專利名稱：尼麥角林緩釋膠囊及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種尼麥角林膠囊具體涉及一種尼麥角林緩釋膠囊及其制備 方法。
背景技術：
現有的尼麥角林為半合成的麥角衍生物，具有a-受體阻斷作用及血管擴張 作用，臨床上用于改善腦動脈硬化及腦中風后遺癥引起的意欲低下和情感障 礙。尼麥角林可以口服，每日2 3次，連續給藥足夠的時間，至少六個月， 并由醫生決定是否繼續給藥。該藥物的主要不良反應為低血壓，頭暈，胃痛等， 長期給藥，增加了不良反應的發生率。對于本發明的藥物患者服用后藥物在體 內緩慢釋放，血藥濃度平穩，波動小，降低了不良反應的發生率。
發明內容
本發明的目的是提供一種服用后藥物在體內緩慢釋放，血藥濃 度平穩，波動小，降低不良反應的發生率的尼麥角林緩釋膠囊及其制備方法。
上述的目的通過以下的技術方案實現 一種尼麥角林緩釋膠囊，其組成包括膠囊殼和緩釋微粒，所述的緩釋微 粒由尼麥角林及阻滯劑，緩釋成膜材料，填充劑，粘合劑，增塑劑和致孔劑組
成，所述的尼麥角林的重量份數為30-60，所述的阻滯劑的重量份數為60-120, 所述的緩釋成膜材料的重量份數為20-35，所述的填充劑的重量份數為60，所 述的粘合劑的重量份數為10,所述的增塑劑的重量份數為2-4，所述的致扎劑 的重量份數為4。
上述的尼麥角林緩釋膠囊，所述的阻滯劑是纖維素醚衍生物類、殼多糖及 脫乙酰殼多糖類、丙烯酸類高分子。
上述的尼麥角林緩釋膠囊，所述的緩釋成膜材料是纖維素酯衍生物類、纖 維素醚衍生物類、纖維素醚的酯衍生物類、丙烯酸類高分子、乙烯類高分子； 所述的填充劑是淀粉及其衍生物類、糖類、糊精、纖維素及其衍生物類、乙烯 類高分子，空白丸心。
上述的尼麥角林緩釋膠囊，所述的粘合劑為聚維酮。
上述的尼麥角林緩釋膠囊，所述的增塑劑是丙二醇甘油、聚乙二醇類、甘油 三醋酸酯、乙酰單甘油酸酯、鄰苯二甲酸酯、蓖麻油。
上述的尼麥角林緩釋膠囊，所述的致孔劑是水溶性鹽類、糖類、聚乙二醇類、 丙二醇、甘油。
上述的尼麥角林緩釋膠囊的制備方法，其制備方法為
a. 含藥微粒的制備；
b. 緩釋微粒的制備； C.緩釋膠囊的制備。
所述的含藥微粒的制備為取上述所述的尼麥角林的重量份數為30-60， 所述的阻滯劑的重量份數為60-120，所述的填充劑的重量份數為60，所述的 粘合劑的重量份數為10，然后將尼麥角林、粘合劑、填充劑、阻滯劑進行混 合，將混合物以流化床技術加載于空白丸心中制成含藥微粒或將尼麥角林、阻 滯劑、粘合劑、填充劑混合后，將混合物以擠出一滾圓技術制成含藥微粒或將 尼麥角林、阻滯劑、粘合劑、填充劑混合后，將混合物以離心造粒技術制成含 藥微粒，用法用量每次15mg或30mg，每日1 2次。
上述的尼麥角林緩釋膠囊的制備方法，所述的緩釋微粒的制備是取所述 的緩釋成膜材料的重量份數為20-35，所述的增塑劑的重量份數為2-4，所述的 致孔劑的重量份數為4，制成包衣液，將含藥微粒用包衣液包衣，制成緩釋微 粒。
上述的尼麥角林緩釋膠囊的制備方法，所述的緩釋膠囊的制備將制備的 緩釋微粒填充于空膠囊殼中，得到緩釋膠囊。 這個技術方案有以下有益效果
1. 本發明，尼麥角林緩釋膠囊的制備工藝中的生產設備采用常規的生產設 備，并且不需要任何特殊的輔料就能制備。
2. 本發明，服用次數少，每日1 2次，提高了患者的順應性，并且避免了
漏服導致的療效降低。
3. 本發明服用后藥物在體內緩慢釋放，血藥濃度平穩，波動小，降低了不 良反應的發生率。
4. 本發明口服后藥物迅速分布于整個胃腸道，避免了局部藥物濃度過高導 致的對胃腸道的剌激性，并且吸收完全均勻，可以提高生物利用度。
5. 本發明的緩釋微粒填充的緩釋膠囊，釋藥行為屬于各個微丸的集體行為， 故個別微丸失控對整個膠囊的釋放行為幾乎無影響，故相對單元釋藥體系而 言，本品的安全性更高。
6. 根據體外溶出度實驗考察了市售尼麥角林片及本發明的尼麥角林緩釋膠 囊的溶出度，進一步說明本發明的有益效果；
HPLC法色譜條件與系統適用性試驗
色譜柱為伊利特Cs柱；以0.3%磷酸緩釋沖液(1.7ml磷酸加至1000ml水 中，用三乙胺調PH至4.0±0.1)-乙腈(42: 58)為流動相；流速為每分鐘 l.Oml;檢測波長為280nm;進樣量20uL，理論板數按尼麥角林峰計算不低 于2000,尼麥角林峰與相鄰雜質峰的分離度符合要求。
標準曲線的制備
取尼麥角林對照約20mg，精密稱定，置50ml量瓶中，加水溶解并稀釋至 刻度，搖勻，得濃度約為0.4mg/ml的貯備液0.05, 0.1， 0.2， 0.4， 0.6, 0.8和 l.Oml，分別置10ml量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，制成濃度約為2， 4， 8， 16， 24， 32和40ug/ml的標準溶液。按上述色譜條件，分別進樣20yL，、記 錄色譜圖，以進樣量m(ng)對峰面積A進行線性回歸，得直線方程A=1.0971 X103m-501.9, r=0.9999，結果表明，尼麥角林在40.6 812ng'范圍內，進樣量 與峰面積呈良好的線性關系。標準曲線見附圖l。
市售尼麥角林片溶出度測定法
取市售尼麥角林片(規格lOmg),照溶出度測定法(中國藥典2005年版 二部附錄XC第三法)，以水250ml為溶出介質，轉速為每分鐘50轉，溫度為 37土1。C，依法操作，分別在15, 30， 45, 60， 75和90min時取溶液5ml (同 時補加等體積溶出介質)，0.45um微孔濾膜過濾，精密量取續濾液20uL， 注入液相色譜儀，按上述色譜條件進行測定，記錄色譜圖，代入標準曲線，計 算每片的溶出量。
尼麥角林緩釋膠囊的釋放度測定法
取本發明尼麥角林緩釋膠囊(規格30mg),照溶出度測定法(中國藥典 2005年版二部附錄XC第二法)，以水900ml為溶出介質，轉速為每分鐘50 轉，溫度為37土rC，依法操作，分別在0.5， 1.0， 2.0， 3.0， 4.0， 6.0， 8.0， 10.0和12.0h時取溶液5ml (同時補加等體積溶出介質)，0.45 U m微孔濾膜過 濾，精密量取續濾液20UL，注入液相色譜儀，按上述色譜條件進行測定，記 錄色譜圖，代入標準曲線，計算每粒膠囊的釋放量。
市售尼麥角林和自制尼麥角林緩釋膠囊的溶出曲線見附圖2~4。溶出度測 定結果表明，市售尼麥角林片在45min時，溶出量達75%以上；而本發明尼 麥角林緩釋膠囊在2h時，釋放量在25~45%之間，在4h時，釋放量在50~70% 之間，在8h時，釋放量達70%以上，即在0 12h之間緩慢釋放藥物，達到緩 釋目的。
附圖l是尼麥角林的標準曲線；
附圖2是市售尼麥角林片的溶出曲線；
附圖3是本發明尼麥角林緩釋膠囊的釋放曲線；
附圖4是市售尼麥角林及本發明尼麥角林緩釋膠囊的溶出曲線對比圖。
本發明的
具體實施例方式
實施例l:
1、 含藥微粒的制備
取尼麥角林30mg、蔗糖空白丸心60mg、聚維酮10 mg、水適量，將尼 麥角林、聚維酮水溶液以流化床技術加載于蔗糖空白丸心上，制成含藥微粒。
2、 緩釋微粒的制備
取EudragitRS100 20mg、枸櫞酸三乙酯2 mg、乙醇適量，制成包衣液， 將含藥微粒用包衣液包衣，制成緩釋微粒。
3、 緩釋膠囊的制備
將緩釋微粒填充于適當的空膠囊殼中，制成緩釋膠囊，規格為30mg，用 法用量每次30mg，每日1 2次。 實施例2:
1、 含藥微粒的制備
取尼麥角林60mg、微晶纖維素120mg、羥丙基甲基纖維素40 mg、水適 量，混勻，置于擠出一滾圓機中，制成含藥微粒。
2、 緩釋微粒的制備
取Eudragit RS100 30 mg、 Eudragit RL100 10 mg、鄰苯二甲酸二丁酯4 mg、乙醇適量，制成包衣液，將含藥微粒用包衣液包衣，制成緩釋微粒。
3、 緩釋膠囊的制備
將緩釋微粒填充于適當的空膠囊殼中，制成緩釋膠囊。 實施例3:本發明涉及的尼麥角林緩釋膠囊的制備
1、 含藥微粒的制備
取尼麥角林60mg、微晶纖維素60mg、糖粉40 mg、聚維酮10 mg、水適 量，將空白輔料微晶纖維素和糖粉混勻后，置于離心造粒機中；取尼麥角林、 聚維酮水溶液以離心造粒技術加載于空白輔料中，制成含藥微粒。
2、 緩釋微粒的制備
取乙基纖維素25mg、鄰苯二甲酸二乙酯2mg、聚乙二醇6000 4 mg，乙 醇適量，制成包衣液，將含藥微粒用包衣液包衣，制成緩釋辦粒。
3、 緩釋膠囊的制備
將緩釋微粒填充于適當的空膠囊殼中，制成緩釋膠囊。
權利要求
1.一種尼麥角林緩釋膠囊，其組成包括膠囊殼和緩釋微粒，其特征是所述的緩釋微粒由尼麥角林及阻滯劑、緩釋成膜材料、填充劑、粘合劑、增塑劑和致孔劑組成，所述的尼麥角林的重量份數為30-60，所述的阻滯劑的重量份數為60-120，所述的緩釋成膜材料的重量份數為20-35，所述的填充劑的重量份數為60，所述的粘合劑的重量份數為10，所述的增塑劑的重量份數為2-4，所述的致孔劑的重量份數為4。
2. 根據權利要求1所述的尼麥角林緩釋膠囊，其特征是所述的阻滯劑是纖 維素醚衍生物類、殼多糖及脫乙酰殼多糖類、丙烯酸類高分子。
3. 根據權利要求1或2所述的尼麥角林緩釋膠囊，其特征是所述的緩釋成 膜材料是纖維素酯衍生物類、纖維素醚衍生物類、纖維素醚的酯衍生物類、丙 烯酸類高分子、乙烯類高分子；所述的填充劑是淀粉及其衍生物類糖類、糊 精、纖維素及其衍生物類、乙烯類高分子、空白丸心。
4. 根據權利要求1或2所述的尼麥角林緩釋膠囊，其特征是所述的粘合劑 為聚維酮。
5. 根據權利要求1或2所述的尼麥角林緩釋膠囊，其特征是所述的增塑劑 是丙二醇甘油、聚乙二醇類、甘油三醋酸酯、乙酰單甘油酸酯、鄰苯二甲酸酯、 蓖麻油。
6. 根據權利要求1或2所述的尼麥角林緩釋膠囊，其特征是所述的致孔劑是水溶性鹽類、糖類、聚乙二醇類、丙二醇、甘油。
7. —種權利要求1或2或3或4或5所述的尼麥角林緩釋膠囊的制備方法， 其制備方法為首先進行含藥微粒的制備；然后進行緩釋微粒的制備；最后是 緩釋膠囊的制備，其特征是所述的含藥微粒的制備為取上述所述的尼麥角林 的重量份數為30-60,所述的阻滯劑的重量份數為60-120，所述的填充劑的重 量份數為60,所述的粘合劑的重量份數為10，然后將尼麥角林、粘合劑、填 充劑、阻滯劑進行混合，將混合物以流化床技術加載于空白丸心中制成含藥微 粒或將尼麥角林、阻滯劑、粘合劑、填充劑混合后，將混合物以擠出一滾圓技 術制成含藥微粒或將尼麥角林、阻滯劑、粘合劑、填充劑混合后，將混合物以 離心造粒技術制成含藥微粒。
8.根據權利要求7所述的尼麥角林緩釋膠囊的制備方法，其特征是所述的緩釋微粒的制備是取所述的緩釋成膜材料的重量份數為20-35，所述的增塑劑 的重量份數為2-4，所述的致孔劑的重量份數為4，制成包衣液，將含藥微粒用 包衣液包衣，制成緩釋微粒。
9.根據權利要求7或8所述的尼麥角林緩釋膠囊的制備方法，其特征是:所 述的緩釋膠囊的制備將制備的緩釋微粒填充于空膠囊殼中，得到緩釋膠囊。
全文摘要
尼麥角林緩釋膠囊及其制備方法，現有的尼麥角林可以口服，每日2～3次，連續給藥足夠的時間，至少六個月，并由醫生決定是否繼續給藥。該藥物的主要不良反應為低血壓，頭暈，胃痛等，長期給藥，增加了不良反應的發生率。本發明可以降低不良反應的發生率，其組成包括膠囊殼和緩釋微粒，所述的緩釋微粒由尼麥角林及阻滯劑，緩釋成膜材料，填充劑，粘合劑，增塑劑和致孔劑組成，所述的尼麥角林的重量份數為30-60，所述的阻滯劑的重量份數為60-120，所述的緩釋成膜材料的重量份數為20-35，所述的填充劑的重量份數為60，所述的粘合劑的重量份數為10，所述的增塑劑的重量份數為2-4，所述的致孔劑的重量份數為4。本發明可以替代同類藥品使用。
文檔編號A61K47/36GK101095663SQ200610010229
公開日2008年1月2日 申請日期2006年6月28日 優先權日2006年6月28日
發明者振 吳, 強 李, 陽 王, 趙學玲, 龔顯峰 申請人:黑龍江大學