專利名稱：甲萘氫醌二磷酸酯鈉及其藥物制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種治療因各種原因引起的低凝血酶原血癥的甲萘氫醌二磷酸酯鈉化合物及其藥物制劑，尤其是涉及甲萘氫醌二磷酸酯鈉凍干劑及其制備方法。
背景技術：
維生素K為肝臟合成凝血酶原(因子II)的必需物質，還參與因子VII、因子IX和因子X合成。缺乏維生素K可致上述凝血因子合成障礙，影響凝血過程而引起出血。
甲萘氫醌二磷酸酯鈉為維生素K3的人工合成品，在體內轉變為甲萘醌(維生素K3)，可用于患有與膽功能相關的膽道或肝臟疾病，部分患者患有與維生素K缺乏相關的胃腸道功能紊亂或者是嚴重的敗血癥。
甲萘氫醌二磷酸酯鈉屬于維生素K類物質，化學穩定性差，一般制劑難于長期儲存。
發明內容
本發明提供了一種維生素K類治療活性物質甲萘氫醌二磷酸酯鈉及其藥物制劑，尤其是甲萘氫醌二磷酸酯鈉凍干劑及其制備方法，以克服已有技術的不足。
為實現上述發明目的，本發明的技術方案為；一種化學式I結構的甲萘氫醌二磷酸酯鈉
化學式I其分子式為C11H8Na4O8P2·6H2O，分子量為530.17，化學名稱為2-甲基-1，4-萘氫醌雙(二氫磷酸酯)四鈉鹽六水合物，為維生素K的活性藥物，可用于治療因各種原因引起的低凝血酶原血癥，在臨床上用于患有與膽功能相關的膽道或肝臟疾病，部分患者患有與維生素K缺乏相關的胃腸道功能紊亂或者是嚴重的敗血癥。
本發明還提供一種藥物組合物，其包含治療有效量的上述化學式I結構的甲萘氫醌二磷酸酯鈉和藥學上常規的輔料。
尤其是，本發明提供一種甲萘氫醌二磷酸酯鈉凍干劑，包含甲萘氫醌二磷酸酯鈉和骨架劑等，其特征在于所述的凍干劑還包含硫代硫酸鈉。
上述所述的甲萘氫醌二磷酸酯鈉凍干劑，其中的硫代硫酸鈉用量，一般為凍干劑的0.025％～0.4％，作為優選，本發明的配制量為0.2％。
上述所述的凍干劑，其中所述的骨架劑，優選甘露醇作為骨架劑。甘露醇的用量，按重量比計算，甲萘氫醌二磷酸酯鈉與甘露醇的重量比合適為1∶5～1∶16。
上述所述的凍干劑，其pH值可為7.0～8.5，優選pH值為7.5～8.5，更優選pH值為8.0。
作為本發明優選實施方案之一，所述的凍干劑，其中按重量份計算，每單位制劑中含甲萘氫醌二磷酸酯鈉5份，硫代硫酸鈉3份，甘露醇80份。
作為本發明另一優選實施方案，所述的凍干劑，其中按重量份計算，每單位制劑中含甲萘氫醌二磷酸酯鈉10份，硫代硫酸鈉3份，甘露醇75份。
本發明另一發明目的，是提供一種制備甲萘氫醌二磷酸酯鈉凍干劑的方法，所述方法包含如下步驟(1)將甲萘氫醌二磷酸酯鈉、硫代硫酸鈉和骨架劑溶于注射用水中；(2)步驟(1)所得溶液調pH值后定溶；(3)步驟(2)所得溶液用活性碳保溫吸附，過濾脫碳；(4)步驟(3)脫碳后溶液經中間體檢測后，經微孔濾膜濾過，進行灌裝、冷凍干燥。
其中，可用堿液調溶液pH值，優選用0.1mol/L氫氧化鈉溶液，調溶液pH值為7.0～8.5，優選為8.0。
所述的活性碳通常為針用或注射劑用的活性碳，不僅可以去除溶液中的色素等雜質，更可去除溶液中的細菌及熱源。其用量，可以為所配制溶液總體積的0.05％～0.2％，其中優選0.1％。并且，通常進行保溫吸附，溫度為50～70℃，吸附時間可以為15～60分鐘。
所用微孔濾膜，為常規的注射液精濾用的微孔濾膜，其孔徑通常可以為0.22um。
甲萘氫醌二磷酸酯鈉屬于維生素K類物質，化學穩定性不好，通常制劑不穩定，不便于臨床應用。本發明發現，通過用硫代硫酸鈉作為穩定劑，選用甘露醇作為支持體或骨架劑，制備而成的甲萘氫醌二磷酸酯鈉凍干劑，具有良好的穩定性和制劑學效果，符合臨床應用要求。
具體實施例方式
以下通過實施例來進一步說明和解釋本發明，但這不應被解釋為對本發明保護范圍的限制。
實施例15mg規格的甲萘氫醌二磷酸酯鈉凍干劑甲萘氫醌二磷酸酯鈉5g，硫代硫酸鈉3g，甘露醇80g，注射用水加至1500ml。量取配制量80％的注射用水置配料桶中，再稱取處方量的甲萘氫醌二磷酸酯鈉，緩緩加入配料桶中，邊加邊攪拌使溶解，再加入處方量的硫代硫酸鈉和甘露醇，攪拌使溶解，用1mol/L氫氧化鈉調pH至8.0，加注射用水至1500ml，攪勻，加入2g針用活性碳60℃保溫吸附30分鐘，抽濾脫碳后，再用0.22μm微孔濾膜精濾，測定中間體含量和pH值，合格后灌裝于2ml管制瓶中，每瓶1.5ml，裝盤，將樣品送入凍干機中，預凍，制品溫度達-40℃后保溫3-4小時，待捕水器溫度達-50℃以下，真空度達13.33Pa以下后，進行第一次升華，制品溫度由-40℃升至-15℃約10-12小時，-15℃至-5℃約3-4小時，-5℃至35℃約9-10小時，保持真空，35℃保溫3小時以上。制品充分干燥后充氮，加塞，出箱，軋蓋，檢查，包裝即得。
實施例210mg規格的甲萘氫醌二磷酸酯鈉凍干劑甲萘氫醌二磷酸酯鈉10g，硫代硫酸鈉3g，甘露醇75g，注射用水加至1500ml。按照實施例1所述相同方法進行制劑制備，制得10mg規格的甲萘氫醌二磷酸酯鈉凍干劑。
實施例33a)除了不含硫代硫酸鈉以外，其余均同實施例1，制備而成凍干劑；3b)除了用等量亞硫酸氫鈉替換其中的硫代硫酸鈉以外，其余均同實施例1，制備而成凍干劑；進行強光照射和高溫穩定性試驗，結果不含穩定劑的3a制劑，出現明顯的變色等現象，說明甲萘氫醌二磷酸酯鈉發生氧化降解，制劑穩定性差。含亞硫酸氫鈉的3b制劑，也出現變色現象，甲萘氫醌二磷酸酯鈉含量下降。而用硫代硫酸鈉作為穩定劑的本發明實施例1制劑，基本無變色現象，甲萘氫醌二磷酸酯鈉含量基本無變化。
表1穩定性試驗結果比較
權利要求
1.一種化學式I結構的甲萘氫醌二磷酸酯鈉 化學式I
2.一種藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求1所述的化學式I結構的甲萘氫醌二磷酸酯鈉和藥學上常規的輔料。
3.一種甲萘氫醌二磷酸酯鈉凍干劑，包含甲萘氫醌二磷酸酯鈉和骨架劑等，其特征在于所述的凍干劑包含硫代硫酸鈉。
4.根據權利要求3所述的凍干劑，其中所述的硫代硫酸鈉用量為凍干劑的0.025％～0.4％，優選為0.2％。
5.根據權利要求3或4所述的凍干劑，其中所述的骨架劑為甘露醇。
6.根據權利要求5所述的凍干劑，其中甲萘氫醌二磷酸酯鈉與甘露醇的重量比為1∶5～1∶16。
7.根據權利要求3-6所述的凍干劑，其特征在于pH值為7.0～8.5，優選pH值為7.5～8.5，更優選pH值為8.0。
8.根據權利要求3-7所述的凍干劑，其中按重量份計算，每單位制劑中含甲萘氫醌二磷酸酯鈉5份，硫代硫酸鈉3份，甘露醇80份。
9.根據權利要求3-7所述的凍干劑，其中按重量份計算，每單位制劑中含甲萘氫醌二磷酸酯鈉10份，硫代硫酸鈉3份，甘露醇75份。
10.權利要求3-9所述的凍干劑的制備方法，包含如下步驟(1)將甲萘氫醌二磷酸酯鈉、硫代硫酸鈉和骨架劑溶于注射用水中；(2)步驟(1)所得溶液調pH值后定溶；(3)步驟(2)所得溶液用活性碳保溫吸附，過濾脫碳；(4)步驟(3)脫碳后溶液經中間體檢測后，經微孔濾膜濾過，進行灌裝、冷凍干燥。
全文摘要
本發明涉及一種治療因各種原因引起的低凝血酶原血癥的甲萘氫醌二磷酸酯鈉化合物及其藥物制劑，尤其是涉及甲萘氫醌二磷酸酯鈉凍干劑及其制備方法。通過用硫代硫酸鈉作為穩定劑，選用甘露醇作為支持體或骨架劑，制備而成的甲萘氫醌二磷酸酯鈉凍干劑，具有良好的穩定性和制劑學效果，符合臨床應用要求。
文檔編號A61K31/6615GK1807438SQ20061000261
公開日2006年7月26日 申請日期2006年1月26日 優先權日2006年1月26日
發明者周卓和 申請人:周卓和