專利名稱：那格列奈軟膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及那格列奈軟膠囊制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
那格列奈是一種新型的非磺酰脲類血糖依賴性胰島素促泌劑，其起效快且作用時(shí)間較短，單用即可有效降低餐后血糖水平和HbAlc，與雙胍類藥物聯(lián)合應(yīng)用可發(fā)揮協(xié)同作用，其療效不受年齡的影響，幾乎不影響病人體重，對(duì)肥胖的糖尿病病人同樣有效。2型糖尿病患者的早期胰島素分泌與正常人相比較為緩慢，這被認(rèn)為是造成餐后高血糖的主要原因。進(jìn)餐導(dǎo)致血糖水平快速增高時(shí)，可迅速促進(jìn)胰島素分泌，有效控制餐時(shí)血糖升高。而隨著餐后血糖水平的回降，其促胰島素分泌作用亦降低，這樣不僅降低了高胰島素血癥和低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，還防止了對(duì)B細(xì)胞的過(guò)度刺激，起到保護(hù)胰島功能作用。那格列奈那格列奈安全性、耐受性好，極少發(fā)生低血糖，對(duì)胰島素B細(xì)胞的作用具有高度選擇性，不作用于心血管系統(tǒng)。那格列奈最適用于飲食和運(yùn)動(dòng)不能控制高血糖的2型糖尿病病人，可與二甲雙胍和格列酮類藥物聯(lián)合用于中、重度高血糖癥病人的治療。此外，對(duì)2型糖尿病患者應(yīng)注意防止繼發(fā)性治療失敗，體內(nèi)外研究表明長(zhǎng)期使用磺酰脲類藥物對(duì)胰島β細(xì)胞功能有抑制作用，使β細(xì)胞逐漸耗竭，并對(duì)藥物的敏感性降低；而那格列奈具有優(yōu)良的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，其T1P2短，在體內(nèi)可迅速吸收和消除，因此對(duì)β細(xì)胞的損害較小，可有效防止繼發(fā)性治療失敗。在治療2型糖尿病的傳統(tǒng)藥物中，常出現(xiàn)嚴(yán)重的乳酸中毒和低血糖，那格列奈卻可以克服這些不足。那格列奈具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。
那格列奈有兩種晶型H晶型和B晶型，其中H晶型為本藥所要求的晶型，具有降低血糖的藥理作用。多晶型物質(zhì)在有機(jī)溶劑、機(jī)械研磨等因素的作用下，能夠?qū)е缕渚偷母淖?，而制劑的制備過(guò)程中又恰恰經(jīng)常遭遇這兩個(gè)環(huán)節(jié)(例如主藥的溶解、粉碎等)，因此，要求制劑的制備工藝既要適合工業(yè)化生產(chǎn)，又要保證主藥的穩(wěn)定性不受影響。另外，由于那格列奈幾乎不溶于水，制劑溶出困難；密度小，質(zhì)輕，過(guò)篩時(shí)不僅粉塵飛揚(yáng)，而且產(chǎn)生靜電造成藥粉粘篩，導(dǎo)致過(guò)篩困難，損失原料藥。以上因素均應(yīng)引起制劑研究者的高度重視，并加以解決。基于那格列奈具有廣闊的臨床應(yīng)用前景和諸多制劑影響因素，我們提出了那格列奈軟膠囊的制備方法。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在提高那格列奈在制劑中的穩(wěn)定性及固體口服制劑溶出量，提高藥物療效，同時(shí)減少粉塵飛揚(yáng)以保護(hù)操作人員身體健康及環(huán)境，提出了那格列奈軟膠囊。
本發(fā)明的另一目的是提供那格列奈軟膠囊的制備方法。
本發(fā)明那格列奈軟膠囊可以通過(guò)軟膠囊制劑的各種合適方法制備得到，其優(yōu)選制備方法如下將那格列奈和稀釋劑、助溶劑、增溶劑、助懸劑、表面活性劑中的多個(gè)混合制得內(nèi)容物；取明膠、水、山梨醇和/或甘油按常規(guī)比例充分混勻得膠液，制得適宜厚度的膠帶；采用模壓法制備軟膠囊，軟膠囊經(jīng)冷風(fēng)固化、干燥，用適當(dāng)?shù)娜軇┣逑窜浤z囊、干燥，即得產(chǎn)品。
所述的那格列奈軟膠囊，其特征在于含有那格列奈和適合制成軟膠囊的藥物可接受的載體。
所述的那格列奈軟膠囊，其特征在于那格列奈為H晶型。
所述的那格列奈軟膠囊，其中內(nèi)容物由那格列奈和稀釋劑、助溶劑、增溶劑、助懸劑、表面活性劑中的多個(gè)混合制得。
所述的那格列奈軟膠囊，其中內(nèi)容物的組成包含那格列奈和稀釋劑混合制得、那格列奈和稀釋劑和助溶劑混合制得、那格列奈和稀釋劑和增溶劑混合制得、那格列奈和稀釋劑和助懸劑混合制得、那格列奈和稀釋劑和助懸劑和表面活性劑混合制得、那格列奈和稀釋劑和助溶劑和表面活性劑混合制得、那格列奈和稀釋劑和增溶劑和表面活性劑混合制得、那格列奈和稀釋劑和增溶劑和助溶劑混合制得、那格列奈和稀釋劑和助溶劑和增溶劑和表面活性劑混合制得。
所述的那格列奈軟膠囊，其中稀釋劑包含PEG400或PEG600液態(tài)的聚乙二醇、大豆油、紅花油、氫化棕櫚油、橄欖油、葡萄籽油、玉米油或椰子油，優(yōu)選PEG400或橄欖油；稀釋劑加入量為10％-90％。
所述的那格列奈軟膠囊，其中助溶劑包含乙醇、丙二醇、C3-C8的低級(jí)脂肪醇或其混合物，優(yōu)選甘油；助溶劑加入量為1％-20％。
所述的那格列奈軟膠囊，其中增溶劑包含葡甲胺、三乙醇胺、二乙醇胺、單乙醇胺、乙二胺或其混合物，羥丙基β-環(huán)糊精；優(yōu)選葡甲胺；增溶劑加入量為1％--20％。
所述的那格列奈軟膠囊，其中助懸劑PEG4000或PEG6000固態(tài)聚乙二醇、氣相二氧化硅、液體石蠟、蔗糖酯、羊毛脂、卵磷脂、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、C8-C22高級(jí)脂肪醇或其混合物，優(yōu)選氣相二氧化硅或蜂蠟；助懸劑加入量為1％--30％。
所述的那格列奈軟膠囊，其中所述的表面活性劑包含司盤(pán)80、司盤(pán)60、吐溫80、吐溫60、十二烷基硫酸鈉、中性液體酯，優(yōu)選吐溫80；表面活性劑加入量為1％～20％。
所述的那格列奈軟膠囊，其中所述的那格列奈加入量為1％～50％.
所述那格列奈軟膠囊的制備方法，將那格列奈和稀釋劑、助溶劑、增溶劑、助懸劑、表面活性劑中的多個(gè)混合制得內(nèi)容物，以明膠、水、山梨醇和/或甘油為囊材，采用模壓法制備軟膠囊，軟膠囊經(jīng)冷風(fēng)固化、干燥，用適當(dāng)?shù)娜軇┫础⒔K干，即得。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明那格列奈軟膠囊可以通過(guò)軟膠囊制劑的各種合適方法制備得到，優(yōu)選通過(guò)如下制備方法制得內(nèi)容物的制備取那格列奈、稀釋劑(包含PEG400或PEG600液態(tài)的聚乙二醇、大豆油、紅花油、氫化棕櫚油、橄欖油、葡萄籽油、玉米油或椰子油)、助溶劑(包含乙醇、丙二醇、C3-C8的低級(jí)脂肪醇或其混合物)、增溶劑(包含葡甲胺、三乙醇胺、二乙醇胺、單乙醇胺、乙二胺或其混合物、羥丙基β-環(huán)糊精)、助懸劑(包含PEG4000、PEG6000固態(tài)的聚乙二醇、氣相二氧化硅、液體石蠟、蔗糖酯、羊毛脂、卵磷脂、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、C8-C22高級(jí)脂肪醇或其混合物)、表面活性劑(包含司盤(pán)80、司盤(pán)60、吐溫80、吐溫60、十二烷基硫酸鈉、中性液體酯)中的多個(gè)混合制得內(nèi)容物，備用。
軟膠囊成型制備取明膠、水、山梨醇和/或甘油充分混勻得膠液，通過(guò)壓制機(jī)調(diào)節(jié)壓制為適宜厚度的膠帶備用；采用模壓法制備軟膠囊，經(jīng)冷風(fēng)固化、干燥，用適當(dāng)?shù)娜軇┣逑窜浤z囊、干燥，即得。
本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在如下方面
1、藥物分散均勻，溶出較完全，溶出率穩(wěn)定；在人體內(nèi)吸收平穩(wěn)，提高了生物利用度，療效穩(wěn)定。
2、裝量精確較易控制，有效成分含量均勻，給藥劑量準(zhǔn)確，血藥濃度比較穩(wěn)定，療效穩(wěn)定，副作用較小。
3、有效保持了藥物的穩(wěn)定性，保證了藥物的有效性、安全性。
4、減少生產(chǎn)過(guò)程中粉塵的飛揚(yáng)，保護(hù)了操作者身體健康和環(huán)境。
列舉幾個(gè)實(shí)施例用于進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明不意味僅僅局限于以下實(shí)施例。
以下實(shí)施例制備的軟膠囊，均是以明膠、水、山梨醇和/或甘油按常規(guī)比例為囊材。
通過(guò)影響因素試驗(yàn)分別考察軟膠囊的外觀性狀、崩解時(shí)限、含量等來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明軟膠囊制備方法的可行性。
實(shí)施例1)PEG400 280g那格列奈30g甘油10g葡甲胺 10g采用以上配方制得的軟膠囊內(nèi)容物，采用模壓法制備軟膠囊1000粒，經(jīng)過(guò)藥學(xué)研究影響因素試驗(yàn)，考察結(jié)果如下
結(jié)論經(jīng)過(guò)高溫、高濕、強(qiáng)光條件的影響因素考察，本品外觀檢查無(wú)變化、崩解時(shí)間和含量均穩(wěn)定，表明此制備方法可行。
實(shí)施例2)PEG600350g那格列奈 30g采用以上配方制得的軟膠囊內(nèi)容物，采用模壓法制備軟膠囊1000粒，經(jīng)過(guò)藥學(xué)研究影響因素試驗(yàn)，考察結(jié)果如下
結(jié)論經(jīng)過(guò)高溫、高濕、強(qiáng)光條件的影響因素考察，本品外觀檢查無(wú)變化、崩解時(shí)間和含量均穩(wěn)定，表明此制備方法可行。
實(shí)施例3)PEG600280g那格列奈 30g丙二醇20g采用以上配方制得的軟膠囊內(nèi)容物，采用模壓法制備軟膠囊1000粒，經(jīng)過(guò)藥學(xué)研究影響因素試驗(yàn)，考察結(jié)果如下
結(jié)論經(jīng)過(guò)高溫、高濕、強(qiáng)光條件的影響因素考察，本品外觀檢查無(wú)變化、崩解時(shí)間和含量均穩(wěn)定，表明此制備方法可行。
實(shí)施例4)橄欖油 310g那格列奈60g卵磷脂 10g蜂蠟30g采用以上配方制得軟膠囊內(nèi)容物，采用模壓法制備軟膠囊1000粒，經(jīng)過(guò)藥學(xué)研究影響因素試驗(yàn)，考察結(jié)果如下
結(jié)論經(jīng)過(guò)高溫、高濕、強(qiáng)光條件的影響因素考察，本品外觀檢查無(wú)變化、崩解時(shí)間和含量均穩(wěn)定，表明此制備方法可行。
實(shí)施例5)玉米油310g那格列奈 60g吐溫8010g蜂蠟 30g采用以上配方制得軟膠囊內(nèi)容物，采用模壓法制備軟膠囊1000粒，經(jīng)過(guò)藥學(xué)研究影響因素試驗(yàn)，考察結(jié)果如下
結(jié)論經(jīng)過(guò)高溫、高濕、強(qiáng)光條件的影響因素考察，本品外觀檢查無(wú)變化、崩解時(shí)間和含量均穩(wěn)定，表明此制備方法可行。
實(shí)施例6)大豆油 310g那格列奈30g卵磷脂 10g蜂蠟15g氣相二氧化硅5g采用以上配方制得軟膠囊內(nèi)容物，采用模壓法制備軟膠囊1000粒，經(jīng)過(guò)藥學(xué)研究影響因素試驗(yàn)，考察結(jié)果如下
結(jié)論經(jīng)過(guò)高溫、高濕、強(qiáng)光條件的影響因素考察，本品外觀檢查無(wú)變化、崩解時(shí)間和含量均穩(wěn)定，表明此制備方法可行。
實(shí)施例7)PEG600300g那格列奈 30g丙二醇20g中性液體酯5g采用以上配方制得的軟膠囊內(nèi)容物，采用模壓法制備軟膠囊1000粒，經(jīng)過(guò)藥學(xué)研究影響因素試驗(yàn)，考察結(jié)果如下
結(jié)論經(jīng)過(guò)高溫、高濕、強(qiáng)光條件的影響因素考察，本品外觀檢查無(wú)變化、崩解時(shí)間和含量均穩(wěn)定，表明此制備方法可行。
實(shí)施例8)PEG400310g那格列奈 30g葡甲胺10g吐溫805g
采用以上配方制得軟膠囊內(nèi)容物，采用模壓法制備軟膠囊1000粒，經(jīng)過(guò)藥學(xué)研究影響因素試驗(yàn)，考察結(jié)果如下
結(jié)論經(jīng)過(guò)高溫、高濕、強(qiáng)光條件的影響因素考察，本品外觀檢查無(wú)變化、崩解時(shí)間和含量均穩(wěn)定，表明此制備方法可行。
實(shí)施例9)PEG400310g那格列奈 60g葡甲胺10g吐溫8010g甘油 10g采用以上配方制得軟膠囊內(nèi)容物，采用模壓法制備軟膠囊1000粒，經(jīng)過(guò)藥學(xué)研究影響因素試驗(yàn)，考察結(jié)果如下
結(jié)論經(jīng)過(guò)高溫、高濕、強(qiáng)光條件的影響因素考察，本品外觀檢查無(wú)變化、崩解時(shí)間和含量均穩(wěn)定，表明此制備方法可行。
實(shí)施例10)PEG600 310g那格列奈60g葡甲胺 10g吐溫80 10g采用以上配方制得軟膠囊內(nèi)容物，采用模壓法制備軟膠囊1000粒，經(jīng)過(guò)藥學(xué)研究影響因素試驗(yàn)，考察結(jié)果如下
結(jié)論經(jīng)過(guò)高溫、高濕、強(qiáng)光條件的影響因素考察，本品外觀檢查無(wú)變化、崩解時(shí)間和含量均穩(wěn)定，表明此制備方法可行。
權(quán)利要求
1.一種那格列奈軟膠囊，其特征在于含有那格列奈和適合制成軟膠囊的藥物可接受的載體。
2.權(quán)利要求1所述的那格列奈軟膠囊，其特征在于那格列奈為H晶型。
3.權(quán)利要求1-2所述的那格列奈軟膠囊，其特征在于其內(nèi)容物曲那格列奈和稀釋劑、助溶劑、增溶劑、助懸劑、表面活性劑中的多個(gè)混合制得。
4.權(quán)利要求1-3所述的那格列奈軟膠囊，其中所述的稀釋劑包含PEG400或PEG600液態(tài)的聚乙二醇、大豆油、紅花油、氫化棕櫚油、橄欖油、葡萄籽油、玉米油或椰子油；稀釋劑加入量為10％--90％。
5.權(quán)利要求1-3所述的那格列奈軟膠囊，其中所述的助溶劑包含乙醇、丙二醇、C3-C8的低級(jí)脂肪醇或其混合物；助溶劑加入量為1％--20％。
6.權(quán)利要求1-3所述的那格列奈軟膠囊，其中增溶劑包含葡甲胺、三乙醇胺、單乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺或其混合物，羥丙基β-環(huán)糊精；增溶劑加入量為1％--20％。
7.權(quán)利要求1-3所述的那格列奈軟膠囊，其中所述的助懸劑包含PEG4000或PEG6000固態(tài)聚乙二醇、氣相二氧化硅、液體石蠟、蔗糖酯、羊毛脂、卵磷脂、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、C8-C22高級(jí)脂肪醇或其混合物；助懸劑加入量為1％--30％。
8.權(quán)利要求1-3所述的那格列奈軟膠囊，其中所述的表面活性劑包含司盤(pán)80、司盤(pán)60、吐溫80、吐溫60、十二烷基硫酸鈉、中性液體酯；表面活性劑加入量為1％～20％。
9.上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的那格列奈軟膠囊，其中所述的那格列奈加入量為1％～50％。
10.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述那格列奈軟膠囊的制備方法，其特征在于將那格列奈和稀釋劑、助溶劑、增溶劑、助懸劑、表面活性劑中的多個(gè)混合制得內(nèi)容物，以明膠、水、山梨醇和/或甘油為囊材，采用模壓法制備軟膠囊，軟膠囊經(jīng)冷風(fēng)固化、干燥，用適當(dāng)?shù)娜軇┫?、終干，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及那格列奈軟膠囊及其制備方法，所述軟膠囊由那格列奈和稀釋劑、助溶劑、增溶劑、助懸劑、表面活性劑中的多個(gè)混合制得內(nèi)容物，制備軟膠囊。軟膠囊提高了主藥的穩(wěn)定性和溶出量，提高了藥物療效。
文檔編號(hào)A61K9/48GK1823755SQ20061000066
公開(kāi)日2006年8月30日 申請(qǐng)日期2006年1月11日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月11日
發(fā)明者宛六一 申請(qǐng)人:宛六一, 溫光輝