專利名稱：不良口感藥物掩味顆粒、可咀嚼制劑及其制備工藝的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種不良口感藥物掩味顆粒、可咀嚼制劑及其制備工藝，更具體地說是水溶性好、酸性的口感不良藥物的可咀嚼制劑及其制備工藝，屬于藥物制劑領域。
背景技術：
藥物制劑的基本要求是是安全、有效、質量可控，除此之外，藥物制劑能夠改善藥物的不良氣味和味覺，提高病患的服藥耐受性和順應性，從而使有效成分充分發揮作用。從所周之，大部分的藥物存在著不良的氣味和味覺，因此，特別是兒童和老年人給藥產生巨大的不良影響。考慮到提高兒童老人用藥的順應性和服用特點，很多藥物開發成為適合兒童老人服用的劑型，如顆粒劑、分散片、散劑、口腔崩解片和咀嚼片等。由于這些劑型的服用方式，為改善藥物不良口感的工作造成了更大的挑戰。
在制劑工業上用于矯味的方法有包衣、添加矯味劑、環糊精包合、基質材料和藥物噴霧干燥制粒等。這些方法在制劑工業上廣泛運用。但是，針對本發明所述藥物及其所述制劑而言，存在著不可克服的缺點。
添加矯味劑是改善藥物不良口感的最常見的方法，矯味劑分為甜味劑、味蕾麻痹劑、膠漿劑和芳香劑等。主要的原理在于通過其他味覺成分調節藥物對味蕾產生的刺激作用，從而掩蓋藥物的不良口感。甜味劑能夠遮掩少量苦感；味蕾麻痹劑起到味覺的收斂作用，從而提升對不良口感的閾值；膠漿劑通過阻滯藥物在口腔的的釋放達到遮蓋不良口感的作用。從蔗糖到糖精(50倍蔗糖甜度)再到三氯蔗糖(600倍蔗糖甜度)和紐甜(7000倍蔗糖甜度)，甜味劑的甜度不斷上升。甜味在一定程度上能夠遮掩微苦藥物的苦感，但是對于本發明所述的藥物而言，即使使用高劑量甜味劑并且結合膠漿劑、味蕾麻痹劑和芳香劑制備的顆粒或咀嚼片，經過成人志愿者品嘗試驗發現，認為口感可以接受的比例一般不到20％。對于兒童病患而言，可以推測耐受的比例應低于此數值。試驗結果還表明首先，易溶性的藥物在唾液中的擴散速度極快，在矯味劑起作用之前便開始和味蕾的受體相互作用向大腦傳遞味覺信號，因此即使采用大量的矯味劑也會出現先甜后苦的問題；第二，僅僅使用矯味劑藥物的后味殘留時間較長；第三，矯味劑用量過大容易造成安全性問題，特別是一些用量上限較低的添加劑不能超過國家食品添加劑使用衛生標準。綜上所述，添加矯味的法對于本發明所述的藥物不良口感的掩蓋所起到的作用是非常有限的。
包衣的方法根據包衣成分的粒徑不同可以分成粉末包衣、顆粒包衣、微丸包衣和片子包衣，不同的包衣所采用的設備也不相同。包衣的原理在于在所包裹的顆粒表面形成一層隔離的膜，阻止藥物在口腔中的溶出，從而達到遮蓋不良口感的作用。對于兒童而言，吞咽困難，因此普通片劑需要掰開或研碎服用，不良口感從而造成兒童的用藥順應性差。此外，由于兒童在服用片劑的過程中，由于對服藥方式的不了解，有可能先咀嚼再吞咽，包衣層破壞，藥物在口腔釋放，因此開發可咀嚼制劑有很大的必要性。包衣的糖衣片和薄膜衣片在口腔中咀嚼后，藥物的包衣層被咀嚼破壞，藥物在口腔環境中釋放導致不良口感，因而包衣后的片子不能在口腔中咀嚼。微丸和顆粒包衣的特點和片子包衣的特點也相似，使用流化床在微丸或顆粒的表面形成一層膜，微丸或顆粒的直徑在零點幾毫米到幾個毫米之間。如申請號為00114205的中國專利公開了使用腸溶性或胃溶性材料對于口感差的藥物顆粒進行包衣的方法，從而提高掩蓋藥物的苦味和不良氣味。顆粒和微丸包衣改善了制劑的可吞咽性，有利于吞咽困難的患者使用。不過如果藥物需要開發成為可咀嚼的制劑如咀嚼片，可咀嚼顆粒等，口腔咀嚼的過程中包衣膜還是不可避免的受到破壞，不良口感的藥物會釋放出來。對口感極差的又需要在口腔中耐受咀嚼而不釋放藥物，微丸和顆粒包衣并不能解決問題。粉末包衣為近幾年發展起來的包衣技術。和上述片劑包衣和微丸、顆粒包衣不同的是，粉末的粒徑很小，一般在80目以下。在口腔中沒有沙礫感，也不易被牙齒咀嚼破壞，從而成為開發各種速釋制劑的熱門矯味技術。《中國醫藥工業雜志》199728(9)《粉末包衣的制劑參數》一文，就報道了這種方法。但是，由于粉末表面的性狀不規則，粉末包衣在表面的各個部位的包裹厚度無法均勻，只要顆粒表面某部分的顆粒厚度較薄，就容易讓藥物釋放出來；而且粉末包衣效率方低，并非所有的藥物能夠包裹一層衣膜，對于本發明所述口感極差的藥物而言，只要少量的藥物沒有包裹上就會使整個制劑的口感無法接受；此外，粉末包衣和顆粒包衣的工業化生產的實現程度差，工藝參數復雜，收率低，如《粉末包衣的制劑參數》一文“粉末包衣是一個十分復雜的過程，涉及到工藝參數和處方參數的優化選擇問題，不同的包衣參數往往對制劑質量產生明顯的影響”。由此可知粉末包衣對于制備包含不良口感藥物稱可咀嚼制劑并不能達到預期的理想效果。
環糊精包為一種常見的矯味方法，原理是主分子和客分子進行包合作用時，相互之間不發生化學反應，不存在離子鍵、共價鍵或配位鍵等化學鍵的作用，包合作用主要是一種物理過程。包合物形成條件，主要取決于主分子和客分子的立體結構和兩者的極性。包合物的穩定性，依賴于兩種分子司的范德薩引力的強弱。如分散力、偶極子間引力、氫鍵、電荷遷移力等，有時單一作用力起作用，多數為幾種作用力的協同作用。環糊精具有環狀結構.申請號為9310659的中國專利使用環糊精包合遮蓋大蒜油的不良口感。申請號為90106682的中國專利采用β-環糊精為載體，使之與碘在最佳工藝條件下形成主客分子相包合的分子態碘一西地碘，降低粘膜有強烈的刺激和臭味，用于口腔疾病的應用。但是，采用環糊精包裹本發明所述的藥物結果發現對于藥物的口感不能起到有效的遮蓋作用。通過結構分析，環糊精分子結構“杯口”部分為親水的羥基，“杯”內部為疏水部分結構，而本發明所述的藥物分子屬于親水藥物，采用環糊精包合的結合率較低，因而大部分的藥物分子仍然在水溶液中，苦味非常嚴重。試驗結果和理論證明環糊精對于所述藥物不良口感的掩蓋作用非常有限。
使用基質材料進行噴霧干燥制粒或旋轉蒸發干燥，是一種常用的矯味方法。其方法為原料和輔料制備均勻的溶液或者混懸液，通過噴霧干燥或旋轉蒸發干燥制粒，形成藥物和基質材料鑲嵌的結構。從矯味角度和藥物生物利用度的考慮使用的材料為胃溶性材料如丙烯酸樹脂4號。這是由于口腔的環境接近中性，如果為腸溶性材料，在口腔中的時間較長容易導致腸溶性材料的溶解和藥物的釋放。而對于水易溶性且呈現酸性的不良口感藥物，采用這種方法存在以下問題首先，藥物易溶于水而基質材料難溶于水，因此，藥物無法和基質充分結合，有一部分藥物在噴霧干燥或旋轉蒸發后，仍聚集在顆粒的表面，因此，口感雖較噴霧干燥制粒之前口感有所改善，但是仍有強烈苦感；第二，酸性的藥物和堿性的胃溶性材料之間作用，顆粒在口腔中的時間稍長，胃溶性的基質材料杯酸性藥物溶解后，藥物在口腔釋放，苦味明顯。因此，該方法存在明顯的缺陷。
發明內容
本發明要解決的第一個技術問題是克服以上制備工藝的不足，提供一種不良口感藥物的掩味顆粒。
本發明要解決的第二個技術問題是提供一種不良口感藥物的咀嚼制劑。
本發明要解決的第三個技術問題是提供一種不良口感藥物的咀嚼制劑的制備工藝。
為實現上述目的，本發明采用以下技術方案一種不良口感藥物掩味顆粒，由包含活性組分的核芯和核芯的連續聚合物包衣構成，其中核芯由活性組分與胃溶丙烯酸樹脂按1∶0.5～1∶20的重量比組成，包衣材料為水溶性膠漿劑。
本發明中的不良口感藥物是指(1)藥物口感差，具有特別強烈的苦味、麻味或其他難以接受的味覺。(2)藥物顯酸性，可以包括酸或者是強酸弱堿鹽。(3)藥物的水溶性較好，在水中有一定的溶解度。
掩味顆粒的核芯可以含有多種活性組分中的一種或幾種，適宜的活性組分包括但不限于以下口感不好的藥物黃連素、對乙酰氨基酚、鹽酸苯丙醇胺、鹽酸偽麻黃堿、鹽酸去氧腎上腺素、鹽酸苯羥醇胺、氫溴酸右美沙芬、馬來酸氯苯那敏、鹽酸溴己胺、鹽酸氨溴索和硫酸沙丁氨醇。
該顆粒的核芯含純的結晶活性組分，或活性組分與選擇性存在于本領域已知的組分如粘合劑、賦型劑等的混合物。用多種已知的制粒方法可以形成核芯。優選通過噴霧干燥或旋轉蒸發制粒法來制備。
口感不好的藥物在采用本發明所制備的樣品中必須達到有效的規格。規格隨著處方不同而不同。例如，兒童使用的黃連素顆粒劑就有50mg和25mg不同的規格。
本發明所使用的胃溶丙烯酸樹脂為丙烯酸樹脂4號，本發明中口感不好的藥物與其兼容性好，不發生反應而影響藥物的穩定性。
胃溶丙烯酸樹脂在胃液中溶解而在水中不溶解的特點確保噴霧干燥的顆粒不會在口腔中溶解而將藥物釋放出來。根據苦味的輕重，丙烯酸樹脂的用量適量減少或增加。
在核芯上連續聚合物包衣的厚度一般為微米10微米2000，優選100微米500微米，此聚合物包衣占掩味顆粒重量的0.5％～600，優選1％～30％。
本發明所使用的膠漿劑藥可在水中溶解，低濃度的藥物的水溶液呈現較強的粘性。膠漿劑以制粒的方式在噴霧干燥或旋轉蒸發過程所得顆粒的表面形成一層膜，遇水后吸水膨脹而形成一層凝膠層。
發明包括但不限于以下口感不好的膠漿劑田菁膠、他那膠、印度膠、卡波姆、紅藻膠、西黃芪膠、桃膠、海藻酸鈉、黃原膠、明膠、卡波普和愈創木膠中的一種或幾種。膠漿劑溶液的配制可以使用水和乙醇作為溶劑，保持整個膠漿劑溶液的10＞pH＞5.5，即中性或者微堿性。
膠漿劑的濃度為0.01％～30％，根據膠類的不同，采用不同比例的濃度，膠漿劑的濃度范圍優選0.1％～10％，如果膠漿劑濃度過低需要大量的膠漿劑，在工業生產上大量液體處理不易，而濃度過高則導致溶劑蒸發速率較慢，降低生產效率。
掩味顆粒的粒徑最好在60-120目之間，太粗的顆粒在混合或壓片實容易分層；太細的顆粒對于藥物的口感遮蓋不利。
一種不良口感藥物的咀嚼制劑，由上述不良口感藥物掩味顆粒添加藥劑學可接受的輔料按常規制劑工藝制成。
制備可咀嚼制劑的不良口感藥物為具有芳香環并具有親水基團的藥物，可以形成氫鍵的氨基，羧基或羥基等。這些藥物選自但不限于止痛藥、抗凝藥、催吐藥、抗組胺藥，松肌藥、血管擴張藥、抗心律失常藥、止瀉藥、抗高血壓藥、抗菌藥、麻醉藥、氣管擴張藥、消炎藥、鎮靜劑、精神類藥品、抗腫瘤藥、止吐藥、抗驚厥藥，低血糖藥、利尿藥、抗痙攣藥、子宮收縮藥、減肥藥、抗真菌藥和抗病毒藥。也可以是以上這些藥的組合。
可用于制備不良口感藥物的咀嚼制劑的藥學上可以接受的輔料有填充劑(選自乳糖、蔗糖、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、磷酸氫鈣、磷酸鈣、甘露醇、果糖、淀粉、預膠化淀粉、糊精和磷酸淀粉鈉等的一種或幾種的組合)、矯味劑(阿斯巴甜、糖精鈉、乙酰舒放鉀、谷氨酸鈉、氯化鈉、薄荷、清涼醇、碳酸鈉、檸檬酸鈉、乙基麥芽酚、甜菊甙等一種或幾種的組合)、潤滑劑(硬脂酸鎂、滑石粉、二氧化硅、單硬脂酸甘油脂、PEG、十二烷基硫酸鈉、硬脂酰富馬酸鈉等的一種或幾種的組合)、香精(桔子香精、葡萄香精、檸檬香精、菠蘿香精、甜橙香精、蘋果香精、李子香精的一種或幾種的組合)等。
一種不良口感藥物可咀嚼制劑的制備工藝將藥物和丙烯酸樹脂4號按1∶0.5～1∶20的重量比溶解在藥學上可接受的溶劑中，優選乙醇水溶液，以噴霧干燥儀進行噴霧干燥，調節轉速和干燥溫度，使藥物和丙烯酸樹脂的溶液以噴霧干燥法或旋轉蒸發法蒸干溶劑，收集顆粒；配制0.01％～30％的膠漿劑(中性溶液)；將膠漿劑加入顆粒中，攪拌混合均勻，烘箱中40-60攝氏度烘干，根據所制備劑型的特點，可采用不同篩網整粒，所得顆粒按照傳統工藝制備不同劑型，包括顆粒劑和咀嚼片，可咀嚼而無不良口感。
所選用的溶劑能夠溶解胃溶丙烯酸樹脂和至少部分藥物，有利于藥物在基質中分散均勻。所選用的溶劑在藥學上是可以接受的，通常可以選擇乙醇的水溶液或丙酮水溶液或丙酮乙醇溶液，如果能夠保證殘留溶劑不超過國家規定的上限，其他能夠溶解胃溶性丙烯酸的溶液也可以選用。
噴霧干燥的所得顆粒粒徑最好在60-120目之間，理由同上所述。
從理論上來說，對噴霧干燥制備的顆粒使用膠漿制粒后并不能徹底的阻礙藥物的溶出，而且按照增重的比例并不高(如增重＜10％)，在噴霧干燥制備的顆粒外形成的一層膠層并不能阻止顆粒在咀嚼過程中被破壞。但是我們出人意料地發現，使用膠漿劑對本發明所述藥物和丙烯酸樹脂4號噴霧干燥或旋轉蒸發獲得的顆粒進行制粒，干燥后，按照傳統方法制備成顆粒和使用該顆粒所制備的顆粒劑或咀嚼片，在口腔中咀嚼并保留長時間后而無苦感。并經過一系列的試驗，對包括黃連素、乙酰氨基酚、鹽酸苯丙醇胺、鹽酸偽麻黃堿、鹽酸去氧腎上腺素、鹽酸苯羥醇胺、氫溴酸右美沙芬、馬來酸氯苯那敏、鹽酸溴己新、鹽酸氨溴索、硫酸沙丁氨醇一種或幾種采用此方法均能起到較好的作用。試驗結果證明對酸性易溶于水的口感不良藥物均適用。
本發明的優點是(1)避免了包衣膜在咀嚼過程中破壞的問題。
(2)掩蓋了添加矯味劑的矯味技術不能掩蓋本發明所述藥物不良口感的問題。
(3)避免了環糊精對本發明所述藥物包合效率不高的問題。
(4)解決了噴霧干燥法所得顆粒中酸性易溶于水的口感不良藥物溶解核芯基質而導致藥物不良口感釋放的問題。
(5)成功地解決了當前技術制備酸性易溶于水的口感不良藥物可咀嚼的口服制劑所存在的副反率應高的問題。
(6)本發明處方工藝可工業化生產，避免了采用過分高昂成本的設備或工藝。
下面結合附圖和具體實施方式
對本發明進行詳述，并非對本發明的限定，凡依照本發明公開內容所作的任何本領域的等同替換，均屬于本發明的保護范圍。
圖1為不良口感藥物可咀嚼制劑的制備工藝流程圖具體實施方式
實施例1將丙烯酸樹脂4號375g(Degussa公司，Eudragit E-100)溶解在無水乙醇中1300g中，配制成丙烯酸樹脂的乙醇溶液，將黃連素25g(海南制藥廠有限公司)分散在320g的水中，得黃連素的混懸液，將兩種溶液混合均勻，加熱到50攝氏度，得溶液。該溶液進入噴霧干燥儀噴霧干燥，調節轉速為300HZ，干燥溫度設定為115-120攝氏度，收集干燥后得60-120目顆粒，過篩。配制濃度為1％的黃原膠(山東金粟生物制品有限公司)的水溶液800g，加入5g三氯蔗糖溶解得膠漿劑，將噴霧干燥400g所得顆粒倒入膠漿劑攪拌分散均勻，55攝氏度烘干，檢測水分，合格后過篩得黃原膠包裹的顆粒，加入蔗糖等填充劑，三氯蔗糖等甜味劑，加水制粒，過篩，即得可咀嚼黃連素顆粒。
分組狀況成人男女各半，分兩組每組50人，組內男女各半。
診斷標準以停止腹瀉為標準。
給藥方式服用方式為分別將顆粒和片子在口腔中咀嚼后吞服。
給藥時間每日口服三次，連續兩天服藥，可咀嚼黃連素顆粒組每次兩袋(按鹽酸小檗堿計50mg)。
黃連素片組每次一片，規格50mg。
表1療效情況
結論1兩組有效率沒有顯著性差異(p＞0.01)。
表2不良反應表
結論2黃連素片和可咀嚼黃連素顆粒以咀嚼方式服用不良反應率有顯著性差別(p＜0.01)實施例2將丙烯酸樹脂4號15g(Degussa公司，Eudragit E-100)溶解在無水乙醇中100g中，配制成丙烯酸樹脂的乙醇溶液，將氫溴酸右美沙芬15g(上海新亞藥業有限公司)分散在20g的水中，得氫溴酸右美沙芬的溶液，將兩種溶液混合均勻，得溶液。該溶液進入噴霧干燥儀噴霧干燥，調節轉速為300HZ，干燥溫度設定為115-120攝氏度，收集干燥后得60-120目顆粒，過篩。配制濃度為10％的阿拉伯膠(山東潤源實業有限公司)的水溶液100g，加入2g三氯蔗糖溶解得膠漿劑，將噴霧干燥20g所得顆粒倒入膠漿劑攪拌分散均勻，55攝氏度烘干，檢測水分，合格后過篩得阿拉伯膠包裹的顆粒，加入蔗糖和乳糖等填充劑，三氯蔗糖等甜味劑，加水制粒，過篩，整粒，稱重，加入顆粒重量的1％的硬脂酸鎂，壓片即得氫溴酸右美沙芬咀嚼片。
分組狀況成人男女各半，分兩組每組50人，組內男女各半。
診斷標準以止咳為標準。
給藥方式服用方式為分別將顆粒和片子在口腔中咀嚼后吞服。
給藥時間每日口服三次，連續兩天服藥，氫溴酸右美沙芬咀嚼片組每次一片(按氫溴酸右美沙芬計15mg)，普通工藝制備的咀嚼片每次一片，規格15mg，每日3次。
表3療效情況
結論1兩組有效率沒有顯著性差異(p＞0.01)。
表4不良反應表
結論2普通工藝制備的氫溴酸右美沙酚咀嚼片和本發明制備的咀嚼片以咀嚼方式服用不良反應率有顯著性差別(p＜0.01)。
實施例3將丙烯酸樹脂4號750g(Degussa公司，Eudragit E-100)溶解在無水乙醇中3000g中，配制成丙烯酸樹脂的乙醇溶液，將對乙酰氨基酚150g(上海新亞藥業有限公司)分散在600g的水中，得對乙酰氨基酚的溶液，將兩種溶液混合均勻，得溶液。該溶液進入噴霧干燥儀噴霧干燥，調節轉速為300HZ，干燥溫度設定為115-120攝氏度，收集干燥后得60-120目顆粒，過篩。配制濃度為10％的阿拉伯膠(山東潤源實業有限公司)的水溶液500g，加入20g三氯蔗糖溶解得膠漿劑，將噴霧干燥500g所得顆粒倒入膠漿劑攪拌分散均勻，55攝氏度烘干，檢測水分，合格后過篩得阿拉伯膠包裹的顆粒，加入蔗糖和乳糖等填充劑，三氯蔗糖等甜味劑，加水制粒，過篩，整粒，稱重，加入顆粒重量的1％的硬脂酸鎂，壓片即得對乙酰氨基酚咀嚼片。
分組狀況成人男女各半，分兩組每組50人，組內男女各半。
診斷標準以退熱為治療起效標準。
給藥方式服用方式為分別將顆粒和片子在口腔中咀嚼后吞服。
給藥時間每日口服三次，連續兩天服藥，對乙酰氨基酚咀嚼片組每次一片(按對乙酰氨基酚計150mg)，普通工藝制備的咀嚼片每次一片，規格150mg，每日3次。
表5療效情況
結論1兩組有效率沒有顯著性差異(p＞0.01)。
表6不良反應表
結論2對乙酰氨基酚片和可咀嚼對乙酰氨基酚顆粒以咀嚼方式服用不良反應率有顯著性差別(p＜0.01)實施例4
將丙烯酸樹脂4號240g(Degussa公司，Eudragit E-100)溶解在無水乙醇中80g中，配制成丙烯酸樹脂的乙醇溶液，將硫酸沙丁胺醇24g(江蘇亞邦藥業集團股份有限公司制造分公司)分散在25g的水中，得硫酸沙丁胺醇的溶液，將兩種溶液混合均勻，得溶液。該溶液進入噴霧干燥儀噴霧干燥，調節轉速為300HZ，干燥溫度設定為115-120攝氏度，收集干燥后得60-120目顆粒，過篩。配制濃度為2％的西黃芪膠(山東潤源實業有限公司)的水溶液50g，加入1g三氯蔗糖溶解得膠漿劑，將噴霧干燥50g所得顆粒倒入膠漿劑攪拌分散均勻，55攝氏度烘干，檢測水分，合格后過篩得西黃芪膠包裹的顆粒，加入蔗糖和乳糖等填充劑，三氯蔗糖等甜味劑，加水制粒，過篩，整粒，稱重，加入顆粒重量的1％的硬脂酸鎂，壓片即得硫酸沙丁胺醇咀嚼片。
分組狀況成人男女各半，分兩組每組50人，組內男女各半。
診斷標準以止喘為治療起效標準。
給藥方式服用方式為分別將顆粒和片子在口腔中咀嚼后吞服。
給藥時間每日口服三次，連續兩天服藥，硫酸沙丁胺醇咀嚼片組每次一片(按硫酸沙丁胺醇計2.4mg)，普通工藝制備的咀嚼片每次一片，規格2.4mg，每日3次。
表7療效情況
結論1兩組有效率沒有顯著性差異(p＞0.01)。
表8不良反應表
結論2硫酸沙丁胺醇片和硫酸沙丁胺醇咀嚼片以咀嚼方式服用不良反應率有顯著性差別(p＜0.01)。
實施例5(馬來酸氯苯那敏)將丙烯酸樹脂4號200g(Degussa公司，Eudragit E-100)溶解在無水乙醇中800g中，配制成丙烯酸樹脂的乙醇溶液，將馬來酸氯苯那敏40g(江蘇省勤奮藥業有限公司)分散在200g的水中，得馬來酸氯苯那敏的溶液，將兩種溶液混合均勻，得溶液。該溶液進入噴霧干燥儀噴霧干燥，調節轉速為300HZ，干燥溫度設定為115-120攝氏度，收集干燥后得60-120目顆粒，過篩。配制濃度為1％的果膠(三門峽富達果膠工業有限公司)的水溶液50g，將噴霧干燥所得顆粒50g倒入膠漿劑攪拌分散均勻，55攝氏度烘干，檢測水分，合格后過篩得果膠包裹的顆粒，加入蔗糖和乳糖等填充劑，三氯蔗糖等甜味劑，加水制粒，過篩，整粒，稱重，加入顆粒重量的1％的硬脂酸鎂，壓片即得馬來酸氯苯那敏咀嚼片。
分組狀況成人男女各半，分兩組每組50人，組內男女各半。
診斷標準以消除過敏癥狀為治療起效標準。
給藥方式服用方式為分別將顆粒和片子在口腔中咀嚼后吞服。
給藥時間每日口服三次，連續三天服藥，馬來酸氯苯那敏咀嚼片組每次一片(按馬來酸氯苯那敏計4mg)，普通工藝制備的咀嚼片每次一片，規格4mg，每日3次。
表9療效情況
結論1兩組有效率沒有顯著性差異(p＞0.01)。
表10不良反應表
結論2馬來酸氯苯那敏片和馬來酸氯苯那敏咀嚼片以咀嚼方式服用不良反應率有顯著性差別(p＜0.01)。
實施例6(鹽酸偽麻黃堿)將丙烯酸樹脂4號600g(Degussa公司，Eudragit E-100)溶解在無水乙醇中5000g中，配制成丙烯酸樹脂的乙醇溶液，將鹽酸偽麻黃堿6000g(赤峰艾克制藥科技股份有限公司)分散在20000g的水中，得鹽酸偽麻黃堿的溶液，將兩種溶液混合均勻，得溶液。該溶液進入噴霧干燥儀噴霧干燥，調節轉速為300HZ，干燥溫度設定為125-130攝氏度，收集干燥后得60-120目顆粒，過篩。配制濃度為2％的明膠(青海明膠股份有限公司)的水溶液50g，將噴霧干燥30g所得顆粒倒入膠漿劑攪拌分散均勻，55攝氏度烘干，檢測水分，合格后過篩得西黃芪膠包裹的顆粒，加入蔗糖和乳糖等填充劑，三氯蔗糖等甜味劑，加水制粒，過篩，整粒，稱重，加入顆粒重量的1％的硬脂酸鎂，壓片即得鹽酸偽麻黃堿咀嚼片。
分組狀況成人男女各半，分兩組每組50人，組內男女各半。
診斷標準以止喘為治療起效標準。
給藥方式服用方式為分別將顆粒和片子在口腔中咀嚼后吞服。
給藥時間每日口服三次，連續兩天服藥，鹽酸偽麻黃堿咀嚼片組每次一片(按鹽酸偽麻黃堿計60mg)，普通工藝制備的咀嚼片每次一片，規格60mg，每日3次。
表11療效情況
結論1兩組有效率沒有顯著性差異(p＞0.01)。
表12不良反應表
結論2鹽酸偽麻黃堿片和鹽酸偽麻黃堿咀嚼片以咀嚼方式服用不良反應率有顯著性差別(p＜0.01)。
實施例7(鹽酸氨溴索)將丙烯酸樹脂4號170g(Degussa公司，Eudragit E-100)溶解在無水乙醇中800g中，配制成丙烯酸樹脂的乙醇溶液，將鹽酸氨溴索200g(常州四藥制藥有限公司)分散在25g的水中，得鹽酸氨溴索的溶液，將兩種溶液混合均勻，得溶液。該溶液進入噴霧干燥儀噴霧干燥，調節轉速為300HZ，干燥溫度設定為115-120攝氏度，收集干燥后得60-120目顆粒，過篩。配制濃度為2％的海藻酸鈉(ISP公司)的水溶液50g，加入1g三氯蔗糖溶解得膠漿劑，將噴霧干燥40g所得顆粒倒入膠漿劑攪拌分散均勻，55攝氏度烘干，檢測水分，合格后過篩得西黃芪膠包裹的顆粒，加入蔗糖和乳糖等填充劑，三氯蔗糖等甜味劑，加水制粒，過篩，整粒，稱重，加入顆粒重量的1％的硬脂酸鎂，壓片即得鹽酸氨溴索咀嚼片。
分組狀況成人男女各半，分兩組每組50人，組內男女各半。
診斷標準以化痰為治療起效標準。
給藥方式服用方式為分別將顆粒和片子在口腔中咀嚼后吞服。
給藥時間每日口服三次，連續兩天服藥，鹽酸氨溴索咀嚼片組每次一片(按鹽酸氨溴索計20mg)，普通工藝制備的咀嚼片每次一片，規格20mg，每日3次。
表13療效情況
結論1兩組有效率沒有顯著性差異(p＞0.01)。
表14不良反應表
結論2鹽酸氨溴索片和鹽酸氨溴索咀嚼片以咀嚼方式服用不良反應率有顯著性差別(p＜0.01)。
實施例8(鹽酸溴己新)將丙烯酸樹脂4號420g(Degussa公司，Eudragit E-100)溶解在無水乙醇中1600g中，配制成丙烯酸樹脂的乙醇溶液，將醇鹽酸溴己新80g(浙江萬邦藥業有限公司)分散在400g的水中，得醇鹽酸溴己新的溶液，將兩種溶液混合均勻，得溶液。該溶液進入噴霧干燥儀噴霧干燥，調節轉速為300HZ，干燥溫度設定為115-120攝氏度，收集干燥后得60-120目顆粒，過篩。配制濃度為2％的西黃芪膠(山東潤源實業有限公司)的水溶液50g，將噴霧干燥50g所得顆粒倒入膠漿劑攪拌分散均勻，55攝氏度烘干，檢測水分，合格后過篩得西黃芪膠包裹的顆粒，加入蔗糖和乳糖等填充劑，三氯蔗糖等甜味劑，加水制粒，過篩，整粒，稱重，加入顆粒重量的1％的硬脂酸鎂，壓片即得醇鹽酸溴己新咀嚼片。
分組狀況成人男女各半，分兩組每組50人，組內男女各半。
診斷標準以止喘為治療起效標準。
給藥方式服用方式為分別將顆粒和片子在口腔中咀嚼后吞服。
給藥時間每日口服三次，連續兩天服藥，醇鹽酸溴己新咀嚼片組每次一片(按醇鹽酸溴己新醇計8mg)，普通工藝制備的咀嚼片每次一片，規格8mg，每日3次。
表15療效情況
結論1兩組有效率沒有顯著性差異(p＞0.01)。
表16不良反應表
結論2、鹽酸溴己新片和鹽酸溴己新咀嚼片以咀嚼方式服用不良反應率有顯著性差別(p＜0.01)。
權利要求
1.一種不良口感藥物掩味顆粒，由包含活性組分的核芯和核芯的連續聚合物包衣構成，其特征在于其中核芯由活性組分與胃溶丙烯酸樹脂按1∶0.5～1∶20的重量比組成，包衣材料為水溶性膠漿劑。
2.根據權利要求1所述的一種不良口感藥物掩味顆粒，其特征在于所述活性組分選自黃連素、對乙酰氨基酚、鹽酸苯丙醇胺、鹽酸偽麻黃堿、鹽酸去氧腎上腺素、鹽酸苯羥醇胺、氫溴酸右美沙芬、馬來酸氯苯那敏、鹽酸溴己胺、鹽酸氨溴索和硫酸沙丁氨醇中的一種或幾種。
3.根據權利要求1所述的一種不良口感藥物掩味顆粒，其特征在于胃溶丙烯酸樹脂為胃溶丙烯酸樹脂4號。
4.根據權利要求1所述的一種不良口感藥物掩味顆粒，其特征在于所述核芯上連續聚合物包衣的厚度一般為微米0.2～100微米。
5.根據權利要求1所述的一種不良口感藥物掩味顆粒，其特征在于所述膠漿劑選自田菁膠、他那膠、印度膠、卡波姆、紅藻膠、西黃芪膠、桃膠、海藻酸鈉、黃原膠、明膠、卡波普和愈創木膠中的一種或幾種。
6.根據權利要求1所述的一種不良口感藥物掩味顆粒，其特征在于所述掩味顆粒的粒徑為60～120目。
7.一種不良口感藥物的咀嚼制劑，由權利要求1至6中任何一項所述的不良口感藥物掩味顆粒添加藥劑學可接受的輔料按常規制劑工藝制成。
8.根據權利要求7所述的一種不良口感藥物的咀嚼制劑，其特征在于所述藥劑學可接受的輔料包括填充劑選自乳糖、蔗糖、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、磷酸氫鈣、磷酸鈣、甘露醇、果糖、淀粉、預膠化淀粉、糊精和磷酸淀粉鈉的一種或幾種的組合；矯味劑選自阿斯巴甜、糖精鈉、乙酰舒放鉀、谷氨酸鈉、氯化鈉、薄荷、清涼醇、碳酸鈉、檸檬酸鈉、乙基麥芽酚、甜菊甙一種或幾種的組合；潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、二氧化硅、單硬脂酸甘油脂、PEG、十二烷基硫酸鈉、硬脂酰富馬酸鈉等的一種或幾種的組合；香精選自桔子香精、葡萄香精、檸檬香精、菠蘿香精、甜橙香精、蘋果香精、李子香精的一種或幾種的組合。
9.一種不良口感藥物可咀嚼制劑的制備工藝，其特征在于將藥物和丙烯酸樹脂4號按1∶0.5～1∶20的重量比溶解在溶劑中，以噴霧干燥儀進行噴霧干燥，調節轉速和干燥溫度，使藥物和丙烯酸樹脂的溶液以噴霧干燥法或旋轉蒸發法蒸干溶劑，收集顆粒；配制膠漿劑；將膠漿劑加入顆粒中，攪拌混合均勻，烘箱中40-60攝氏度烘干，根據所制備劑型的特點，可采用不同篩網整粒，所得顆粒按照傳統工藝制備不同劑型，包括顆粒劑和咀嚼片。
10.根據權利要求9所述的一種不良口感藥物可咀嚼制劑的制備工藝，其特征在于所述溶劑為藥學上可以接受的可溶解丙烯酸樹脂4號的溶劑。
11.根據權利要求9所述的一種不良口感藥物可咀嚼制劑的制備工藝，其特征在于所述膠漿劑的濃度為0.01％～30％
12.根據權利要求9所述的一種不良口感藥物可咀嚼制劑的制備工藝，其特征在于所述噴霧干燥的所得顆粒粒徑為60～120目。
全文摘要
本發明公開了一種不良口感藥物掩味顆粒，由包含活性組分的核芯和核芯的連續聚合物包衣構成，其特征在于其中核芯由活性組分與胃溶丙烯酸樹脂按1∶0.5～1∶20的重量比組成，包衣材料為水溶性膠漿劑。本發明提供了不良口感藥物可咀嚼制劑的制備工藝，其中藥物為酸性水中易溶且口感不好的藥物，其特征是將藥物和胃溶性基質材料共同溶解在溶劑中，使用噴霧干燥儀或旋轉蒸發儀獲得干燥顆粒；然后將顆粒以膠類物質在中性環境下制粒，干燥后在顆粒表面形成阻值藥物與味蕾接觸的衣膜，經過按照傳統工藝制備口服制劑。采用本發明制成的口服制劑可以在口腔中咀嚼而可避免藥物不良口感的釋放，并且藥物在胃腸道中能較好的溶解釋放。
文檔編號A61K45/00GK1994468SQ20061000017
公開日2007年7月11日 申請日期2006年1月6日 優先權日2006年1月6日
發明者朱祝琴, 鐘少虎, 向生貴 申請人:牛祝琴, 鐘少虎, 向生貴