專利名稱：含有阿比朵爾和牛磺酸的抗病毒感冒復方制劑的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種復方藥物制劑，即由阿比朵爾或其藥學上可接受的鹽與牛磺酸組成的復方藥物制劑，本發明還涉及該制劑在制備用于治療病毒性感冒藥物中的應用。
背景技術：
流感是由流感病毒引起的急性呼吸道感染疾病，傳染性強，傳播面廣，嚴重危害人類的生命健康。流感通常會引起患者一系列癥狀如發熱、頭痛、劇咳和全身酸痛等。對于嬰兒、老年人以及患有呼吸功能障礙、心血管疾病和免疫系統受損的病人，因流感而導致的并發癥具有很高的死亡率。在流感流行期間，抗流感病毒藥物可發揮治療作用和預防作用，并能控制流感的流行，降低流感對個人和社會造成的損失，是流感病毒疫苗的有效補充。
鹽酸阿比朵爾(arbidol hydrochloride)，其化學名為1-甲基-4-[(二甲胺基)甲基]-2-(苯硫基甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽，結構式見式1。鹽酸阿比朵爾由前蘇聯VNIKhFI公司開發，1993年在俄羅斯上市，用于治療和預防流感和急性病毒性呼吸道感染。
式1 鹽酸陽比朵爾的結構式鹽酸阿比朵爾對甲型和乙型流感病毒均有效，對流感病毒的抑制作用主要發生在流感病毒復制的早期階段，通過與血凝素作用，抑制病毒包膜與內吞體膜的融合。此外鹽酸阿比朵爾還具有免疫調節作用，誘導干擾素的產生，對巨噬細胞的吞噬作用有顯著的活化作用，并以原形進入細胞核，誘發2，5-寡腺嘌呤核苷酸的合成，即類干擾素作用，導致mRNA降解，抑制病毒生長和增殖。
臨床研究結果報道鹽酸阿比朵爾是一種防治甲型和乙型流感及其它急性呼吸道病毒感染的高效藥物，可以防止感染后并發癥的發生；降低流感病人原有慢性病的惡化率；在流感和其它急性呼吸道感染的并發癥肺炎的聯合療法中使用本品，可加速痊愈，減少抗生素用量。研究中未見明顯的副作用，且耐受良好。另一項大規模臨床研究報道，2000名流感患者服用鹽酸阿比朵爾后，可縮短發熱、卡他綜合癥以及其它臨床癥狀的持續期和防止流感后并發癥的發生。值得注意的是，鹽酸阿比朵爾由于其不良反應少，幾乎無毒副作用，因此可用于兒童。綜上所述，鹽酸阿比朵爾是一種對治療和預防流感和上呼吸道感染非常有效的抗病毒藥物。
對流感的治療，除給予抗病毒藥物之外，還應針對流感的臨床癥狀進行對癥治療。發熱、頭痛、全身疼痛、疲乏虛弱、胸部不適及咳嗽為流感的常見癥狀，目前臨床上使用的復方感冒藥成分多為撲熱息痛、咖啡因、馬來酸氯苯那敏等，該類藥物的副作用較大，特別是對于兒童。其不良反應普遍表現為嗜睡、頭暈、乏力、惡心、上腹不適、口干和食欲不振等。目前臨床上應用的抗病毒藥，其抗病毒成分多是金剛烷胺。金剛烷胺僅對甲型流感病毒有效，而對乙型流感病毒無效，并且在臨床應用中，易出現耐藥病毒株，耐受性差，不良反應較多。因此，臨床上急需既能抗病毒又能改善感冒或流感癥狀，并且毒副作用低，可適用于兒童的新型復方感冒藥物。
牛磺酸的化學名稱為2-氨基乙磺酸，是生物界分布很廣泛的一種含硫氨基酸，是名貴中藥“牛黃”的重要成分之一。現已確認牛磺酸具有多種藥學功能，并具有解熱、消炎、鎮痛及膜穩定等十分廣泛的藥理作用。由于它的消炎、解熱作用，從而可解除炎癥引起的疼痛刺激。它能在短時間內將高燒患者體溫降至正常，療效持久，無反跳，其作用與其占據熱源載體有一定的關系。它還可以提高機體的特異性和非特異性免疫功能，對病毒感染有良好的拮抗作用，亦能拮抗葡萄球菌、大腸桿菌所引發的炎癥。按照治療劑量服用可迅速緩解感冒發熱癥狀，對于中度發熱和低熱效果尤佳，并且到目前為止，醫學界尚未發現其有毒副作用。因此，牛磺酸可應用于幼兒和兒童以及成人感冒和流感的治療。
本發明意外的發現，將阿比朵爾或其藥學上可接受的鹽與牛磺酸聯合應用或組成復方藥物制劑，能夠產生相互協同的優良作用，不僅具有抗流感病毒和呼吸道病毒作用，并且可以提高機體免疫力，緩解流感或感冒發熱癥狀，療效明顯提高，副作用低，耐受性良好，適用于成人、兒童用藥。
發明內容
本發明的目的是提供一種以抗流感病毒藥阿比朵爾或其藥學上可接受的鹽與牛磺酸為主要活性成分組成的復方制劑，用于病毒性感冒的治療。
本發明所述的復方制劑，含有阿比朵爾或其藥學上可接受的鹽與牛磺酸的重量配比為1～20∶20～1(含端點)。
本發明所述的復方制劑，優選含有阿比朵爾或其藥學上可接受的鹽與牛磺酸的重量配比為1～10∶10～1(含端點)。
本發明所述的復方制劑，更優選含有阿比朵爾或其藥學上可接受的鹽與牛磺酸的重量配比優選為1～5∶5～1(含端點)。
本發明所述的復方制劑，最優選含有阿比朵爾或其藥學上可接受的鹽與牛磺酸的重量配比優選為1～2∶2～1。
本發明中，阿比朵爾可以是游離形式，也可以是其藥學上可接受的鹽，如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、對甲苯磺酸鹽、萘二磺酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、乳酸鹽、三氟乙酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、灑石酸鹽、蘋果酸鹽、焦谷氨酸鹽、醋酸鹽、琥珀酸鹽等，優選為鹽酸鹽。
阿比朵爾鹽的制備方法可以采用文獻方法，也可以采用以下方法將阿比朵爾與適宜的酸在合適的溶劑中充分混合，使阿比朵爾與酸在液體環境中接觸而形成鹽，再將溶劑通過蒸發、過濾、烘干或冷凍干燥等方法而除去，即會得到固體形態的阿比朵爾鹽或其溶劑化物。
阿比朵爾是已知化合物，可以從市場上買到，也可以根據文獻制備。
本發明中，牛磺酸也是已知的化合物，也可以從市場上買到，也可以使用文獻方法制備。
本發明的復方制劑，可以是任何可使用的藥物劑型。如注射劑型或口服劑型，優選的是口服固體劑型，如片劑、控釋片、分散片、咀嚼片、腸溶片、膠囊、軟膠囊、顆粒劑、干混懸劑，也可以是其它劑型，如口服液、大輸液、凍干粉針、無菌粉末等。本發明的制備方法是將一定量的活性組分，加入藥物上接受的輔料，也可不加，混合均勻，按制劑學上的通用方法制成各種劑型的復方制劑，并可以調整上述兩種活性成分的用量，以供不同年齡的患者服用。
本發明的復方制劑，除阿比朵爾或其藥學上可接受的鹽與牛磺酸兩種活性成分外，必要時還可根據制劑的需要，加入藥物上可接受的輔料，以利于制劑。所述藥物的輔料包括片劑的稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、矯味劑、包衣劑、甜味劑和香味劑等；口服液的溶劑、穩定劑、酸堿調節劑；注射劑的助溶劑、抗氧劑和酸堿調節劑等。
如所述藥物可接受的載體可以選自甘露醇、山梨醇、山梨酸或鉀鹽、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素A、維生素C、維生素E、維生素D、氮酮、EDTA二鈉、EDTA鈣鈉，一價堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、丙二醇、乙醇、土溫60-80、司班-80、蜂蠟、羊毛脂、液體石蠟、十六醇、沒食子酸酯類、瓊脂、三乙醇胺、堿性氨基酸、尿素、尿囊素、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環糊精、β-環糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。
本發明的復方制劑在使用時根據病人的情況確定用法用量。
本發明在制成藥劑時，單位劑量的藥劑可含有阿比朵爾或其藥學上可接受的鹽與牛磺酸0.01-100g，其余為藥學上可接受的輔料。藥學上可接受的輔料以重量計可以是制劑總重量的0.1-99.9％。
本發明還包括本發明的復方制劑，在制備用于治療流感及病毒性感冒疾病的藥物中的應用。
以下通過實驗數據說明本發明的有益效果受試藥物將鹽酸阿比朵爾與牛磺酸按照比例混合，研成細粉，干燥即得。
組方I100mg∶250mg；組方II100mg∶100mg；組方III100mg∶50mg。
一、對小鼠體內對甲型流感病毒感染治療效果的初步觀察受試藥物組方I、II和III。配制時先用10％DMSO溶解后溶于水中。
病毒流感病毒甲1型FM1鼠肺適應株A/FM/1/47(H1N1)。
實驗動物Swiss小鼠 雌雄各半，3-4W齡，16-18g，雌雄分別分組。
陽性對照藥采用利巴韋林和鹽酸阿比朵爾。
實驗方法[1]小鼠隨機分組，10只/組，于感染前一天開始灌胃給藥，連續5d，對照組灌服相同體積的蒸餾水。對照組在乙醚淺麻醉下滴鼻感染流感病毒鼠肺適應株FM1，15LD50，分別記錄，于感染后96h解剖，取肺稱重，逐個算出肺指數值，與對照組比較，進行組間t檢驗。計算出動物發病率、死亡率、藥物的保護率、生命延長率和治療指數(TI)。并進行統計學處理，分別計算實驗組與病毒對照組x，t值和P值，根據統計學意義判斷效果。
肺病變組織學和病理學檢查取各試驗組鼠肺、固定、包埋、切片染色、鏡檢等，具體方法略。
實驗結果[1]對小鼠肺炎的影響結果，采用EXCEL統計軟件，進行兩組均數T檢驗，詳見表1。
表1鹽酸阿比朵爾與牛磺酸復方制劑對小鼠流感病毒性肺炎的作用
肺病變組織學和病理學檢測結果病毒性肺炎模型組鏡下可見支氣管、細支氣管壁、肺泡壁等肺間質充血、水腫以及淋巴細胞、單核細胞浸潤，肺泡壁增寬，肺泡呈炎癥反應。鹽酸阿比朵爾與牛磺酸復方制劑治療各組鼠肺病變明顯減輕，部分肺組織形態結構正常。
初步的體內抗病毒試驗結果顯示，鹽酸阿比朵爾與牛磺酸可有效的抑制流行性感冒病毒所致的病毒性肺炎，優于鹽酸阿比朵爾。
二、解熱作用取健康大耳白免48只，體重1.5kg～2.5kg，隨機分為8組，每組6只，雌雄各半，病毒對照組、組方I、II、III小劑量組(25mg/kg，以鹽酸阿比朵爾計)和大劑量組(50mg/kg，以鹽酸阿比朵爾計)，及陽性對照組(布洛芬40mg/kg)。均為灌胃給藥，每天1次，連續3天。于末次給藥后0.5h從耳緣靜脈注射內毒素(大腸桿菌)2.4ml/kg(5Eu/ml)，于注射該菌前及之后1h、3h、4h、5h、6h測體溫1次，比較給藥組與對照組體溫的差異情況。
組方I、II、III對發熱免均有較好的退熱作用，其中，組方I、組方II大劑量組效快而強，在4h內即可將體溫降至正常，其它組方可在6～8h內將體溫降至正常。
藥理實驗結果表明，阿比朵爾與牛磺酸組成的復方制劑，各種活性成分具有協同作用，不僅可提高抗病毒效力，并且可以良好的解熱作用。
具體實施例方式
下面的實施例可更詳細的說明本發明，但不以任何形式限制本發明。
實施例1阿比朵爾及其藥理上可接受的鹽的制備阿比朵爾的制備按照專利US5198552的方法制備。
將阿比朵爾(0.1mol)放至無水乙醇中，室溫滴加無機酸或有機酸(0.12mol)，攪拌，0～5℃靜置過夜，抽濾，無水乙醇洗，得到相應的阿比朵爾鹽，收率為75～95％。
按照此法，可制得阿比朵爾的鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、對甲苯磺酸鹽、萘二磺酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、乳酸鹽、三氟乙酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、灑石酸鹽、蘋果酸鹽、焦谷氨酸鹽、醋酸鹽、琥珀酸鹽。
實施例2鹽酸阿比朵爾牛磺酸片處方鹽酸阿比朵爾100.0g牛磺酸 100.0g微晶纖維素 66.0g羧甲基淀粉鈉90.0g硬脂酸鎂4.0g5％聚維酮75％乙醇溶液 適量共制1000片，每片重0.36g，含主藥0.2g制備工藝將鹽酸阿比朵爾和牛磺酸、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂分別干燥，粉碎，原料藥過100目篩，輔料過80目篩備用；準確稱取處方量的原料藥、微晶纖維素及處方量一半量的羧甲基淀粉鈉(內加)，混合均勻，加5％聚維酮75％乙醇溶液制軟材，過20目篩制粒，于40℃干燥，再將處方量的硬脂酸鎂和剩余的羧甲基淀粉鈉(外加)加入，混勻，過20目篩整粒，測定顆粒主藥含量，確定片重，壓片機壓片，得片芯，測定重量差異，包裝即得。
實施例3鹽酸阿比朵爾牛磺酸膠囊處方鹽酸阿比朵爾125g牛磺酸12.5g
微晶纖維素42.5g 微粉硅膠20g羧甲基淀粉鈉 100g5％聚維酮75％乙醇溶液 適量共制1000粒，每粒重0.3g，含主藥0.1375g制備工藝將原料藥、微晶纖維素、微粉硅膠、羧甲基淀粉鈉等分別干燥，粉碎。原料藥過100目篩，輔料過80目篩備用；準確稱取處方量的原料藥、微晶纖維素和羧甲基淀粉鈉，混合均勻，加5％聚維酮75％乙醇溶液制軟材，過20目篩制粒，于40℃干燥，加入處方量的微粉硅膠，混勻，過20目篩整粒，測定顆粒主藥含量，確定囊重，裝入膠囊，測定重量差異，包裝即得。
實施例4鹽酸阿比朵爾牛磺酸膠囊處方鹽酸阿比朵爾25g牛磺酸 125g微晶纖維素 30g微粉硅膠 20g羧甲基淀粉鈉100g 5％聚維酮75乙醇溶液適量共制1000粒，每粒重0.3g，含主藥0.15g制備工藝同實施例3。
實施例5酒石酸阿比朵爾/牛磺酸分散片處方酒石酸阿比朵爾200g牛磺酸10g乳糖 125g阿司帕坦 20g交聯聚乙烯吡咯烷酮120g泊洛沙姆 5g硬脂酸鎂 20g5％聚維酮75乙醇溶液 適量共制1000片，每片重0.5g，含主藥0.21g
制備工藝將原料藥、交聯聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、阿司帕坦、泊洛沙姆、硬脂酸鎂等分別干燥，粉碎。原料藥過100目篩，輔料過80目篩備用，準確稱取處方量的原料藥、乳糖、阿司帕坦、泊洛沙姆和交聯聚乙烯吡咯烷酮混合均勻，加5％聚維酮的75％乙醇溶液制成軟材，過20目篩制粒，40℃干燥，以20目篩整粒。測定顆粒的主藥含量，確定片重，壓片機壓片，檢測重量差異，包裝即得。
實施例6檸檬酸阿比朵爾/牛磺酸顆粒劑處方檸檬酸阿比朵爾10g牛磺酸200g乳糖 350g甘露醇400g阿司帕坦 20g聚維酮10g75％乙醇 適量共制1000袋，每袋重1.0g，含主藥0.21g制備工藝將原料藥、乳糖、甘露醇、阿司帕坦和聚維酮等分別干燥，粉碎。原料藥過100目篩，輔料過80目篩備用；將處方量的聚維酮溶于適量75％乙醇中，準確稱取處方量的原料藥、乳糖、甘露醇、阿司帕坦混合均勻，加聚維酮75％乙醇溶液制軟材，過20目篩制粒，40℃干燥，過20目篩整粒，測定顆粒主藥含量，確定裝量，測定裝量差異，包裝即得。
實施例7鹽酸阿比朵爾/牛磺酸咀嚼片處方鹽酸阿比朵爾100g牛磺酸 20g乳糖358g阿司帕坦20g
香精適量硬脂酸鎂2g共制1000片，每片重0.5g，含主藥0.12g制備工藝將原料藥、乳糖、阿司帕坦、硬脂酸鎂分別干燥、粉碎，原料藥過100目篩，輔料過80目篩備用；準確稱取處方量的原料藥、乳糖、阿司帕坦、硬脂酸鎂混合均勻，噴入適量香精，過20篩整粒，測定顆粒主藥含量，確定片重，壓片機壓片，檢測重量差異，質檢，包裝即得。
實施例8注射用甲磺酸阿比朵爾牛磺酸粉針的制備處方甲磺酸阿比朵爾12g牛磺酸60g共制1000瓶制備工藝甲磺酸阿比朵爾溶媒結晶性無菌粉末和牛磺酸溶媒結晶性無菌性粉末，在無菌條件下，混勻均勻，檢查含量均勻度，按預定量在無菌條件下分裝于抗生素玻璃瓶中即可。
實施例9注射用甲磺酸阿比朵爾凍干粉針處方甲磺酸阿比朵爾60g牛磺酸20g甘露醇2.5g注射用水 2000ml～5000ml共制1000瓶制備工藝A、配制藥液稱取處方量阿比朵爾甲磺酸鹽、牛磺酸及甘露醇，加注射用水1800mL～4800mL，使其溶解。
B、除熱原上述藥液中加入注射用活性炭(活性炭用量為總體積的0.3％左右)，在60～70℃加熱20分鐘，過濾，收集濾液。
C、除菌將上述濾液按無菌操作法用除菌濾器進行除菌濾過，用0.22μm微孔濾膜，濾過前應先進行起泡點試驗，濾液送樣進行檢查和半成品含量測定，然后分裝。
D、灌裝E、凍干-40℃以下預凍1.5～2小時，然后在-25℃、1.33Pa(0.01托)真空度下升華，在游離水分去除90％以后，加溫干燥(最高溫度不得超過30℃)待溫度曲線和真空曲線分別重合后，即可視為凍干結束，凍干箱內自動全加塞。
F、封口。
實施例10酒石酸阿比朵爾牛磺酸葡萄糖注射液處方酒石酸阿比朵爾10g牛磺酸100g葡萄糖5000g稀鹽酸溶液適量注射用水加至 100L共制1000瓶制備工藝A、稱取處方量的酒石酸阿比朵爾和牛磺酸，攪拌溶解后，加入總配置量50％的注射用水，按濃溶液量加入0.05％的活性炭，攪拌，保溫靜置15分鐘，抽濾脫炭。
B、稱取處方量的葡萄糖，溶于適量煮沸的注射用水中，使之成50％～60％的濃溶液，加入0.05％的活性炭，混勻，加熱煮沸15分鐘，趁熱濾過脫炭。
C、將上述脫炭后的溶液合并，補加注射用水至配制量的95％，攪勻后，用稀鹽酸溶液適量調節藥液pH值至3.5，補加注射用水至全量，攪勻。
D、檢測中間體顏色、澄明度、pH值、含量等，合格后，用0.45μm的聚砜過濾器粗濾和0.22μm聚砜過濾器精濾。
E、灌封、壓塞、軋蓋、110℃熱壓滅菌45分鐘，燈檢、全檢合格、貼標簽、包裝即得。
權利要求
1.一種復方藥物制劑，其特征在于，該制劑的活性成分為阿比朵爾或其藥學上可接受的鹽與牛磺酸。
2.根據權利要求1中所述的復方制劑，其特征在于，所述復方藥物制劑是任何藥物上可接受的劑型。
3.根據權利要求1中所述的復方制劑，其特征在于，所述復方藥物制劑為口服固體劑型。
4.根據權利要求1中所述的復方制劑，其特征在于，所述口服固體劑型選自片劑、控釋片、分散片、咀嚼片、腸溶片、膠囊、軟膠囊、顆粒劑、干混懸劑。
5.根據權利要求1所述的復方制劑，其特征在于，所述阿比朵爾或其藥學上可接受的鹽與牛磺酸的重量配比為1～20∶20～1。
6.根據權利要求1所述的復方制劑，其特征在于，所述阿比朵爾或其藥學上可接受的鹽與牛磺酸的重量配比為1～10∶10～1。
7.根據權利要求1所述的復方制劑，其特征在于，所述阿比朵爾或其藥學上可接受的鹽與牛磺酸的重量配比為1～5∶5～1。
8.根據權利要求1所述的復方制劑，其特征在于，所述阿比朵爾或其藥學上可接受的鹽與牛磺酸的重量配比為1～2∶2～1。
9.根據權利要求1所述的復方制劑，其特征在于，所述阿比朵爾藥學上可接受的鹽為鹽酸阿比朵爾。
10.權利要求1～9任一項中所述的復方制劑在制備用于治療病毒性感冒的藥物中的應用。
全文摘要
本發明涉及一種含有阿比朵爾和牛磺酸的抗病毒感冒復方制劑及其應用，本發明所述的藥物可以制成任何一種藥劑學上認可的劑型，特別是口服固體劑型、本發明對流感病毒具有一定的抑制作用，并且具有良好的解熱作用。
文檔編號A61K9/00GK1839829SQ20061000344
公開日2006年10月4日 申請日期2006年2月8日 優先權日2006年2月8日
發明者史秀蘭 申請人:沈陽中海生物技術開發有限公司