治療心腦血管疾病的中藥制劑及其制備方法

專利名稱：治療心腦血管疾病的中藥制劑及其制備方法
技術領域：
本發明是一種治療心腦血管疾病的中藥制劑及其制備方法，屬于中藥的技術領域。
背景技術：
心腦血管疾病如冠心病心絞痛是中老年人的常見病、多發病。系指冠狀動脈粥樣硬化導致冠狀動脈供血不足，心肌急劇的暫時的缺血缺氧引起的胸骨后疼痛。屬于中醫的“胸痹”、“心悸”、“真心痛”等范疇。本病常反復發作，纏綿難愈，嚴重危害著人們的身體健康。為了達到防治目的，許多發明人及藥品企業做了大量的研究，也提供了一些治療的產品；如本申請人申請名稱為“治療心腦血管疾病的中藥制劑及其制備方法和應用”的專利申請，它采用了紅花有效成分、燈盞細辛有效部位配伍用于治療心腦血管方面的疾病有確切的療效；但是在深入研究中發現，采用有效部位的脂質體制劑更適合于生物體內降解、無毒性和無免疫原性，特別是脂質體作為藥物載體，具有靶向性，從而減小藥物劑量，降低毒性，減少副作用等。

發明內容
本發明的目的在于提供一種治療心腦血管疾病的中藥制劑及其制備方法和應用；本發明針對現有技術，根據心腦血管疾病如冠心病、腦血栓、老年性癡呆等均因血管窄縮、血流量減少等原因致使供血不足引發疾病的原理，在實驗篩選的基礎上，采用燈盞細辛總黃酮脂質體、紅花黃色素脂質體配伍做成制劑，優選出最佳的組方及工藝；得到的產品，特別是注射制劑產品能起到活血化淤、通脈舒絡、改善血循環和代謝作用。例如冠心病是冠狀動脈粥樣硬化導致心肌缺血，缺氧而引起心臟病，兩藥合用，可起到改善心肌代謝作用、增加冠狀動脈血流，改善心肌的血供以緩解心絞痛的作用。本發明對于治療心腦血管疾病如冠心病、心絞痛、心律失常、腦血栓、老年性癡呆等有較好的療效。而且本發明為脂質體作為藥物載體，具有靶向性，從而減小藥物劑量，降低毒性，減少副作用，其不良反應小、可供病人長期使用。
本發明是這樣構成的按照重量百分比計算，它是由燈盞細辛總黃酮脂質體或前體脂質體1～99％和紅花黃色素脂質體或前體脂質體99～1％和適當的輔料制作而成。優選為按照重量百分比計算，它是由燈盞細辛總黃酮脂質體或前體脂質體20～80％和紅花黃色素脂質體或前體脂質體80～20％和適當的輔料制作而成。準確的說按照重量百分比計算，它是由燈盞細辛總黃酮脂質體或前體脂質體40～60％與紅花黃色素脂質體或前體脂質體60～40％和適當的輔料制作而成。
所述組方中的燈盞細辛總黃酮脂質體或前體脂質體可以是在燈盞醇提取物、燈盞水提取物、燈盞水提醇沉提取物、燈盞半仿生提取物、燈盞超臨界萃取物或者以上各提取物的精制品的基礎上制得；紅花黃色素脂質體或前體脂質體可以是在紅花醇提取物、紅花水提取物、紅花水提醇沉提取物、紅花半仿生提取物、紅花超臨界萃取物或者以上各提取物的精制品的基礎上制得。
所述的制劑可以是藥劑學上任何可以接受的劑型直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物以及片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、丸劑、軟膠囊劑、口服液體制劑、口腔崩解片、舌下片或分散片劑。
按照重量百分比計算，燈盞細辛總黃酮中總黃酮的含量不低于50％，脂質體包封率不低于60％。
所述脂質體的制備方法是紅花黃色素脂質體和燈盞細辛總黃酮脂質體是采用薄膜法、硫酸銨梯度法、逆相蒸發法、溶劑注入法、去污劑分散法、鈣融合法、凍結融解法、主動包封法、冷凍干燥法、復乳法、離心法、前體脂質體法、制備脂質體氣霧劑中的一種或幾種方法制得的。
所述制劑中的脂質體這樣制備按主藥∶卵磷脂＝1∶10的比例取卵磷脂，按主藥∶磷脂酰甘油＝1∶1.1的比例取磷脂酰甘油，溶于氯仿-異丙醇的混合溶液中；另取紅花黃色素溶于pH5-8的磷酸鹽緩沖液中，兩相混合，水浴式超聲8min后，于旋轉蒸發儀中除去有機溶劑即得脂質體混懸液，同法制備燈盞細辛總黃酮脂質體混懸液，與紅花黃色素脂質體混懸液混合后以不同的方法制成各種制劑。
所述制劑中的前體脂質體這樣制備取磷脂和輔料加一定量無水乙醇溶解，在恒溫攪拌的條件下以一定速度注入燈盞細辛總黃酮或紅花黃色素溶液中，繼續恒溫攪拌，降至室溫，勻漿，膜過濾，灌裝，充氮氣，封口；將所得脂質體放入液氮中，冷凍后取出；室溫使之溶，重復一次即得燈盞細辛總黃酮或紅花黃色素前體脂質體，將燈盞細辛總黃酮前體脂質體和紅花黃色素前體脂質體混合后以不同的方法制成各種制劑。
所述制劑中的分散片這樣制備取燈盞細辛總黃酮脂質體、紅花黃色素脂質體混合，按主藥∶輔料＝1.4∶1的比例加入磷酸鈣，按主藥∶輔料＝1.2∶1的比例加入微粉纖維素，以及按主藥∶輔料＝3∶1的交聯聚乙烯吡咯烷酮，混和均勻，用70％乙醇適量制軟材，過20目篩制顆粒，55℃干燥，取出，過30目篩整粒，加入適量滑石粉、微粉硅膠，混和均勻，壓片，即得分散片。
與現有技術相比，本申請人進行過大量實驗研究，篩選出治療冠心病心絞痛等疾病的處方為燈盞細辛總黃酮脂質體、紅花黃色素脂質體，最佳配伍比例為燈盞細辛總黃酮脂質體60％～40％與紅花黃色素脂質體40％～60％。采用本發明的工藝制備產品外觀良好、質量穩定。
為證明本發明提供的藥物具有有效的效果，申請人進行了一系列實驗實驗例1對不同配比藥效學比較研究我們通過抗血小板聚集試驗、抑制小鼠尾血栓形成試驗，對不同比例的處方進行了系統的篩選試驗，結果如下組方研究結論

由實驗結果可知，燈盞細辛總黃酮脂質體、紅花黃色素脂質體最佳配伍范圍為燈盞細辛總黃酮脂質體60～40％與紅花黃色素脂質體40～60％。
實驗例2脂質體制備方法研究2.1脂質體的制備方法的考察2.1.1逆向蒸發法取大豆卵磷脂100mg，膽固醇60mg溶于20mL乙醚中，置于錐形瓶中。以pH5-8的磷酸鹽緩沖液為溶劑配制1％燈盞細辛總黃酮或紅花黃色素溶液，電磁攪拌下，將1％燈盞細辛總黃酮或紅花黃色素溶液15mL緩緩滴入錐形瓶中，攪拌使與乙醚形成乳濁液，減壓蒸餾1h將乙醚蒸除，得脂質體。
2.1.2乙醚注入法以pH5-8的磷酸鹽緩沖液為溶劑配制1％燈盞細辛總黃酮或紅花黃色素溶液，取15mL于錐形瓶中。將大豆卵磷脂100mg、膽固醇60mg溶于6mL乙醚中。電磁攪拌下，緩緩將乙醚溶液用五號針頭(針尖在液面以下)均勻后加熱65℃，揮發除去乙醚，得脂質體。
2.1.3薄膜法大豆卵磷脂100mg，膽固醇60mg溶于20mL乙醚中，用旋轉蒸發儀減壓除去有機溶劑，在梨形瓶中形成均勻的磷脂膜，加15mL含1％燈盞細辛總黃酮或紅花黃色素的pH5-8的磷酸鹽緩沖液，浸泡，攪拌洗脫脂質膜，可得脂質體。
2.1.4硫酸銨梯度法取大豆卵磷脂100mg，膽固醇60mg溶于20mL乙醚中，用旋轉蒸發儀減壓除去有機溶劑，在梨形瓶中形成均勻的磷脂膜，于真空干燥箱中干燥后，加入20mL硫酸銨溶液浸泡洗脫脂質膜。將制備的空白脂質體用探頭超聲細胞破碎器破碎后，裝入透析袋中(約10mmol·L-1)，放入0.9％氯化鈉溶液中透析48h，取出透析后的空白脂質體，加入15mL1％燈盞細辛總黃酮或紅花黃色素溶液，置于60℃水浴中孵化10min，得脂質體。
2.2包封率測定采用透析法測定脂質體包封率。各取上述幾種方法制備的脂質體5mL置于透析袋中，分別置50mL燒杯中，精密加入磷酸緩沖液45mL浸泡，每隔2h攪拌15min。12h后取浸泡液2.5mL置于25mL容量瓶中，加pH5-8磷酸鹽緩沖液定容。以pH5-8磷酸鹽緩沖液為空白在274nm處測吸收度。同步，取5mL1％燈盞細辛總黃酮或紅花黃色素溶液于透析袋中透析，作為空白藥物對比，采用包封率計算公式包封率＝(C總一C游離)/C總×100％其中C總為脂質體混懸液中總藥量，C游離為未包入脂質體中藥物量。結果見下表。
不同方法制備脂質體的包封率

結果由實驗結果可知，燈盞細辛總黃酮脂質體、紅花黃色素脂質體采用逆向蒸發法的包封率較高，因此確定逆向蒸發法為本制劑的脂質體制備方法。
實驗例3制劑藥效學實驗大鼠冠狀動脈結扎引起心肌梗死的影響取雄性Wistar大鼠50只，隨機分為5組，即假手術對照組、模型對照組、燈盞細辛總黃酮-紅花黃色素注射液0.3g/kg組、本發明口服液0.3g/kg組、本發明注射劑0.3g/kg組，每組10只，各組分別給藥，每日1次連續3天。末次給藥后1h，以戊巴比妥麻醉，氣管插管，人工呼吸。于第3～4肋間開胸，距冠狀動脈出口5mm處結扎冠狀動脈左前降支，造成閉塞性冠脈區心肌梗死。于4h后用電磁流量計測定冠狀動脈血流量，并測定梗死區面積百分比。結果見下表，用藥組的冠脈流量顯著增加，并且梗死區面積明顯減小。
對大鼠冠狀動脈結扎后冠狀動脈血流量以及梗死面積的影響

由實驗結果可知，本發明藥物制劑對冠狀動脈閉塞引起心肌缺血情況可以顯著增加冠脈流量，明顯減小心肌梗死區面積，并且在大大降低用量的情況下，療效仍然優于燈盞細辛總黃酮、紅花黃色素普通注射液。
具體的實施方式實施例1燈盞細辛總黃酮脂質體50g紅花黃色素脂質體50g取燈盞細辛總黃酮脂質體、紅花黃色素脂質體混合，將混懸液置于-20℃冰箱中預凍12h，最后經冷凍干燥后即得凍干粉針劑。靜脈注射，一日一次，一次一支。
實施例2燈盞細辛總黃酮脂質體40g紅花黃色素脂質體60g取燈盞細辛總黃酮脂質體、紅花黃色素脂質體混合，濾過，加注射用水，分裝到安剖瓶，封口滅菌，即得注射液和注射用濃溶液。
實施例3燈盞細辛總黃酮脂質體60g紅花黃色素脂質體40g取燈盞細辛總黃酮脂質體、紅花黃色素脂質體混合，將所得混懸液填充在軟膠囊中，即得軟膠囊。
實施例4燈盞細辛總黃酮脂質體80g 紅花黃色素脂質體20g取燈盞細辛總黃酮脂質體、紅花黃色素脂質體混合，將所得混懸液與預膠化淀粉混合，用聚乙吡咯烷酮的乙醇液為粘合劑制粒，干燥后整粒，再與適量聚乙二醇6000混合均勻，壓片即為片劑。
實施例5燈盞細辛總黃酮脂質體20g 紅花黃色素脂質體80g
取燈盞細辛總黃酮脂質體、紅花黃色素脂質體混合，按主藥∶輔料＝1.8∶1的比例加入磷酸鈣，按主藥∶輔料＝1.5∶1的比例加入微粉纖維素，以及按主藥∶輔料＝3∶1的交聯聚乙烯吡咯烷酮，混和均勻，用70％乙醇適量制軟材，過20目篩制顆粒，55℃干燥，取出，過30目篩整粒，加入適量滑石粉、微粉硅膠，混和均勻，壓片，即得分散片。
實施例6燈盞細辛總黃酮脂質體1g 紅花黃色素脂質體99g取燈盞細辛總黃酮脂質體、紅花黃色素脂質體混合，加入2.5倍量淀粉，0.4％的甜菊甙，1.4％的微粉纖維素，用適量乙醇溶液制軟材，制粒，65℃鼓風干燥，制粒，整粒，即得顆粒劑。
實施例7燈盞細辛總黃酮脂質體99g紅花黃色素脂質體1g取燈盞細辛總黃酮脂質體、紅花黃色素脂質體混合，將與主藥比例是1.6∶1的硬脂酸鈉置不銹鋼容器內，混合均勻，加熱至80-85℃，待全部熔融后，70-75℃保溫，機械高速攪拌15min至均勻，轉移至貯液瓶中，70～75℃保溫，調節滴液閥門，滴入30～35℃的煤油中，滴距5～6cm，滴速40～45滴/分，將形成的滴丸瀝盡并擦除煤油，包裝，即得滴丸劑。
實施例8以上燈盞細辛總黃酮脂質體、紅花黃色素脂質體可以是市售的或是用以下方法制備的(1)逆向蒸發法取大豆卵磷脂100mg，膽固醇60mg溶于20mL乙醚中，置于錐形瓶中。以pH5-8的磷酸鹽緩沖液為溶劑配制1％燈盞細辛總黃酮或紅花黃色素溶液，電磁攪拌下，將1％燈盞細辛總黃酮或紅花黃色素溶液15mL緩緩滴入錐形瓶中，攪拌使與乙醚形成乳濁液，減壓蒸餾1h將乙醚蒸除，得脂質體；(2)溶劑注入法(乙醚注入法)以pH5-8的磷酸鹽緩沖液為溶劑配制1％燈盞細辛總黃酮或紅花黃色素，取15mL于錐形瓶中。將大豆卵磷脂100mg、膽固醇60mg溶于6mL乙醚中。電磁攪拌下，緩緩將乙醚溶液用五號針頭(針尖在液面以下)注入燈盞細辛總黃酮或紅花黃色素溶液中。攪拌均勻后加熱至65℃，揮發除去乙醚，得脂質體；(3)薄膜法大豆卵磷脂100mg，膽固醇60mg溶于20mL乙醚中，用旋轉蒸發儀減壓除去有機溶劑，在梨形瓶中形成均勻的磷脂膜，加15mL含1％燈盞細辛總黃酮或紅花黃色素的pH5-8的磷酸鹽緩沖液，浸泡，攪拌洗脫脂質膜，可得脂質體；(4)硫酸銨梯度法取大豆卵磷脂100mg，膽固醇60mg溶于20mL乙醚中，用旋轉蒸發儀減壓除去有機溶劑，在梨形瓶中形成均勻的磷脂膜，于真空干燥箱中干燥后，加入20mL硫酸銨溶液浸泡洗脫脂質膜。將制備的空白脂質體用探頭超聲細胞破碎器破碎后，裝入透析袋中(約10mmol·L-1)，放入0.9％氯化鈉溶液中透析48h，取出透析后的空白脂質體，加入15mL1％燈盞細辛總黃酮或紅花黃色素溶液，置于60℃水浴中孵化10min，得脂質體；(5)凍結融解法取磷脂和輔料加一定量無水乙醇溶解，在恒溫攪拌的條件下以一定速度注入燈盞細辛總黃酮或紅花黃色素溶液中，繼續恒溫攪拌，降至室溫，勻漿，膜過濾，灌裝，充氮氣，封口。將所得脂質體放入液氮中，冷凍后取出。室溫使之溶，重復一次即得；(6)冷凍干燥法取豆磷脂2.0g，膽固醇0.5g用適量乙醇在80℃熔融，加入pH5-8磷酸鹽緩沖液，待乙醇自然揮盡后轉移至組織搗碎機中，高速攪拌10min，過濾，火菌，超聲15min，在無菌條件下，加入滅菌燈盞細辛總黃酮或紅花黃色素注射原料1.0g及滅菌甘露醇2.0g溶解，灌裝于安瓶中，冷凍干燥成凍干脂質體；(7)鈣融合法7umol的磷脂酰絲氨酸(PS)制成薄膜后，用1.5ml生理鹽水水合，超聲波處理5min。取出0.25ml加入到20mmol/L的等量的氯化鈣溶液中混合，37℃孵育80min。生成的卷桶狀物1800g離心10min，取沉淀加入燈盞細辛總黃酮或紅花黃色素溶液后孵育15min。隨后加入45mmol/L含有EDTA的生理鹽水緩沖液0.25ml孵育50min，即得脂質體；(8)主動包封法以pH為4的300mmol/L枸櫞酸水溶液為介質，采用逆相蒸發法或薄膜法制備空白脂質體。用1mol/L的氫氧化鈉或碳酸鈉溶液調節空白脂質體混懸液的pH至7.8，使脂質體膜內外形成質子的梯度，即得到脂質體膜的內部為酸性，外部為堿性的脂質體。將燈盞細辛總黃酮或紅花黃色素溶液pH5-8的磷酸鹽緩沖液溶解，65℃孵育。在65℃孵育條件下，將脂質體混懸液與燈盞細辛總黃酮或紅花黃色素溶液混合并輕搖，孵育12min即得；(9)復乳法按摩爾比為7∶2.2∶1.5取磷脂酰膽堿(PC)、膽固醇(Ch)和磷脂酸(PA)，將它溶于有機溶劑，加入一定的燈盞細辛總黃酮或紅花黃色素溶液，置高速組織搗碎機(10000r/min)乳化10min，再加入磷酸鹽緩沖液(pH5-8)，再一次高速乳化(8000r/min)，得乳狀液。在減壓通氮條件下，除去有機溶液，即得；(10)離心法將80mg磷脂溶于5ml二丁醚中，加入燈盞細辛總黃酮或紅花黃色素溶液的氯化鈉溶液0.2ml。超聲處理得透明溶液，移置有20ml相同滲透壓的氯化鈉溶液的離心管中，用3000r/min離心30min，除去上層有機溶劑，下層則為含有脂質體的氯化鈉溶液。經大孔樹脂吸附未包封的燈盞細辛總黃酮或紅花黃色素，即得脂質體；
(11)制備脂質體氣霧劑5ml燈盞細辛總黃酮或紅花黃色素溶液，280mg/ml卵磷脂乙醇液及6.0g的二氯二氟甲烷混合成有機相，含有7％乙醇50ml水為水相，每次閥門放出50ul有機相及水相，即得。
實施例9以上燈盞細辛總黃酮前體脂質體、紅花黃色素前體脂質體可以是市售的或是用以下方法制備的(1)凍融法取磷脂和輔料加一定量無水乙醇溶解，在恒溫攪拌的條件下以一定速度注入燈盞細辛總黃酮或紅花黃色素溶液中，繼續恒溫攪拌，降至室溫，勻漿，膜過濾，灌裝，充氮氣，封口。將所得脂質體放入液氮中，冷凍后取出。室溫使之溶，重復一次即得；(2)噴霧干燥法 將精確稱取的燈盞細辛總黃酮或紅花黃色素、大豆磷脂和膽固醇共同溶于氯仿中，過濾，濾液收集于圓底燒瓶中，旋轉蒸發揮去氯仿成薄膜，真空干燥后，加入pH5-8的磷酸鹽緩沖液，浸泡2-8h，然后在氮氣流保護下高速攪拌，一定時間后，向其中緩慢滴加同樣緩沖液溶解的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和蔗糖溶液，繼續攪拌，并補足緩沖液至150mL，然后將脂質體混懸液用微孔濾膜過濾，濾液在氮氣保護下罐封，即得燈盞細辛總黃酮或紅花黃色素脂質體。采用噴干法，實驗條件為進風溫度125℃，進料速度60mL/min，旋風分離器壓差55mmH20，霧化盤轉速2700r/min；(3)旋轉蒸發法分別稱取卵磷脂、膽固醇、VE，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等溶于適量氯仿并收集于茄形燒瓶中，置水浴上，用旋轉蒸發器減壓揮去氯仿成膜后加燈盞細辛總黃酮或紅花黃色素磷酸緩沖液。浸泡薄膜后。在頻率35kHz、強檔工作狀態下超聲，即得燈盞細辛總黃酮或紅花黃色素脂質體混懸液。取甘露醇等置于150ml茄形燒瓶中，持續減壓蒸發至干燥，取出置于真空干燥器中室溫減壓過夜，徹底干燥后氮氣下分裝，即得。
實施例10燈盞細辛總黃酮、紅花黃色素可以是市售的，或是用以下方法制備的(1)燈盞細辛藥材，加入5～15倍體積50～80％乙醇回流提取1～4次，每次0.5～2.5小時，合并提取液，減壓回收溶劑至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入1～4倍量乙酸乙酯，振搖萃取1～8次，合并乙酸乙酯液，減壓回收溶劑至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得燈盞細辛總黃酮；(2)燈盞細辛藥材，加入5～15倍體積50～80％乙醇回流提取1～4次，每次0.5～2.5小時，合并提取液，減壓回收乙醇至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入1-5倍藥材體積的水加熱溶解，過濾，濾液以0.3-0.8ml/g藥材.min的速度過AB-8型大孔吸附樹脂，依次用1-10倍樹脂體積水和1-6倍樹脂體積5-15％乙醇沖洗雜質，然后用1-7倍樹脂體積的30-70％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得燈盞細辛總黃酮；(3)紅花加5-15倍水煎煮1-4次，每次0.5-2.5小時，收集提取液，過濾，濾液濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入1～5倍體積乙酸乙酯，萃取1～6次，合并乙酸乙酯液，減壓回收溶劑至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得紅花黃色素；(4)紅花加5-15倍水煎煮1-4次，每次0.5-2.5小時，收集提取液，過濾，濾液以0.3-0.8ml/g藥材.min的速度過聚酰胺層析柱，用3-8倍樹脂體積水和2-6倍樹脂體積5-25％乙醇洗脫雜質，然后用2-7倍樹脂體積40-70％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時測定相對密度為1.10～1.20，得紅花黃色素。
權利要求
1.一種治療心腦血管疾病的中藥制劑，其特征在于按照重量百分比計算，它是由燈盞細辛總黃酮脂質體或前體脂質體1～99％和紅花黃色素脂質體或前體脂質體99～1％和適當的輔料制作而成。
2.按照權利要求1所述的治療心腦血管疾病的中藥制劑，其特征在于按照重量百分比計算，它是由燈盞細辛總黃酮脂質體或前體脂質體20～80％和紅花黃色素脂質體或前體脂質體80～20％和適當的輔料制作而成。
3.按照權利要求1或2所述的治療心腦血管疾病的中藥制劑，其特征在于按照重量百分比計算，它是由燈盞細辛總黃酮脂質體或前體脂質體40～60％與紅花黃色素脂質體或前體脂質體60～40％和適當的輔料制作而成。
4.按照權利要求1～3任意一項所述的治療心腦血管疾病的中藥制劑，其特征在于所述組方中的燈盞細辛總黃酮脂質體或前體脂質體可以是在燈盞醇提取物、燈盞水提取物、燈盞水提醇沉提取物、燈盞半仿生提取物、燈盞超臨界萃取物或者以上各提取物的精制品的基礎上制得；紅花黃色素脂質體或前體脂質體可以是在紅花醇提取物、紅花水提取物、紅花水提醇沉提取物、紅花半仿生提取物、紅花超臨界萃取物或者以上各提取物的精制品的基礎上制得。
5.按照權利要求1～4任意一項所述的治療心腦血管疾病的中藥制劑，其特征在于所述的制劑為直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物以及片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、丸劑、軟膠囊劑、口服液體制劑、口腔崩解片、舌下片或分散片劑。
6.按照權利要求4所述的治療心腦血管疾病的中藥制劑，其特征在于按照重量百分比計算，燈盞細辛總黃酮中總黃酮的含量不低于50％，脂質體包封率不低于60％。
7.如權利要求1～5中任意一項所述的治療心腦血管疾病的中藥制劑，其特征在于紅花黃色素脂質體和燈盞細辛總黃酮脂質體是采用薄膜法、硫酸銨梯度法、逆相蒸發法、溶劑注入法、去污劑分散法、鈣融合法、凍結融解法、主動包封法、冷凍干燥法、復乳法、離心法、前體脂質體法、制備脂質體氣霧劑中的一種或幾種方法制得的。
8.如權利要求1～7中任意一項所述的治療心腦血管疾病的中藥制劑，其特征在于所述制劑中的脂質體這樣制備按主藥∶卵磷脂＝1∶10的比例取卵磷脂，按主藥∶磷脂酰甘油＝1∶1.1的比例取磷脂酰甘油，溶于氯仿-異丙醇的混合溶液中；另取紅花黃色素溶于pH5-8的磷酸鹽緩沖液中，兩相混合，水浴式超聲8min后，于旋轉蒸發儀中除去有機溶劑即得脂質體混懸液，同法制備燈盞細辛總黃酮脂質體混懸液，與紅花黃色素脂質體混懸液混合后以不同的方法制成各種制劑。
9.如權利要求1～7中任意一項所述的治療心腦血管疾病的中藥制劑，其特征在于所述制劑中的前體脂質體這樣制備取磷脂和輔料加一定量無水乙醇溶解，在恒溫攪拌的條件下以一定速度注入燈盞細辛總黃酮或紅花黃色素溶液中，繼續恒溫攪拌，降至室溫，勻漿，膜過濾，灌裝，充氮氣，封口；將所得脂質體放入液氮中，冷凍后取出；室溫使之溶，重復一次即得燈盞細辛總黃酮或紅花黃色素前體脂質體，將燈盞細辛總黃酮前體脂質體和紅花黃色素前體脂質體混合后以不同的方法制成各種制劑。
10.按照權利要求1～9中任意一項所述的治療心腦血管疾病的中藥制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的分散片這樣制備取燈盞細辛總黃酮脂質體、紅花黃色素脂質體混合，按主藥∶輔料＝1.4∶1的比例加入磷酸鈣，按主藥∶輔料＝1.2∶1的比例加入微粉纖維素，以及按主藥∶輔料＝3∶1的交聯聚乙烯吡咯烷酮，混和均勻，用70％乙醇適量制軟材，過20目篩制顆粒，55℃干燥，取出，過30目篩整粒，加入適量滑石粉、微粉硅膠，混和均勻，壓片，即得分散片。
全文摘要
本發明提供了治療心腦血管疾病的中藥制劑及其制備方法，它用燈盞細辛總黃酮脂質體或前體脂質體、紅花黃色素脂質體或前體脂質體與輔料制作成注射制劑或口服制劑。與現有技術相比，本發明采用燈盞細辛總黃酮和紅花黃色素的脂質體或前體脂質體作為藥物載體，具有靶向性，藥物用量少，毒性低，副作用小。
文檔編號A61K9/08GK1994350SQ20061000025
公開日2007年7月11日 申請日期2006年1月6日 優先權日2006年1月6日
發明者于文風 申請人:北京奇源益德藥物研究所