專利名稱：木犀草素磷脂復合物及其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及木犀草素磷脂復合物及其制備方法。
木犀草素(Luteolin)是從新疆全葉青蘭和安徽白毛夏枯草中分離出來 的有效成分，屬弱酸性四羥基黃酮類化合物，目前已能人工合成。木犀草素 的化學名為3'，4'，5，7-四羥基黃酮，化學式為<:15111()06，分子量為286.23。結 構式如下
本發明的目的是提供一種木犀草素磷脂復合物及其制備方法，該木犀草 素磷脂復合物由木犀草素與磷脂復合而成。 上述的目的通過以下的技術方案實現
一種木犀草素磷脂復合物，其組成包括木犀草素、磷脂，所述的木犀 草素與磷脂的重量比為1:0.2~25。
上述的木犀草素磷脂復合物，所述的磷脂自大豆磷脂、卵磷脂、磷脂酰 膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸中的至少一種。
上述的木犀草素磷脂復合物的制備方法，按木犀草素與磷脂的重量比為 1:0.2~25的比例稱取木犀草素和磷脂，加入到溶劑中，加熱回流至溶液澄清， 回收溶劑，干燥，粉碎即得本產品，木犀草素磷脂復合物。
上述的木犀草素磷脂復合物的制備方法，所述的溶劑為芳烴、鹵素衍生 物及環醚等非質子傳遞溶劑，包括丙酮、乙醇、氯仿、四氫呋喃、乙酸乙酯、 甲醇中的至少一種。
上述的木犀草素磷脂復合物的制備方法，所述的木犀草素磷脂復合物制
背景技術：
發明內容成片劑、緩釋片劑、膠囊劑、栓劑、凍干粉針、注射劑、復方片劑。
一種上述的木犀草素磷脂復合物作為藥物制劑的活性成分的應用。 一種上述的木犀草素磷脂復合物作為藥物組合物的活性成分的應用。 這個技術方案有以下有益效果
1. 本發明的優點在于，以磷脂為載體制成的木犀草素磷脂復合物，極大 的改善了木犀草素的溶解度，溶出度和穩定性，從而提高了藥效。
2. 本發明的木犀草素磷脂復合物可以制成藥劑學上的各種制劑，如片劑、 膠囊劑、顆粒劑、口服液、干混懸劑、凝膠劑、栓劑、丸劑、注射劑等，并 且可以和其他活性成分組成藥物組合物。
3. 下面的體外溶出度實驗考察了木犀草素原料藥及本產品木犀草素磷脂 復合物的溶出度，進一步說明本發明的有益效果。
HPLC法色譜條件與系統適用性試驗
色譜柱為伊利特C^柱(5 jim， 150 mmX4.6 mm);以0.3%磷酸緩沖 液(1.7 mL磷酸加至1000 mL水中，用三乙胺調pH至4.0^:0.1)—乙腈 (75:25)為流動相；流速為1.0 mL/min;檢測波長為350 nm;進樣量20 fiL。
理論板數按木犀草素峰計算不低于3000，木犀草素峰與相鄰雜質峰的分離 度符合要求。
標準曲線的制備
取木犀草素對照品約10 mg，精密稱定，置25mL量瓶中，加甲醇溶解 并稀釋至刻度，搖勻，得濃度約為0.4 mg/mL的貯備液。精密量取貯備液 0.05， 0.1, 0.2， 0.4， 0.6, 0.8和1.0 mL,分別置10 mL量瓶中,用0.5%, 聚氧乙烯十二烷基醚brij35水溶液稀釋至刻度，搖勻，制成濃度約為2， 4， 8， 16， 24， 32和40 ng/mL的標準溶液。按上述色譜條件，分別進樣20nL， 記錄色譜圖，以進樣量m (ng)對峰面積A進行線性回歸，得直線方程 A=2604.8m-18063， r=0.9994。結果表明，木犀草素在39.32 786.4 ng范圍 內，進樣量與峰面積呈良好的線性關系。標準曲線見附圖l。
樣品的制備取木犀草素原料藥及本產品木犀草素磷脂復合物樣品，分別過80目篩。
將細粉分別裝入膠囊中，制成木犀草素原料藥膠囊及木犀草素磷脂復合物膠 囊。每粒膠囊約含木犀草素30 mg。 溶出度測定法
取樣品，照溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC第二法), 以0.5。/。聚氧乙烯十二烷基醚brij35水溶液900 mL為溶出介質，轉速為每 分鐘50轉，溫度為37士rC，依法操作，分別在15，加，45, 60， 75和卯 mhi時取溶液5 mL (同時補加等體積溶出介質)，0.45 jun微孔濾膜過濾， 精密量取續濾液20nL，注入液相色譜儀，按上述色譜條件進'行測定，記錄 色譜圖，代入標準曲線，計算每粒膠囊的溶出量。
現代藥理研究證明，木犀草素具有殺菌、抗炎、解痙、止咳祛痰、降血 壓、增強冠狀動脈血流量、抗癌、抑酶、抗氧化、利尿利膽等功能。本發明 擴大木犀草素的臨床應用以及開發木犀草素新劑型，對充分利用木犀草素， 開拓中藥在疾病治療中的新優勢有重要意義。
木犀草素是從乙醇中離析出的含一個結晶水的金黃色針狀體，微溶于熱 水，難溶于冷水，且不夠穩定，這使木犀草素體內生物利用度很低，從而降 低其藥效，并限制了非腸道給藥途徑。提高該類化合物溶解^^是解決其生物 利用度及非腸道給藥的關鍵。本發明給出了較好的解決方案。
木犀草素原料藥和磷脂復合物的溶出曲線見附圖2 4。溶出度測定結 果表明，卯min時，木犀草素原料藥的溶出量為27.8%，而木犀草素磷脂復 合物的溶出量為72.0%,顯然，木犀草素磷脂復合物的溶出量比原料藥的溶 出量有顯著改善。
磷脂是生物膜的基本成分，廣泛存在于自然界的動、植物種子中，具有 來源廣，無毒等優點。磷脂分子具有一個親水性的頭部和兩條疏水長鏈，電 于其兩親性而具有乳化、分散、助滲、潤濕等特性，并與細胞表面有較強的 親和性，在藥物制劑中用作分散劑、表面活性劑、穩定劑、藥物載體等，本 發明將作為藥物輔料來增強藥物活性，降低藥物毒性，提高藥物穩定性，使藥物靶向釋放到病灶區，延長藥效，利于藥物吸收，提高生物利用度的作甩。.
磷脂復合物是以磷脂為載體的一種藥物傳遞系統，從固體制劑角度看， 磷脂復合物是一種較為特殊的固體分散體。許多研究發現，很多類型的天然 活性成分與磷脂之間具有特殊的親和力，主要認為是以氫鍵相結合，結構比 較復雜。
圖1為木犀草素的標準曲線；
圖2為木犀草素原料藥的溶出曲線；
圖3為木犀草素磷脂復合物的溶出曲線；
圖4為木犀草素原料藥和木犀草素磷脂復合物的溶出曲線對比圖。
具體實施例方式
實施例l:
木犀草素磷脂復合物，其組成包括木犀草素、大豆磷脂，所述的木犀 草素與大豆磷脂的重量比為1:2.5,其制備方法為取木犀草素2g，精制大 豆磷脂5g，加45mL乙醇，加熱回流攪拌6h,至溶液澄清，回收溶劑， 真空干燥，即得本發明的木犀草素磷脂復合物。復合物粉碎過80目篩備用。
實施例2:
實施例1所述的木犀草素磷脂復合物，其組成包括木犀草素、卵磷脂 的重量比為1:4，取木犀草素2g,卵磷脂8g，加50mL甲醇，加熱回流攪 拌6h,至溶液澄清，回收溶劑，真空干燥，即得本發明的木犀草素磷脂復 合物。復合物粉碎過80目篩備用。
實施例3:
實施例1所述的木犀草素磷脂復合物，其組成包括木犀草素、卵磷脂， 所述的木犀草素與卵磷脂的重量比為1:2，取木犀草素2g,卵磷脂4g，加 30mL氯仿，加熱回流攪拌8h，至溶液澄清，回收溶劑，真空干燥，即得 本發明的木犀草素磷脂復合物。復合物粉碎過80目篩備用。
實施例4:
實施例1所述的木犀草素磷脂復合物，其組成包括木犀草素、磷脂，
所述的木犀草素與磷脂的重量比為1:3,取木犀草素2g，大豆磷脂5g,卵 磷脂lg,加40 mL丙酮和20 mL甲醇，加熱回流攪拌5h，至溶液澄清， 回收溶劑，真空干燥，即得本發明的木犀草素磷脂復合物。復合物粉碎過 80目篩備用。 實施例5:
實施例1 4所述的木犀草素磷脂復合物，所述的磷脂自大豆磷脂、卵磷
脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸中的至少一種。
實施例6:
實施例1~4所述的木犀草素磷脂復合物的制備方法，所述的溶劑為芳
烴、鹵素衍生物及環醚等非質子傳遞溶劑，包括丙酮、乙醇、氯仿、四氫呋 喃、乙酸乙酯、甲醇中的至少一種。
實施例7:
木犀草素磷脂復合物片劑的制備
取實施例1制得的木犀草素磷脂復合物，加乳糖、微晶纖維素適量作填 充劑，加低取代羥丙基纖維素適量作崩解劑，混合均勻后，用3%聚維酮乙 醇溶液適量作粘合劑，制軟材，過18目篩制粒，干燥，整粒，加1%硬脂 酸鎂作潤滑劑，混合均勻后，壓片，即得本發明的片劑。
實施例8:
木犀草素磷脂復合物緩釋片劑的制備
取實施例2制得的木犀草素磷脂復合物，加羥丙基甲基纖維素、海藻酸 鈉適量作阻滯劑，加微晶纖維素適量作填充劑，混合均勻后，用1%聚維酎 乙醇溶液適量作粘合劑，制軟材，過18目篩制粒，干燥，整粒，加1%硬 脂酸鎂作潤滑劑，混合均勻后，壓片，即得本發明的緩釋片劑。
實施例9:
木犀草素磷脂復合物膠囊劑的制備
取實施例3制得的木犀草素磷脂復合物，加淀粉，微晶纖維素適量作填
充劑，加交聯聚維酮適量作崩解劑，混合均勻后，用3%聚維酮乙醇溶液適 量作粘合劑，制軟材，過24目篩制粒，干燥，整粒，加1%微粉硅膠作潤 滑劑，混合均勻后，將顆粒填充于普通明膠膠囊內，得本發明的膠囊劑；將 顆粒填充于腸溶膠囊內，得本發明的腸溶膠囊劑。 實施例10:
木犀草素磷脂復合物栓劑的制備
取實施例4制得的木犀草素磷脂復合物，加可可豆脂適量，加熱熔融后， 傾入栓劑模中，冷卻后倒出，即得本發明的栓劑。
木犀草素磷脂復合物注射劑的制備
取實施例1制得的木犀草素磷脂復合物，加泊洛薩姆適量作增溶劑，加 NaCl適量調節等滲，加注射用水適量溶解，灌裝，滅菌，即得本發明的注 射劑。
實施例12:
木犀草素苷磷脂復合物凍干粉針的制備
取實施例2制得的木犀草素磷脂復合物，加泊洛薩姆適量作增溶劑，加 甘露醇、乳糖適量作賦形劑，加注射用水適量溶解，灌裝，凍干，滅菌，即 得本發明的凍干粉針。
實施例13:
木犀草素磷脂復合物復方片劑的制備
取實施例3制得的木犀草素磷脂復合物，加芹菜素、橙皮素適量組成復 方成分，加淀粉，乳糖，糊精適量作填充劑，加羧甲基淀粉鈉適量作崩解劑， 混合均勻后，用5%淀粉漿適量作粘合劑，制軟材，過18目篩制粒，干燥， 整粒，加1%硬脂酸鎂作潤滑劑，混合均勻后，壓片，即得本發明的復方片 劑。
實施例14:
一種實施例1所述的木犀草素磷脂復合物作為藥物制劑的活性成分的應用。
實施例15:
一種實施例1或2所述的木犀草素磷脂復合物作為藥物組'合物的活性成
分的應用。
權利要求
1.一種木犀草素磷脂復合物，其組成包括木犀草素、磷脂，其特征是所述的木犀草素與磷脂的重量比為1∶0.2～25。
2. 根據權利要求1或2所述的木犀草素磷脂復合物，其特征是所述的 磷脂自大豆磷脂、卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸中的 至少一種。
3. —種權利要求1或2所述的木犀草素磷脂復合物的制備方法，其特征 是按木犀草素與磷脂的重量比為1:0.2~25的比例稱取木犀草素和磷脂，加 入到溶劑中，加熱回流至溶液澄清，回收溶劑，干燥，粉碎即得本產品，木 犀草素磷脂復合物。
4. 根據權利要求3所述的木犀草素磷脂復合物的制備方法，其特征是 所述的溶劑為芳烴、鹵素衍生物及環醚等非質子傳遞溶劑，包括丙酮、乙醇、 氯仿、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲醇中的至少一種。
5. 根據權利要求3所述的木犀草素磷脂復合物的制備方法，其特征是 所述的木犀草素磷脂復合物制成片劑、緩釋片劑、膠囊劑、栓劑、凍干粉針、 注射劑、復方片劑。
6. —種權利要求1所述的木犀草素磷脂復合物作為藥物制劑的活性成分 的應用。
7. —種權利要求1所述的木犀草素磷脂復合物作為藥物組合物的活性成分的應用。
全文摘要
木犀草素磷脂復合物及其制備方法和應用。木犀草素是從乙醇中離析出的含一個結晶水的金黃色針狀體，微溶于熱水，難溶于冷水，且不夠穩定，這使木犀草素體內生物利用度很低，從而降低其藥效，并限制了非腸道給藥途徑。提高該類化合物溶解度是解決其生物利用度及非腸道給藥的關鍵，因此市場上需要一種木犀草素磷脂復合物，其組成包括木犀草素、磷脂，所述的木犀草素與磷脂的重量比為1∶0.2～25。本發明產品可以制成藥劑學上的各種制劑并且可以和其他活性成分組成藥物組合物。
文檔編號A61K9/48GK101095670SQ20061001022
公開日2008年1月2日 申請日期2006年6月28日 優先權日2006年6月28日
發明者強 李, 趙學玲 申請人:黑龍江大學