專利名稱：：粘合連接的劑型的制作方法
技術領域：
：本發明涉及固體藥物劑型，其包含粘合地連接在一起的預形成的亞單元的集合體。
背景技術：
：提供用于輸送預測量的物質的劑型如片劑或膠嚢已被眾所周知，所述劑型使消費者能夠使用多種物質而不需要使用昂貴且笨重的測量裝置。本發明一個原因是慮及一種或多種藥物的靈活給藥。日本未經審查的Ito等人(本文，"Ito")的專利申請公開H6-9375公開了由較小"單元片劑"(本文"亞單元"，或"片劑亞單元，，，或"膠嚢亞單元")組成的片劑，所述單元片劑#皮作為粘合劑(adhesive)的"粘合劑(cement)"連接。連接部分在那些情況下被明確規定為粘合劑，主張所述粘合劑為可斷開的，留下完整的單元片劑。除了機械地或通過溶解地，在所述粘合劑連接部分處斷開的實例，此申請公開了較小片劑結構的片劑的產品，其每一個含有完整的單元片劑。此申請未能公開不是"單元片劑"的片劑亞單元。另外，此申請在其公開的所述片劑的生產才莫式上是特定的。所述生產才莫式由使將被連接的單元片劑并列("匹配")，及隨后用粘合劑形成"連接部分，，組成。所述申請未公開通過對不同時與另一個亞單元并列或臨近的惰性亞單元應用粘合劑的方式生產所述片劑。另外，因為Ito聲明所述申請的亞單元是"單元片劑"，不應涵蓋在單元片劑中制造通常用于促進片劑斷開的刻痕。此外，片劑上的標記，如印記的標記，其也可促進片劑斷開如通過刻劃片劑亞單元的等分部分，類似地不會被Ito的申請所包含。本發明使用術語"分離標記(separationmark)，或"分離標記(separationmarking)"表示刻痕、印記標記，或在片劑亞單元上可控制或促進片劑斷開的類似附加物。本發明與Ito的公開及他的公開的含義極其明顯不同，因為所述申請涵蓋他的發明的劑型被全部吸收，不然就只在"粘合劑"處被斷開或分開，所述劑型含有被當作"構造單元，，的片劑亞單元，所述"構造單元，，如形成分子的不可分原子一樣。相反，本發明公開劑型，其適于在所述劑型的片劑亞單元部分斷開。因此，斷開本發明所述劑型的方法包括在片劑亞單元處斷開而不在粘合劑(adhesive)(粘合劑(cement))處斷開。本發明使用通用術語"惰性"以描述不含任何活性藥物成分(即"藥")的片劑亞單元。"惰性"旨在包括不含任何控制釋放功能或具有控制釋;汰功能的片劑亞單元。使用術語"無活性的"以表示不含任何活性藥物成分且也不含任何速釋功能的片劑亞單元。因此，任何無活性的片劑亞單元也一皮i人為是惰性的，但惰性片劑亞單元可以或可以不是非活性的。
發明內容本發明涉及新型劑型及它們的制造方法，斷開所述劑型的附加方法及所述劑型斷開部分的施用。本發明提供含有多個粘合-連接的亞單元的固體藥物劑型。所述劑型包含以下至少一個或多個亞單元A.(i)第一惰性片劑亞單元和(ii)第二活性亞單元；B.(i)具有藥理無活性層的第一片劑亞單元，在此片劑亞單元中，所述層質量至少為^mg和(ii)第二亞單元；C.設有分離標記的片劑亞單元；或D.(i)第一片劑亞單元和(ii)第二膠嚢亞單元。劑型由置于多個預形成亞單元之間且連接(joining)(或，"連接(connecting)",或"連接(bonding)")多個預形成亞單元的適合的粘合物質組成，所述亞單元優選片劑但可能包括一個或多個膠囊亞單元。本發明與Ito7>開不同，因為本發明涉及至少一種以下新穎方面A.在優選實施方案中，包含至少一個含有活性藥物的片劑亞單元("活性亞單元，，)和至少一個只由藥學無活性物質制成的片劑亞單元("惰'性片劑亞單元，，)的劑型被本文公開，而ItO只公開了只由無活性亞單元制成的示例性安慰劑片劑；B.在另一個優選實施方案中，劑型包含兩個或多個粘合連接在一起的活性亞單元，其中至少一個活性亞單元有分離標記，優選刻痕；C.在另一個優選實施方案中，劑型有兩個或多個粘合連接于一個或多個惰性片劑的活性亞單元且在所述實施方案中，分離標記如刻痕是任選的；D.在另一個實施方案中，膠嚢亞單元可以是與片劑亞單元粘合連接的；或E.在另一個優選實施方案中，本發明涉及含有多個活性亞單元的劑型，所述活性亞單元每一個連接一個易于斷開而不損害任何活性亞單元的惰性亞單元。本發明劑型的無活性片劑亞單元優選地適于斷開，如具備分離標記的片劑亞單元，所述分離標記可為刻痕；此類亞單元可任選地為活性或無活性的亞單元。活性片劑亞單元也可適于方便地斷開且可具備分離標記如刻痕。本文活性亞單元含有藥理有效量的一個藥物或多個藥物。本文術語"藥物"、"活性藥物"、"活性藥物成分"或"活性成分"、"活性藥物化合物"及類似術語不僅包括藥物如在美國被食品藥物監督局監管的藥物，也包括維他命和礦物質。在許多情況下，惰性亞單元將連接兩個單獨的活性亞單元。本文所用術語"惰性片劑亞單元"指在壓片裝置上制成的結構單元，其中所述結構單元包含藥學上可接受的物質，如賦形劑、稀釋劑、填料等，所述藥學上可接受的物質以劑型中所使用量不具有可檢測的藥理作用。當使用術語"無活性亞單元，，時，其用以描述不具有可檢測藥理作用且不具有控制釋^:功能的亞單元。本發明提供一種方法，其可準確提供劑型的預確定部分以施用及提供完整劑型。優選地但不總是地，斷開本發明亞單元將不包括破壞、損壞、溶解亞單元間粘合連接等。本發明認為劑型的一種用法可包括在兩個或多個亞單元處斷開，其也包括在連接亞單元的粘合連接的單獨部分處斷開。本發明也包括施用固體藥物劑型的活性亞單元的一部分的方法，該方法通過在活性亞單元處斷開所述藥物劑型以得到含有活性亞單元部分及隨后對有其需要的患者口服施用含有活性亞單元的部分。進一步的實施方案涉及施用劑型的一個活性亞單元的方法，所述劑型含有至少兩個與惰性片劑亞單元粘合連接的活性亞單元，所述方法首先斷開所述惰性片劑亞單元以形成兩部分，每一部分包含一個活性亞單元和一部分所述斷開的惰性亞單元，及隨后對患者或其它適當宿主施用一個所述部分。旨在將劑型和經斷開形成的部分腸內給藥，如口服。也涵蓋其它施用方法，如通過鼻-胃管或胃造口術管或經過直腸。本發明涵蓋碾碎按本發明方法經斷開形成的整體劑型的一部分，以致經進料管或類似物的施用可容易實現。本發明進一步包括制造固體藥物劑型的方法，通過(a)首先，向第一活性亞單元或第一惰性亞單元應用粘合劑；及(b)其次，使所述第一含有粘合劑的活性或惰性亞單元接觸第二活性或惰性片劑亞單元(其任選地也可含有應用的粘合劑)且任選地向亞單元施力口壓力。應理解，對亞單元或最終劑型的性質、含量、活性成分或無活性成分，或大小或形狀不施加限制，除了最終劑型應使用安全且最優選地能夠,皮其預期使用者接收到體內(如吸收)。本發明使用具有足夠粘合能力的物質以使亞單元彼此粘合以形成粘合的劑型。為了商業用途，優選地所迷劑型經生產和運輸過程將保持完整直至其到達患者、護士、藥劑師等。這些新型劑型有許多實施方案且可包4舌許多不同排列、許多不同形狀、活性成分類型、無活性成分類型、亞單元數目等，沒有任何限制。本文給出代表本發明實施方案的例子以示例，但不限制在本發明范圍內的有效可能性的數量。因此，本發明的主要目標是提供含有一種或多種活性或無活性成分的新型藥物劑型，所述活性或無活性成分在多于一個粘合連接于惰性連接體亞單元上的獨立生產的活性亞單元中，其中所述劑型可通過在活性亞單元內的一個位置或多個位置處斷開而被分離為兩個或多個部分，以提供包含在所述劑型中的一種藥物或多種藥物的預確定量。*提供含有一種或多種活性或無活性成分的新型藥物劑型，所述活性或無活性成分在多于一個粘合連接于惰性連接體亞單元上的獨立生產的活性亞單元中，其中所述劑型可通過在惰性亞單元內的一個位置或多個位置處斷開而被分離為兩個或多個部分，以提供包含在所述劑型中的一種藥物或多種藥物的預確定量也是本發明的一個目標。提供含有一種或多種活性或無活性成分的新型藥物劑型，所述活性或無活性成分在多于一個粘合連接于惰性連接體亞單元上的獨立生產的活性亞單元中，其中所述劑型可通過在一個或多個活性亞單元和在惰性連4妻體亞單元內的多個位置處斷開而被分離為兩個或多個部分，以提供包含在所述劑型中的一種藥物或多種藥物的預確定量也是本發明的一個目標。"亞單元"是本文分類的預形成結構，或是作為活性亞單元、膠嚢亞單元、或是作為惰性片劑亞單元或無活性片劑亞單元。物質如粘合物質或可用于包衣亞單元的薄膜如幾基丙基甲基纖維素，其自身不被考慮為亞單元。"預形成，，指亞單元的單獨生產。本發明劑型的片劑亞單元被生產為片劑，且當其成為本發明劑型部分時，變為亞單元。類似的描述也應用于本發明膠嚢亞單元。本發明片劑亞單元可為分層結構，如眾所周知。發明可包括含有多個層的片劑的藥理無活性層以作為斷開點且因此在所述藥理無活性層可在本發明中起與惰性片劑亞單元相似的作用。優選地，所述無活性層質量至少為20mg且更優選地50-900mg;或150mg-750mg或400-600mg;至少10立方毫米的體積且更優選地25立方毫米；和/或沿劑型最長軸的長度至少為lmm,且更優選地2mm。因此，所述無活性層可在劑型分層中經作為斷開區域起重要作用。"片劑"和"膠嚢"以它們的通常方式被定義。活性亞單元可包含一種或多種藥物。本文"藥物劑型"指含有兩個或多個粘合連接在一起的亞單元的固體劑型。優選的固體劑型是口服劑型。所有附圖描述了本發明劑型，其中臨近亞單元粘合連接。所有視圖為外部視圖。圖1是描述有三個亞單元的本發明劑型的頂視圖。圖2是有三個亞單元，其中一個被刻痕的一角銀幣形狀的劑型的示意頂視圖。圖3是描述通過粘合物質各自連接于一個惰性片劑亞單元的四個活性亞單元的示意頂視圖。圖4描述五個片劑亞單元，其中兩個各自粘合連接其它三個亞單元。圖5是描述膠嚢形式的本發明劑型的示意頂視圖。惰性片劑亞單元有兩個各自含有預形成活性亞單元的凹槽。圖6是描述由三個帶刻痕的、粘合連接的活性片劑亞單元組成的劑型的示意側視圖。圖7是描述由三個活性片劑亞單元組成的劑型的示意側視圖，所述三個活性片劑亞單元各自粘合連接兩個惰性片劑亞單元。圖8是三-亞單元劑型的示意頂視圖。圖9是四-活性亞單元劑型的示意頂視圖，在所述劑型中四個活性亞單元粘合連接在一起。圖IO描述含有四個片劑亞單元的劑型的側視圖。圖11描述含有五個亞單元的劑型。圖12描述含有三個粘合地連接在一起的三個亞單元的劑型。圖13描述含有三個片劑亞單元，其皆無刻痕的劑型。圖14描述含有三個亞單元，其中一個刻痕的劑型。圖15是兩個亞單元，其中一個是三層片劑亞單元的劑型的解析圖。圖16是含有兩個活性亞單元，其中一個是片劑亞單元且其中一個是膠嚢亞單元，及一個惰性片劑亞單元的劑型的部分解析透視圖。圖17是含有四個活性亞單元和與一個結合所述活性亞單元的惰性片劑亞單元的劑型的部分解析的透視圖。圖18是含有兩個活性亞單元和與一個具有置于惰性片劑亞單元內的刻痕標記的惰性片劑亞單元的劑型的部分解析的透視圖。具體實施例方式本發明認為活性亞單元含有一種藥物或多種藥物、膠嚢亞單元是活性亞單元(除了用于臨床試驗的安慰劑制劑及類似制劑)、及惰性片劑亞單元不含藥物。本發明劑型可經過連接單獨片劑或膠嚢被制造，所述片劑和膠嚢以任何期望的形狀被成型，通過此類方法如使用壓片機和壓片模具(片劑)，或包膠嚢設備(encapsulatingequipment)(膠嚢)。所述生產方法無限制。連接方法包括具有粘合性質的物質。在亞單元之間，可另外地存在具有非粘合特征的物質。劑型可包括具有多個不同截面形狀的活性亞單元和惰性片劑亞單元，非限制性包括圓形片劑、半圓形、1/4圓形、橢圓形、梯形、三角形、矩形等，其粘合地彼此連接。在本發明優選實施方案中，活性亞單元和/或膠囊亞單元可被終端用戶、護士、藥劑師等以方便的方式從彼此分離，不損害所述亞單元的功能。優選地，至少一個活性亞單元(含或不含部分惰性片劑亞單元)從劑型中的此類無損害分離將能夠被手動完成；然而，可存在手動分離不方便或不可能不損害一個或多個亞單元的情況。在此情況下，在本發明范圍內，可存在將至少一個亞單元從完整劑型中分離的方便的機械方法，使用如市場上買得到的片劑切割機、廚房刀具等工具。因為本發明涵蓋含有多種形狀的亞單元的劑型，其某些劑型含有多于兩個亞單元，因此可能不方便使用標準片劑切割機，且因此期望制造特別地適用于特殊劑型以最優化無損害亞單元分離的片劑切割機也在本發明范圍內。通過使用本發明方法，可制造含有兩個或多個獨立亞單元的藥物劑型。一般地，使用有效量粘合劑以將任何兩個表面連接在一起。至于所需粘合劑的量，不打算限制。所需粘合劑的量取決于多種因素，如劑型的大小和密度。一般地，優選粘合劑的最小量。一般地，粘合劑的量可包括覆蓋在近似0.5到100平方毫米面積上的粘合劑的從0.1到5英絲，或多或少，取決于特定片劑大小及被連在一起的表面面積及數量。在獸醫劑型情況下，此面積可顯著增加。圖l是本發明示意側視圖，其描述兩個活性亞單元，52和54，各自地，^皮惰性片劑亞單元56連接。粘合劑將活性亞單元52連接于惰性片劑亞單元56—側且也將活性亞單元54結合于惰性片劑亞單元56另一側。活性亞單元52和54可方便地從^皮此分離，例如，通過在惰性片劑亞單元56處切割，或通過抓緊活性亞單元52和54及在惰性片劑亞單元56中心施加壓力，包括旋轉壓力或垂直壓力。活性亞單元52和54實質上相同。附圖不必要按規定比例畫出，且不旨在限制劑型或任何亞單元的大小或形狀。惰性片劑亞單元如圖中亞單元56—般地質量大于20mg或更優選地從50mg到900mg，或還要更優選地從150mg到600mg或還要更優選地從(form)400mg到500mg。將選擇長度和厚度以確保劑型可被腸內施用同時足夠堅固以避免包裝、貨運和搬運期間的過度破損量。如圖2所示，圓形(硬幣形狀如一角銀幣形狀)劑型以頂視圖給出，其含有各自連接于具有刻痕68的刻痕的惰性片劑亞單元66的活性片劑亞單元62和6。惰性片劑亞單元66可方便地經手動或機械斷開而不損害活性亞單元62或活性亞單元64。任選地，此形狀劑型也可含有一個刻痕的或兩個都刻痕的活性片劑。圖3描述了經粘合物質連接到惰性片劑亞單元成分79的四個活性亞單元72、74、76和78,所述活性亞單元如果斷開可提供一個或多個可纟皮吸收的亞單元。圖4顯示三個活性亞單元，80、82和84，其皆不彼此連接，但全部在活性亞單元的兩端連接于惰性片劑亞單元85和86。在惰性亞單元處斷開劑型可被實現，不損害任何活性亞單元。未指出相似設計，其中活性亞單元只在一端被連接于惰性片劑亞單元。在實踐中，在活性亞單元之間的間隙87和89可比所示更小。圖4不排除如此排列的活性亞單元實際上4^觸的可能性。圖5是包括三個亞單元的劑型。活性亞單元92和94:R粘合地連接于在亞單元90中形成的凹槽(凹陷槽)92A和94A。亞單元90可為含有活性成分的活性亞單元或亞單元90也可是惰性片劑亞單元。與圖5類似的劑型可被制成含有不同形狀的凹槽或凹陷槽的多種形狀。完整劑型是不可吸分/。、、''、、'、如圖6所示，本發明劑型可包含層疊的多層排列的大致平的活性亞單元8、10和12，其分別地，含有刻痕標記5、7、和9且其以少量粘合劑6粘合地連接在一起以形成層狀結構。圖7顯示劑型，其中三個活性亞單元，14、16、和18與粘合連接于每個活性亞單元一側的惰性片劑亞單元20和22固定在一起。雖然圖7顯示在片劑側面的兩個惰性片劑亞單元，可能只使用一個、兩個、或多個惰性片劑亞單元，其可被定位以形成穩定且有用的劑型。圖8描述含有連接含有活性成分的36和38的邊緣的惰性片劑亞單元34的劑型的頂視圖。線40和42代表活性亞單元粘合連接的邊緣。如果期望，其方便在惰性片劑亞單元處斷開而不影響任一活性亞單元。圖9顯示四-活性亞單元劑型的頂視圖，所述劑型通過將片斷24、26、28和30粘合地連接在一起而制成，所述片斷每一個為劑型的最終形狀貢獻90°弧。當預期同時施用若干不同活性藥物時，此劑型特別有用。刻痕27近似地等分亞單元30且刻痕29近似地等分亞單元26。此劑型因此在兩個刻痕處，可方便地分開，兩個刻痕橫跨劑型形成一個連續的線性凹槽。與圖6中所用粘合劑同類型的粘合劑6將亞單元連接在一起。圖10顯示三-活性亞單元的劑型，在所迷劑型中，外部活性亞單元100以粘合層101連接于中部活性亞單元102。外部亞單元104以粘合劑連接于惰性片劑亞單元103,后者粘合地連接于中部活性亞單元102。圖11顯示三-活性亞單元的劑型，在所述劑型中，外部活性亞單元105和109各自粘合地連接于惰性片劑亞單元106和108,所述惰性片劑亞單元分別地^皮粘合地連4妄于中部活性亞單元107。圖12顯示三-活性亞單元的劑型，在所述劑型中，活性亞單元110以粘合劑111連接于中部活性亞單元112。活性亞單元114以粘合劑113連接于中部活性亞單元112。圖13顯示粘合地連"t妻于活性亞單元115和115A的惰性片劑亞單元116。所述活性亞單元包含相同藥物。此劑型可在亞單元115和115A之間的亞單元116處方便地^^斷開。圖14描述了在不同活性亞單元120和120A之間的含有一個刻痕的惰性片劑亞單元118,當希望時，其可促進片劑斷開。圖15以外部視圖描述了由兩個在含有粘合物質的接觸面308上粘合地連接在一起的片劑亞單元組成的劑型。由層300、302和304組成的片劑亞單元分別地，在三層壓片機上^:生產。在層300和302中間的垂直線，及在層302和304中間的垂直線，代表層之間的接觸面，所述線皆為不同顏色。層300包含治療量的氨氯地平苯磺酸鹽(氨氯地平)及層304包含治療量的氯噻酮。層302以無活性顆粒制成，且由于在片劑形成工藝中在層之間混合，含有藥理無效量的氨氯地平和氯噻酮兩者。所述三層片劑是圖15中描述的劑型的一個亞單元，其被生產首先通過使含有氨氯地平和適合的賦形劑的顆粒進入模具，隨后夯實；隨后使不含活性成分的顆粒進入模具，隨后夯實，隨后使含有氨氯地平的顆粒進入模具，隨后預壓制且隨后充分壓制以形成凝聚的片劑。上部切口為斜面且下部切口為平面。片劑亞單元306包含苯那普利且以傳統式樣被單獨地生產。亞單元306以蟲膠粘合地連接于上述的三層片劑上。圖15中描述的劑型的優勢為如上所述的三層片劑(層300、302和304)可用于產生更多復合物、三種活性藥物、圖15的劑型同時保持在層302處斷開劑型的能力并產生兩個有用劑型。一個劑型可只包含治療量氨氯地平且另一個可僅僅只包含治療量的氯瘞酮和苯那普利。在圖15中描述的劑型的設計的許多其它變體可在本發明內^皮使用。圖16是由粘合連接于亞單元208的組分203組成的劑型的部分解析透視圖。在此例子中，亞單元200是膠嚢亞單元。組分203包含亞單元200及惰性片劑亞單元204。圖17描述了含有四個全部粘合地連接于無活性連接體片劑亞單元218的活性片劑亞單元的劑型的外部視圖。亞單元210、212、214和216全部是活性的。在當前例子中，所述活性亞單元中每一個含有治療量的不同藥物。在替代的實施方案中，兩個或多個活性亞單元可包含同一藥物。注意片劑亞單元214a以其在圖17的劑型中的適當位置被顯示且也以部分剖視解析圖顯示如214b。圖18描述了含有組分234的劑型的部分解析外部視圖，所述234含有雙刻痕的無活性片劑亞單元227、接觸面230、片劑亞單元232、和蟲膠層224;及片劑亞單元220。上部刻痕226和底部刻痕228以銼刀^皮手動制造。刻痕226和228使片劑亞單元227適于斷開，比如果沒有刻痕存在時更容易。任選地，亞單元227可以是有刻痕的活性片劑亞單元。粘合地連接在一起的片劑亞單元可使用此類技術如藥物工業中用以生產傳統片劑的技術被制成。這些技術包括，不限于濕法制粒；干法制粒技術，如壓制藥片和研磨；或直接壓制粉末混合物。藥物用途一般地，許多有用的固體劑型可用本發明方法有效地生產。本發明有若干實踐優勢。這些優勢包括，不限于A.當希望將不同產品合并到一個劑型中時，不再需要共同配制。在此發展中本發明方法不僅將節省時間和金錢，而且這類節省將使其更易于促進聯合治療測試。不同制劑之間不兼容的使人煩惱的討論將不再限制。若干其它物理和化學討論也將不再限制。B.兩個或多個劑量的同一藥物產物可獨立地^^生產，隨后作為片劑亞單元或膠嚢亞單元被連接。如果可精確地從彼此分離，隨后將可得到比當前用傳統刻痕片劑可達到的更為精確的給藥。關于連接兩個膠嚢，當前在美國沒有具備將膠嚢劑型分離為兩個膠嚢亞單元的能力的市場化產品。C.本發明使片劑和膠嚢能夠在一個劑型中被連接在一起，其以新穎且潛在重要方式卩足進了藥物領域。D.聯合治療的醫師和患者認可，與學術肯定、政府肯定、監管部門的認可、及社會肯定，通過遵循本發明方法允許聯合產品給藥劑量的靈活性可4皮普遍加強。E.本發明適于配制聯合藥物產品，即含有兩種以上活性成分的劑型。當本發明劑型含有多于一種活性藥物時，本發明劑型可提供方便方法改善患者對劑量給藥方案的順應性同時在同一時間最小化制劑問題。這些益處另外為能夠終止用一種或多種藥物的治療的優勢，通過從劑型中除去含有特殊藥物的一個或多個亞單元。進一步的益處為多種單獨藥物產品的開藥方和配藥的簡4匕。F.對聯合產品中一個成員過敏的患者可斷開本發明一些優選實施方案且吸收聯合片劑中的一個藥物，目前其尚不能安全地實現。本發明提供制造不同藥物聯合的劑型的方法，在所述劑型中不同藥物可從聯合中分離，沒有任何痕量的其它藥物出現在與另一藥物的聯合中。例如，當多層片劑在多層壓片機上被形成時，很難或幾乎不可能阻止一層顆粒的所有痕量出現在另一顆粒的壓制層中，因為氣流和振動導致顆粒在多層壓片機上被進料到模具中的區域上分散或形成氣溶膠狀分散體。本發明使合并劑型的分離組分可被分別地被壓片且以此類方式被粘合地連接，所述方式為根據本發明，單獨藥物在劑型的分離活性單元之間無穿層運移。這樣，當活性亞單元離開本發明劑型^皮得到時，不存在單獨藥物的穿層污染。當患者對特殊藥物過敏時，這尤其重要。如上提到，本發明認為固體劑型一般可受益于本發明教導。接下來是也可與一些有用藥物聯合聯合在一起的產品的一些特殊例子，其例子在括號中抗心絞痛劑的聯合。這些聯合包括以下藥物類別的任何聯合A.鈣離子通道阻滯劑(氨氯地平鹽、地爾硫卓、樂卡地平)B.P-阻滯劑(阿替洛爾、美托洛爾、普萘洛爾)C.有才幾硝酸鹽制品(異山梨醇一硝酸鹽或二硝酸鹽)；抗心絞痛劑(見上)與抗血小板劑的聯合，如阿斯匹林或氯吡格雷；任何兩種降血糖劑的聯合；鉀鹽(優選KC1)和任何瘞溱類-型利尿藥或髓袢利尿藥的聯合；降血脂劑與多種代表性藥物類別中任一個的聯合，所述類別有降血糖劑、抗血小板劑、抗心絞痛劑、有機硝酸鹽、抗高血壓劑；降血脂劑可以是抑制素(辛伐他汀、含或不含Torcetrarib的阿托伐他汀、羅伐他汀、洛伐他汀、羅伐他汀、氟伐他汀)、纖維酸類衍生物(非諾貝特、吉非羅齊、苯扎貝特、環丙貝特、氯貝特)、或其它類別的成員(煙酸、彈性酶、阿西莫司)。降血糖劑p塞唑啉二酮類吡格列酮、羅格列酮磺脲類格列本脲、格列吡"秦、格列美脲、氯磺丙脲雙胍類二曱雙胍格列奈類那格列奈、瑞格列奈葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖、米格列醇；以下三種類別中兩種或多種的成員A.利尿藥(HCTZ、呋塞米)B.地高辛(及其它強心苷類)C.經批準用于充血心力衰竭治療的(3-阻滯劑(美托洛爾、卡維地洛)；兩種或多種抗高血壓劑的聯合，最優選地，來自下述不同種類的一個成員|3-阻滯劑醋丁洛爾、阿替洛爾、比索洛爾、塞利洛爾、美托洛爾、奈必洛爾(mebivolol)、卡維地洛(混合型a-|3阻滯劑)、納多洛爾、氧烯洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、瘞嗎洛爾、倍他洛爾、卡替洛爾，鈣離子拮抗劑(鈣離子通道阻滯劑)硝苯地平、氨氯地平、維拉帕米、地爾^ii卓、尼索地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、樂卡地平、尼卡地平、馬尼地平嚷溱類-型利尿藥(含或不含保鉀利尿藥如氨苯蝶啶，阿米洛利、或螺內酯)氫氯噻喚、氯噻溱、環戊噻溱、泊利噻溱、爺氟噻溱、氫氟噻溱、氯^:酮、吲達帕胺、甲氯p塞。秦、美托拉腙血管緊張肽轉變酶抑制劑卡托普利、依拉普利、賴諾普利、雷米普利、群多普利、喹那普利、培哚普利、莫西普利、苯那普利、福辛普利血管緊張肽受體阻滯劑氯沙坦、纈沙坦、歡—地沙坦、替米沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦高效(髓袢)利尿藥(含或不含保鉀利尿藥如氨苯蝶咬、阿米洛利或螺內酯)呋塞米、托拉塞米、依他尼酸、布美它尼醛固酮拮抗劑利尿藥螺內酯、依普利酮(X-阻滯劑多沙唑嚷、特拉唑溱、哌唑溱、口引咮拉明、拉貝洛爾(混合型a-J3阻滯劑)中樞a-拮抗劑可樂定、曱基多巴咪唑啉莫索尼定直接血管舒張劑肼屈。秦、米i若地爾腎上腺素能神經元阻滯劑胍乙啶。應理解，某些聯合，如卩-阻滯劑和利尿藥，比其它聯合更優選，如維拉帕米和P-阻滯劑，或呋塞米和氫氯噻噢。其它聯合也是如此。除了上述，許多產品受益于精確的可分離性，如為半劑量、1/4劑量等。一些比大多數產品更受益的杰出的例子包括窄治療指數藥物。這些藥物的例子是華法林納和其它香豆素類、L-甲狀腺素和地高辛。特殊地受益于被配制為在希望時被精確分離的其它例子為血管活性藥物如4丐離子拮抗劑和(3-阻滯劑。例如，如果并非所有，許多上述有關聯合的藥物可按本單獨的藥物產品可通過本發明方式從其它中精確地分離；而且，聯合藥物產品可被共同置于一個亞單元中且這樣被作為固定劑量聯合被精確地分離。關于上文中或任一個所4是供教育性例子的亞單元的數量，不旨在限制。不旨在限制關于受益于此發明的劑量亞單元聯合的許多例子。許多其它單制劑，除了上述的那些，可被單獨配制，或使用本發明方法與其它藥物聯合配制。生產優選的粘合物質包括，不限制，以下:<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>另外，適當的粘合物質可選自以下列表:作為合成粘合劑，可引用以下特殊例子作為熱硬化性樹脂粘合劑，化學反應類型尿素樹脂、三聚氰胺樹脂、酚醛樹脂、環氧樹脂、聚酯樹脂、聚酰亞胺樹脂及類似樹脂。"乍為熱塑性樹脂粘合劑，溶劑汽化型溶劑型醋酸乙烯樹脂、乳液型醋酸乙烯樹脂、氯乙烯-醋酸乙烯酯共聚樹脂、硝化纖維素、丙烯醋酸乙烯酯共聚樹脂、乙烯-醋酸乙烯酯共聚樹脂，及類似樹脂；化學反應類型氰基丙烯酸乙酯、厭氧丙烯酸樹脂，聚氨酯樹脂及類似樹脂；冷卻(熱熔)型乙烯-醋酸乙烯酯共聚樹脂、聚酰胺、聚酯，及類似樹脂；壓敏型丙烯酸樹脂，及類似樹脂。作為合成橡膠粘合劑，溶劑汽化型氯丁二烯橡膠、腈橡膠、再生橡膠、乳膠，及類似橡膠；化學-反應型聚氨酯橡膠，及類似橡膠；冷卻(熱熔)型聚苯乙烯-聚異戊二烯-聚苯乙烯嵌段共聚物，及類似物；壓敏型丁基橡膠、聚異丁烯橡膠、硅樹脂，及類似物。作為摻混聚合物粘合劑，化學反應乙烯基-酚醛、橡膠-酚醛、環氧基-酚醛、尼龍-環氧、腈-環氧，及類似物。作為天然粘合劑，可列舉以下特殊例子。溶劑汽化型淀粉、酪蛋白、糊精、阿拉伯樹膠，及類似物；冷卻(熱熔)型瀝青、膠、松香，及類似物；及壓敏型共軛多糖、天然橡膠，及類似物。作為粘合劑，可列舉以下特殊例子。作為橡膠粘合劑，增梨劑、軟化劑、抗氧化劑，及類似物與人造橡膠的混合物。作為丙烯酸粘合劑，丙烯酸酯及類似物的合成產品。作為硅樹脂粘合劑，產生自硅橡膠和水乳膠體型硅樹脂、低聚體型硅樹脂，和熱熔型硅樹脂的物質。.另外，聚醚粘合劑、聚氨酯粘合劑等。此外，可能在便于使用的帶和片模具中加工這些粘合劑。作為用水產生粘性的粘性物質，可列舉以下特殊例子。作為具有羧S臾基團的聚合物，丙烯酸類共聚物及以丙烯酸為組成單體的類似物；及作為含有鹽的物質，存在單價鹽和雙價鹽及類似的鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽，和鈣鹽。作為纖維素醚，羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、甲基纖維素、晶體纖維素-羧甲基纖維素鈉，及類似物質。作為天然粘性物質，黏蛋白、瓊脂、明膠、果膠、角叉膠、藻酸鈉、槐樹豆膠、聚乙酰氨基葡糖、聚氨基葡糖、胺黃樹膠粉末，及類似物質。分子量為200,000或更多的聚乙二醇，及類似物質。作為用有機溶劑如醇及類似物產生粘性的粘性物質，可列舉以下特殊例子。鞋丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、乙基纖維素、羥丙基曱基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥甲基纖維素醋酸-琥珀酸酯、丙烯酸類共聚物、蟲膠、蠟，及類似物。活'性配方直接壓制配方在制造隨后粘合連接的單層片劑中，使用下述配方。使用Manesty16StationBetaPress(單層旋轉壓片機)制造氨氯地平片劑和苯那普利片劑。此兩個制劑是可直接壓制的粉末混合物。氨氯地平制劑混合物和苯那普利制劑混合物這兩者在Patterson-Kelly"V"混合器中預形成。使用1/4英寸平面斜面邊緣壓片機壓制片劑使其硬度為25千克力。氨氯地平片劑的片劑重量為62.0mg及苯那普利片劑的片劑重量為54.0mg。含有每一部份的顆粒重量(mg)如下氨氯地平片劑配方Mg.無水磷酸氫鈣51.13氨氯地平苯磺酸鹽7.15羧甲淀粉鈉(Explotab⑥)2.48硬脂酸鎂0.93FD&CBlue#l鋁色淀0.31總計62.00苯那普利片劑配方乳糖310—水合物苯那普利鹽酸鹽交聚維酮硬脂酸鎂FD&CRed#40鋁色淀總計流化床濕粒制劑使用。在一起的濕并立。濕粒全部使用以下流化床制粒機流程制成。Mg.42.039.002.160.540.2754.001.通過US20孔篩篩選活性藥用成分(API)(氨氯地平或氯噻酮)、淀粉1500、淀粉乙醇酸鈉和微晶纖維素。2.通過US30-孔篩篩選硬脂酸鎂。3.稱重所有成分。平衡。4.在以具有螺槳軸的Lightnin混合器攪拌時，通過將150g淀粉1500加到1100g水中制備12%淀粉漿。混合至少10min。在制粒流程期間持續攪拌。5.將l/2微晶纖維素、API、22.5g淀粉乙醇酸鈉，和剩余微晶纖維素置于安裝有20升碗和頂部噴霧噴嘴的Mendel流化床干燥器/制粒機中。在開始噴霧前，混合最少10分鐘。設置參數為入口溫度60。C到70°C噴霧速率25g/min到35g/min霧化壓力1巴6.將所有淀粉1500漿噴霧到混合器上。7.干燥顆粒使其約2%濕度。8.使用具有20孔當量篩的Comil研磨干燥顆粒。9.將研磨過的顆粒置于4夸脫V-混合器且加入剩余的12.5g淀粉乙醇酸鈉且混合5分鐘。10.將硬脂酸鎂加入到V-混合器且混合3分鐘。片劑在Manesty16stationBetaPress，單層旋轉壓片機上被壓制。使用1/4英寸平面斜面邊緣片劑壓片機壓制片劑以使其硬度為20千克力到25千克力。氨氯地平片劑重量為60.0mg且氯噻酮片劑重量為70mg。<table>complextableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>無活性配方直接壓制配方在制造可能隨后粘合地連接于其它片劑的單層片劑中，使用下述配方。使用Manesty16StationBetaPress(單層旋轉壓片機)制造片劑。三個配方是直接可壓制的粉末混合物。混合物是在Patterson-Kelly"V"混合器中預形成的。使用1/4英寸平面斜面邊緣壓片機壓制片劑使其硬度為20千克力-25千克力。含有每種片劑的顆粒的重量(mg)如下Nu-Tab(可壓制的糖30/35N.F.)194.00片劑2Mg.無水磷酸氫鈣158.59硬脂酸鎂2.79PVPK-302.62總計164.00片劑3Mg.乳糖316Fast-Flo70.00孩i晶纖維素(AvicelPH102)24.00交聚維嗣4.00膠體二氧化硅0.50氬化的植物油1.00FD&CRed斜0鋁色淀0.50流化床濕粒制劑以下流化床制粒才幾流禾呈制造濕粒。11.通過US20孔篩篩選淀粉1500、淀粉乙醇酸鈉和微晶纖維素。12.通過US30-孔篩篩選硬脂酸鎂。13.稱重所有成分。平衡。14.在以具有螺槳軸的Lightnin混合器攪拌時，通過將150g淀粉1500加到1100g水中制備12。/。淀粉漿。攪拌最少10分鐘。在制粒流程期間持續攪拌。15.將l/2微晶纖維素、22.5g淀粉乙醇酸鈉，和剩余微晶纖維素置于安裝有20升碗和頂部噴霧噴嘴的Mendel流化床千燥器/制粒機中。在開始噴霧前，混合最少10分鐘。設置參數為入口溫度60。C到70。C噴霧速率25g/min到35g/min霧化壓力1巴16.將所有淀粉1500漿噴霧到混合器上。17.干燥顆粒使其約2%濕度。18.使用具有20孔當量篩的Comil研磨干燥顆粒。19.將研磨過的顆粒置于4夸脫V-混合器且加入剩余的12.5g淀粉乙醇酸鈉且混合5分鐘。20.將硬脂酸鏌加入到V-混合器且混合3分鐘。片劑在Manesty16stationBetaPress,單層旋轉壓片機上被壓制。使用1/4英寸平面斜面邊緣片劑壓片機壓制片劑以使其硬度為20千克力到25千克力。片劑重量為70mg。可使用以下配方制造顆粒，所述顆粒可生產本發明片劑亞單元。無活性濕顆粒成分每一片劑百分比每一片劑數量(mg)每批數量(mg)淀粉1500(colorcon)15.00%10.5150微晶纖維素(AvicelPH102)(FMC)80.00%56.0800羧甲淀粉鈉4.5%3.1545石更脂酸鎂(Mallinckrodt)0.5%0.35水(非最終混合物部分)1100*100%701000上述活性和無活性配方也適合于膠嚢填料。此配方需要被調整以適合預期膠囊填料的量。為制造軲合地連"t妻的藥物劑型，可通過使用一種上述配方，使用片劑生產領域眾所周知的技術壓制氨氯地平片劑以制造片劑。惰性片劑可使用一種上述配方制造。上述制劑中一種可被使用，根據標準技術生產氯噻酮片劑。粘合劑，如，Mantrose-Heauser斜藥用釉(蟲膠)45/200被應用在惰性片劑的兩個嚙合面。氨氯地平片劑的嚙合面被連接于惰性片劑的一個嚙合面且氯p塞酮片劑(嚙合面)連接于惰性片劑另一個嚙合面。在活性片面。允許片劑在有或沒有在外界條件下施加的壓力下干燥或在干燥管中干燥。生產本發明劑型的許多其它方法可被提出使用上面給出的配方以提供片劑或膠囊的生產。根據本發明，使用本領域技術人員已知的和將被開發，但現在尚未開發的許多片劑和膠囊配方中任一種，可生產幾乎無數的劑型。蟲膠溶液，優選地范圍為29%w/w到36%w/w固體在包括乙醇的溶劑中可被用作粘合劑。輔料器被浸入徹底混合的蟲膠中且蟲膠溶液被應用于連接表面。片劑亞單元被連接于片劑亞單元；膠嚢亞單元被連接于膠囊亞單元且片劑亞單元或膠嚢亞單元通過他們之間的連接體被連接。不旨在限制亞單元或連接體的數量。連"t妄劑型亞單元的方法的例子1.約1ml蟲膠溶液被應用于片劑亞單元的全部連接表面。就片劑亞單元來說，其連接表面通常是片劑亞單元上任一個平的表面，但不限于此類表面。當存在于蟲膠溶液中的一些或全部溶劑(醇)蒸發時，允許約10到20秒流逝，剩下片劑亞單元上的粘性粘合劑殘留物。隨后使第二片劑亞單元的連接表面與第一亞單元的粘性表面接觸。約20秒經過輕的手動壓力，亞單元被固定在一起，且隨后使其在空氣中千燥。2.可替代的方法包括在大約同一時間將蟲膠溶液置于兩個亞單元的連接表面，手動地將輕壓力施加到兩個亞單元上20秒，及使劑型風干約1分鐘以使溶劑蒸發。3.在將膠嚢彼此連接時，可遵循類似的方法且利用連接體(亞單元)連接片劑和片劑、膠嚢和膠囊，及片劑和膠囊，生產劑型，其中預形成的片劑和膠嚢隨后作為片劑亞單元和膠嚢亞單元起作用。不旨在限制蟲膠稀釋液、特殊粘合劑的選擇、粘合連接亞單元所施加壓力的時間和程度、使任何溶劑蒸發的時間、所連接亞單元的數量等的范圍。本發明特別地涵蓋自動的或半自動的粘合連接亞單元的方法。權利要求1.一種固體藥物劑型，其包括多個粘合連接的亞單元且也包括一個或多個以下亞單元A.(i)第一惰性片劑亞單元和(ii)第二活性亞單元；B.(i)具有藥理無活性層的第一片劑亞單元，在此片劑亞單元中，所述層質量至少為20mg和(ii)第二亞單元；C.設有分離標記的片劑亞單元；或D.(i)第一片劑亞單元和(ii)第二膠囊亞單元，其粘合地連接于所述第一片劑亞單元上。2.根據權利要求1所述的固體藥物劑型，其包括兩個活性亞單元。3.根據權利要求1所述的固體藥物劑型，其中所有亞單元包含活性成分和設有分離標記的片劑亞單元。4.根據權利要求3所述的固體藥物劑型，其中所述分離標記包括刻痕。5.根據權利要求2所述的固體藥物劑型，其包括粘合地連接于兩個活性亞單元的惰性片劑亞單元，且所述活性亞單元彼此不粘合地連接。6.根據權利要求5所述的固體藥物劑型，其中所述惰性片劑亞單元設有分離標記。7.根據權利要求7所述的固體藥物劑型，其中所述分離標記包括刻痕。8.根據權利要求1所述的固體藥物劑型，其中所述惰性片劑亞單元設有分離標記。9.根據權利要求8所述的固體藥物劑型，其中所述分離標記包括刻痕。10.根據權利要求1所述的固體藥物劑型，其包括具有分離標記的活性亞單元。11.根據權利要求12所述的固體藥物劑型，其中所述分離標記包括刻痕。12.根據權利要求1所述的固體藥物劑型，其中所述粘合劑包括蟲膠、藥學上可接受的丙烯酸類聚合物或羥基丙基甲基纖維素。13.根據權利要求1所述的固體藥物劑型，其中所有活性亞單元包含相同的一種藥物或多種藥物。14.根據權利要求1所述的固體藥物劑型，其中兩個活性亞單元包含不同的一種藥物或多種藥物。15.—種將權利要求1所述的固體藥物劑型細分的方法，其包括在不溶解時在片劑亞單元處斷開所述劑型、除去或斷開將多個亞單元連接在一起的所述粘合劑。16.根據權利要求15所述的方法，其包括在分離標記處斷開。17.根據權利要求16所述的方法，其中所述分離標記包括刻痕。18.—種施用權利要求1所述的固體藥物劑型的一部分活性亞單元的方法，所述方法包括在活性亞單元處首先斷開所述藥物劑型及隨后對有其需要的人類患者或其它哺乳動物或其它動物施用任選地包括一個或多個其另外的亞單元或部分的所述部分，其隨后經腸吸收所述劑型的所述部分。19.一種施用存在于權利要求l中所述的固體藥物劑型的活性亞單元中的活性藥物成分的方法，所述方法包括在惰性片劑亞單元處斷開所述藥物劑型及隨后對有其需要的人類患者或其它哺乳動物或其它動物施用含有全部或部分活性片劑亞單元及惰性片劑亞單元的所述劑型的一部分，其隨后經腸吸收所述劑型的所述部分。20.—種制造權利要求1所述固體藥物劑型的方法，其包括(a)首先，對第一活性亞單元或惰性片劑亞單元應用粘合劑；且(b)其次，使包含粘合劑的第一活性亞單元或惰性片劑亞單元接觸第二活性亞單元或惰性片劑亞單元，其任選地設有粘合劑以致所述第一亞單元和所述第二亞單元;f皮此粘合，任選地將所述第一亞單元和所述第二亞單元壓制在一起。全文摘要一種藥物劑型，其為預形成的亞單元粘合連接的集合體，可方便地斷開成較小部分。文檔編號A61K9/20GK101370483SQ200580052560公開日2009年2月18日申請日期2005年12月30日優先權日2005年12月30日發明者勞倫斯·索羅門申請人:阿庫布萊克科技公司