皮膚外用劑的制作方法

專利名稱：皮膚外用劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及預防/改善肌膚皸裂、干燥肌膚、皮膚的皺紋、下垂、 斑點、改善角質的再生等的美肌效果優異的皮膚外用劑以及過敏性皮 膚炎等的皮膚疾病的改善效果優異的皮膚外用劑，詳細地說，涉及并用5-氨基乙酰丙酸類和鐵化合物的皮膚外用劑。
技術背景一直以來就在開發以防止、改善肌膚皸裂作為目的的皮膚外用劑。 作為那樣的皮膚外用劑，可舉出例如以含有明礬、鈣鹽以及鎂鹽為特 征的改善肌膚皸裂的皮膚外用劑(參照特開2004 - 284962號公報)、 以包含N- ot -苯甲酰-L-精氨酸、N- ot -苯甲酰-L-精氨酸甲基酯或者N-oc -苯曱酰-L-精氨酸乙基酯的鹽為特征的防止/改善肌膚皸裂的藥劑 (參照特開2000 - 281556號)。此外，已知5-氨基乙酰丙酸類作為除草劑(例如參照特開平08 - 081322號)、植物成長調節劑(例如參照特開平07 - 53487號)、 頭部用外用劑(例如參照特開平11 - 116446號)等使用。但是，含有5-氨基乙酰丙酸類的美肌用的皮膚外用劑以及該5-氨基乙酰丙酸類對肌膚皸裂等的效果并不知道。專利文獻l:特開2004 - 284962號公報專利文獻2:特開2000 - 281556號公報專利文獻3:特開平08 - 081322號公報專利文獻4:特開平07 - 53487號公報專利文獻5:特開平11 - 116446號公報發明內容已知5-氨基乙酰丙酸類作為除草劑、植物成長調節劑、頭部用外 用劑等使用，但是含有5-氨基乙酰丙酸類的美肌用的皮膚外用劑以及 該5-氨基乙酰丙酸類對肌膚皸裂等的效果卻不知道。本發明的課題是 提供預防/改善肌膚皸裂、干燥肌膚、皮膚的皺紋、下垂、斑點、改善 角質的再生等的美肌效果以及過敏性皮膚炎等的皮膚疾病的改善效果 優異的、以5-氨基乙酰丙酸類作為有效成分的皮膚外用劑。以前已知的以5-氨基乙酰丙酸類作為有效成分的頭部用外用劑 (育毛劑)如果弄錯了用量或者用法相反卻產生對頭發的損傷，形成 發毛分叉，或者毛發數減少等的問題，此外，使用時必須在遮光的絕 對條件等，不能穩定地使用。本發明人已經發現通過并用5-氨基乙酰 丙酸類和鐵化合物可以避免這樣的問題。本發明人經過深入研究的結果，發現了 5-氨基乙酰丙酸類和鐵化 合物的混合物具有預防/改善肌膚皸裂、干燥肌膚、皮膚的皺紋、下垂、 斑點、改善角質的再生等的美肌效果以及過敏性皮膚炎等的皮膚疾病 的改善效果，進而完成了本發明。即，本發明涉及(1)皮膚外用劑，其特征在于，含有選自5-氨 基乙酰丙酸、其鹽、以及它們的衍生物中的l種或者2種以上的化合 物、和鐵化合物作為有效成分；(2)上述l記載的皮膚外用劑，其特 征在于，作為有效成分，進一步含有尿素；(3 )上述1或者2記載的 皮膚外用劑，其特征在于，鐵化合物是選自檸檬酸亞鐵、檸檬酸鐵鈉、 檸檬酸鐵銨、乙酸鐵、乙二酸鐵、琥珀酸亞鐵、琥珀酸檸檬酸鐵鈉、 焦磷酸亞鐵、焦磷酸鐵、血紅素鐵、葡聚糖鐵、乳酸鐵、葡糖酸亞鐵、 二亞乙基三胺五乙酸鐵鈉、二亞乙基三胺五乙酸鐵銨、乙二胺四乙酸 鐵鈉、乙二胺五乙酸鐵銨、乙二胺四乙酸鐵鈉、乙二胺五乙酸鐵銨、 三亞乙基四胺鐵、二羧基甲基谷氨酸鐵鈉、二羧基甲基谷氨酸銨中的 l種或者2種以上的化合物；(4)肌膚皸裂的預防/改善劑，其特征 在于，含有選自5-氨基乙酰丙酸、其鹽、以及它們的衍生物中的l種 或者2種以上的化合物，和鐵化合物作為有效成分；(5 )上述4記載 的肌膚皸裂的預防/改善劑，其特征在于，作為鐵化合物，使用選自檸 檬酸亞鐵、檸檬酸鐵鈉、檸檬酸鐵銨、乙酸鐵、乙二酸鐵、琥珀酸亞 鐵、琥珀酸檸檬酸鐵鈉、焦磷酸亞鐵、焦磷酸鐵、血紅素鐵、葡聚糖
鐵、乳酸鐵、葡糖酸亞鐵、二亞乙基三胺五乙酸鐵鈉、二亞乙基三胺 五乙酸鐵銨、乙二胺四乙酸鐵鈉、乙二胺五乙酸鐵銨、三亞乙基四胺鐵、二羧基曱基谷氨酸鐵鈉、二羧基曱基谷氨酸銨中的1種或者2種 以上的化合物。進一步，本發明涉及(6)干燥肌膚的預防/改善劑，其特征在于， 含有選自5-氨基乙酰丙酸、其鹽、以及它們的衍生物中的1種或者2 種以上的化合物、和鐵化合物作為有效成分；(7)上述6記載的千燥 肌膚的預防/改善劑，其特征在于，作為鐵化合物，使用選自檸檬酸亞 鐵、檸檬酸鐵鈉、檸檬酸鐵銨、乙酸鐵、乙二酸鐵、琥珀酸亞鐵、琥 珀酸檸檬酸鐵鈉、焦磷酸亞鐵、焦磷酸鐵、血紅素鐵、葡聚糖鐵、乳 酸鐵、葡糖酸亞鐵、二亞乙基三胺五乙酸鐵鈉、二亞乙基三胺五乙酸 鐵銨、乙二胺四乙酸鐵鈉、乙二胺五乙酸鐵銨、三亞乙基四胺鐵、二 羧基曱基谷氨酸鐵鈉、二羧基甲基谷氨酸銨中的1種或者2種以上的 化合物。另夕卜，本發明涉及(8)皺紋'斑點的預防/改善劑，其特征在于， 含有選自5-氨基乙酰丙酸、其鹽、以及它們的衍生物中的l種或者2 種以上的化合物，和鐵化合物作為有效成^; (9)上述8記栽的皺紋' 斑點的預防/改善劑，其特征在于，作為鐵化合物，使用選自檸檬酸亞 鐵、檸檬酸鐵鈉、檸檬酸鐵銨、乙酸鐵、乙二酸鐵、琥珀酸亞鐵、琥 珀酸檸檬酸鐵鈉、焦磷酸亞鐵、焦磷酸鐵、血紅素鐵、葡聚糖鐵、乳 酸鐵、葡糖酸亞鐵、二亞乙基三胺五乙酸鐵鈉、二亞乙基三胺五乙酸 鐵銨、乙二胺四乙酸鐵鈉、乙二胺五乙酸鐵銨、三亞乙基四胺鐵、二 羧基曱基谷氨酸鐵鈉、二羧基曱基谷氨酸銨中的1種或者2種以上的 化合物。進一步，本發明涉及(10)肌膚皸裂的預防/改善方法，其特征在 于，經皮給予皮膚外用劑，所述的皮膚外用劑含有選自5-氨基乙酰丙 酸、其鹽、以及它們的衍生物中的l種或者2種以上的化合物，和鐵 化合物作為有效成分。此外，本發明涉及(ll)干燥肌膚的預防/改善方法，其特征在于， 含有選自5-氨基乙酰丙酸、其鹽、以及它們的衍生物中的1種或者2 種以上的化合物，和鐵化合物作為有效成分。進一步，本發明涉及U2)皺紋'斑點的預防/改善方法，其特征 在于，經皮給予皮膚外用劑，所述的皮膚外用劑含有選自5-氨基乙酰 丙酸、其鹽、以及它們的衍生物中的l種或者2種以上的化合物，和 鐵化合物作為有效成分。此外，本發明涉及(13)過敏性皮膚炎的改善劑，其特征在于， 含有選自5-氨基乙酰丙酸、其鹽、以及它們的衍生物中的1種或者2 種以上的化合物，和鐵化合物作為有效成分；(14)上述13記載的過 敏性皮膚炎的改善劑，其特征在于，作為鐵化合物，使用選自檸檬酸 亞鐵、檸檬酸鐵鈉、檸檬酸鐵銨、乙酸鐵、乙二酸鐵、琥珀酸亞鐵、 琥珀酸檸檬酸鐵鈉、焦磷酸亞鐵、焦磷酸鐵、血紅素鐵、葡聚糖鐵、 乳酸鐵、葡糖酸亞鐵、二亞乙基三胺五乙酸鐵鈉、二亞乙基三胺五乙 酸鐵銨、乙二胺四乙酸鐵鈉、乙二胺五乙酸鐵銨、三亞乙基四胺鐵、 二羧基曱基谷氨酸鐵鈉、二羧基甲基谷氨酸銨中的1種或者2種以上 的化合物。進一步，本發明涉及(15)過敏性皮膚炎的改善方法，其特征在 于，經皮給予皮膚外用劑，所述的皮膚外用劑含有選自5-氨基乙酰丙 酸、其鹽、以及它們的衍生物中的l種或者2種以上的化合物，和鐵 化合物作為有效成分。此外，本發明涉及(16)皮膚外用劑組，含有第一劑和第二劑， 所述的第一劑含有選自5-氨基乙酰丙酸、其鹽、以及它們的衍生物中 的l種或者2種以上的化合物，所述的第二劑含有鐵化合物；(17) 上述16記栽的皮膚外用劑組，其特征在于，第1劑以及/或者第2 劑還含有尿素；(18)上述16或者17記載的皮膚外用劑組，鐵化合 物是選自檸檬酸亞鐵、檸檬酸鐵鈉、檸檬酸鐵銨、乙酸鐵、乙二酸鐵、 琥珀酸亞鐵、琥珀酸檸檬酸鐵鈉、焦磷酸亞鐵、焦磷酸鐵、血紅素鐵、 葡聚糖鐵、乳酸鐵、葡糖酸亞鐵、二亞乙基三胺五乙酸鐵鈉、二亞乙 基三胺五乙酸鐵銨、乙二胺四乙酸鐵鈉、乙二胺五乙酸鐵銨、三亞乙 基四胺鐵、二羧基甲基谷氨酸鐵鈉、二羧基甲基谷氨酸銨中的1種或者2種以上的化合物。進一步，本發明涉及(19)肌膚皸裂的預防/改善方法，其特征在 于，經皮給予第一劑和第二劑，所述的第一劑含有選自5-氨基乙酰丙 酸、其鹽、以及它們的衍生物中的l種或者2種以上的化合物，所述 的第二劑含有鐵化合物；(20)干燥肌膚的預防/改善方法，其特征在 于，經皮給予第一劑和第二劑，所述的第一劑含有選自5-氨基乙酰丙 酸、其鹽、以及它們的衍生物中的l種或者2種以上的化合物，所述 的第二劑含有鐵化合物；(21)皺紋.斑點的預防/改善方法，其特征 在于，經皮給予第一劑和第二劑，所述的笫一劑含有選自5-氨基乙酰 丙酸、其鹽、以及它們的衍生物中的l種或者2種以上的化合物，所 述的第二劑含有鐵化合物；(22)過敏性皮膚炎的改善方法，其特征 在于，經皮給予第一劑和第二劑，所述的第一劑含有選自5-氨基乙酰 丙酸、其鹽、以及它們的衍生物中的l種或者2種以上的化合物，所 述的第二劑含有鐵化合物。附圖的簡單說明[圖l]第1圖是表示本發明的皮膚外用劑的臨床實驗例的照片。 是根據制劑例1處置的開始后第5天攝取的照片。進行過處置的一側 的臉頰(面向圖l左側的臉頰)與沒有進行處置的一側的臉頰(面向 圖l右側的臉頰)相比，皮膚出現了活力，改善了干燥。此外，處置 過的一側的臉頰(面向圖l左側的臉頰)與沒有進行處置一側的臉頰 (面向

圖1右側的臉頰)相比提升起來。[圖2]第2圖是表示本發明的皮膚外用劑的臨床實驗例的照片。 面向圖2左側的照片是根據制劑例l處置的開始前的臉照片，面向圖 2右側的照片是根據制刑例l處置的開始后第14天的臉照片。與處置 前相比，處置后改善了患部的發紅以及色素沉著。[圖3]第3圖是表示本發明的皮膚外用劑的臨床實驗例的照片。面二圖3右側的;片是根據制劑例1處置的開〕后第7天的肘的:側 的照片。與處置前相比，處置后改善了患部的發紅和色素沉著，呈現 幾乎正常的皮膚外觀。[圖4]第4圖是表示本發明的皮膚外用劑的臨床實驗例的照片。 面向圖4左側的照片是根據制劑例l處置的開始前的腋下的照片，面 向圖4右側的照片是根據制劑例l處置的開始后第7天的腋下的照片。 與處置前相比，處置后改善了患部的發紅和色素沉著，呈現幾乎正常 的皮膚外觀。此外，由于瘙癢得以治療，故處置后的照片中撓的傷也 沒有了。
具體實施方式
作為本發明的皮膚外用劑，如果是含有以選自5-氨基乙酰丙酸、 其鹽、以及它們的衍生物中的l種或者2種以上的化合物和鐵化合物 作為有效成分的皮膚外用劑，就不做特別的限制，上述5-氨基乙酰丙 酸可以是5-氨基乙酰丙酸，也可以是式H00C- (CH2) 2- (CO) -CH2-冊2表示的氨基酸的一種(以下也稱為5-ALA)。該5-氨基乙酰丙酸廣 泛分布在各種的生物中，通常利用5-氨基乙酰丙酸合成酶由琥珀酰 CoA和甘氨酸生合成。已知該5-氨基乙酰丙酸也作為卟啉的生合成的 中間體。作為本發明的5-氨基乙酰丙酸的鹽，可舉出例如鹽酸鹽、磷酸鹽、 硝酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、戊酸鹽、檸檬酸鹽、富 馬酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽等的酸加成鹽以及鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽等 的金屬鹽。另外這些鹽在使用時用作水溶液、懸濁液或者粉體，其作 用和5-氨基乙酰丙酸的場合同等效果，故優選。本發明的皮膚外用劑和作為皮膚外用劑組的有效成分所用的5-氨基乙酰丙酸衍生物的代表性形態，可以舉出5-氨基乙酰丙酸的酯和 N-酰基-5-氨基乙酰丙酸等。作為5-氨基乙酰丙酸酯的形態，可舉出 例如可以具有取代基的直鏈、支鏈或者環狀的碳數1 ~ 24的烷基酯、 優選例如甲基，乙基，異丙基基，n-己基，環己基，n-庚基，n-辛基， n-壬基，n-十二烷基，n-十六烷基，節基，苯乙基，3-苯基丙基，羥 乙基，乙氧乙基等作為酯殘基的5-氛基乙酰丙酸酯。另外，作為這些 烷基可有的取代基，可舉出例如羥基，烷氧基，苯基，節基，羥甲基等。作為N-酰基-5-氨基乙酰丙酸，可舉出5-氨基乙酰丙酸的氨基用 例如碳數1~24的烷酰基、芳香屬酰基、千基氧基羰基等酰基化了的 化合物。具體地，作為進一步優選的N-酰基的形態，可舉出例如乙酰 基，n-戊酰基，n-己酰基，n-壬酰基，苯甲酰基，爺基氧基羰基等。這些5-氨基乙酰丙酸的酯以及N-酰基-5-氨基乙酰丙酸可以通過 例如特開平4 - 9360號公報等中記載的方法等的公知的化學合成法進 行制造。除了該化學合成，也可以通過利用微生物生產、利用酶的生 產的任意的方法進行制造。另外，含有該制造工序得到的目的物的粗 精制物，只要這些粗精制物不含有有害的物質，不需要分離精制也可 以使用。5-氨基乙酰丙酸和其鹽、衍生物可以分別單獨使用，也可以 混合它們的2種以上進行使用。本發明的皮膚外用劑中含有的5-氨基 乙酰丙酸或者其鹽、或者它們的衍生物，通常相對于皮膚外用劑全體 總量計，為0. 01~40重量。/。、優選O. 1~10重量％。作為本發明中的鐵化合物，只要是分子內含有鐵的化合物，就沒 有特別的限制，可舉出例如、檸檬酸亞鐵、檸檬酸鐵鈉、檸檬酸鐵銨、 乙酸鐵、乙二酸鐵、琥珀酸亞鐵、琥珀酸檸檬酸鐵鈉、焦磷酸亞鐵、 焦磷酸鐵、血紅素鐵、葡聚糖鐵、乳酸鐵、葡糖酸亞鐵、二亞乙基三 胺五乙酸鐵鈉、二亞乙基三胺五乙酸鐵銨、乙二胺四乙酸鐵鈉、乙二 胺四乙酸鐵銨、三亞乙基四胺鐵、二羧基甲基谷氨酸鐵鈉、二羧基甲 基谷氨酸銨、膽酸亞鐵、甲酸亞鐵、甲酸鐵、乙二酸鉀鐵銨、硫酸亞 鐵、硫酸鐵、硫酸鐵銨、碳酸鐵、氯化亞鐵、氯化鐵、焦磷酸鐵、氧 化鐵等，這些中優選二亞乙基三胺五乙酸鐵鈉和二亞乙基三胺五乙酸 鐵銨。這些鐵化合物可以單獨使用，也可以2種以上混合使用。本發 明的皮膚外用劑中含有的鐵化合物，通常相對于皮膚外用劑全體總量 計，為O. 01~80重量％、優選O. 5~50重量％。本發明的皮膚外用劑作用于皮膚的皮脂腺，促進皮脂的分泌。另 外本發明的皮膚外用劑作用于表皮細胞以及角質細胞，使該細胞活化。 其結果，認為發揮預防/改善肌膚皸裂、干燥肌膚、皮膚的皺紋、下垂、
斑點、改善角質的再生等的美肌效果。因此，本發明的皮膚外用劑可 以作為肌膚皸裂的預防/改善劑、干燥肌膚的預防/改善劑、皺紋'斑點 的預防/改善劑等。予以說明，本發明中所謂的肌膚皸裂的預防/改善 劑、干燥肌膚的預防/改善劑、皺紋'斑點的預防/改善劑中"預防/改 善劑，，是指"予防以及/或者改善劑"的意思。另外，本發明中所謂 的"皺紋'斑點"是指"皺紋以及/或者斑點"的意思。另外，本發明的皮膚外用劑還具有過敏性皮膚炎和濕療、角化不 良癥等的皮膚疾病的改善效果。更具體地，具有改善由于過敏性皮膚 炎和濕滲、角化不良癥等的皮膚疾病導致的皮膚的干燥、皮膚的色素 沉著、皮膚的瘙癢等的效果。因此，本發明的皮膚外用劑可以作為過 敏性皮膚炎、濕滲以及角化不良癥等的皮膚疾病的改善劑使用。本發明的皮膚外用劑可以不含有尿素，作為有效成分，優選還含有 尿素。尿素是無色~白色的結晶或者結晶性的粉末，在水中可溶，在 乙醇中稍微易溶，作為外用劑，可以制成洗液或者骨等多種劑型。并 且，與皮膚的親合性也高，作為皮膚外用劑的成分，具有適宜的物性。 尿素根據所并用的基材以及其它成分而不同，本發明的皮膚外用劑中，可以以0. 01~40 (W/W%:重量比)、優選0. 1 ~ 10%的比例配合。 作為所使用的尿素，可以直接使用市售的尿素。本發明的皮膚外用劑組包括含有選自5-氨基乙酰丙酸、其鹽、以 及它們的衍生物中的l種或者2種以上的化合物的第1劑、和含有鐵 化合物的第2劑。可以通過分別制成含有5-氨基乙酰丙酸等的第l劑、 和含有鐵化合物的第2劑，更長時間地持續5-氨基乙酰丙酸等的活性。 第l劑中含有的5-氨基乙酰丙酸或者其鹽、或者它們的衍生物的量不 做特別的限制，通常，相對于第l劑全體總量計，為0. 01~40重量％、 優選O. 1~10重量％。第2劑中含有的鐵化合物的量通常，相對于第 2劑全體總量計，為O. 01~80重量％、優選O. 5~50重量％。另外，如果并用本發明的皮膚外用劑組的第l劑和第2劑，能得到和本發明的皮膚外用劑同樣的效果。因此，本發明的皮膚外用劑組 可以作為肌膚皸裂的預防/改善劑組、干燥肌膚的預防/改善劑組、皺
紋'斑點的預防/改善劑組、以及過敏性皮膚炎、濕滲以及角化不良癥 等的皮膚疾病的改善劑組使用。本發明的皮膚外用劑組的第l劑以及/或者第2劑還可以不含尿 素，但是優選還含有尿素。第l劑或者第2劑中尿素的含有量沒有特 別的限制，可以以0.01~40 (W/W%:重量比)、優選0.1~10%的 比例配合。本發明的皮膚外用劑或者、本發明的皮膚外用劑組中的第l劑、 第2劑中除了前述的5-氨基乙酰丙酸或者其鹽、或者它們的衍生物、 鐵化合物、以及尿素以外，可以在不損害本發明的效果范圍內配合醫 藥品、化妝品等中一般使用的各種成分、即水性成分、油性成分、粉 末成分、表面活性劑、保濕劑、增粘劑、色素、香料、pH調整劑、抗 氧化劑、防腐劑、或者紫外線防御劑、抗炎癥劑等的藥劑中的l種或 者2種以上。作為水性成分，可舉出例如水、低級醇(甲醇、乙醇、改性乙醇、 丙醇、異丙醇)等。作為油性成分，可舉出例如高級脂肪酸類(硬脂酸、棕櫚酸、肉 豆蔻酸、月桂酸、以及它們的酯等)、高級醇類(十六醇、羊毛脂醇、 十八醇、十六十八醇等)以及蠟類(固形石蠟、微晶蠟、純地蠟、聚 乙烯蠟、蜂蠟、木蠟、巴西棕櫚蠟、小燭樹蠟等)、天然或者合成油 狀物質(三十碳烷、液體石蠟、羊毛脂或者其衍生物、橄欖油、椿油、 棉籽油、油醇、蓖麻油、凡士林、己二酸二乙氧基乙酯、硅油、氟油 等)。作為粉末成分，可舉出例如鋁粉末、氧化鈦粉末、氧化鋅粉末、 氧化鐵粉末、丙烯酸酯類粉體、二氧化硅珠、滑石、絹云母等。作為界面活性劑，可舉出例如山梨糖醇酐脂肪酸酯、甘油脂肪酸 酯、聚甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸 酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚乙二醇 脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚、聚氧乙烯烷 基苯基醚、聚氧乙烯固化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯蜂蠟衍
生物、聚氧乙烯羊毛脂衍生物、聚氧乙烯烷基酰胺、聚氧乙烯烷基胺、 卵磷脂衍生物、高分子乳化劑等。作為保濕劑，可舉出例如甘油、丙二醇、1， 3-丁二醇、二丙二醇、 乙二醇、1， 4-丁二醇、二甘油、三甘油、山梨糖醇或者其衍生物、聚 乙二醇等的多元醇；葡萄糖、麥芽糖、麥芽糖醇、蔗糖、果糖、蘇糖 醇、赤蘚糖醇、山梨糖醇、淀粉分解糖、透明質酸、硫酸軟骨素、水 解膠原、水解彈性素、羧甲基殼多糖、酪素鈉、粘蛋白、糖鞘脂等。作為增粘劑，可舉出例如羧乙烯聚合物、CP凝膠、羧甲基纖維素、角叉菜膠、海藻酸鈉、膨潤土、硅酸鎂鋁、合成鋰蒙脫石等。作為抗氧化劑，可舉出例如二丁基化羥基曱苯(BHT) 、 丁基化羥 基苯甲醚(BHA)、焦亞硫酸鈉、硫酸氫鈉、生育酴、依地酸鈉、抗壞 血酸、沒食子酸異丙酯(isopropyl gallate)等。作為pH調整劑，可舉出例如檸檬酸、乳酸、酒石酸、磷酸等。作為抗組胺劑，可舉出例如鹽酸苯海拉明、鹽酸異西噴地等。作為防腐劑，可舉出例如p-羥基苯甲酸的甲酯、乙酯、丙酯、丁 酯、苯氧基乙醇、o-苯基酚、乙酸酐或者其鹽、p-甲酴、m-甲酚、o-氯代-m-二甲酚等。作為紫外線防御劑，可舉出例如抗壞血酸或者其衍生物、異阿魏 酸或者其鹽、羥甲氧苯酮或者其衍生物、p-氨基苯曱酸或者其衍生物、 尿刊酸或者其衍生物、曲酸、二苯酰甲烷或者其衍生物、P-甲氧基桂 皮酸或者其衍生物、微粒子氧化鈦、微粒子氧化鋅、微粒子氧化鐵等。作為抗炎癥劑，可舉出例如甘草亭酸或者其衍生物、甘草酸或者 其衍生物、愈瘡莫或者其衍生物、甜沒藥醇、錄牛兒素、七葉樹提取 物、蘆薈提取物等。前述的各成分或者藥劑可以分別單獨使用或者2種以上混合使用。本發明的皮膚外用劑或者、本發明的皮膚外用劑組中的第l劑、 第2劑的劑型可以是粉劑、液劑、軟骨中的任意種類。根據通常所用 的方法(例如第12改正日本藥局方中規定的方法等)，可以調制成洗 劑、乳液、骨(軟青)、凝膠、氣霧劑等的劑型。另外，本發明的皮 膚外用劑也可以制成脂質體化。脂質體化的方法沒有特別的限制，例如記栽在特開平11 - 199488等中。作為洗劑那樣的水溶液、骨(軟骨)調制的場合，為了防止5-氨 基乙酰丙酸或者其鹽、或者它們的衍生物的分解，注意不要形成堿性 進行調制是優選的。形成堿性的場合，通過除脫氧可以妨礙分解。如 果注意這一點，就可以與通常使用的液劑或軟骨的成分組合使用。本發明的皮膚外用劑的使用方法沒有特別的限制。優選用對皮膚 噴霧、涂布、濕敷等的方法經皮給予本發明的皮膚外用劑。另外，利 用離子導入法等的藥物傳遞系統的經皮給予由于促進了藥劑向皮膚組 織的吸收速度，同時還提高了藥劑的吸收率，故是優選的。本發明的皮膚外用劑組的使用方法沒有特別的限制。可以混合第 1劑和第2劑，將該混合液用于皮膚上，可以同時將第1劑和第2劑 用于皮膚上，可以在將第l劑用于皮膚后在該部分上使用第2劑，還 可以將第2劑用在皮膚上后在該部分使用第l劑。另外，第l劑以及 第2劑的給予方法沒有特別的限制，優選在皮膚上噴霧、涂布、濕敷 等的方法、利用離子導入法等的藥物傳遞系統的方法。對于本發明的皮膚外用劑和、本發明的皮膚外用劑組的第l劑、 第2劑的給予量，只要在對肌膚皸裂等發揮效果的程度，就不做特別 的限制，涂布在皮膚上的場合，皮膚每100012給予的5-氨基乙酰丙酸 或者其鹽以及衍生物用5-氨基乙酰丙酸鹽酸鹽換算，優選給于皮膚外 用劑4吏其為10pg 10mg、優選100pg 5mg、更優選lmg-5mg。與 5-氨基乙酰丙酸等組合的鐵化合物的給予量在相同條件下以鐵換算每 當量為50pg~50mg、優選500)ig 25mg、更優選5mg-25mg。作為本發明的皮膚外用劑和、本發明的皮膚外用劑組的第l劑、 第2劑的給予形態，可以優選示例從傍晚到夜里將本發明的皮膚外用 劑或者本發明的皮膚外用劑組中第l劑以及第2劑用涂布等的方法經 皮給予，在該晚上期間洗掉的方法，但是并不限于該給予形態。本發明的皮膚外用劑和皮膚外用劑組的特征之一在于，不需要在 5-氨基乙酰丙酸單獨給予(涂布等)的場合必要的嚴格的遮光處理， 優選避開烈日下等的強光照射。如果使用本發明的皮膚外用劑或者皮 膚外用劑組，在多數場合，從第3天開始發揮改善肌膚皸裂、干燥肌 膚、皮膚的皺紋、下垂、斑點的、改善角質的再生等的美肌效果以及 過敏性皮膚炎等的皮膚疾病的改善效果。可以連續使用，但是在效果 穩定的場合，暫時不給予，在3個月后再開始給予的話可以再次期待 效果。本發明的方法是，肌膚皸裂的預防/改善方法，其特征在于，經皮 給予皮膚外用劑，所述的皮膚外用劑含有選自5-氨基乙酰丙酸、其鹽、 以及它們的衍生物中的l種或者2種以上的化合物，和鐵化合物作為 有效成分；干燥肌膚的預防/改善方法，其特征在于，經皮給予皮膚外 用劑，所述的皮膚外用劑含有選自5-氨基乙酰丙酸、其鹽、以及它們 的衍生物中的1種或者2種以上的化合物，和鐵化合物作為有效成分， 皺紋'斑點的預防/改善方法，其特征在于，經皮給予皮膚外用劑，所 述的皮膚外用劑含有選自5-氨基乙酰丙酸、其鹽、以及它們的衍生物 中的l種或者2種以上的化合物，和鐵化合物作為有效成分；過敏性 皮膚炎的改善方法，其特征在于，經皮給予皮膚外用劑，所述的皮膚 外用劑含有選自5-氨基乙醜丙酸、其鹽、以及它們的衍生物中的l種 或者2種以上的化合物，和鐵化合物作為有效成^;肌膚皸裂的預防/ 改善方法，其特征在于，經皮給予第一劑和第二劑，所述的第一劑含 有選自5-氨基乙酰丙酸、其鹽、以及它們的衍生物中的l種或者2種 以上的化合物，所述的第二劑含有鐵化合物；干燥肌膚的預防/改善方 法，其特征在于，經皮給予第一劑和第二劑，所述的第一劑含有選自 5-氨基乙酰丙酸、其鹽、以及它們的衍生物中的l種或者2種以上的 化合物，所述的第二劑含有鐵化合物；皺紋*斑點的預防/改善方法， 其特征在于，經皮給予第一劑和第二劑，所述的第一劑含有選自5-氨 基乙酰丙酸、其鹽、以及它們的衍生物中的l種或者2種以上的化合 物，所述的第二劑含有鐵化合物；過敏性皮膚炎的改善方法，其特征 在于，經皮給予第一劑和第二劑，所述的第一劑含有選自5-氨基乙酰
丙酸、其鹽、以及它們的衍生物中的l種或者2種以上的化合物，所 述的第二劑含有鐵化合物。經皮給予上述第1劑以及第2劑的方法不 做特別的限制，可以混合第1劑和第2劑，將該混合液用于皮膚；可 以同時將第l劑和第2劑用于皮膚；可以在將第l劑用于皮膚后在該 部分上使用第2劑；也可以將第2劑用于皮膚后在該部分上使用第2 劑。以下，根據實施例對本發明作更具體的說明，但是本發明的技術 范圍并不限定在這些實施例所表示的范圍。 實施例1在溶解了 1， 3-丁二醇4%、對羥基苯甲酸甲酯0. 15%的精制水 20ml中充分混合5-氨基乙酰丙酸鹽酸鹽1. 5g、尿素3g以及檸檬酸亞 鐵lg，得到制劑例1。將制劑例1涂在被試驗者(成人女性8人)的臉面上，每晚涂布 約2ml。涂布后放置30分~1小時，然后在該晚上期間洗臉，洗掉該 制劑例。不實施以前的5-氨基乙酰丙酸類單獨使用時的嚴格的遮光條件， 另外，也沒有發現部分用量過剩時的脫毛現象。開始后第5天，讓被 試驗者8名分別對制劑例1進行評價。該結果如以下所示。被試驗者1:僅僅對于臉的右半分進行用制劑例1的處置時，處 置過的部分肌膚出現活力，改善了干燥。另外，與沒有進行過處置的 一側的臉頰相比，進行了處置的一側的臉頰(面向圖l左側的臉頰) 提升起來。被試驗者2:肌膚出現活力。從鼻子向嘴的兩側出現的鼻唇線變 淺。如果使制劑例1更長時間起作用，皮脂的分泌增高，改善了干燥 肌膚。上妝變好。被試驗者3:肌膚出現活力。鼻唇線變淺。眼角皺紋消失。上妝 變好。被試驗者4:肌膚出現活力。膚色變白。被試驗者5:肌膚出現活力。干燥肌膚改善。上妝變好。
被試驗者6:肌膚出現活力。肌膚出現滋潤。 被試驗者7:沒有特別變化。 被試驗者8:沒有特別變化。如以上，在被試驗者8人中的6人，發現了肌膚出現活力等皮膚 狀態改善的自覺癥狀。從被試驗者2的評價中認為本發明的皮膚外用 劑有促進皮脂的分泌的作用，其結果起到改善肌膚的活力和干燥肌膚 以及鼻唇線變淺等的效果。予以說明，被試驗者1是過敏性皮膚炎的 患者，由肌膚出現活力、改善干燥暗示了本發明的皮膚外用劑有效地 預防/改善由過敏性皮膚炎引起的肌膚皸裂、干燥肌膚、皮膚的皺紋、 下垂。進一步，被試驗者4還發現了膚色變白的效果。實施例2將實施例1的制劑例1涂布在過敏性皮膚炎的患者6名(被試驗 者9 ~ 13以及實施例1的被試驗者1)以及慢性濕滲的患者2名(被 試驗者14~15)的患部上，皮膚每100cii^涂布約lml、每晚1回。涂 布后放置30分 1小時，在該晚上期間清洗涂布制劑例的部分，將該 制劑例洗掉。把從開始給予制劑例1至1、 2周期間后的患部與給予前 的患部比較，是醫師的發明人作"顯著改善，，、"改善"、"沒變化"、 "惡化"這樣的判定評價。判定評價以皮膚發紅、色素沉著、瘙癢的 改善程度、以及皮膚的軟化程度作為指標進行評價。其結果，過敏性 皮膚炎的患者6例中4例為"顯著改善"、2例為"改善"，慢性濕 疹的患者2例中l例為"顯著改善"、l例為"改善"。由此顯示了 本發明的皮膚外用劑對過敏性皮膚炎當然可以改善，對濕療和角化不 良癥等的皮膚也可以改善。予以說明，對8例中3例的過敏性皮膚炎的患者，以下進行詳細 說明。被試驗者1:"改善"患有過敏性皮膚炎。僅僅在臉的右半分進行用制劑例1的處置時， 處置過的部分肌膚有活力，改善了干燥。另外，處置過的部分的皮膚 變得柔軟，沒有進行處置一側的臉頰相比，處置 起來。被試驗者9:"顯著改善"從小學生開始就患有過敏性皮膚炎，數十年來斷續使用類固醇外 用劑。病變部主要在臉以及頸部。患部的皮膚硬，發現發紅和色素沉 著(參照面向圖2的左側的臉照片)、伴有瘙癢，呈現典型的過敏樣 外觀。與類固醇外用劑一起使用制劑例1，第3天后瘙癢消失，因此 停止類固醇外用劑的使用。其后，只使用制劑例1，改善了患部發紅 和色素沉著，皮膚變柔軟(參照面向圖2的右側的臉照片)。另外， 還改善了皮膚的皺紋、斑點的狀態。被試驗者10:"顯著改善"從小學生開始就患有過敏性皮膚炎，數十年來斷續使用類固醇外 用劑。病變部主要在腋下以及肘的內側。患部瘙癢，患部的皮膚硬、 呈現發紅、色素沉著，撓的傷[參照面向圖3(肘的內側)以及圖4(腋 下)的左側的照片]，呈現典型的過敏樣外觀。與類固醇外用劑一起使 用制劑例1，第3天后瘙癢消失，因此停止類固醇外用劑的使用。其 后，只使用制劑例1，改善了患部發紅和色素沉著，皮膚變柔軟，成 為幾乎正常的皮膚外觀[參照面向圖3 (肘的內側)以及圖4 (腋下) 的右側的照片]。產業上的利用可能性含有5-氨基乙酰丙酸類的本發明的皮膚外用劑具有預防/改善肌 膚皸裂、干燥肌膚、皮膚的皺紋、下垂、斑點、改善角質的再生等的 美肌效果以及過敏性皮膚炎等的皮膚炎的改善效果。另外，本發明的 皮膚外用劑由于并用5-氨基乙酰丙酸類和鐵化合物，所以使用時不是 絕對的遮光條件下可以簡便使用，不僅如此，而且預防/改善肌膚皸裂、 干燥肌膚、皮膚的皺紋、下垂、斑點、改善角質的再生等的美肌效果 以及過敏性皮膚炎等的皮膚疾病的改善效果也比5-氨基乙酰丙酸類 單獨使用發揮了同等或者其以上的顯著的效果。
權利要求
1.皮膚外用劑，其特征在于，含有選自5-氨基乙酰丙酸、其鹽、以及它們的衍生物中的1種或者2種以上的化合物、和鐵化合物作為有效成分。
2. 權利要求1記載的皮膚外用劑，其特征在于，作為有效成分， 進一步含有尿素。
3. 權利要求1或2記載的皮膚外用劑，其特征在于，鐵化合物是 選自檸檬酸亞鐵、檸檬酸鐵鈉、檸檬酸鐵銨、乙酸鐵、乙二酸鐵、琥 珀酸亞鐵、琥珀酸檸檬酸鐵鈉、焦磷酸亞鐵、焦磷酸鐵、血紅素鐵、 葡聚糖鐵、乳酸鐵、葡糖酸亞鐵、二亞乙基三胺五乙酸鐵鈉、二亞乙 基三胺五乙酸鐵銨、乙二胺四乙酸鐵鈉、乙二胺五乙酸鐵銨、三亞乙 基四胺鐵、二羧基甲基谷氨酸鐵鈉、二羧基甲基谷氨酸銨中的1種或 者2種以上的化合物。
4. 肌膚皸裂的預防/改善劑，其特征在于，含有選自5-氨基乙酰 丙酸、其鹽、以及它們的衍生物中的l種或者2種以上的化合物，和 鐵化合物作為有效成分。
5. 權利要求4記載的肌膚皸裂的預防/改善劑，其特征在于，作為 鐵化合物，使用選自檸檬酸亞鐵、檸檬酸鐵鈉、檸檬酸鐵銨、乙酸鐵、 乙二酸鐵、琥珀酸亞鐵、琥珀酸檸檬酸鐵鈉、焦磷酸亞鐵、焦磷酸鐵、 血紅素鐵、葡聚糖鐵、乳酸鐵、葡糖酸亞鐵、二亞乙基三胺五乙酸鐵 鈉、二亞乙基三胺五乙酸鐵銨、乙二胺四乙酸鐵鈉、乙二胺五乙酸鐵 銨、三亞乙基四胺鐵、二羧基甲基谷氨酸鐵鈉、二羧基甲基谷氨酸銨 中的l種或者2種以上的化合物。
6. 干燥肌膚的預防/改善劑，其特征在于，含有選自5-氨基乙酰 丙酸、其鹽、以及它們的衍生物中的l種或者2種以上的化合物、和 鐵化合物作為有效成分。
7. 權利要求6記載的干燥肌膚的預防/改善劑，其特征在于，作為 鐵化合物，使用選自檸檬酸亞鐵、檸檬酸鐵鈉、檸檬酸鐵銨、乙酸鐵、 乙二酸鐵、琥珀酸亞鐵、琥珀酸檸檬酸鐵鈉、焦磷酸亞鐵、焦磷酸鐵、 血紅素鐵、葡聚糖鐵、乳酸鐵、葡糖酸亞鐵、二亞乙基三胺五乙酸鐵 鈉、二亞乙基三胺五乙酸鐵銨、乙二胺四乙酸鐵鈉、乙二胺五乙酸鐵中的l種或;2種以上的化合物.
8. 皺紋'斑點的預防/改善劑，其特征在于，含有選自5-氨基乙 酰丙酸、其鹽、以及它們的衍生物中的l種或者2種以上的化合物， 和鐵化合物作為有效成分。
9. 權利要求8記載的皺紋'斑點的預防/改善劑，其特征在于，作 為鐵化合物，使用選自檸檬酸亞鐵、檸檬酸鐵鈉、檸檬酸鐵銨、乙酸 鐵、乙二酸鐵、琥珀酸亞鐵、琥珀酸檸檬酸鐵鈉、焦磷酸亞鐵、焦磷 酸鐵、血紅素鐵、葡聚糖鐵、乳酸鐵、葡糖酸亞鐵、二亞乙基三胺五 乙酸鐵鈉、二亞乙基三胺五乙酸鐵銨、乙二胺四乙酸鐵鈉、乙二胺五 乙酸鐵銨、三亞乙基四胺鐵、二羧基甲基谷氨酸鐵鈉、二羧基甲基谷 氨酸銨中的l種或者2種以上的化合物。
10. 肌膚皸裂的預防/改善方法，其特征在于，經皮給予皮膚外用 劑，所述的皮膚外用劑含有選自5-氨基乙酰丙酸、其鹽、以及它們的 衍生物中的l種或者2種以上的化合物，和鐵化合物作為有效成分。
11. 干燥肌膚的預防/改善方法，其特征在于，經皮給予皮膚外用劑，所述的皮膚外用劑含有選自5-氨基乙酰丙酸、其鹽、以及它們的 衍生物中的l種或者2種以上的化合物，和鐵化合物作為有效成分。
12. 皺紋*斑點的預防/改善方法，其特征在于，經皮給予皮膚外 用劑，所述的皮膚外用劑含有選自5-氨基乙酰丙酸或其鹽、或它們的 衍生物中的l種或者2種以上的化合物，和鐵化合物作為有效成分。
13. 過敏性皮膚炎的改善劑，其特征在于，含有選自5-氨基乙酰 丙酸、其鹽、以及它們的衍生物中的l種或者2種以上的化合物，和 鐵化合物作為有效成分。
14. 權利要求13記載的過敏性皮膚炎的改善劑，其特征在于，作 為鐵化合物，使用選自檸檬酸亞鐵、檸檬酸^^鈉、檸檬酸鐵銨、乙酸 鐵、乙二酸鐵、琥珀酸亞鐵、琥珀酸檸檬酸鐵鈉、焦磷酸亞鐵、焦磷 酸鐵、血紅素鐵、葡聚糖鐵、乳酸鐵、葡糖酸亞鐵、二亞乙基三胺五 乙酸鐵鈉、二亞乙基三胺五乙酸鐵銨、乙二胺四乙酸鐵鈉、乙二胺五 乙酸鐵銨、三亞乙基四胺鐵、二羧基甲基谷氨酸鐵鈉、二羧基甲基谷 氨酸銨中的l種或者2種以上的化合物。
15. 過敏性皮膚炎的改善方法，其特征在于，經皮給予皮膚外用 劑，所述的皮膚外用劑含有選自5-氨基乙酰丙酸、其鹽、以及它們的 衍生物中的l種或者2種以上的化合物，和鐵化合物作為有效成分。
16. 皮膚外用劑組，含有第一劑和第二劑，所述的第一劑含有選 自5-氨基乙酰丙酸、其鹽、以及它們的衍生物中的l種或者2種以上 的化合物，所述的第二劑含有鐵化合物。
17. 權利要求16記載的皮膚外用劑組，其特征在于，第l劑以及 /或者第2劑還含有尿素。
18. 權利要求16或者17記載的皮膚外用劑組，其特征在于，鐵 化合物是選自檸檬酸亞鐵、檸檬酸鐵鈉、檸檬酸鐵銨、乙酸鐵、乙二 酸鐵、琥珀酸亞鐵、琥珀酸檸檬酸鐵鈉、焦磷酸亞鐵、焦磷酸鐵、血 紅素鐵、葡聚糖鐵、乳酸鐵、葡糖酸亞鐵、二亞乙基三胺五乙酸鐵鈉、 二亞乙基三胺五乙酸鐵銨、乙二胺四乙酸鐵鈉、乙二胺五乙酸鐵銨、 三亞乙基四胺鐵、二羧基甲基谷氨酸鐵鈉、二羧基甲基谷氨酸銨中的 1種或者2種以上的化合物。
19. 肌膚皸裂的預防/改善方法，其特征在于，經皮給予第一劑和 第二劑，所述的第一劑含有選自5-氨基乙酰丙酸、其鹽、以及它們的 衍生物中的1種或者2種以上的化合物，所述的第二劑含有鐵化合物。
20. 干燥肌膚的預防/改善方法，其特征在于，經皮給予第一劑和 第二劑，所述的第一劑含有選自5-氨基乙酰丙酸、其鹽、以及它們的 衍生物中的1種或者2種以上的化合物，所述的第二劑含有鐵化合物。
21. 皺紋'斑點的預防/改善方法，其特征在于，經皮給予第一劑 和笫二劑，所述的第一劑含有選自5-氨基乙酰丙酸、其鹽、以及它們 的衍生物中的l種或者2種以上的化合物，所述的第二劑含有鐵化合 物。
22. 過敏性皮膚炎的改善方法，其特征在于，經皮給予第一劑和 第二劑，所述的第一劑含有選自5-氨基乙酰丙酸、其鹽、以及它們的 衍生物中的l種或者2種以上的化合物，所述的第二劑含有鐵化合物。
全文摘要
本發明提供預防/改善肌膚皸裂、干燥肌膚、皮膚的皺紋、下垂、斑點、改善角質的再生等的美肌效果優異以及過敏性皮膚炎等的皮膚疾病的改善效果優異的皮膚外用劑。所用的皮膚外用劑含有選自5-氨基乙酰丙酸或者其鹽、或者它們的衍生物中的1種或者2種以上和鐵化合物作為有效成分。
文檔編號A61K8/44GK101166510SQ200580049628
公開日2008年4月23日 申請日期2005年9月27日 優先權日2005年4月28日
發明者伊藤嘉恭 申請人:克斯莫石油公司