專利名稱：頭孢替唑三位中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗菌藥物頭孢替唑三位中間體的一種新的制備方法，具體為頭孢替唑三位中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
頭孢替唑鈉化學(xué)名稱為(6R，7R)-3-[[(1.3.4-噻二唑-2-基)硫]甲基]-7-[(1H-四唑-1-基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽，是目前國內(nèi)外臨床廣泛應(yīng)用的第一代注射用頭孢菌素類抗菌藥，商品名叫益替欣。該藥目前在國內(nèi)只有我們哈藥集團(tuán)制藥總廠一家，從7-氨基-3-乙酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(簡稱7-ACA)開始合成生產(chǎn)頭孢替唑鈉。
頭孢替唑的制備通常采用以7-ACA為起始原料，通過取代7-ACA中3位(3-乙酰氧基甲基)的乙酰氧基部分引入1.3.4-噻二唑-2-巰基(簡稱MTD)雜環(huán)，然后該化合物再在C7-為側(cè)鏈上進(jìn)行氮?；磻?yīng)。7-ACA分子中的C3-為次甲基上的乙酰氧基為丙烯酯，比較容易發(fā)生親核取代反應(yīng)而被置換。具體引入方法文獻(xiàn)報道較多，但大體有四種弱堿催化法、三氟化硼催化法、濃硫酸催化法、三甲基硅碘催化法。弱堿催化法是有機(jī)或無機(jī)堿作為催化劑，通過控制反應(yīng)系統(tǒng)中的PH值從而達(dá)到縮合目的的方法。由于巰基雜化在7-ACA的C3-為次甲基上發(fā)生親核取代反應(yīng)的歷程是SN2反應(yīng)歷程，極性溶劑對反應(yīng)進(jìn)行有利，所以通常以水為溶劑，中性到堿性條件下進(jìn)行。目前生產(chǎn)頭孢替唑中間體的工藝過程多使用此方法。但用水作溶劑，β-內(nèi)酰胺環(huán)比較容易被破壞，并且反應(yīng)極難進(jìn)行完全，7-ACA轉(zhuǎn)化率一般在70～75％，且產(chǎn)品純度不高。為了減少β-內(nèi)酰胺環(huán)的破壞，反應(yīng)需要在非水相的催化最為理想。三氟化硼催化法正是采用了這個原理。一般用三氟化硼絡(luò)合物(如四氫呋喃、乙醚等絡(luò)合物)為催化劑以乙腈或冰醋酸為溶劑，在常溫或微熱下反應(yīng)，即可十分順利的在7-ACA的C3-位側(cè)鏈上引入巰基雜環(huán)，但是采用乙腈、四氫呋喃、乙醚為溶劑不利于三廢處理，污染環(huán)境。不少文獻(xiàn)報道對頭孢類用此方法，但在頭孢替唑中間體的合成中還很少有應(yīng)用到此方法。因?yàn)槿鸫呋ù嬖谝欢ǖ木窒扌?，?dāng)所要引入巰基雜環(huán)化合物的親水性甚小(或極性極小)時，則不適用此法。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種成本低、母液中的溶媒可以回收，大大減少環(huán)保壓力，本反應(yīng)極易進(jìn)行，這種溶媒易于回收、在空氣中易降解，對環(huán)境污染小的一種頭孢替唑三位中間體的制備方法。本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的一種溶媒做溶劑，加入三氟化硼進(jìn)行絡(luò)合。在溶媒作溶劑中，加入絡(luò)合物、7-ACA、和MTD，制得(6R，7R)-3-[[(1，3，4-噻二唑-2-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(簡稱TZT)。
化學(xué)反應(yīng)方程式
兩步反應(yīng)合成了頭孢替唑三位中間體(TZT)。溶媒化合物(I)和三氟化硼，在一定溫度下進(jìn)行反應(yīng)的到化合物(II)，在以溶媒作溶劑的情況下，加入化合物(II)、化合物(III)MTD和化合物(IV)7-ACA。
在一定的溫度下進(jìn)行縮合得到化合物(V)TZT，經(jīng)過滴堿，析出產(chǎn)物，后處理，干燥后即得(6R，7R)-3-[[(1，3，4-噻二唑-2-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(簡稱TZT)即為所得物。
本發(fā)明中，化合物(I)轉(zhuǎn)化成(II)化合物反應(yīng)中，有機(jī)溶媒化合物有乙腈、乙酸、乙醚、甲酸、四氫呋喃、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、草酸，并且只用一種有機(jī)溶媒或任意兩種有機(jī)溶媒混合都可以進(jìn)行該反應(yīng)。該步反應(yīng)溫度通常0℃-40℃，反應(yīng)時間20min-90min，該化合物(I)轉(zhuǎn)化成(II)。化合物的物料配比，對每摩爾化合物(I)而言，須三氟化硼通常用量0.1-0.4摩爾，化合物(II)以固體狀態(tài)析出，不需要精制可直接用于下一步反應(yīng)。在化合物(II)存在催化下，化合物(III)MTD和化合物(IV)7-ACA反應(yīng)制得化合物(V)TZT，該步反應(yīng)用到有機(jī)溶媒乙腈、乙酸、乙醚、乙醇、甲酸、四氫呋喃、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、草酸作為溶劑；對每摩爾化合物(IV)7-ACA而言，化合物(III)MTD的用量通常為1.0-2.0摩爾，化合物(II)的用量通常為3-8摩爾，該步需要氮?dú)獗Ｗo(hù)，反應(yīng)通常是在一個大氣壓下進(jìn)行的，或者加壓下進(jìn)行，該步反應(yīng)的通常溫度是0℃-60℃，反應(yīng)時間通常是10min-80min，反應(yīng)完成后，需要用堿液調(diào)PH，該步反應(yīng)用的堿液為堿金屬的碳酸氫鹽、碳酸鹽、氫氧化物和有機(jī)堿，如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水、三乙胺、二乙胺、1，8-氮雙環(huán)[5.4.0]11烯-7(簡稱DBU)，反應(yīng)的PH值范圍為3.0-5.0，滴出結(jié)晶，產(chǎn)物析出，過濾，用水、溶媒洗滌，所用的溶媒洗滌為丙酮、二氯甲烷、碳酸二甲酯、乙酸乙酯、異丙醇、乙醇，真空干燥，得到高收率高純度的化合物(V)TZT。
具體實(shí)施例方式例1室溫下，加入200ml碳酸二甲酯，控制溫度在15±5℃，于35±5min內(nèi)通三氟化硼80g，產(chǎn)品過濾，用50ml碳酸二甲酯溶液、200ml丙酮洗滌、抽干。在溫度為50℃，在真空條件下干燥10小時。得到固體化合物(II)150克。
例2室溫條件下，加入150ml乙腈做溶劑、實(shí)驗(yàn)1得到的固體53g，攪拌條件下加入7-ACA 20g、MTD9.6g于40±5℃下反應(yīng)60min在高壓液相檢測縮合液含量7-ACA殘留量小于1.0％時，反應(yīng)完全，于30min內(nèi)滴加水200ml，攪拌60min，用20％NaOH溶液滴加至PH＝3.5。抽濾，用100ml水洗滌，用200ml碳酸二甲酯洗滌。抽干。在溫度為50℃，在真空條件下干燥10小時。得到固體化合物(V)TZT 22.0g。K.F0.86％；高效液相檢測純度97.6％。
例3室溫條件下，加入150ml四氫呋喃、實(shí)驗(yàn)1得到的固體48g，攪拌條件下加入7-ACA 20g、MTD9.6g于40±4℃下反應(yīng)60min在高壓液相檢測縮合液含量7-ACA殘留量小于1.0％時，反應(yīng)完全，于30min內(nèi)滴加水200ml，攪拌60min，用三乙胺溶液滴加至PH＝3.85。抽濾，用100ml水洗滌，用200ml碳酸二甲酯洗滌。抽干。在溫度為50℃，在真空條件下干燥10小時。得到固體TZT20.7g。K.F0.64％；高效液相檢測含量(折干計(jì)算)96.5％。
例4室溫條件下，加入200ml乙腈，(20～40)℃下(30～45)min通入三氟化硼氣體35g，反應(yīng)完全后，加入乙酸40ml、7-ACA 20g、MTD 10g于40±2℃下反應(yīng)60min在高壓液相檢測縮合液含量7-ACA殘留量小于1.0％時，反應(yīng)完全，于30min內(nèi)滴加水200ml，攪拌60min，用20％NaOH溶液滴加至PH＝4.0。抽濾，用100ml水洗滌，用200ml丙酮洗滌。抽干。在溫度為50℃，在真空條件下干燥10小時。得到固體TZT 20.5g。K.F0.56％；高效液相檢測含量(折干計(jì)算)94.2％。
例5室溫條件下，加入100ml乙醚，7±2℃下30min通入三氟化硼氣體45g，攪拌條件下加入甲酸10ml、7-ACA 20g、MTD 10.5g于30±2℃下反應(yīng)60min在高壓液相檢測縮合液含量7-ACA殘留量小于1.0％時，反應(yīng)完全，于30min內(nèi)滴加水200ml，攪拌60min，用20％NaOH溶液滴加至PH＝3.9。抽濾，用100ml水洗滌，用200ml丙酮洗滌。抽干。在溫度為50℃，在真空條件下干燥10小時。得到固體TZT 21.8g。K.F0.75％；高效液相檢測含量(折干計(jì)算)97.8％。
例6室溫條件下，加入100ml碳酸二甲酯，20±2℃下60min通入三氟化硼氣體40g，攪拌條件下加入草酸25ml、7-ACA 20g、MTD 10g于45±2℃下反應(yīng)60min在高壓液相檢測縮合液含量7-ACA殘留量小于1.0％時，反應(yīng)完全，于30min內(nèi)滴加水200ml，攪拌60min，用15％氨水滴加至PH＝4.1。抽濾，用100ml水洗滌，用200ml丙酮洗滌，再用乙酸乙酯200ml。抽干。在溫度為50℃，在真空條件下干燥10小時。得到固體TZT 20.7g。K.F0.82％；高效液相檢測含量(折干計(jì)算)95.8％。
例7室溫條件下，加入100ml碳酸二甲酯，30±5℃下70min通入三氟化硼氣體40g，攪拌條件下加入乙酸40ml、7-ACA 20g、MTD 9.6g于50±2℃下反應(yīng)70min在高壓液相檢測縮合液含量7-ACA殘留量小于1.0％時，反應(yīng)完全，于30min內(nèi)滴加水200ml，攪拌60min，用20％碳酸鈉溶液滴加至PH＝4.1。抽濾，用100ml水洗滌，用200ml丙酮洗滌。抽干。在溫度為50℃，在真空條件下干燥10小時。得到固體TZT 22.2g。K.F0.45％；高效液相檢測含量(折干計(jì)算)97.6％。
例8室溫條件下，加入100ml碳酸二甲酯，20±5℃下60min通入三氟化硼氣體40g，攪拌條件下加入7-ACA 20g、MTD 9.6g于30±2℃下反應(yīng)60min在高壓液相檢測縮合液含量7-ACA殘留量小于1.0％時，反應(yīng)完全，于30min內(nèi)滴加水200ml，攪拌60min，用DBU滴加至PH＝3.8。抽濾，用100ml水洗滌，用200ml乙醇洗滌。抽干。在溫度為50℃，在真空條件下干燥10小時。得到固體TZT 22.2g。K.F0.64％；高效液相檢測含量(折干計(jì)算)98.2％。
例9室溫條件下，加入200ml乙酸溶液，20±2℃下50min通入三氟化硼氣體40g，攪拌條件下加入乙腈110ml、7-ACA 20g、MTD9.6g于35±2℃下反應(yīng)60min在高壓液相檢測縮合液含量7-ACA殘留量小于1.0％時，反應(yīng)完全，于30min內(nèi)滴加水200ml，攪拌60min，用20％NaOH溶液滴加至PH＝3.9。抽濾，用100ml水洗滌，用200ml乙腈洗滌，再用二氯甲烷200ml洗滌。抽干。在溫度為50℃，在真空條件下干燥10小時。得到固體TZT 20.1g。K.F0.72％；高效液相檢測含量(折干計(jì)算)95.2％。
例10室溫條件下，加入100ml乙腈、100ml乙酸，攪拌條件下加入7-ACA 20g、MTD 9.6g于30±2℃下通入三氟化硼氣體40g，反應(yīng)60min，在高壓液相檢測縮合液含量7-ACA殘留量小于1.0％時，反應(yīng)完全，于30min內(nèi)滴加水200ml，攪拌60min，用10％NaOH溶液滴加至PH＝3.8。抽濾，用100ml水洗滌，用200ml乙腈洗滌，再用異丙醇洗滌200ml。抽干。在溫度為50℃，在真空條件下干燥10小時。得到固體TZT 20.2g。K.F0.64％；高效液相檢測含量(折干計(jì)算)95.2％。
例11室溫條件下，加入100ml乙腈、100ml乙醚，攪拌條件下加入7-ACA 20g、MTD9.6g于30±2℃下通入三氟化硼氣體40g，反應(yīng)60min，在高壓液相檢測縮合液含量7-ACA殘留量小于1.0％時，反應(yīng)完全，于30min內(nèi)滴加水200ml，攪拌60min，用10％NaOH溶液滴加至PH＝3.8。抽濾，用100ml水洗滌，用200ml乙腈洗滌，再用異丙醇洗滌200ml。抽干。在溫度為50℃，在真空條件下干燥10小時。得到固體TZT 20.4g。K.F0.74％；高效液相檢測含量(折干計(jì)算)95.4％。
例12室溫條件下，加入75ml乙腈、75ml甲酸做溶劑、實(shí)驗(yàn)1得到的固體53g，攪拌條件下加入7-ACA 20g、MTD9.6g于40±5℃下反應(yīng)60min在高壓液相檢測縮合液含量7-ACA殘留量小于1.0％時，反應(yīng)完全，于30min內(nèi)滴加水200ml，攪拌60min，用20％NaOH溶液滴加至PH＝3.5。抽濾，用100ml水洗滌，用200ml碳酸二甲酯洗滌。抽干。在溫度為50℃，在真空條件下干燥10小時。得到固體化合物(V)TZT 22.0g。K.F0.86％；高效液相檢測純度96.6％。
例13室溫條件下，加入75ml乙腈、75ml四氫呋喃做溶劑、實(shí)驗(yàn)1得到的固體53g，攪拌條件下加入7-ACA 20g、MTD9.6g于40±5℃下反應(yīng)60min在高壓液相檢測縮合液含量7-ACA殘留量小于1.0％時，反應(yīng)完全，于30min內(nèi)滴加水200ml，攪拌60min，用20％NaOH溶液滴加至PH＝3.5。抽濾，用100ml水洗滌，用200ml碳酸二甲酯洗滌。抽干。在溫度為50℃，在真空條件下干燥10小時。得到固體化合物(V)TZT 22.1g。K.F0.76％；高效液相檢測純度95.6％。
例14室溫條件下，加入50ml乙腈、50ml碳酸二甲酯，20±5℃下60min通入三氟化硼氣體40g，攪拌條件下加入7-ACA 20g、MTD 9.6g于30±2℃下反應(yīng)60min在高壓液相檢測縮合液含量7-ACA殘留量小于1.0％時，反應(yīng)完全，于30min內(nèi)滴加水200ml，攪拌60min，用DBU滴加至PH＝3.8。抽濾，用100ml水洗滌，用200ml乙醇洗滌。抽干。在溫度為50℃，在真空條件下干燥10小時。得到固體TZT 21.2g。K.F0.64％；高效液相檢測含量(折干計(jì)算)97.2％。
例15室溫條件下，加入50ml乙腈、50ml乙酸乙酯，20±5℃下60min通入三氟化硼氣體40g，攪拌條件下加入7-ACA 20g、MTD 9.6g于30±2℃下反應(yīng)60min在高壓液相檢測縮合液含量7-ACA殘留量小于1.0％時，反應(yīng)完全，于30min內(nèi)滴加水200ml，攪拌60min，用DBU滴加至PH＝3.8。抽濾，用100ml水洗滌，用200ml乙醇洗滌。抽干。在溫度為50℃，在真空條件下干燥10小時。得到固體TZT 21.1g。K.F0.54％；高效液相檢測含量(折干計(jì)算)97.4％。
例16室溫條件下，加入50ml乙腈、50ml碳酸二乙酯，20±5℃下60min通入三氟化硼氣體40g，攪拌條件下加入7-ACA 20g、MTD 9.6g于30±2℃下反應(yīng)60min在高壓液相檢測縮合液含量7-ACA殘留量小于1.0％時，反應(yīng)完全，于30min內(nèi)滴加水200ml，攪拌60min，用DBU滴加至PH＝3.8。抽濾，用100ml水洗滌，用200ml乙醇洗滌。抽干。在溫度為50℃，在真空條件下干燥10小時。得到固體TZT 20.2g。K.F0.64％；高效液相檢測含量(折干計(jì)算)95.8％。
例17室溫條件下，加入75ml乙腈、75ml草酸做溶劑、實(shí)驗(yàn)1得到的固體53g，攪拌條件下加入7-ACA 20g、MTD9.6g于40±5℃下反應(yīng)60min在高壓液相檢測縮合液含量7-ACA殘留量小于1.0％時，反應(yīng)完全，于30min內(nèi)滴加水200ml，攪拌60min，用20％NaOH溶液滴加至PH＝3.5。抽濾，用100ml水洗滌，用200ml碳酸二甲酯洗滌。抽干。在溫度為50℃，在真空條件下干燥10小時。得到固體化合物(V)TZT 22.1g。K.F0.86％；高效液相檢測純度96.2％。
例18室溫條件下，加入75ml乙酸、75ml四氫呋喃做溶劑、實(shí)驗(yàn)1得到的固體53g，攪拌條件下加入7-ACA 20g、MTD9.6g于40±5℃下反應(yīng)60min在高壓液相檢測縮合液含量7-ACA殘留量小于1.0％時，反應(yīng)完全，于30min內(nèi)滴加水200ml，攪拌60min，用20％NaOH溶液滴加至PH＝3.5。抽濾，用100ml水洗滌，用200ml碳酸二甲酯洗滌。抽干。在溫度為50℃，在真空條件下干燥10小時。得到固體化合物(V)TZT 21.8g。K.F0.76％；高效液相檢測純度95.4％。
例19室溫條件下，加入50ml乙酸、50ml碳酸二乙酯，20±5℃下60min通入三氟化硼氣體40g，攪拌條件下加入7-ACA 20g、MTD 9.6g于30±2℃下反應(yīng)60min在高壓液相檢測縮合液含量7-ACA殘留量小于1.0％時，反應(yīng)完全，于30min內(nèi)滴加水200ml，攪拌60min，用DBU滴加至PH＝3.8。抽濾，用100ml水洗滌，用200ml乙醇洗滌。抽干。在溫度為50℃，在真空條件下干燥10小時。得到固體TZT 21.2g。K.F0.74％；高效液相檢測含量(折干計(jì)算)96.8％。
例20室溫條件下，加入75ml乙酸、75ml草酸做溶劑、實(shí)驗(yàn)1得到的固體53g，攪拌條件下加入7-ACA 20g、MTD9.6g于40±5℃下反應(yīng)60min在高壓液相檢測縮合液含量7-ACA殘留量小于1.0％時，反應(yīng)完全，于30min內(nèi)滴加水200ml，攪拌60min，用20％NaOH溶液滴加至PH＝3.5。抽濾，用100ml水洗滌，用200ml碳酸二甲酯洗滌。抽干。在溫度為50℃，在真空條件下干燥10小時。得到固體化合物(V)TZT 22.1g。K.F0.86％；高效液相檢測純度95.2％。
例21室溫條件下，加入50ml乙酸、50ml乙酸乙酯，20±5℃下60min通入三氟化硼氣體40g，攪拌條件下加入7-ACA 20g、MTD 9.6g于30±2℃下反應(yīng)60min在高壓液相檢測縮合液含量7-ACA殘留量小于1.0％時，反應(yīng)完全，于30min內(nèi)滴加水200ml，攪拌60min，用DBU滴加至PH＝3.8。抽濾，用100ml水洗滌，用200ml乙醇洗滌。抽干。在溫度為50℃，在真空條件下干燥10小時。得到固體TZT 21.1g。K.F0.54％；高效液相檢測含量(折干計(jì)算)97.4％。
例22.室溫條件下，加入100ml乙醚、100ml甲酸，攪拌條件下加入7-ACA 20g、MTD9.6g于30±2℃下通入三氟化硼氣體40g，反應(yīng)60min，在高壓液相檢測縮合液含量7-ACA殘留量小于1.0％時，反應(yīng)完全，于30min內(nèi)滴加水200ml，攪拌60min，用10％NaOH溶液滴加至PH＝3.8。抽濾，用100ml水洗滌，用200ml乙腈洗滌，再用異丙醇洗滌200ml。抽干。在溫度為50℃，在真空條件下干燥10小時。得到固體TZT 20.4g。K.F0.74％；高效液相檢測含量(折干計(jì)算)95.4％。
例23室溫條件下，加入75ml乙醚、75ml四氫呋喃做溶劑、實(shí)驗(yàn)1得到的固體53g，攪拌條件下加入7-ACA 20g、MTD9.6g于40±5℃下反應(yīng)60min在高壓液相檢測縮合液含量7-ACA殘留量小于1.0％時，反應(yīng)完全，于30min內(nèi)滴加水200ml，攪拌60min，用20％NaOH溶液滴加至PH＝3.5。抽濾，用100ml水洗滌，用200ml碳酸二甲酯洗滌。抽干。在溫度為50℃，在真空條件下干燥10小時。得到固體化合物(V)TZT 21.7g。K.F0.76％；高效液相檢測純度95.8％。
例24室溫條件下，加入50ml乙醚、50ml乙酸乙酯，20±5℃下60min通入三氟化硼氣體40g，攪拌條件下加入7-ACA 20g、MTD 9.6g于30±2℃下反應(yīng)60min在高壓液相檢測縮合液含量7-ACA殘留量小于1.0％時，反應(yīng)完全，于30min內(nèi)滴加水200ml，攪拌60min，用DBU滴加至PH＝3.8。抽濾，用100ml水洗滌，用200ml乙醇洗滌。抽干。在溫度為50℃，在真空條件下干燥10小時。得到固體TZT 21.4g。K.F0.54％；高效液相檢測含量(折干計(jì)算)96.4％。
例25室溫條件下，加入50ml乙醚、50ml碳酸二乙酯，20±5℃下60min通入三氟化硼氣體40g，攪拌條件下加入7-ACA 20g、MTD 9.6g于30±2℃下反應(yīng)60min在高壓液相檢測縮合液含量7-ACA殘留量小于1.0％時，反應(yīng)完全，于30min內(nèi)滴加水200ml，攪拌60min，用DBU滴加至PH＝3.8。抽濾，用100ml水洗滌，用200ml乙醇洗滌。抽干。在溫度為50℃，在真空條件下干燥10小時。得到固體TZT 21.2g。K.F0.64％；高效液相檢測含量(折干計(jì)算)96.8％。
例26室溫條件下，加入50ml乙醚、50ml碳酸二甲酯，20±5℃下60min通入三氟化硼氣體40g，攪拌條件下加入7-ACA 20g、MTD 9.6g于30±2℃下反應(yīng)60min在高壓液相檢測縮合液含量7-ACA殘留量小于1.0％時，反應(yīng)完全，于30min內(nèi)滴加水200ml，攪拌60min，用DBU滴加至PH＝3.8。抽濾，用100ml水洗滌，用200ml乙醇洗滌。抽干。在溫度為50℃，在真空條件下干燥10小時。得到固體TZT 22.2g。K.F0.64％；高效液相檢測含量(折干計(jì)算)97.2％。
例27室溫條件下，加入100ml乙醚、100ml草酸，攪拌條件下加入7-ACA 20g、MTD9.6g于30±2℃下通入三氟化硼氣體40g，反應(yīng)60min，在高壓液相檢測縮合液含量7-ACA殘留量小于1.0％時，反應(yīng)完全，于30min內(nèi)滴加水200ml，攪拌60min，用10％NaOH溶液滴加至PH＝3.8。抽濾，用100ml水洗滌，用200ml乙腈洗滌，再用異丙醇洗滌200ml。抽干。在溫度為50℃，在真空條件下干燥10小時。得到固體TZT 21.4g。K.F0.74％；高效液相檢測含量(折干計(jì)算)95.4％。
例28室溫條件下，加入75ml甲酸、75ml四氫呋喃做溶劑、實(shí)驗(yàn)1得到的固體53g，攪拌條件下加入7-ACA 20g、MTD9.6g于40±5℃下反應(yīng)60min在高壓液相檢測縮合液含量7-ACA殘留量小于1.0％時，反應(yīng)完全，于30min內(nèi)滴加水200ml，攪拌60min，用20％NaOH溶液滴加至PH＝3.5。抽濾，用100ml水洗滌，用200ml碳酸二甲酯洗滌。抽干。在溫度為50℃，在真空條件下干燥10小時。得到固體化合物(V)TZT 21.8g。K.F0.76％；高效液相檢測純度96.8％。
例29室溫條件下，加入50ml甲酸、50ml乙酸乙酯，20±5℃下60min通入三氟化硼氣體40g，攪拌條件下加入7-ACA 20g、MTD 9.6g于30±2℃下反應(yīng)60min在高壓液相檢測縮合液含量7-ACA殘留量小于1.0％時，反應(yīng)完全，于30min內(nèi)滴加水200ml，攪拌60min，用DBU滴加至PH＝3.8。抽濾，用100ml水洗滌，用200ml乙醇洗滌。抽干。在溫度為50℃，在真空條件下干燥10小時。得到固體TZT 22.4g。K.F0.54％；高效液相檢測含量(折干計(jì)算)96.3％。
例30室溫條件下，加入50ml甲酸、50ml碳酸二乙酯，20±5℃下60min通入三氟化硼氣體40g，攪拌條件下加入7-ACA 20g、MTD 9.6g于30±2℃下反應(yīng)60min在高壓液相檢測縮合液含量7-ACA殘留量小于1.0％時，反應(yīng)完全，于30min內(nèi)滴加水200ml，攪拌60min，用DBU滴加至PH＝3.8。抽濾，用100ml水洗滌，用200ml乙醇洗滌。抽干。在溫度為50℃，在真空條件下干燥10小時。得到固體TZT 21.2g。K.F0.44％；高效液相檢測含量(折干計(jì)算)96.6％。
例31室溫條件下，加入50ml甲酸、50ml碳酸二甲酯，20±5℃下60min通入三氟化硼氣體40g，攪拌條件下加入7-ACA 20g、MTD 9.6g于30±2℃下反應(yīng)60min在高壓液相檢測縮合液含量7-ACA殘留量小于1.0％時，反應(yīng)完全，于30min內(nèi)滴加水200ml，攪拌60min，用DBU滴加至PH＝3.8。抽濾，用100ml水洗滌，用200ml乙醇洗滌。抽干。在溫度為50℃，在真空條件下干燥10小時。得到固體TZT 21.2g。K.F0.74％；高效液相檢測含量(折干計(jì)算)97.3％。
例32室溫條件下，加入100ml甲酸、100ml草酸，攪拌條件下加入7-ACA 20g、MTD9.6g于30±2℃下通入三氟化硼氣體40g，反應(yīng)60min，在高壓液相檢測縮合液含量7-ACA殘留量小于1.0％時，反應(yīng)完全，于30min內(nèi)滴加水200ml，攪拌60min，用10％NaOH溶液滴加至PH＝3.8。抽濾，用100ml水洗滌，用200ml乙腈洗滌，再用異丙醇洗滌200ml。抽干。在溫度為50℃，在真空條件下干燥10小時。得到固體TZT 21.3g。K.F0.72％；高效液相檢測含量(折干計(jì)算)95.5％。
例33室溫條件下，加入50ml四氫呋喃、50ml乙酸乙酯，20±5℃下60min通入三氟化硼氣體40g，攪拌條件下加入7-ACA 20g、MTD 9.6g于30±2℃下反應(yīng)60min在高壓液相檢測縮合液含量7-ACA殘留量小于1.0％時，反應(yīng)完全，于30min內(nèi)滴加水200ml，攪拌60min，用DBU滴加至PH＝3.8。抽濾，用100ml水洗滌，用200ml乙醇洗滌。抽干。在溫度為50℃，在真空條件下干燥10小時。得到固體TZT 22.1g。K.F0.54％；高效液相檢測含量(折干計(jì)算)95.3％。
例34室溫條件下，加入50ml四氫呋喃、50ml碳酸二乙酯，20±5℃下60min通入三氟化硼氣體40g，攪拌條件下加入7-ACA 20g、MTD 9.6g于30±2℃下反應(yīng)60min在高壓液相檢測縮合液含量7-ACA殘留量小于1.0％時，反應(yīng)完全，于30min內(nèi)滴加水200ml，攪拌60min，用DBU滴加至PH＝3.8。抽濾，用100ml水洗滌，用200ml乙醇洗滌。抽干。在溫度為50℃，在真空條件下干燥10小時。得到固體TZT 21.2g。K.F0.44％；高效液相檢測含量(折干計(jì)算)96.4％。
例35室溫條件下，加入50ml四氫呋喃、50ml碳酸二甲酯，20±5℃下60min通入三氟化硼氣體40g，攪拌條件下加入7-ACA 20g、MTD 9.6g于30±2℃下反應(yīng)60min在高壓液相檢測縮合液含量7-ACA殘留量小于1.0％時，反應(yīng)完全，于30min內(nèi)滴加水200ml，攪拌60min，用DBU滴加至PH＝3.8。抽濾，用100ml水洗滌，用200ml乙醇洗滌。抽干。在溫度為50℃，在真空條件下干燥10小時。得到固體TZT 22.2g。K.F0.54％；高效液相檢測含量(折干計(jì)算)96.3％。
例36室溫條件下，加入100ml四氫呋喃、100ml草酸，攪拌條件下加入7-ACA 20g、MTD9.6g于30±2℃下通入三氟化硼氣體40g，反應(yīng)60min，在高壓液相檢測縮合液含量7-ACA殘留量小于1.0％時，反應(yīng)完全，于30min內(nèi)滴加水200ml，攪拌60min，用10％NaOH溶液滴加至PH＝3.8。抽濾，用100ml水洗滌，用200ml乙腈洗滌，再用異丙醇洗滌200ml。抽干。在溫度為50℃，在真空條件下干燥10小時。得到固體TZT 21.3g。K.F0.72％；高效液相檢測含量(折干計(jì)算)95.7％。
例37室溫條件下，加入50ml乙酸乙酯、50ml碳酸二乙酯，20±5℃下60min通入三氟化硼氣體40g，攪拌條件下加入7-ACA 20g、MTD 9.6g于30±2℃下反應(yīng)60min在高壓液相檢測縮合液含量7-ACA殘留量小于1.0％時，反應(yīng)完全，于30min內(nèi)滴加水200ml，攪拌60min，用DBU滴加至PH＝3.8。抽濾，用100ml水洗滌，用200ml乙醇洗滌。抽干。在溫度為50℃，在真空條件下干燥10小時。得到固體TZT 21.7g。K.F0.44％；高效液相檢測含量(折干計(jì)算)94.4％。
例38室溫條件下，加入50ml乙酸乙酯、50ml碳酸二甲酯，20±5℃下60min通入三氟化硼氣體40g，攪拌條件下加入7-ACA 20g、MTD 9.6g于30±2℃下反應(yīng)60min在高壓液相檢測縮合液含量7-ACA殘留量小于1.0％時，反應(yīng)完全，于30min內(nèi)滴加水200ml，攪拌60min，用DBU滴加至PH＝3.8。抽濾，用100ml水洗滌，用200ml乙醇洗滌。抽干。在溫度為50℃，在真空條件下干燥10小時。得到固體TZT 21.5g。K.F0.84％；高效液相檢測含量(折干計(jì)算)96.7％。
例39室溫條件下，加入100ml乙酸乙酯、100ml草酸，攪拌條件下加入7-ACA 20g、MTD9.6g于30±2℃下通入三氟化硼氣體40g，反應(yīng)60min，在高壓液相檢測縮合液含量7-ACA殘留量小于1.0％時，反應(yīng)完全，于30min內(nèi)滴加水200ml，攪拌60min，用10％NaOH溶液滴加至PH＝3.8。抽濾，用l00ml水洗滌，用200ml乙腈洗滌，再用異丙醇洗滌200ml。抽干。在溫度為50℃，在真空條件下干燥10小時。得到固體TZT 21.3g。K.F0.75％；高效液相檢測含量(折干計(jì)算)95.1％。
例40室溫條件下，加入50ml碳酸二甲酯、50ml碳酸二乙酯，20±5℃下60min通入三氟化硼氣體40g，攪拌條件下加入7-ACA 20g、MTD 9.6g于30±2℃下反應(yīng)60min在高壓液相檢測縮合液含量7-ACA殘留量小于1.0％時，反應(yīng)完全，于30min內(nèi)滴加水200ml，攪拌60min，用DBU滴加至PH＝3.8。抽濾，用100ml水洗滌，用200ml乙醇洗滌。抽干。在溫度為50℃，在真空條件下干燥10小時。得到固體TZT 21.7g。K.F0.64％；高效液相檢測含量(折干計(jì)算)96.4％。
例41室溫條件下，加入100ml碳酸二乙酯、100ml草酸，攪拌條件下加入7-ACA 20g、MTD9.6g于30±2℃下通入三氟化硼氣體40g，反應(yīng)60min，在高壓液相檢測縮合液含量7-ACA殘留量小于1.0％時，反應(yīng)完全，于30min內(nèi)滴加水200ml，攪拌60min，用10％NaOH溶液滴加至PH＝3.8。抽濾，用100ml水洗滌，用200ml乙腈洗滌，再用異丙醇洗滌200ml。抽干。在溫度為50℃，在真空條件下干燥10小時。得到固體TZT 21.1g。K.F0.75％；高效液相檢測含量(折干計(jì)算)95.4％。
權(quán)利要求
1.一種頭孢替唑三位中間體的制備方法，其特征在于一種溶媒做溶劑，加入三氟化硼進(jìn)行絡(luò)合，在溶媒作溶劑中，加入絡(luò)合物、7-氨基-3-乙酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸、和1.3.4-噻二唑-2-巰基雜環(huán)，制得(6R，7R)-3-[[(1，3，4-噻二唑-2-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸?；瘜W(xué)反應(yīng)方程式 兩步反應(yīng)合成了頭孢替唑三位中間體(6R，7R)-3-[[(1，3，4-噻二唑-2-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，溶媒化合物(I)和三氟化硼，在一定溫度下進(jìn)行反應(yīng)的到化合物(II)，在以溶媒作溶劑的情況下，加入化合物(II)、化合物1.3.4-噻二唑-2-巰基雜環(huán)(III)和化合物7-氨基-3-乙酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(IV)； 1.3.4-噻二唑-2-巰基雜環(huán) 7-氨基-3-乙酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸在-定的溫度下進(jìn)行縮合得到化合物(6R，7R)-3-[[(1，3，4-噻二唑-2-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(V)，經(jīng)過滴堿，析出產(chǎn)物，后處理，干燥后即得(6R，7R)-3-[[(1，3，4-噻二唑-2-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，即為所得物； (6R，7R)-3-[[(1，3，4-噻二唑-2-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸本發(fā)明中，化合物(I)轉(zhuǎn)化成(II)化合物反應(yīng)中，有機(jī)溶媒化合物有乙腈、乙酸、乙醚、甲酸、四氫呋喃、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、草酸，并且只用一種有機(jī)溶媒或任意兩種有機(jī)溶媒混合都可以進(jìn)行該反應(yīng)，該步反應(yīng)溫度通常0℃-40℃，反應(yīng)時間20min-90min，該化合物(I)轉(zhuǎn)化成(II)，化合物的物料配比，對每摩爾化合物(I)而言，須三氟化硼通常用量0.1-0.4摩爾，化合物(II)以固體狀態(tài)析出，不需要精制可直接用于下一步反應(yīng)。在化合物(II)存在催化下，化合物(III)1.3.4-噻二唑-2-巰基雜環(huán)和化合物(IV)7-氨基-3-乙酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸反應(yīng)制得化合物(V)(6R，7R)-3-[[(1，3，4-噻二唑-2-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，該步反應(yīng)用到有機(jī)溶媒乙腈、乙酸、乙醚、乙醇、甲酸、四氫呋喃、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、草酸作為溶劑；對每摩爾化合物(IV)7-氨基-3-乙酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸而言，化合物(III)1.3.4-噻二唑-2-巰基雜環(huán)的用量通常為1.0-2.0摩爾，化合物(II)的用量通常為3-8摩爾，該步需要氮?dú)獗Ｗo(hù)，反應(yīng)通常是在一個大氣壓下進(jìn)行的，或者加壓下進(jìn)行，該步反應(yīng)的通常溫度是0℃-60℃，反應(yīng)時間通常是10min-80min，反應(yīng)完成后，需要用堿液調(diào)PH，該步反應(yīng)用的堿液為堿金屬的碳酸氫鹽、碳酸鹽、氫氧化物和有機(jī)堿，如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水、三乙胺、二乙胺、1，8-氮雙環(huán)[5.4.0]11烯-7，反應(yīng)的PH值范圍為3.0-5.0，滴出結(jié)晶，產(chǎn)物析出，過濾，用水、溶媒洗滌，所用的溶媒洗滌為丙酮、二氯甲烷、碳酸二甲酯、乙酸乙酯、異丙醇、乙醇，真空干燥，得到高收率高純度的化合物(V)(6R，7R)-3-[[(1，3，4-噻二唑-2-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗菌藥物頭孢替唑三位中間體的一種新的制備方法，具體為頭孢替唑三位中間體的制備方法。其特點(diǎn)是一種溶媒做溶劑，加入三氟化硼進(jìn)行絡(luò)合，在溶媒作溶劑中，加入絡(luò)合物、7－氨基－3－乙酰氧基甲基－3－頭孢烯－4－羧酸(簡稱7－ACA)、和1.3.4－噻二唑－2－巰基雜環(huán)(簡稱MTD)，制得(6R，7R)－3－[[(1，3，4－噻二唑－2－基)硫]甲基]－8－氧代－5－硫雜－1－氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛－2－烯－2－羧酸(簡稱TZT)；化學(xué)反應(yīng)方程式如上式，兩步反應(yīng)合成了頭孢替唑三位中間體(TZT)一、溶媒化合物(I)和三氟化硼，在一定溫度下進(jìn)行反應(yīng)的到化合物(II)。二、在以溶媒作溶劑的情況下，加入化合物(II)、化合物(III)MTD和化合物(IV)7－ACA。
文檔編號A61P31/00GK1803803SQ20061000961
公開日2006年7月19日 申請日期2006年1月10日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月10日
發(fā)明者金乃巖, 朱彥民, 王喜軍, 王洪珊, 郭云波, 景士云, 李玉娟, 牟春福 申請人:哈藥集團(tuán)制藥總廠