專利名稱：蛇床子素磷脂復合物及其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物，具體涉及一種蛇床子素磷脂復合物及其制備方法和 應用。
背景技術：
蛇床子素(Osthol)，又名甲氧基歐芹酚，是從傘形科蛇床屬植物蛇床 (CM// i/M0/wi/m'(L.)cusson)的干燥成熟果實蛇床子中提取的香豆素，其 化學名稱為7-甲氧基-8-異戊烯基香豆素，分子量為244.29。現代藥理研究證 明，蛇床子素對心血管系統、神經系統、內分泌系統、免疫系統、平滑肌、骨 代謝等均有影響，且具有抗變態反應，抗炎，抗誘變及抗癌作用。擴大蛇床子 素的臨床應用以及開發蛇床子素新劑型，對充分利用蛇床子素，開拓中藥在疾 病治療中的新優勢有重要意義。
發明內容
本發明的目的是提供一種由蛇床子素與磷脂復合而成的蛇床子素磷脂復 合物及其制備方法和應用。
上述的目的通過以下的技術方案實現
一種蛇床子素磷脂復合物，其組成包括蛇床子素、磷脂，所述的蛇床子 素與磷脂的重量比為1:0.2 25。
上述的蛇床子素磷脂復合物，所述的磷脂選自大豆磷脂、卵磷脂、磷脂酰 膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸中的至少一種。
上述的蛇床子素磷脂復合物的制備方法，按蛇床子素與磷脂的重量比為 1:0.2~25比例稱取蛇床子素和磷脂，加入到溶劑中，加熱回流至溶液澄清，回 收溶劑，干燥，粉碎即得。
上述的蛇床子素磷脂復合物的制備方法，所述的溶劑為芳烴、鹵素衍生物 及環醚非質子傳遞溶劑，包括丙酮、乙醇、氯仿、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲醇 中的至少一種。
上述的蛇床子素磷脂復合物的制備方法，將本發明產品制成片劑或膠囊劑 或栓劑或顆粒劑或注射劑或凍干粉針劑或復方片劑。
一種上述的蛇床子素磷脂復合物作為藥物制劑的活性成分的應用。 一種上述的蛇床子素磷脂復合物作為藥物組合物的活性成分的應用。-這個技術方案有以下有益效果
1. 本發明的蛇床子素磷脂復合物，可以制成藥劑學上的各種制劑，如片劑、 膠囊劑、顆粒劑、口服液、干混懸劑、凝膠劑、栓劑、丸劑、注射劑等，并且 可以和其他活性成分組成藥物組合物。
2. 本發明，以磷脂為載體制成的蛇床子素磷脂復合物，極大的改善了蛇床 子素溶解度，溶出度和穩定性，從而提高了藥效。
3. 下面的體外溶出度實驗考察了蛇床子素原料藥及本發明產品蛇床子素磷
脂復合物的溶出度，進一步說明本發明的有益效果。
HPLC法色譜條件與系統適用性試驗 -色譜柱為KromasiIODSds柱(5fim， 250 mmX4.6 mm);以甲醇一水一 醋酸(70:30:0.1)為流動相；流速為1.0 mL/min;檢測波長為322 nm;進樣 量20^iL。理論板數按蛇床子素峰計算不低于3000，蛇床子素峰與相鄰雜質峰
的分離度符合要求。 標準曲線的制備
取蛇床子素對照品約5 mg，精密稱定，置25mL量瓶中，加50%甲醇溶 解并稀釋至刻度，搖勻，得濃度約為0.2 mg/mL的貯備液。精密量取貯備液0.05， 0.1， 0.2， 0.4， 0.6， 0.8和1.0mL,分別置10mL量瓶中，用0.25%十二烷基 硫酸鈉水溶液稀釋至刻度，搖勻，制成濃度約為1， 2, 4， 8, 12， 16和20將/mL 的標準溶液。按上述色譜條件，分別進樣20 nL,記錄色譜圖，以進樣量m (ng) 對峰面積A進行線性回歸，得直線方程A=3478m-7067.5， r=0.9998。結果表 明，蛇床子素在20.48 409.6ng范圍內，進樣量與峰面積呈良好的線性關系。 標準曲線見附圖l。
樣品的制備
取蛇床子素原料藥及本發明產品蛇床子素磷脂復合物樣品，分別過80目 篩。將細粉分別裝入膠囊中，制成蛇床子素原料藥膠囊及蛇床子素磷脂復合物 膠囊。每粒膠囊約含蛇床子素15 mg。
溶出度測定法
取樣品，照溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC第二法)，以 0.25Y。十二烷基硫酸鈉水溶液900mL為溶出介質，轉速為每分鐘50轉，溫度 為37土rC，依法操作，分別在15, 30， 45， 60， 75和卯min時取溶液5 mL (同時補加等體積溶出介質)，0.45jim微孔濾膜過濾，精密量取續濾液20nL， 注入液相色譜儀，按上述色譜條件進行測定，記錄色譜圖，代入標準曲線，計 算每粒膠囊的溶出量。
蛇床子素原料藥和磷脂復合物的溶出曲線見附圖2 4。溶出度測定結果表 明，90min時，蛇床子素原料藥的溶出量為42.7%，而蛇床子素磷脂復合物的 溶出量為83.7%,顯然，本發明的蛇床子素磷脂復合物的溶出量比原料藥的溶 出量有顯著改善。
蛇床子素微溶于水，且不夠穩定，這使蛇床子素體內生物利用度很低，從 而降低其藥效，并限制了非腸道給藥途徑。提高該類化合物溶解度是解決其生 物利用度及非腸道給藥的關鍵。本發明有效的解決了這個問題。
磷脂是生物膜的基本成分，廣泛存在于自然界的動、植tf種子中，具有來 源廣，無毒等優點。磷脂分子具有一個親水性的頭部和兩條疏水長鏈，由于其 兩親性而具有乳化、分散、助滲、潤濕等特性，并與細胞表面有較強的親和性， 在藥物制劑中用作分散劑、表面活性劑、穩定劑、藥物載體等，本發明中作為 藥物輔料來增強藥物活性，降低藥物毒性，提高藥物穩定性，使藥物耙向釋放 到病灶區，延長藥效，利于藥物吸收，提高生物利用度的作用。
磷脂復合物是以磷脂為載體的一種藥物傳遞系統，從固體制劑角度看，磷 脂復合物是一種較為特殊的固體分散體。許多研究發現，很多類型的天然活性 成分與磷脂之間具有特殊的親和力，本發明中主要是以氫鍵相結合。
附圖1為蛇床子素的標準曲線；
附圖2為蛇床子素原料藥的溶出曲線；
附圖3為蛇床子素磷脂復合物的溶出曲線；
附圖4為蛇床子素原料藥和蛇床子素磷脂復合物的溶出曲線對比圖。 實施例l:
一種蛇床子素磷脂復合物，其組成包括蛇床子素、磷脂，所述的蛇床子素 與磷脂的重量比為1:3.5,其制備方法為取蛇床子素2g，精制大豆磷脂7g， 加30mL乙醇，在90'C下加熱回流攪拌6h，至溶液澄清，回收溶劑，真空干 燥，即得本發明的蛇床子素磷脂復合物，復合物粉碎過80目篩備用。
實施例2:
實施例1所述的蛇床子素磷脂復合物，其組成包括蛇床子素、磷脂，所述
的蛇床子素與磷脂的重量比為1:2.5，其制備方法為取蛇床子素2g，卵磷脂 5g，加40mL丙酮，在70'C下加熱回流攪拌6h，至溶液澄清，回收溶劑，真 空干燥，即得本發明的蛇床子素磷脂復合物。復合物粉碎過80目篩備用。 實施例3:
實施例1或2所述的蛇床子素磷脂復合物，其組成包括蛇床子素、磷脂， 所述的蛇床子素與磷脂的重量比為1:4,其制備方法為取蛇床子素2g，精制 大豆磷脂2g，卵磷脂6g，加50mL氯仿和30mL甲醇，在8(TC下加熱回流 攪拌8 h，至溶液澄清，回收溶劑，真空干燥，即得本發明的蛇床子素磷脂復 合物。復合物粉碎過80目篩備用。
實施例4:
實施例l-3所述的蛇床子素磷脂復合物，所述的磷脂選自大豆磷脂、卵磷脂、 磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸中的至少一種。 實施例5:
實施例l-3所述的蛇床子素磷脂復合物的制備方法所述的溶劑為芳烴、鹵素 衍生物及環醚非質子傳遞溶劑，包括丙酮、乙醇、氯仿、四氫呋喃、乙酸乙酯、 甲醇中的至少一種。
實施例6:
蛇床子素磷脂復合物片劑的制備
取實施例1制得的蛇床子素磷脂復合物，加淀粉，乳糖，糊精適量作填充劑，
加羧甲基淀粉鈉適量作崩解劑，混合均勻后，用5%淀粉漿適量作粘合劑，.制 軟材，過18目篩制粒，干燥，整粒，加1%硬脂酸鎂作潤滑劑，混合均勻后， 壓片，即得本發明的片劑。 實施例7:
蛇床子素磷脂復合物膠囊劑的制備
取實施例2制得的蛇床子素磷脂復合物，加淀粉，微晶纖維素適量作填充劑, 加低取代羥丙基纖維素適量作崩解劑，混合均勻后，用1%聚維酮乙醇溶液適 量作粘合劑，制軟材，過24目篩制粒，干燥，整粒，加1%微粉硅膠作潤滑劑， 混合均勻后，將顆粒填充于普通明膠膠囊內，得本發明的膠囊劑；將顆粒填充 于腸溶膠囊內，得本發明的腸溶膠囊劑。
實施例8:
蛇床子素磷脂復合物栓劑的制備
取實施例3制得的蛇床子素磷脂復合物，加可可豆脂適量，加熱熔融后，傾 入栓劑模中，冷卻后倒出，即得本發明的栓劑。 實施例9:
蛇床子素磷脂復合物注射劑的制備
取實施例1制得的蛇床子素磷脂復合物，加泊洛薩姆適量作增溶劑，加NaCl 適量調節等滲，加注射用水適量溶解，灌裝，滅菌，即得本發明的注射劑。
實施例10:
蛇床子素苷磷脂復合物凍干粉針的制備
取實施例2制得的蛇床子素磷脂復合物，加泊洛薩姆適量#增溶劑，加甘露
醇適量作賦形劑，加注射用水適量溶解，灌裝，凍干，滅菌，即得本發明的凍 干粉針。
實施例ll:
蛇床子素磷脂復合物復方片劑的制備
取實施例3制得的蛇床子素磷脂復合物，加苦參素類生物堿適量組成復方成 分，加淀粉，乳糖，糊精適量作填充劑，加羧甲基淀粉鈉適量作崩解劑，混合 均勻后，用5%淀粉漿適量作粘合劑，制軟材，過18目篩制粒，干燥，整粒，
加1%硬脂酸鎂作潤滑劑，混合均勻后，壓片，即得本發明的復方片劑。 實施例12:
一種實施例1所述的蛇床子素磷脂復合物作為藥物制劑的活性成分的應用。 實施例13:
一種實施例1所述的蛇床子素磷脂復合物作為藥物組合物的活性成分的應用。
權利要求
1.一種蛇床子素磷脂復合物，其組成包括蛇床子素、磷脂，其特征是所述的蛇床子素與磷脂的重量比為1∶0.2～25。
2. 根據權利要求1所述的蛇床子素磷脂復合物，其特征是所述的磷脂選自大豆磷脂、卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸中的至少一種。
3. —種權利要求1或2所述的蛇床子素磷脂復合物的制備方法，其特征是按蛇床子素與磷脂的重量比為1:0.2~25比例稱取蛇床子素和磷脂，加入到溶劑 中，加熱回流至溶液澄清，回收溶劑，干燥，粉碎即得。
4. 根據權利要求3所述的蛇床子素磷脂復合物的制備方法，其特征是所述 的溶劑為芳烴、鹵素衍生物及環醚非質子傳遞溶劑，包括丙酮、乙醇、氯仿、 四氫呋喃、乙酸乙酯、甲醇中的至少一種。
5. 根據權利要求3所述的蛇床子素磷脂復合物的制備方法，其特征是將本發明產品制成片劑或膠囊劑或栓劑或顆粒劑或注射劑或凍干粉針劑或復方片 劑。
6. —種權利要求1所述的蛇床子素磷脂復合物作為藥物制劑的活性成分的應 用。
7. —種權利要求1所述的蛇床子素磷脂復合物作為藥物組合物的活性成分的應用。
全文摘要
蛇床子素磷脂復合物及其制備方法和應用，蛇床子素微溶于水，且不夠穩定，這使蛇床子素體內生物利用度很低，從而降低其藥效，并限制了非腸道給藥途徑，提高該類化合物溶解度是解決其生物利用度及非腸道給藥的關鍵，因此市場上需要一種蛇床子素磷脂復合物，其組成包括蛇床子素、磷脂，所述的蛇床子素與磷脂的重量比為1∶0.2～25。本發明產品可以制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液、干混懸劑、凝膠劑、栓劑、丸劑、注射劑使用。
文檔編號A61P35/00GK101095669SQ20061001022
公開日2008年1月2日 申請日期2006年6月28日 優先權日2006年6月28日
發明者強 李, 趙學玲 申請人:黑龍江大學