子的5-6元芳香烴或含1-6個(gè)雜原子的并環(huán)芳香烴；B表示苯環(huán)、含1-3個(gè)雜原子的5-6元芳香烴或含1-6個(gè)雜原子的并環(huán)芳香烴；
X表示CH、O、S或N；Y表示CH、O、S或N；R1表示H或1-4個(gè)相同或不同的F、Cl、CF3、CCl3、CHF2、CHCl2、CN、NO2、C1-4烴基、OC1-4烴基、NHC1-4烴基、N(C1-4烴基)2、COOH、COOC1-4烴基、CONH2、C(O)NHC1-4烴基、C(O)N(C1-4烴基)2；R2表示H或1-4個(gè)相同或不同的F、Cl、CF3、CCl3、CHF2、CHCl2、CN、NO2、C1-4烴基、OC1-4烴基、NHC1-4烴基、N(C1-4烴基)2、COOH、COOC1-4烴基、CONH2、C(O)NHC1-4烴基、C(O)N(C1-4烴基)2；其特征為所述的制備方法由如下四步組成一、式(II)所示化合物與式(III)所示化合物反應(yīng)得到式(IV)所示化合物，其中Z表示Cl、Br、I或磺酸酯，B、X、Y、R2與式(I)所示化合物中B、X、Y、R2的定義相同； 二、式(IV)所示化合物經(jīng)鹵化反應(yīng)得到式(V)所示化合物，其中W表示Cl、Br、I或磺酸酯，B、X、Y、R2與式(I)所示化合物中B、X、Y、R2的定義相同； 上述的兩步反應(yīng)已有文獻(xiàn)報(bào)道，下述的兩步反應(yīng)構(gòu)成本發(fā)明制備式(I)所示化合物的方法第一步、式(V)所示化合物與硫脲反應(yīng)后，再與氨反應(yīng)得到式(VI)所示化合物，其中B、X、Y、R2與式(I)所示化合物中B、X、Y、R2的定義相同；式(V)所示化合物與硫脲反應(yīng)時(shí)的溶劑可為質(zhì)子性和非質(zhì)子性溶劑，包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、THF、乙二醇、乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酮、丁酮、苯、甲苯、氯苯；式(V)所示化合物與硫脲反應(yīng)時(shí)的溫度范圍為0-180℃；式(V)所示化合物與硫脲反應(yīng)時(shí)較好的溫度范圍為50-120℃； 第二步、式(VI)所示化合物與R1-A-CHO反應(yīng)得到式(I)所示化合物，其中A、R1與式(I)所示化合物中A、R1的定義相同。式(VI)所示化合物與R1-A-CHO反應(yīng)時(shí)的溶劑可為質(zhì)子性和非質(zhì)子性溶劑，包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、THF、乙二醇、乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、苯、甲苯、氯苯；式(VI)所示化合物與R1-A-CHO反應(yīng)時(shí)的溫度范圍為0-180℃；式(VI)所示化合物與R1-A-CHO反應(yīng)時(shí)較好的溫度范圍為50-120℃。
本發(fā)明涉及的可用作抗癌藥物活性成分的式(I)所示的化合物具有廣譜的抗癌活性，其中的代表性化合物對(duì)任意選定的三個(gè)不同種類的癌癥細(xì)胞株白血病、胃癌、咽喉癌，均有較高的殺滅活性，提示本發(fā)明中式(I)所示的化合物對(duì)其它癌癥類型，比如肝癌、肺癌、腸癌、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、宮頸癌、頭頸癌、腦瘤、淋巴瘤、腎癌、食道癌、膀胱癌、口腔癌、鼻癌、卵巢癌、胰腺癌等，也應(yīng)具有抑制活性。
本發(fā)明中式(I)所示的化合物用作抗癌藥物活性成分時(shí)可與其它抗癌藥、免疫增強(qiáng)劑、酪氨酸磷?；?TK)抑制劑做成復(fù)方應(yīng)用。
本發(fā)明中式(I)所示的化合物用作抗癌藥物活性成分時(shí)可與中草藥提取物做成復(fù)方應(yīng)用。
除了至少有一種式(I)所示化合物外，本發(fā)明中式(I)所示的化合物用作抗癌藥物活性成分時(shí)還可含有載體物質(zhì)、填充劑、溶劑、稀釋劑、著色劑、黏合劑。這些輔劑物質(zhì)及其用量的選擇取決于式(I)所示化合物是通過(guò)如下的何種給藥方式胃腸道、靜脈、腹腔、真皮內(nèi)、肌注、鼻腔、眼內(nèi)、口含、臍內(nèi)、吸入、肛內(nèi)、陰道內(nèi)、經(jīng)皮吸收。
本發(fā)明中式(I)所示的化合物用作抗癌藥物活性成分時(shí)可做成口服制劑、注射劑、經(jīng)皮吸收制劑、皮下植入劑、吸入劑、點(diǎn)鼻劑、直腸吸收制劑或陰道吸收制劑應(yīng)用。
本發(fā)明涉及的式(I)所示化合物用作藥物活性成分時(shí)可做成速釋、緩釋和一般常用劑型使用。
細(xì)胞毒測(cè)試(MTS Assay)一、細(xì)胞株和試劑HL-60人類白血病細(xì)胞株；BGC-823人類胃癌細(xì)胞株；Hep-2人類咽喉癌細(xì)胞株，SIT溶液(SIGMA)，RPMI1640培養(yǎng)液，磷酸緩沖液，二甲亞砜(DMSO)，MTS溶液(Promega)，96孔細(xì)胞培養(yǎng)盤(pán)，抗腫瘤化合物。
二、檢測(cè)上述細(xì)胞培養(yǎng)(RPMI 1640，百分之十牛血清)數(shù)天。收集細(xì)胞，重新將細(xì)胞懸浮在RPMI 1640-SIT無(wú)血清培養(yǎng)液中，植入96孔板，每孔20,000個(gè)細(xì)胞/100微升。在5％二氧化碳、37℃條件下培養(yǎng)過(guò)夜。第二天，二甲亞砜(DMSO)溶解抗腫瘤化合物(3-10mM)作為母液。用阿霉素作陽(yáng)性對(duì)照，用二甲亞砜作陰性對(duì)照。按實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，將母液稀釋加入96孔細(xì)胞培養(yǎng)盤(pán)，在5％二氧化碳、37℃條件下培養(yǎng)48小時(shí)。加入20微升MTS溶液至96孔細(xì)胞培養(yǎng)盤(pán)的每一個(gè)孔，繼續(xù)在5％二氧化碳、37℃條件下培養(yǎng)2--4小時(shí)。于490nm波長(zhǎng)讀取吸光度，并轉(zhuǎn)換為細(xì)胞成活率，每個(gè)濃度同時(shí)測(cè)兩次并取平均值，部分測(cè)試結(jié)果見(jiàn)表1。
具體實(shí)施例儀器與試劑X-4數(shù)字顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀(北京泰克儀器有限公司)，所測(cè)熔點(diǎn)均未校正；Bruker AC-P300型核磁共振儀(以CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Yanaco CHN CORDER MT-3型元素分析儀；硅膠(青島海洋化工廠，200～300目)，其余試劑均為市售分析純或化學(xué)純。
表1一些化合物對(duì)三種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制活性測(cè)定
制備1溴代苯乙酮250ml的四口燒瓶中，加入24g(0.1mol)苯乙酮和50ml冰醋酸，安裝HBr氣體吸收裝置。冰浴冷卻，在電動(dòng)攪拌下滴加5.2ml(0.1mol)液溴，邊滴邊褪色。反應(yīng)完畢后將冰醋酸溶液倒入500ml冰水中，將淡黃色固體沉淀濾出，用乙醇重結(jié)晶。得白色固體14.12g，產(chǎn)率71％。
制備2
2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-苯乙酮250ml的四口燒瓶中，加入5.82g(0.03mol)溴代苯乙酮、8.28g無(wú)水碳酸鉀和30ml氯仿，在機(jī)械攪拌下分批加入4.2g(0.06mol)三唑，加熱回流。TLC檢測(cè)反應(yīng)物點(diǎn)基本消失時(shí)停止加熱，在減壓條件下脫去溶劑氯仿，得紅黑色固體，使用乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，脫色得到白色固體3.6g產(chǎn)率65％。
制備32-溴-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-苯乙酮100ml三口燒瓶，加入7.5g2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-苯乙酮和3.28g醋酸鈉、20ml醋酸，水浴加熱，控制溫度在30-40℃之間，電磁攪拌條件下滴加7.68g液溴。TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后將醋酸溶液倒入100ml冰水中，濾出沉淀，用乙醇重結(jié)晶得白色固體7.4g產(chǎn)率70％。
制備42-氨基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑100ml圓底燒瓶，加入10.68g(0.04mol)的2-溴-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-苯乙酮和7.28g(0.08mol)硫脲和50ml無(wú)水乙醇，電磁攪拌的條件下加熱回流，TLC追蹤反應(yīng)完畢后滴加氨水調(diào)PH值8～9之間，靜置過(guò)夜，有晶體析出，將粗產(chǎn)品濾出用甲醇重結(jié)晶得白色晶體5.8g產(chǎn)率60％。
制備52-氨基-4-(4-氯)苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑用制備2-氨基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑的過(guò)程由溴代(4-氯苯基)乙酮代替溴代苯乙酮制得。
制備62-氨基-4-苯基-5-(1H-1，3-咪唑基-1-基)噻唑用制備2-氨基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑的過(guò)程由咪唑代替1H-1，2，4-三唑制得。
制備72-氨基-4-(吡啶-3-基)-5-(1H-1，3-咪唑基-1-基)噻唑用制備2-氨基-4-苯基-5-(1H-1，3-咪唑基-1-基)噻唑的過(guò)程由溴代(3-吡啶)乙酮代替溴代苯乙酮制得。
制備82-氨基-4-苯基-5-(1H-吡咯基-1-基)噻唑用制備2-氨基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑的過(guò)程由吡咯代替1H-1，2，4-三唑制得。
制備92-氨基-4-(4-甲氧基)苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑用制備2-氨基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)噻唑的過(guò)程由溴代(4-甲氧基苯基)乙酮代替溴代苯乙酮制得。
實(shí)施例1N-苯基亞甲基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺50ml圓底燒瓶，加入0.49g(2mmol)2-氨基噻唑，0.212g(2mmol)苯甲醛和15ml無(wú)水苯，在體系中加入幾粒沸石和 分子篩，加熱回流。TLC追蹤反應(yīng)完畢后，在減壓條件下脫去部分溶劑，通過(guò)柱層析(200-300目硅膠)用乙酸乙酯比石油醚＝1比3混合物淋洗，純化得到產(chǎn)品0.57g(86.1％)；mp 129-130℃(乙醇重結(jié)晶)；1H NMRδ9.11(s，1H)，8.18(s，1H)，8.11(s，1H)，8.00-8.02(d，2H)，7.48-7.60(m，3H)，7.33-7.43(m，5H)。
Anal.Calcd for C18H13N5SC，65.24％；H，3.95％；N，21.13％FoundC，65.25％；H，4.09％；N，21.20％。
實(shí)施例2N-(4-氟苯基)亞甲基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺用實(shí)施例1的方法由4-氟苯甲醛代替苯甲醛制得(70.2％)；mp 130-132℃(乙醇重結(jié)晶)；1H NMRδ9.10(s，1H)，8.19(s，1H)，8.12(s，1H)，8.01-8.06(m，2H)，7.35-7.40(m，5H)，7.21-7.24(m，2H)。
Anal.Calcd for C18H12FN5SC，61.88％H，3.46％；N，20.04％；FoundC，61.97％；H，3.46％；N，20.04％。
實(shí)施例3
N-(2-氟苯基)亞甲基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺用實(shí)施例1的方法由2-氟苯甲醛代替苯甲醛制得(30.1％)；mp 143-144℃(乙醇重結(jié)晶)；1H NMRδ9.43(s，1H)，8.19(s，1H)，8.24(t，1H)，8.24-8.29(t，1H)，7.53-7.61(q，1H)，7.34-7.41(m，6H)，7.15-7.21(m，1H)。
Anal.Calcd for C18H12FN5SC，61.88％；H，3.46％；N，20.04％；FoundC，61.73％；H，3.46％；N，20.17％。
實(shí)施例4N-(4-氯苯基)亞甲基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺用實(shí)施例1的方法由4-氯苯甲醛代替苯甲醛制得(72.5％)；mp 144-145℃(乙醇重結(jié)晶)；1H NMRδ9.10(s，1H)，8.19(s，1H)，8.11(s，1H)，7.94-7.97(d，2H)，7.48-7.51(d，2H)，7.29-7.42(m，5H)。
Anal.Calcd for C18H12ClN5SC，59.09％；H，3.28％；N，19.15％；FoundC，58.90％；H，3.11％；N，19.40％。
實(shí)施例5N-(2-氯苯基)亞甲基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺用實(shí)施例1的方法由2-氯苯甲醛代替苯甲醛制得(10.9％)；mp 124-126℃(乙醇重結(jié)晶)；1H NMRδ9.56(s，1H)，8.19(s，1H)，8.12(s，1H)，8.34-8.34(d，1H)，8.20-8.13(s，1H)，7.49-7.50(m，2H)，7.35-7.43(m，6H)。
Anal.Calcd for C18H12ClN5SC，59.09％；H，3.28％；N，19.15％；FoundC，58.99％；H，3.30％；N，19.13％。
實(shí)施例6N-(2，6-二氯苯基)亞甲基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺用實(shí)施例1的方法由2，6-二氯苯甲醛代替苯甲醛制得(68.8％)；mp 143-145℃(乙醇重結(jié)晶)；1H NMRδ9.48(s，1H)，8.19(s，1H)，8.12(s，1H)，7.31-7.45(m，9H)。
Anal.Calcd for C18H11Cl2N5SC，54.10％；H，2.77％；N，17.50％；FoundC，54.19％；H，2.79％；N，17.31％。
實(shí)施例7
N-(2，4-二氯苯基)亞甲基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺用實(shí)施例1的方法由2，4-二氯苯甲醛代替苯甲醛制得(73.8％)；mp 165-167℃(乙醇重結(jié)晶)；1H NMRδ9.48(s，1H)，8.19(s，1H)，8.12(s，1H)，8.26-8.29(d，1H)，7.46-7.49(m，1H)，7.27-7.42(m，6H)。
Anal.Calcd for C18H11Cl2N5SC，54.10％；H，2.77％；N，17.50％；FoundC，53.99％；H，2.89％；N，17.47％。
實(shí)施例8N-(2-甲氧基苯基)亞甲基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺用實(shí)施例1的方法由2-甲氧基苯甲醛代替苯甲醛制得(7.0％)；mp 116-118℃(乙醇重結(jié)晶)；1H NMRδ9.49(s，1H)，8.19(s，1H)，8.12(s，1H)，8.24-8.27(d，1H)，7.41-7.43(t，1H)，6.99(m，2H)，3.94(s，3H)。
Anal.Calcd for C19H15N5OSC，63.14％；H，4.18％；N，19.38％；FoundC，62.76％；H，4.59％；N，19.79％。
實(shí)施例9N-(2-硝基苯基)亞甲基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺用實(shí)施例1的方法由2-硝基苯甲醛代替苯甲醛制得(18.6％)；mp 159-162℃(乙醇重結(jié)晶)；1H NMRδ9.63(s，1H)，8.20(s，1H)，8.14(s，1H)，8.39-8.42(d，1H)，7.72-7.81(m，2H)，7.28-7.43(m，6H)。
Anal.Calcd for C18H12N6O2SC，57.44％；H，3.21％；N，22.33％；FoundC，57.0％5；H，3.42％；N，22.57％。
實(shí)施例10N-(3-硝基苯基)亞甲基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺用實(shí)施例1的方法由3-硝基苯甲醛代替苯甲醛制得(59.9％)；mp 116-119℃(乙醇重結(jié)晶)；1H NMRδ9.27(s，1H)，8.20(s，1H)，8.14(s，1H)，8.85-8.87(t，1H)，8.40-8.43(d，1H)，8.32-8.35(d，1H)，7.70-7.75(t，1H)，7.35-7.42(d，1H)。
Anal.Calcd for C18H12N6O2SC，57.44％；H，3.21％；N，22.33％；FoundC，57.31％；H，3.14％；N，22.11％。
實(shí)施例11
N-(2，4-二硝基苯基)亞甲基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺用實(shí)施例1的方法由2，4-二硝基苯甲醛代替苯甲醛制得(39.2％)；mp 194-195℃(乙醇重結(jié)晶)；1H NMRδ9.73(s，1H)，8.21(s，1H)，8.14(s，1H)，8.96-8.97(d，1H)，7.39-7.41(m，5H)。
Anal.Calcd for C18H11N7O4SC，51.30％；H，2.63％；N，23.27％；FoundC，51.11％；H，2.58％；N，23.01％。
實(shí)施例12N-(3，4-二甲基苯基)亞甲基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺用實(shí)施例1的方法由3，4-二甲基苯甲醛代替苯甲醛制得(78.0％)；mp 172-175℃(乙醇重結(jié)晶)；1H NMRδ9.73(s，1H)，8.21(s，1H)，8.14(s，1H)，8.96-8.97(d，1H)，7.39-7.41(m，5H)。
Anal.Calcd for C20H17N5SC，66.83％；H，4.77％；N，19.48％；FoundC，66.29％；H，4.43％；N，19.75％。
實(shí)施例13N-(2，4-二甲基苯基)亞甲基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺用實(shí)施例1的方法由2，4-二甲基苯甲醛代替苯甲醛制得(86.2％)；mp 126-128℃(乙醇重結(jié)晶)；1H NMRδ9.34(s，1H)，8.18(s，1H)，8.11(s，1H)，7.28-7.43(m，6H)，7.09-7.16(m，2H)，2.39(s，3H)，2.62(s，3H)。
Anal.Calcd for C20H17N5SC，66.83％；H，4.77％；N，19.48％；FoundC，66.75％；H，4.78％；N，19.21％。
實(shí)施例14N-(4-(N，N-二乙基胺基)苯基)亞甲基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺用實(shí)施例1的方法由4-(N，N-二乙基胺基)苯甲醛代替苯甲醛制得(56.3％)；mp159-161℃(乙醇重結(jié)晶)；1H NMRδ8.81(s，1H)，8.17(s，1H)，8.09(s，1H)，7.83-7.86(d，2H)，7.39-7.42(m，2H)，7.30-7.33(m，3H)，6.69-6.72(d，2H)，3.42-3.49(q，4H)，1.21-1.26(t，3H)。
Anal.Calcd for C22H22N6SC，65.65％；H，5.51％；N，20.88％；FoundC，65.75％；H，5.30％；N，19.91％。
實(shí)施例15N-(苯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊-5-基)亞甲基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺用實(shí)施例1的方法由(苯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊-5-基)甲醛代替苯甲醛制得(45.8％)；mp 172-173℃；1H NMRδ8.96(s，1H)，8.18(s，1H)，8.11(s，1H)，7.43(d，1H)，7.33-7.41(m，6H)，6.08(s，2H)。
Anal.Calcd for C20H15N5O2SC，60.79％；H，3.49％；N，18.66％；FoundC，60.65％；H，3.46％；N，18.44％。
化合物實(shí)施例16至實(shí)施例33列于表2，這些化合物用式(VII)所示的通式代表
表2部分化合物的物理常數(shù)和元素分析數(shù)據(jù)
實(shí)施例35N-(3-氟苯基)亞甲基-4-(4-甲氧基)苯基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺用實(shí)施例1的方法由2-氨基-4-(4-甲氧基)苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑代替2-氨基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑、3-氟苯甲醛代替苯甲醛制得(45.0％)；mp 158-159℃(乙醇重結(jié)晶)；1H NMR9.11(s，1H)，8.19(s，1H)，8.14(s，1H)，7.74-7.78(t，2H)，7.43-7.53(m，1H)，7.27-7.35(m，3H)，6.85-6.88(d，2H)，3.81(s，3H)。
Anal.Calcd for C19H14FN5OSC，60.15％；H，3.72％；N，18.46％；FoundC，60.21％；H，3.44％；N，18.20％。
實(shí)施例36N-(4-氟苯基)亞甲基-4-(4-甲氧基)苯基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺用實(shí)施例1的方法由2-氨基-4-(4-甲氧基)苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑代替2-氨基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑、4-氟苯甲醛代替苯甲醛制得(67.0％)；mp 146-148℃(乙醇重結(jié)晶)；1H NMR9.07(s，1H)，8.19(s，1H)，8.14(s，1H)，8.01-8.05(m，2H)，9.32-9.34(d，2H)，7.17-7.13(m，2H)，6.84-6.87(d，2H)，3.81(s，3H)。
Anal.Calcd for C19H14FN5OSC，60.15％；H，3.72％；N，18.46％；FoundC，60.21％；H，3.44％；N，18.20％。
實(shí)施例37N-(2-氯苯基)亞甲基-4-(4-甲氧基)苯基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺用實(shí)施例1的方法由2-氨基-4-(4-甲氧基)苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑代替2-氨基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑、2-氯苯甲醛代替苯甲醛制得(25.5％)；mp 156-157℃；(乙醇重結(jié)晶)；1H NMR9.55(s，1H)，8.21(s，1H)，8.17(s，1H)，8.34-8.37(d，1H)，7.49-7.51(m，2H)，7.35-7.38(m，3H)，6.86-6.87(d，2H)，3.82(s，3H)。
Anal.Calcd for C19H14ClN5OSC，57.65％；H，4.56％；N，18.69％；FoundC，57.27％；H，4.35％；N，18.03％。
實(shí)施例38N-(4-氯苯基)亞甲基-4-(4-甲氧基)苯基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺用實(shí)施例1的方法由2-氨基-4-(4-甲氧基)苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑代替2-氨基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑、4-氯苯甲醛代替苯甲醛制得(64.5％)；mp 160-163℃(乙醇重結(jié)晶)；1H NMR9.09(s，1H)，8.19(s，1H)，8.14(s，1H)，7.94-7.97(d，2H)，7.48-7.51(d，3H)，7.32-7.35(d，2H)，6.85-6.88(d，1H)，3.81(s，3H)。
Anal.Calcd for C19H14ClN5OSC，57.65％；H，4.56％；N，18.69％；FoundC，57.35％；H，4.44％；N，18.67％。
實(shí)施例39N-(2，4-二氯苯基)亞甲基-4-(4-甲氧基)苯基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺用實(shí)施例1的方法由2-氨基-4-(4-甲氧基)苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑代替2-氨基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑、2，4-二氯苯甲醛代替苯甲醛制得(20.0％)；mp 179-181℃；(乙醇重結(jié)晶)；1H NMR9.48(s，1H)，8.19(s，1H)，8.15(s，1H)，8.28-8.31(d，1H)，7.50-7.51(d，1H)，7.32-7.42(m，3H)，6.85-6.88(d，2H)，3.81(s，3H)。
Anal.Calcd for C19H14ClN5OSC，53.03％；H，3.05％；N，16.28％；FoundC，53.19％；H，3.07％；N，16.47％。
實(shí)施例40N-(2，6-二氯苯基)亞甲基-4-(4-甲氧基)苯基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺用實(shí)施例1的方法由2-氨基-4-(4-甲氧基)苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑代替2-氨基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑、2，6-二氯苯甲醛代替苯甲醛制得(25.5％)；mp 156-157℃(乙醇重結(jié)晶)；1H NMR9.47(s，1H)，8.19(s，1H)，8.14(s，1H)，7.43-7.45(d，2H)，7.32-7.34(m，3H)，6.85-6.88(d，2H)，3.81(s，3H)。
Anal.Calcd for C19H14ClN5OSC，53.03％；H，3.05％；N，16.28％；FoundC，53.29％；H，3.17％；N，16.26％。
實(shí)施例41N-(2-硝基苯基)亞甲基-4-(4-甲氧基)苯基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺用實(shí)施例1的方法由2-氨基-4-(4-甲氧基)苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑代替2-氨基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑、2-硝基苯甲醛代替苯甲醛制得(33.3％)；mp 149-151℃(乙醇重結(jié)晶)；1H NMR8.61(s，1H)，8.19(s，1H)，8.15(s，1H)，8.38-8.40(d，1H)，8.11-8.13(d，1H)，7.76-7.80(t，1H)，7.76-7.80(t，1H)，7.31-7.33(d，2H)，6.84-6.86(d，2H)，3.80(s，3H)。
Anal.Calcd for C19H14N6O3SC，56.15％；H，3.47％；N，20.68％；FoundC，56.01％；H，3.42％；N，20.66％。
實(shí)施例42N-(3-硝基苯基)亞甲基-4-(4-甲氧基)苯基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺用實(shí)施例1的方法由2-氨基-4-(4-甲氧基)苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑代替2-氨基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑、3-硝基苯甲醛代替苯甲醛制得(41.2％)；mp 197-200℃(乙醇重結(jié)晶)；1H NMR9.26(s，1H)，8.20(s，1H)，8.16(s，1H)，8.86(d，1H)，8.42-8.43(d，1H)，8.40(d，1H)，7.69-7.75(t，1H)，7.32-7.35(q，2H)，6.86-6.89(d，2H)，3.82(s，3H)。
Anal.Calcd for C19H14N6O3SC，56.15％；H，3.47％；N，20.68％；FoundC，56.17％；H，3.31％；N，20.41％。
實(shí)施例43N-(2，4-二甲基苯基)亞甲基-4-(4-甲氧基)苯基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺用實(shí)施例1的方法由2-氨基-4-(4-甲氧基)苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑代替2-氨基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑、2，4-二甲基苯甲醛代替苯甲醛制得(20.0％)；mp 179-181℃(乙醇重結(jié)晶)；1H NMR9.02(2s，1H)，8.20(s，1H)，8.15(s，1H)，7.84(s，1H)，7.71-7.74(d，1H)，7.27-7.36(q，3H)，6.85-6.88(d，2H)，3.80(s，3H)，2.36(s，6H)。
Anal.Calcd for C21H19N5OSC，64.76％；H，4.92％；N，17.82％；FoundC，64.53％；H，4.73％；N，17.82％。
實(shí)施例44N-(3，4-二甲基苯基)亞甲基-4-(4-甲氧基)苯基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺用實(shí)施例1的方法由2-氨基-4-(4-甲氧基)苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑代替2-氨基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑、3，4-二甲基苯甲醛代替苯甲醛制得(20.0％)；mp 179-181℃(乙醇重結(jié)晶)；1H NMR9.33(s，1H)，8.19(s，1H)，8.13(s，1H)，8.07-8.10(d，1H)，7.32-7.35(d，2H)，7.12-7.15(t，1H)，7.09(s，1H)，6.84-6.87(d，2H)，3.80(s，3H)，2.62(s，3H)，2.39(s，3H)。
Anal.Calcd for C21H19N5OSC，64.76％；H，4.92％；N，17.82％；FoundC，64.79％；H，4.96％；N，17.93％。
實(shí)施例45N-(2-甲氧基苯基)亞甲基-4-(4-甲氧基)苯基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺用實(shí)施例1的方法由2-氨基-4-(4-甲氧基)苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑代替2-氨基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑、2-甲氧基苯甲醛代替苯甲醛制得；MS(電子轟擊)391M+。
實(shí)施例46N-(4-(N，N-二乙基胺基)苯基)亞甲基-4-(4-甲氧基)苯基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺用實(shí)施例1的方法由2-氨基-4-(4-甲氧基)苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑代替2-氨基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑、4-(N，N-二乙基胺基)苯甲醛代替苯甲醛制得(26.1％)；mp 150-152℃(乙醇重結(jié)晶)；1H NMR8.78(s，1H)，8.17(s，1H)，8.12(s，1H)，7.83-7.86(d，2H)，7.32-7.35(d，2H)，6.82-6.85(d，2H)，6.68-6.71(d，2H)，3.79(s，3H)，3.42-3.49(q，4H)，1.21-1.25(t，6H)。
Anal.Calcd for C23H24N6OSC，63.87％；H，5.59％；N，19.43％；FoundC，63.71％；H，5.63％；N，19.40％。
實(shí)施例47N-(苯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊-5-基)亞甲基-4-(4-甲氧基)苯基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺用實(shí)施例1的方法由2-氨基-4-(4-甲氧基)苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑代替2-氨基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑、(苯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊-5-基)甲醛代替苯甲醛制得(25.9％)；mp 215-216℃(乙醇重結(jié)晶)；1HNMRδ8.95(s，1H)，8.19(s，1H)，8.13(s，1H)，7.61(d，1H)，7.40-7.44(q，1H)，7.31-7.35(m，2H)，6.91-6.93(d，1H)，6.09(s，2H)，3.80(s，3H)。
Anal.Calcd for C20H15N5O2SC，59.26％；H，3.70％；N，17.28％；FoundC，58.41％；H，3.65％；N，16.62％。
實(shí)施例48N-(吡啶-4-基)亞甲基-4-苯基-5-(1H-1，3-咪唑-1-基)噻唑-2-胺用實(shí)施例1的方法由2-氨基-4-苯基-5-(1H-1，3-咪唑基-1-基)噻唑代替2-氨基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑、4-吡啶甲醛代替苯甲醛制得。MS(電子轟擊)331M+。
實(shí)施例49N-(吡啶-4-基)亞甲基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)噻唑-2-胺用實(shí)施例1的方法由4-吡啶甲醛代替苯甲醛制得。MS(電子轟擊)332M+實(shí)施例50N-(嘧啶-2-基)亞甲基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)噻唑-2-胺用實(shí)施例1的方法由2-嘧啶甲醛代替苯甲醛制得。MS(電子轟擊)333M+。
實(shí)施例51N-(嘧啶-2-基)亞甲基-4-苯基-5-(1H-吡咯-1-基)噻唑-2-胺用實(shí)施例1的方法由2-氨基-4-苯基-5-(1H-吡咯-1-基)噻唑代替2-氨基-4-苯基-5-(1H-1，2，4-三唑基-1-基)-噻唑、2-嘧啶甲醛代替苯甲醛制得。MS(電子轟擊)331M+。
權(quán)利要求
1.可用作抗癌藥物活性成分的式(I)所示的化合物或其生理上可接受的鹽或其水合物及其制備方法 其中A表示苯環(huán)、并環(huán)芳香烴、含1-3個(gè)雜原子的5-6元芳香烴或含1-6個(gè)雜原子的并環(huán)芳香烴；B表示苯環(huán)、并環(huán)芳香烴、含1-3個(gè)雜原子的5-6元芳香烴或含1-6個(gè)雜原子的并環(huán)芳香烴；X表示CH、O、S或N；Y表示CH、O、S或N；R1表示H或1-4個(gè)相同或不同的F、Cl、CF3、CCl3、CHF2、CHCl2、CN、NO2、C1-4烴基、OC1-4烴基、NHC1-4烴基、N(C1-4烴基)2、COOH、COOC1-4烴基、CONH2、C(O)NHC1-4烴基、C(O)N(C1-4烴基)2；R2表示H或1-4個(gè)相同或不同的F、Cl、CF3、CCl3、CHF2、CHCl2、CN、NO2、C1-4烴基、OC1-4烴基、NHC1-4烴基、N(C1-4烴基)2、COOH、COOC1-4烴基、CONH2、C(O)NHC1-4烴基、C(O)N(C1-4烴基)2。
2.權(quán)利要求1中式(I)所示的化合物，其特征為所述的A表示苯環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)、苯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊環(huán)。
3.權(quán)利要求1中式(I)所示的化合物，其特征為所述的B表示苯環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)。
4.權(quán)利要求1中式(I)所示的化合物，其特征為所述的X表示CH或N。
5.權(quán)利要求1中式(I)所示的化合物，其特征為所述的Y表示CH或N。
6.權(quán)利要求1中式(I)所示的化合物，其特征為所述的R1表示H或1-4個(gè)相同或不同的F、Cl、CF3、CHF2、CN、NO2、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、二甲胺基、甲乙胺基、二乙胺基、甲丙胺基、乙丙胺基、甲基異丙胺基、COOH、COOCH3、COOCH2CH3、COOCH(CH3)2、COO(CH2)2CH3、CONH2、C(O)NHCH3、C(O)NHCH2CH3、C(O)NHCH(CH3)2、C(O)NH(CH2)2CH3、C(O)N(CH3)2、C(O)N(CH3)CH2CH3、C(O)N(CH2CH3)2或C(O)N(CH3)CH(CH3)2。
7.權(quán)利要求1中式(I)所示的化合物，其特征為所述的R2表示H或1-4個(gè)相同或不同的F、Cl、CF3、CHF2、CN、NO2、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、二甲胺基、甲乙胺基、二乙胺基、甲丙胺基、乙丙胺基、甲基異丙胺基、COOH、COOCH3、COOCH2CH3、COOCH(CH3)2、COO(CH2)2CH3、CONH2、C(O)NHCH3、C(O)NHCH2CH3、C(O)NHCH(CH3)2、C(O)NH(CH2)2CH3、C(O)N(CH3)2、C(O)N(CH3)CH2CH3、C(O)N(CH2CH3)2或C(O)N(CH3)CH(CH3)2。
8.權(quán)利要求1中可用作抗癌藥物活性成分的式(I)所示的化合物，其特征為所述的生理上可接受的鹽為鹽酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、琥珀酸鹽、葡萄糖酸鹽、維生素C酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽。
9.權(quán)利要求1中式(I)所示化合物的制備方法， 其中A表示苯環(huán)、含1-3個(gè)雜原子的5-6元芳香烴或含1-6個(gè)雜原子的并環(huán)芳香烴，B表示苯環(huán)、含1-3個(gè)雜原子的5-6元芳香烴或含1-6個(gè)雜原子的并環(huán)芳香烴，X表示CH、S或N，Y表示CH、S或N，R1表示H或1-4個(gè)相同或不同的F、Cl、CF3、CCl3、CHF2、CHCl2、CN、NO2、C1-4烴基、OC1-4烴基、NHC1-4烴基、N(C1-4烴基)2、COOH、COOC1-4烴基、CONH2、C(O)NHC1-4烴基、C(O)N(C1-4烴基)2，R2表示H或1-4個(gè)相同或不同的F、Cl、CF3、CCl3、CHF2、CHCl2、CN、NO2、C1-4烴基、OC1-4烴基、NHC1-4烴基、N(C1-4烴基)2、COOH、COOC1-4烴基、CONH2、C(O)NHC1-4烴基、C(O)N(C1-4烴基)2，其特征為所述的制備方法由如下二步組成第一步、式(V)所示化合物與硫脲反應(yīng)后，再與氨反應(yīng)得到式(VI)所示化合物，其中B、X、Y、R2與式(I)所示化合物中B、X、Y、R2的定義相同，W表示Cl、Br、I或磺酸酯，第二步、式(VI)所示化合物與R1-A-CHO反應(yīng)得到式(I)所示化合物，其中A、R1與式(I)所示化合物中A、R1的定義相同。
10.權(quán)利要求1中可用作抗癌藥物活性成分的式(I)所示的化合物，其特征為所述的癌癥為白血病、胃癌、咽喉癌、肝癌、肺癌、腸癌、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、宮頸癌、頭頸癌、腦瘤、淋巴瘤、腎癌、食道癌、膀胱癌、口腔癌、鼻癌、卵巢癌、胰腺癌。
11.權(quán)利要求1中可用作抗癌藥物活性成分的式(I)所示的化合物，其特征為式(I)所示的化合物可與其它抗癌藥、免疫增強(qiáng)劑做成復(fù)方應(yīng)用。
12.權(quán)利要求1中可用作抗癌藥物活性成分的式(I)所示的化合物，其特征為式(I)所示的化合物可做成口服制劑、注射劑、經(jīng)皮吸收制劑、皮下植入劑、吸入劑、點(diǎn)鼻劑、直腸吸收制劑或陰道吸收制劑應(yīng)用。
全文摘要
具有抗癌活性的式(I)所示的化合物或其生理上可接受的鹽或水合物及其制備，其中A表示苯環(huán)、含1－3個(gè)雜原子的5－6元芳香烴或含1－6個(gè)雜原子的并環(huán)芳香烴；B表示苯環(huán)、含1－3個(gè)雜原子的5－6元芳香烴或含1－6個(gè)雜原子的并環(huán)芳香烴；X表示CH、O、S或N；Y表示CH、O、S或N；R
文檔編號(hào)A61K9/00GK101041657SQ20061001333
公開(kāi)日2007年9月26日 申請(qǐng)日期2006年3月20日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月20日
發(fā)明者方建新, 邵玲, 周欣, 張和勝, 霍愛(ài)紅, 張青 申請(qǐng)人:南開(kāi)大學(xué), 天津和美生物技術(shù)有限公司