專利名稱：：穩定的磷酸鈣復合物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及由磷酸肽穩定的無定形磷酸鉤和/或無定形氟磷酸4丐。提供制造本發明復合物和治療或預防齲齒、牙結石、牙侵蝕/腐蝕和牙過敏的方法。由于其再礦化(修復)早期的齲齒，其具有抗齲齒性，保護牙齒結構，以及其他牙科/醫藥應用(包括抗結石、抗侵蝕/腐蝕和抗牙過敏)。
背景技術：
：齲齒是由于通常由牙斑的牙病原菌發酵飲食糖產生的有機酸導致的牙齒的堅硬組織的去礦化引起的。齲齒仍是一個主要的公共健康問題。此外，恢復的牙齒表面易于遭受繞恢復邊緣的進一步齲齒。即使在大部分發達國家通過使用氟化物降低齲齒流行，該疾病仍然是主要的公共健康問題。牙侵蝕/腐蝕是由于飲食或反胃的酸造成的牙齒礦物質的流失。牙過敏歸因于保護性礦化層的流失而暴露的牙本質小管，牙骨質和牙結石是磷酸釣礦物在牙齒表面上的不想要的增生。因此所有這些情況，齲齒、牙侵蝕/腐蝕、牙過敏和牙結石是磷酸4丐水平的失調。通過提供可生物利用的4丐和磷酸根離子補充流失的磷酸鉀礦物質，用穩定的無定形磷酸4丐(ACP)或穩定的無定形氟磷酸4丐(ACFP)治療齲齒、牙侵蝕/腐蝕和牙過敏。穩定的ACP和穩定的ACFP還可結合至牙結石的表面并阻止或減少進一步增生。因此，穩定的ACP和穩定的ACFP在預防和治療口腔疾病或其他醫學情況中可起重要作用。酪蛋白以膠束形式存在于牛奶中，其被認為是半徑約100nm的近球形顆粒，分散在水、鹽、乳糖和乳清蛋白質的連續相中(Schmidt,D.G(1982>Dev.Z)m>7C/^m.1,61-86)。酪蛋白膠束作為磷酸4丐的載體，為骨和牙齒的形成提供可生物利用的釣和磷酸根離子來源。酪蛋白膠束保持可溶的和可生物利用狀態的4丐和磷酸根離子的能力是由被稱為酪蛋白磷酸肽(CPP)的酪蛋白的多磷酸化肽片段保持。墨爾本大學申請的WO98/40406描述了4^性pH下產生的酪蛋白磷酸肽-無定形磷酸鈣復合物(CPP-ACP)和CPP穩定的無定形氟磷酸釣復合物(CPP-ACFP)。已經顯示這些復合物能預防釉質去礦化和促進動物和人原位齲齒^^莫型(Reynolds,1998)中釉質表面下損傷的再礦化。有效形成復合物的CPP無論其是否為全長度的酪蛋白的部分都能起這個作用。可從全長度的酪蛋白胰蛋白酶消化物中分離的活性物(CPP)的實例列舉在US5,015,628中且包括肽Bos(牛)X-5P(f59-79)[1〗,BosP-酪蛋白X-4P(fl-25)[2],BosoCs2-酪蛋白X-4P(f46-70)[3]和BosoCs2畫酪蛋白X-4P(fl-21)[4],如下Gln59-Met-Glu-Ala-Glu-Ser(P)-Ile-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ile-Val畫Pro畫Asn-Ser(P)-Val-Glu-Gln-Lys79asl(59-79)Argi-Glu-Leu國Glu-Glu-Leu-Asn-Val-Pro-Gly國Glu-Ile-Val畫Glu-Ser(P)-Leu-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu國Ser國Ile匪Thr-Arg25|3(1-25)Asn46-Ala-Asn-Glu-Glu-Glu-Tyr-Ser-Ile-Gly-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser(P)-Ala-Glu-Val-Ala-Thr-Glu-Glu-Val-Lys70as2(46-70)x[Ca2(P04)(OH)],其中x>l。優選地，ACFP相主要為堿性相，其中所述ACFP主要包括Ca2+、P043-和F_離子。ACFP的所述堿性相的通式可以為[Ca3(P04)2]x[Ca2(P04)F]y，其中當y:l時x》l或當x-l時y》1。人們認為，結構上來看，本發明的PP穩定的ACP復合物中的ACP含代替ACFP中氟離子的氬氧根離子。在本發明的說明書中的"磷酸肽"是指其中至少2個氨基酸被磷酸化的氨基酸序列。序列中至少兩個磷酸氨基酸優選為相鄰的。優選地，所述磷酸肽包括序列A-B-C-D-E，其中A,B,C,D和E各自為磷酸絲氨酸、磷酸蘇氨酸、磷酸酪氨酸、磷酸組氨酸、谷氨酸或天冬氨酸，且A，B,C,D和E的至少2個，優選3個為磷酸氨基酸。在一個實施例中，所述磷酸氨基酸殘基為磷酸絲氨酸，例如三個連續的磷酸絲氨酸殘基。在一個優選的實施例中，所述磷酸肽包括三個連續的磷酸絲氨酸殘基，緊跟2個谷氨酸殘基，序列表示為Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu(其中Ser(P)為磷酸絲氨酸，Glu為谷氨酸)。在一個實施例中，所述PP為完整的酪蛋白磷酸肽(CPP)或酪蛋白的片段。因此，所述PP可為酪蛋白磷酸肽或磷酸多肽。形成的復合物的分子式為[CPP(ACP)8]n或[CPP(ACFP)8]n,其中Il等于或大于1,例如6。形成的復合物可為膠狀的復合物，其中中心顆粒集聚形成懸浮在水中的小(例如，約2-5nm)和大(例如，約100nm)膠狀顆粒。所述PP可為任何來源的；其可存在于較大多肽中，包括全長度的酪蛋白多肽，或者其可通過對酪蛋白或其他富磷酸氨基酸蛋白質如磷蛋白(phosphitin)進行胰蛋白酶或其他酶消化或化學水解(例如通過堿或酸)進行分離，或者通過化學或重組合成，只要其包括如上限定的A-B-C-D-E序歹'j。位于中心序列兩側的序列可為任何序歹'J。然而，<尤選;也為asl(59-79)[1],P(1-25)[2],as2(46-70)[3]和as2(1-21)[4]中的那些兩側序列。所述兩側序列任選地通過刪除、增加或保守取代一個或多個殘基進行修飾。所述兩側區域的氨基酸組成和序列并非關鍵。在一個優選的實施例中，所述PP是一種或多種選自asl(59-79)[1],P(l-25)[2],as2(46-70)[3]和as2(1-21)[4]的酪蛋白磷酸肽。排除任何理論或作用模式的束縛，人們認為PP結合ACP或ACFP束產生存在于溶液中的亞穩態復合物。這種結合被認為阻止了ACP或ACFP長大到引起磷酸4丐的成核和沉淀的尺寸。這樣，4丐和其他離子如氟離子可被定位，例如在牙齒的表面以預防去礦化并預防齲齒的形成。因此，人們認為這樣提供了一種以可生物利用形式輸送能再礦化牙齒的無定形磷酸4丐的機制。在另外一個實施例中，本發明提供一種如上所述的穩定的ACFP復合物或穩定的ACP復合物，該復合物作為運輸載體，所述運輸載體在靶位點共定位離子，所述離子包括，但不限于4丐、氟和磷酸根離子。在一個優選的實施例中，所述復合物包括以無定形形式的磷酸釣，其提供較好的防齲齒、防侵蝕/腐蝕、防結石和防牙過敏功效。所述耙位點優選地為牙齒或骨骼。本發明的另一方面提供一種磷酸肽穩定的無定形磷酸4丐(ACP)或無定形氟鈣(ACFP)復合物，其中所述復合物在pH7.0或更低形成，且其中所述ACP或ACFP主要為堿性形式。為了避免疑問，本發明所述磷酸肽穩定的ACP或ACFP復合物排除如WO98/40406中所述的pH7.0以上形成的復合物。優選地，除了鈣、磷酸根、氟和氫氧根離子以外所述復合物基本不含其他離子，盡管其確實含水分子。所述復合物還優選地以PP進行配制以使得其在水中可溶解。在本
發明內容中，術語"可溶解的，，還包括所述復合物被描述為膠體分散體的情況。在一個實施例中，所述ACP復合物基本由PP、4丐、磷酸根和氬氧根離子和水組成。在一個實施例中，所述ACFP復合物基本由PP、鉤、磷酸根、氟和氫氧根離子和水組成。在另一方面，本發明還提供一種制造如上所述ACP穩定復合物的方法，包括下列步驟(i)獲得包括至少一種磷酸肽的溶液，以及(ii)混合包括鈣離子、磷酸根離子和氫氧根離子的溶液，同時保持pH約7.0或更低。在本發明這個方面的一個優選的實施例中，所述氬氧根離子用滴定法加入至溶液中以保持所述磷酸肽溶液在基本恒定的pH。在更優選的實施例中，所述4丐和磷酸根離子伴隨不斷的攪拌并以避免在所述磷酸肽溶液中形成磷酸鈣沉淀的速度用滴定法加入至所述磷酸肽溶液中。在另一方面，本發明還提供一種制造如上所述ACFP穩定復合物的方法，包括下列步驟(i)獲得包括至少一種磷酸肽的溶液，以及(ii)混合包括鈣離子、磷酸根離子、氫氧根離子和氟離子的溶液，同時保持pH約7.0或更低。在本發明這個方面的一個優選的實施例中，所述氫氧4艮用滴定法加入至溶液中以保持所述磷酸肽溶液在基本恒定的pH。在更優選的實施例中，所述釣、磷酸根和氟離子伴隨不斷的攪拌并以避免在所述磷酸肽溶液中形成磷酸釣沉淀的速度用滴定法加入至所述磷酸肽溶液中。所述pH可依需要通過加入氫離子(酸)或氫氧根離子(堿)調節。任何生理上相容或可接受的且不影響所述復合物本身的酸可用作氫離子的來源。典型地，可使用氫氯酸。任何生理上可接受的堿，例如NaOH,可用作氫氧根的來源以調節pH或者"l是供所述復合物形成所需的氫氧根離子。使用的精確的酸堿并不認為嚴格限于上述。在一個優選的實施例中，將高濃度的釣離子和磷酸根離子(例如，3M鈣離子和1M磷酸根離子)滴入根據本發明的制造穩定ACP復合物的方法或制造穩定ACFP復合物的方法中使用的磷酸肽溶液中。優選地，以充分攪拌非常緩慢地等分加入鈣離子和磷酸根離子溶液(例如每分鐘約1體積％加量)。在一個優選的實施例中，在加入一等份鈣離子溶液之前，加入一等份磷酸根離子溶液。優選地連續加入氫氧根離子。在一個優選的實施例中，在每次加入鈣離子之后，加入所述氫氧根離子。本發明的另一方面提供一種制造磷酸肽穩定的無定形磷酸鈣(ACP)復合物的方法，包括如下步驟(i)獲得包括至少一種磷酸肽的溶液，以及(ii)混合包括4丐離子、磷酸根離子和氫氧根離子的溶液，同時保持pH約7.0或更低。本發明的另一方面提供一種制造磷酸肽穩定的無定形氟磷酸鈣(ACFP)復合物的方法，包括如下步驟(i)獲得包括至少一種磷酸肽的溶液，以及(ii)混合包括釣離子、磷酸根離子和氫氧根離子的溶液，同時保持pH約7.0或更低。本發明的另一方面提供一種包括磷酸肽穩定的ACP或ACFP復合物的配方，其中所述配方的pH低于7.0。在一個實施例中，所述配方的pH在約pH5.0至低于pH7.0之間。優選地，所述配方的pH在約pH5.0至約pH6.0之間。在一個優選的實施例中，所述配方的pH約5.5。因此，所述磷酸肽穩定的ACP或ACFP復合物可在約7.0及更低的pH下形成，隨后置于不同pH的環境中，優選地為4至10之間的pH。在一個實施例中，所述pH在4.5和6.5之間，更優選地在5和6之間，最優選地約5.5。對于需要刺激骨骼生長的患者，例如經受骨折》務復、關節復位、骨移植或顱面外科的治療者，本發明的復合物有效用作鈣補充劑。對于出于任何原因，例如飲食不耐受、過敏或者宗教或文化因素不能或不愿意食用足量乳制品以供應其日常釣需求的對象，這些復合物還可有效用作飲食補充劑。下面描述本發明的實施例，其中所述復合物的外在條件可為用于特殊目的的配方，如下面的例子。假設形成的復合物穩定，為了獲得最佳效果可以如上所述調節該外在條件的pH，不考慮所述復合物最初形成的pH。在一個實施例中，4是供了一種再礦化牙齒的方法，包括向牙齒施用如上所述的復合物，理想地在藥學上可接受的載體中。所述復合物可含ACP,ACFP或兩者。該方法優選地應用于需要治療的對象。在本發明一個優選的實施例中，所述穩定的ACFP或ACP復合物被摻入至口腔組合物中，如牙膏、漱口水或幫助預防和/或治療齲齒或蛀牙的口腔配方。所述ACFP或ACP復合物可占組合物0.01-50重量％,優選地1.0-50重量％。對于口用的組合物，優選地，所述PP-ACP和/或PP-ACFP的給藥量為組合物的0.01-50重量％,優選地1.0%-50重量％。在特別優選地實施例中，本發明的口用組合物含約2%PP-ACP,PP-ACFP或兩者混合物。含上述制劑的本發明的口用組合物可以可應用于口腔的各種形式進行制備和使用，如包括牙膏、牙粉和牙粉和液體潔牙劑的潔牙劑、漱口水、片劑、口香糖、牙軟膏、牙齦按摩膏、漱口片、奶制品和其他食品。取決于特定口用組合物的類型和形式，根據本發明的口用組合物還可包括其它已知的成分。在本發明某些優選的形式中，所述口用組合物本質上可基本為液體，如漱口水和漱洗水。在這樣的制劑中，載體通常為理想地包括如下所述保濕劑的水醇混合物。通常地，水對醇的重量比在約1:1至約20:1的范圍內。在這種制劑中水醇混合物的總量通常在所述制劑的約70至約99.9重量％范圍內。所述醇通常為乙醇或異丙醇。優選為乙醇。本發明的這些液體和其他制劑的pH通常在約5至約9的范圍內，典型地從約5.0至7.0。所述pH可以用酸(例如，4寧檬酸和苯甲酸)或堿(例如，氫氧化鈉)或緩沖化(如以檸檬酸鈉、安息香酸鹽、碳酸鹽或碳酸氫鹽、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉等)進行控制。在一個實施例中，根據本發明的口用組合物pH為約5.5且含穩定的ACP或ACFP。在本發明的其它合乎需要的形式中，所述口用組合物本質上基本為固體或膏狀，如牙粉、牙片或牙膏(牙乳膏)或凝膠牙粉。這些固體或膏狀口用制劑的載體通常含牙齒可接受的磨光材料。磨光材料的例子為水不可溶的偏磷酸鈉、偏磷酸鉀、磷酸三4丐，二水磷酸釣、無水碌酸二鈣，焦磷酸鈣、正磷酸鎂、磷酸三鎂、碳酸鈣、水合氧化鋁、煅燒氧化鋁、硅酸鋁、硅酸鋯、二氧化硅、皂土，及其混合物。其他適合的磨光材料包括熱硬化樹脂微粒，如三聚氰胺-、苯酚-,和尿素-曱醛，以及交聯的聚環氧化物和聚酯。優選的拋光材料包括」徵粒尺寸達約5微米、平均微粒尺寸達約1.1微米以及表面積達約50，000cm2/g的結晶氧化硅，硅膠或膠體氧化硅，以及復合無定形石咸金屬鋁矽酸鹽。當使用視覺透明的凝膠時，膠體氧化硅的磨光劑，如商標SYLOID下作為Syloid72和Syloid74，或商標SANTOCEL下作為Santocel100銷售的這些，堿金屬鋁矽酸鹽復合物尤其有用，因為它們的折射率接近通常在潔牙劑使用的凝膠劑-液體(包括水和/或保濕劑)系統的折射率。許多被稱為"水不溶的"磨光材料為陰離子，并且還包括少量的可溶材料。同樣地，不溶解的偏磷酸鈉可以任何適當方式形成，例如在Thorpe'sDictionaryofAppliedChemistry,9巻，第四版，第510-511頁中所舉例的。#:稱為馬得洛鹽(Madrell，ssalt)和庫諾鹽(Kurrol，ssalt)的不溶形式的偏磷酸鈉為適合材料的另外例子。這些偏磷酸鹽在水中僅表現出極小的溶解度，因此通常被稱為不溶解的偏磷酸鹽(IMP)。其中存在少量作為雜質的可溶磷酸鹽物質，通常為幾個百分比如達4重量％。如果需要，通過用水清洗可降低或消除可溶磷酸鹽物質，在不溶的偏磷酸鹽的情況下，它被認為包括可溶的三偏磷酸鈉。所述不溶的堿金屬鋁矽酸鹽通常以使得不超過1%的材料大于37微米的微粒尺寸的粉末形式使用。所述磨光材料通常以約10%至約99%的重量濃度存在于固體或膏狀組合物中。優選地，在牙膏中存在的量從約10%至約75%,牙粉中從約70%至約99%。在牙膏中，當磨光材料為硅物質時，通常存在的量為約10-30重量％。其他磨光材料通常存在的量為約30-75重量％。在牙膏中，所述液體載體可包括水和保濕劑，其含量通常在制劑的約10重量％至約80重量％的范圍內。甘油、丙二醇、山梨糖醇和聚丙二醇作為適合的保濕劑/載體的例子。水、甘油和山梨糖醇的液體混合物也有優勢。在反射率為重要考慮因素的透明凝膠中，優選地使用約2.5-30%w/w的水，O至約70%w/w的甘油以及約20-80%w/w的山梨4唐醇。牙膏、霜劑和凝膠通常含約0.1至約10比例，優選地約0.5至約5%w/w的天然或合成的增稠劑或凝膠劑。適合的增稠劑為合成的鋰蒙脫石、可商業獲得的合成的膠體鎂堿金屬硅酸鹽復合物粘土如由Laporte工業有卩艮7>司上市的Laponite(例如，CP,SP2002,D)。LaponiteD含有58.00重量o/。Si02,25.40重量o/oMgO，3.05f*%Na2O,0.98重量％1^20,以及一些水和痕量金屬。其真比重為2.53，在8%濕度時表觀總體密度為1.0g/ml。其他適合的增稠劑包括愛爾蘭苔蘚、iota-角叉菜、黃蓍膠、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羥乙基丙基纖維素、羥丁基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素(例如，可商業獲得的Natrosol)、羧曱基纖維素鈉、以及硅膠如細磨的Syloid(如244)。促溶劑也包括這些保濕的多元醇，如丙二醇、二丙二醇和己二醇，溶纖劑如甲基溶纖劑和乙基溶纖劑，直鏈上含至少約12個碳原子的植物油和蠟如橄欖油、蓖麻油以及礦脂和酯如乙酸戊酯、乙酸乙酯和苯甲酸節酯。應當理解的是，按照慣例，口用制劑以適當的標簽包裝進行銷售或者分配。因此，口腔漱洗液的罐體具有標簽，大體描述其作為口腔漱洗液或漱口水及使用說明；牙膏，霜劑或凝膠通常在可漲縮的管中，通常為鋁的、襯鉛的或塑料的，或其他擠壓、抽吸或加壓的計量排出內容物的分配器，其具有標簽，大體描述其作為牙膏，凝月交或牙用霜劑。有才幾表面活性劑可用于本發明的組合物中以達到增加的預防作用，有助于達到活性劑在口腔中的完全分散，并使速溶組合物為更加化妝品上可接受的。所述有機表面活性材料優選地為陰離子的，非離子的或兩性的，且優選地不與活性劑相互作用。優選地，z使用賦予組合物清潔和起泡性質的清潔材料作為表面活性劑。陰離子表面活性劑的適當例子為高級脂肪酸單甘油酯單硫酸鹽的水溶性鹽，如氫化椰子油脂肪酸的單甘油酯單硫酸鈉鹽，高級烷基硫酸鹽如月桂硫酸鈉，烷芳基磺酸鹽如十二烷基苯磺酸鈉，高級烷基磺基醋酸鹽，1,2-二羥基丙烷磺酸鹽的高級脂肪酸酯，以及低級脂肪族氨基羧酸化合物的基本飽和的高級脂肪酸酰胺，如脂肪酸、烷基或酰基中具有12至16個碳原子的那些，及其類似物。最后提到的酰胺的例子有N-月桂酰肌氨酸，以及基本不含皂或類似高級脂肪酸物質的N-月桂酰、N-肉豆蔻酰，或N-棕櫚酰肌氨酸的鈉、鉀和乙醇胺鹽。在本發明的口用組合物中使用這些肌氨酸化合物特別有利，因為除降低牙齒釉質在酸溶液中的溶解度之外，在抑制口腔中由于碳水化合物分解而導致的酸形成中，這些物質還表現了延長的顯著效果。適于使用的水溶性非離子表面活性劑的例子為氧乙烯和與之反應的具有長疏水鏈(例如，約12至20個碳原子的脂肪鏈)的各種活性含氫化合物的縮合產物，其中縮合產物("氧乙烯聚合物(ethoxamers)，，)含親水的聚氧乙烯單體，如聚(氧乙烯)與脂肪酸、脂肪醇、脂肪酰胺、多羥基醇(例如，單硬脂酸山梨糖醇酐酯)的縮合產物，以及聚環氧丙烷(例如，Pluronic材料)。表面活性劑通常存在的量為約0.1-5重量％。顯著地，所述表面活性劑可有助于本發明活性劑的溶解，因而減少了所需的促溶保濕劑的量。在本發明的口用制劑中可摻入各種其他材料，諸如增白劑、防腐劑、硅酮、葉綠素化合物和/或含氨的材料如尿素、磷酸氫二銨，及其混合物。當存在時，這些輔料以基本不會損害所需性質和特性的量被摻入到所述制劑中。還可使用任何合適的香料或甜味材料。適合的香料組分的例子為香料油，如荷蘭薄荷、胡椒薄荷、鹿蹄草、檫木、丁香、鼠尾草、桉樹、馬郁蘭、肉桂、檸檬、橙的油和水楊酸曱酯。適合的甜味劑包括蔗糖、乳糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、環己基氨基磺酸鈉、紫蘇亭、AMP(天冬氨酰苯丙氨酸甲酯)、糖精，及其類似物。合適地，香料和甜味劑各自或共同占所述制劑的約0.1%至5%。本發明還提供上述組合物的應用。在本發明優選的實踐中，根據本發明的口用組合物，如含本發明的組合物的漱口水或潔牙劑，優選地以酸性pH,優選約4.5至約7.0，有規J聿地應用于齒齦和牙齒，如每天、或者每兩天或三天、或者優選一天1至3次，持續至少2星期至8星期或終身使用。在一個實施例中，所述口用組合物的pH約5.0、5.5、6.0、6.5或7.0。本發明的組合物還可摻入到錠劑，或者口香糖，或者其他產品中，例如，通過攪拌入熱膠基或涂覆膠基的外表面，例子有明膠、膠乳、乙烯基樹脂等等，理想地還加有常規的增塑劑或軟化劑、糖、或者其他甜味劑、或者如葡萄糖、山梨糖醇等等。在另一個實施例中，本發明的復合物被配制成飲食補充劑，優選地包括食物的0.1-100%w/w,更優選地1-50%w/w,最優選地1-10%w/w以及尤其2%w/w。所述復合物還可摻入到食品中。在另一方面，本發明提供包括藥物組合物的組合物，所述組合物包含上述任何ACFP和/或ACP復合物和制藥上可接受的載體。這些組合物可選自牙科抗齲齒組合物、治療組合物和飲食補充劑。牙科組合物或治療組合物可以凝膠、液體、固體、粉末、霜劑或4定劑的形式。治療組合物還可以片劑或膠嚢的形式。在一個實施例中，所述ACP和/或ACFP復合物基本是該組合物的唯一再礦化活性成分。本發明還包括一種如上所述的與其使用說明一起提供的配方以治療或預防任何一種或多種的齲齒或蛀牙、牙侵蝕/腐蝕、牙過敏和牙結石。根據本發明的另一方面，提供一種牙科修復的組合物，包括加有根據本發明的ACFP和/或ACP復合物的牙科修復材料。所述牙科修復材料的基質可為玻璃離子粘固劑，一復合材料或可相容的任何其他修復材料。優選地，包含在所述牙科修復材料中的CPP-ACP復合物或CPP-ACFP復合物的量為0.01-80重量％,優選地0.5-10重量％及更優選地1-5重量％。含上述藥劑的本發明的牙科修復材沖牛可以可應用于牙科治療的各種形式進行制備和使用。根據這個實施例的牙科修復材料還可包括其他離子，例如，抗菌離子Zn2+,Ag+等，或取決于特定牙科修復材料的類型和形式的其他另外的成分。根據這個實施例的牙科修復材料的優選地pH在2-10之間，更優選地5-9及還更優選地5-7。含所述CPP-ACP復合物或ACFP復合物的所述牙科修復材剩-的pH優選地在約2至10范圍內，更加優選地在約5至9的范圍內及還更優選地在約5至7的范圍內。本發明還涉及一種制造修復組合物的方法。優選地，所述方法包括向基礎牙科修復材料添加如上所述的ACP和/或ACFP復合物。本發明還涉及如上所述修復組合物在齲齒治療和/或預防上的應用。本發明還涉及一套組件，包括(a)牙科修復材料和(b)CPP-ACP復合物或CPP-ACFP復合物以及包括如上所述用于牙科^修復的復合物的組合物制劑的^f吏用說明書。本發明還涉及一套組件，包括(a)牙科修復材料(b)酪蛋白磷酸肽(c)鈣離子和(d)磷酸根離子，和(e)氬氧根離子以及可選地氟離子，以及牙科修復的組合物制劑的使用說明。在另一方面，提供一種治療或預防一種或多種齲齒或蛀牙、牙侵蝕/腐蝕、牙過敏和牙結石的方法，包括向患者，優選地為需要這種治療的患者的牙齒或齒齦施用本發明的復合物或組合物的步驟。所述復合物的局部給藥是優選的。所述方法優選地包括以如上所述配方的形式給藥所述復合物。本發明還提供一種治療和/或預防動物的齲齒、牙侵蝕/腐蝕、牙過敏和牙結石的方法，包括提供根據本發明的或依據本發明制造的所述牙科修復組合物，以及應用于需要治療和/或預防的動物的牙齒。在另一方面，本發明涉及治療一種或多種與從身體中，尤其從骨骼中流失鈣相關的疾病、4丐缺乏、4丐吸收不良或類似疾病的方法。這種疾病的例子包括，但不限于骨質疏松癥和骨軟化。通常，可通過增加鈣的生物利用度改善的任何疾病都可考慮。應當理解的是，盡管本說明書明確涉及在人體中的應用，本發明還有用于獸醫用途。因而，本發明的所有方面都有用于家畜如牛、羊、馬和家禽；有用于寵物如貓和狗；以及有用于動物園動物。具體實施例方式現在，將參考下面非限制性的實施例對本發明進行描述。實施例1CPP-ACFP和CPP-ACP溶液的配制將3.25MCaCl2，1.25MNa2HP04,1MNaOH和1MNaF的儲備溶液以約30等4分加入至10-15%w/v(重量體積比)的酪蛋白的胰蛋白酶消化物中直至所獲最終濃度約78mMCa2+,48mM磷酸鹽和12mM氟化物。所述溶液被緩慢加入(即，低于約1體積％加入量每分鐘)。先加入一等份的磷酸鹽溶液，然后加入一等份的鉤溶液。用NaOH通過混合將pH保持在7.0，6.5,6.0，5.5和5.0。氬氧化鈉溶液由恒pH滴定^f義自動添加，-使在每次添加4丐離子后加入氬氧離子。在加入鈣離子、磷酸離子、氫氧離子和氟離子之后，將該溶液通過O.l微米的過濾器過濾以濃縮l-2倍。如果需要，可將濾渣用水清洗以除去鹽或無活性(及苦味)肽。如上所述，不加入氟制成CPP-ACP溶液。在完成各滴定和過濾后，收集各濾渣的樣品，使用3000分子量截止點的Centriprep3超濾膜，收集的濾液量低于10%。將含樣品的離心管(Centriprep)在使用JA10.5轉子的Beckman公司J2-21型離心才幾上以1000g離心15min。對Centriprep離心前的原才羊品和離心后的濾液樣品進行鈣、磷酸根和氟的濃度分析。原樣品的分析給出4丐、磷酸根和氟的總濃度，濾液的分析給出自由(未結合)的4丐、磷酸根和氟的濃度。總濃度和未結合濃度之差為被CPP結合的Ca、Pi和F的濃度，見表1和表2。在本發明的一個實施例的第一例證中，測量在酸性pH下制備的復合物中2%CPP-ACFP的結合鈣、磷酸根和氟濃度，如表1所示。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>在本發明的一個實施例的第二例證中，測量在酸性pH下制備的復合物中2%CPP-ACP的結合釣、磷酸根和氟濃度，如表2所示。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>這個實驗的結果說明，由酪蛋白磷酸肽(CPP)穩定的無定形磷酸4丐和無定形氟磷酸釣的納米復合物或納米蔟在酸性pH下形成，因為其由于高濃度集聚而在過濾步驟之后被保留。表l和2中的結合釣和磷酸根和氟的比率說明所形成的復合物含堿性無定形磷酸釣和堿性無定形氟磷酸釣(ACPP)。所述堿性ACP相為[Ca3(P04)2]x[Ca2(P04)(OH)]，其中對所有pH值x=1-2。所述堿性ACFP相為[Ca3(P04)2]x[Ca2(P04)F〗y,其中x=1和y=1-2(pH5.0),以及y=1和x-1-2(pH5.5-7.0)。還可以看出，酸性pH下結合的4丐離子和磷酸根離子量保持相對較高，直到形成物的pH降至約5.0區域。在不祐:任何理^侖或作用方式束縛下，人們認為，在酸性pH下通過平穩加入OH陰離子，如加入NaOH，優選伴有攪拌，以使得OH陰離子與鈣離子和磷酸根(P043_)離子充分形成堿性ACP,其被CPP穩定，當進一步添加OH時這驅動反應形成更多的ACP，,人而實現復合物的形成。然而，在ACFP的情況中，F離子允許更低的pH環境用于復合物形成，且可從表l看出，在給定的酸性pH下ACFP復合物中結合的鈣量高于相同pH下的ACP。實施例2體外酸性pH下CPP-ACP和CPP-ACFP對牙釉質表面下損傷再礦化的比較取出的人第三臼齒的拋光釉質表面被鋸成厚片(8x4mm2)并覆蓋有抗酸指甲油以形成lmm間隔的半咬合面、半齒齦的近中遠窗口(1x7mm2)。比較所用的實驗方法描述于雷諾(Reynolds)(1997)酪蛋白磷酸肽穩定的磷酸4丐溶液對釉質表面下損傷的再礦化，牙科研咒雜志(Remineralizationofenamelsubsurfacelesionsbycaseinphosphopetide-stabilizedcalciumphosphatesolutions./Z)ewf)76:1587-1595，這為本領域普通技術人員/>知，且其內容通過引用成為本"i兌明書的一部分。用懷特(White)的Carbopol方法，在這些窗口上產生表面下釉質損傷(Reynolds描述，1997)。釉質厚片被對半鋸成4x4mm2的塊體。在一塊體上的半齒齦損傷和另一塊體上的半咬合面損傷用指甲油密封以產生去礦化的對照。在37。C、無攪拌，將該釉質半損傷體曝露于不同的再礦化溶液中10天。再礦化溶液為在pH7.0、6.5、6.0、5.5和5.0下制備并保存在具有形成物的相應pH的溶液中的2%CPP-ACP或2%CPP-ACFP。再礦化后，各對塊體在乙醇中進行脫水并包埋在甲基丙烯酸甲酯樹脂(Paladur,Kulzer，德國)中。與損傷表面垂直地切下三個200-30(Vm的片段，部分重疊80士5pm疊放，并在10x14pm厚的增量的鋁制梯級旁進行放射成像，如在先的描述(Shen等人，2001,J.Dent.Res.80:2066-2070),其全部內容通過引用成為本說明書一部分。經由Dilux22顯微鏡(ErnstLeitzWetzlar，德國)，通過發射光觀察損傷的放射成像圖像。該圖像由攝像機(索尼DXC930P)獲得并在成像軟件(Optimas6.2)的控制下被數字化(Scion圖像公司，colourgrabber7)。該損傷、對照物和鋁制梯級如Shen等人(2001)所述進行掃描。測定釉質片段厚度，并使用如Shen等人(2001)所述的Angmar等式(1963)測定體積百分比礦物數據。還通過Shen等人前述的方法計算再礦化的百分比(％R)。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>表3的結果說明2%CPP-ACP和CPP-ACFP溶液以顯著水平再礦化釉質表面下損傷，雖然在酸性pH值下。CPP-ACP和CPP-ACFP在pH5.5產生最佳的再礦化作用。即使在常規釉質去礦化發生的pH5.0,2%CPP-ACP引起18%的再礦化，2%CPP-ACFP引起40%的再礦化，說明酸性溶液中的CPP-ACFP的優越性能。實施例3CPP-ACP在pH7.0和5.5下產生的原位釉質再礦化的比較本實驗是雙盲交叉設計，以評估與含在pH7.0下制備和保存的0.5%w/vCPP-ACP的漱口水相比，含在pH5.5下制備和保存的0.5%w/vCPP-ACP的漱口水在口腔內模型中提高釉質再礦化的能力。本研究得到墨爾本大學人類研究倫理委員會和墨爾本皇家牙科醫院臨床研究倫理委員會的批準。四個健康成人受試者(2名男性和2名女性)從牙科科學學院的工作人員和研究生(年齡從21至47歲)中征募。所有的受試者最少有22顆天然齒，并無齲齒、牙周疾病或其他口腔病狀。沒有受試者使用抗生素或可能影響唾液流速的藥物。各受試者的非刺激唾液流速超過0.2ml/min。通過指示受試者向下傾斜地探出頭部，允許唾液流入預稱重的離心管中正好2min,測量非刺激唾液流速。通過指示受試者食用無糖咀嚼口香糖正好2min,同時使產生的全部唾液流入預稱重的離心管中，測量刺激唾液流速。如以前的描述(Shen等人，2001),為各受試者制作覆蓋第一前臼齒至齒弓上最后一顆牙齒的可移除中腭丙烯酸器具。取出的人第三顆臼齒從墨爾本皇家牙科醫院獲得。除去任何被取出的軟組織并將牙齒保存在18%v/v福爾馬林醋酸溶液中。選擇無裂縫、污斑和氟中毒(在解剖顯微鏡下觀察)的健全的、相對平的頰面和舌面，并用Milli-Q純凈水沖洗三次。取下外層釉質表面并用慢速牙鉆機彎機頭上的Soflex(3M)磨盤濕法拋光成鏡面。隨后，使用水冷卻的金鋼石刀片鋸，以約8x4mm厚片從牙齒上鋸下各拋光表面，并且除了兩個相互間隔lmm的(咬合面的和齒齦的)近中遠窗口(1x7mm)，整個厚片覆蓋了抗酸性的指甲油。通過將各厚片裝配在3x4cm黃色牙科粘蠟棒的末端并浸沒在40ml不攪拌的去礦化緩沖液中在37。C保持4天，在釉質窗口中產生損傷，所述去礦化緩沖液包括20g/lCarbopol907TM(聚羧乙烯，BFGoodrich,克利夫蘭，俄亥俄州)，500mg/l羥磷灰石(Bio-GelHTP，Bio-RadLaboratories,里士滿，加利福尼亞)，以及0.1mo1/1pH4.8的乳酸(AjaxChemicals,奧本，新南威爾士)。2天后替換溶液，替換時將厚片從溶液中取出，用Milli-Q純凈水沖洗三次，吸干水份并置于新鮮的去礦化緩沖液中。類似地，去礦化作用四天后將厚片沖洗和干燥。由人工損傷片段的X射線顯微照相進行評估，這個去礦化步驟造成約80-100jum深度(LDd)的一致表面下損傷，表面層完好無缺。去礦化后，各釉質厚片通過各窗口的中心線被鋸成兩個4x4mm的半厚片并使各半厚片的切面覆蓋上指曱油。各對半厚片之一保留為去礦化對照物并保存在含一滴Milli-Q純凈水的帶標記的1.5ml微型離心管中，從而制造一個潮濕的環境。將各對的另一個釉質半厚片插入到口腔內器具中，并用再礦化方案的牙科蠟保持。小心使窗口無蠟。將四個釉質半厚片插入到各器具內，雙邊槽體的各邊兩個(Shen等人，2001)。試驗的漱口水含0.5。/。w/v如實施例1中描述在pH5.5或pH7.0下制備的CPP-ACP。產品以編號產品提供。該編號保密直至獲得所有的數據。這個實驗以兩種處理使用了雙盲交叉設計(0含0.5%(w/v)pH7.0下的CPP-ACP的漱口水，以及(ii)含0.5%(w/v)pH5.5下的cpp-acp的漱口水。受試者#:隨4幾分配每一種漱口水。在實驗的開始，向全體受試者提供足夠供應的標準氟化物潔牙劑，并指示他們在實驗期間使用。指示受試者清晨和就寢時用氟化物潔牙劑刷牙。還指示他們在插入口腔內器具之前用水沖洗口腔。受試者戴上含亞表去礦化損傷的四個人釉質半厚片插入物的可拆卸的顎部器具。一旦將器具插入口腔后，各受試者被指示用5ml漱口水沖洗60秒。受試者繼續戴用該器具另外40分鐘。這樣做一天4次，連續10天，在以下時刻上午10:00;上午11:30;下午2:00和3:30。當戴上該器具的期間，告訴受試者不能吃或飲用任何東西。IO天的實驗期之后，有一個星期的沖洗期。然后，受試者轉至其它處理。當從口腔中移出該器具時，用Milli-Q純凈水簡單沖洗并保持在密封的潮濕塑料袋中，在室溫保存。告知受試者不刷洗含釉質塊的區域。受試者每日記錄產品使用和器具佩戴次數。在實驗期間，不改變受試者的飲食或口腔衛生方式。各治療期后，移出釉質半厚片，與各自的去礦化對照釉質半厚片配對，包埋、切片，進行X射線顯微照相和計算機輔助密度圖像分析以測定再礦化的水平。每一處理后，釉質半厚片與其各自對照的半厚片配對，隨后在無水乙醇中脫水。如Shen等人(2001)的描述，將各對半厚片包埋、切片，并進行X射線顯微照相和計算機輔助密度圖像分析。用提供0至256之間的灰度值讀數的程序的線亮度功能，掃描損傷和健康釉質的附近區域的X射線圖像。通過無人工制品和裂縫的區域將各損傷掃描6次。各次掃描包括從損傷至健康釉質的牙齒表面得到的200個讀數。掃描每一膠片(slide)上的鋁制梯級圖像，繪制平均梯級灰度值讀數與鋁厚度的圖。牙齒截面圖像的讀數位于梯級曲線的線性部分，線性回歸用于將灰度值數據轉化為同等厚度的鋁的值。測量截面的厚度，并用Angmar等人的等式以及鋁，有機物質加水和磷灰石礦物的線性吸收系數(分別為131.5,11.3和260.5)計算vol%(體積百分比)礦物數據。將兩損傷間的中間帶的圖像進行6次掃描并取平均值以給出健康釉質的對照密度曲線。中間帶的牙齦面和咬合面的損傷圖像(治療窗口和去礦化對照窗口)類似地盡可能接近中間帶但避免任何常在損傷邊緣出現的不規則態進行掃描，計算％礦物曲線。各釉質半厚片的去礦化和處理過的損傷的vol。/。礦物曲線與相同截面的中間健康釉質vol%礦物曲線進行比較。去礦化對照損傷和中間健康釉質的密度曲線下面積的差由梯形積分法計算，表示為AZd。處理過的損傷和中間健康釉質的密度曲線下面積的差由梯形積分法計算，表示為AZr。隨后，這些參數轉化成處理后的％變化值，同樣地，％礦物變化(％MC)表示AZ值的。/。變化=-xlOO.巡使用隨機完全區組設計(NorusisM.1993)的方差分析(ANOVA)統計學檢驗3種處理的數據。用Levene's檢驗確定方差的均勻性，用正態概率圖和Kolmogorov-Smirnov檢驗確定數據的正態性。所有的統計學分析用SPSSversion11.0軟件(NorusisM.1993)進行。一旦獲得釉質再礦化值的全部數據，揭開編號并對去編號數據進行分析。表4中的結果表示4位受試者的平均^MC值，各受試者的數據是從各器具中的四個釉質半厚片的各片段進行的12次掃描獲得(牙齦和咬合面的損傷各6次)。使用含0.5%(w/v)pH5.5的CPP-ACP的漱口水產生14.16±1.90%釉質表面下損傷的再礦化，而使用含0.5%(w/v)pH7.0的CPP-ACP的漱口水^f又造成10.31±2.28%釉質亞表表面的再礦化。該差異具有統計學意義(;O.Ol)。這些數據顯示在pH5.5形成的CPP-ACP比在pH7.0形成的CPP-ACP具有高37%的原位釉質再礦化效率，從而驗證了實施例3獲得的體外結果。表4含0.5%(w/v)pH7.0或pH5.5的CPP曙ACP的漱口水的原位釉質表面下損傷的再礦化作用<table>complextableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>a.高出pH7.0漱口水的增加的再礦化百分比實施例4在這個實施例中，提供了許多配方以舉例說明本發明的復合物可配成前面一般描述的不同目的的組合物的方式。這些僅是使用各種本發明的實施例提供的配方類型的例子。含CPP-ACP或CPP-ACFP的牙骨配方配方1成分%w/v山梨糖醇22.0愛爾蘭苔蘚1.0Gantrez19.0純凈水余量單氟磷酸鈉0.76糖精鈉0.3焦磷酸鹽2.0水合氧化鋁47.0香料0.95CPP-ACP(pH5.5下制備)2.0十二烷基》克酸鈉2.0以NaOH調pH至5.5配方2成分％w/v二水碌酸二鈣50.0山梨糖醇10.0甘油10.0羧甲基纖維素鈉1.0十二烷基硫酸鈉1.5十二烷基肌氨酸鈉0.5(Sodiumlaurylsarconisate)香料1.0糖精鈉0.1單氟磷酸鈉0.3葡萄糖酸氯己定0.01葡聚糖酶0.01CPP-ACP(pH5.5下制備)2.0純凈水余量以磷酸調pH至5.5配方3成分%w/v山梨糖醇22.0愛爾蘭苔蘚1.0Gantrez19.0純凈水余量糖精鈉0.3焦磷酸鹽2.0水合氧化鋁48.0香料0.95CPP畫ACP(pH5.5下制備)2.0十二烷基硫酸鈉2.0以NaOH調pH至5.5配方4成分%w/v二水磷酸二鈣50.0山梨糖醇10.0甘油10.0羧甲基纖維素鈉1.0十二烷基碌u酸鈉1.5十二烷基肌氨酸鈉0.5香料1.0糖精鈉0.1葡萄4唐酸氯己定0.01葡聚糖酶0.01CPP-ACP(pH5.5下制備)2.0純凈水余量以磷酸調pH至5.5配方5成分%w/v12山梨#唐醇58.058.0二氧化硅(Zeodent119)20.020.0純凈水余量余量十二烷基》克酸鈉4.04.0CPP-ACP(pH5.5下制備)2.0一CPP-ACFP(pH5.5下制備)—2.0磷酸二氫鈉1.451.45香料1.01.0羧甲基纖維素鈉0.750.75二氧化鈦(金紅石)0.5250.525黃原膠0.4750.475糖精鈉0.3500.350氟化鈉0.243-以磷酸/NaOH調節pH5.55.5配方6成分%w/v12山梨糖醇(70%溶液)31.031.0純凈水余量余量二氧化硅22.022.0甘油8.08.0十二烷基碌u酸鈉4.04.0聚乙二醇3001.01.0氟化鈉0.243—二氧化鈦(金紅石)0.5250.525黃原膠0.4750.475羧曱基纖維素鈉0.50.5糖精鈉0.2860.286酸式焦磷酸鈉2.42.4焦石癢酸四鈉2.22.2香料1.01.0CPP-ACP(pH5.5下制備)2.0-CPP-ACFP(pH5.5下制備)—2.0pH5.55.5以磷Si/NaOH調節pH5.55.5漱口水配方配方1成分%w/v乙醇10.0香料1.0糖精鈉0.1單氟磷酸鈉0.3葡萄糖酸氯己定0.01十二烷酰二乙醇胺0.3CPP-ACP(pH5.5下準備)0.5水余量以磷酸/NaOH調節至pH5.5配方2成分%w/vGantrezS-972.5甘油10.0香料油0.4葡萄糖酸氯己定0.01十二烷酰二乙醇胺0.2CPP-ACP(pH5.5下準備)0.5水余量以磷酸/NaOH調節至pH5.5錠劑配方成分%w/v糖/糖醇75-80玉米糖漿1-20香料油1-2CPP-AFCP(pH5.5下準備)0.5-2.0硬脂酸鎂l國5水余量以磷酸/NaOH調節至pH5.5口香糖配方成分%w/v膠基30碳酸釣2.0結晶山梨糖醇53.0甘油0.5香料油0.1CPP-AFP(pH5.5下準備)1.0水余量以磷酸/NaOH調節至pH5.5應當理解的是在本說明書中公開和限定的發明覆蓋一個或多個正文或附圖提及或示出的單獨技術特征的結合。所有這些不同的結合構成本發明各種可選擇的方案。權利要求1.一種磷酸肽穩定的無定形磷酸鈣(ACP)或無定形氟鈣(ACFP)復合物，其中所述復合物在pH7.0或更低形成，以及其中所述ACP或ACFP主要以堿性形式。2.根據權利要求1所述的復合物，其特征在于，所述磷酸肽包括序列A-B-C-D-E,其中A，B,C,D和E獨立地為磷酸絲氨酸，磷酸蘇氨酸，磷酸酪氨酸，磷酸組氨酸，谷氨酸或天冬氨酸。3.根據權利要求1所述的復合物，其特征在于，所述復合物適于牙科應用。4.根據權利要求2所述的復合物，其特征在于，所述磷酸肽包括序列Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu,其中Ser(P)為磷酸絲氨酸及Glu為谷氨酸。5.根據權利要求1至4中任一權利要求所述的復合物，其特征在于，所述磷酸肽為酪蛋白磷酸肽。6.根據權利要求5所述的復合物，其特征在于，所述酪蛋白磷酸肽從通過酶或化學水解的全長度酪蛋白中分離。7.根據權利要求5或6所述的復合物，其特征在于，所述酪蛋白磷酸肽選自asl(59-79)，P(1-25),a82(46國70)和as2(l-21)。8.根據權利要求1至7中任一權利要求所述的復合物，其特征在于，所述復合物在pH約5.0至低于7.0的范圍下形成。9.根據權利要求1至8中任一權利要求所述的復合物，其特征在于，所述復合物在pH約5.0至約6.0的范圍下形成。10.根據權利要求1至9中任一權利要求所述的復合物，其特征在于，所述復合物在約5.5的pH下形成。11.一種制造磷酸肽穩定的無定形磷酸鈣(ACP)復合物的方法，包括下列步驟(i)獲得包括至少一種磷酸肽的溶液，以及(ii)混合包括鈣離子、磷酸根離子和氫氧根離子的溶液，同時保持pH約7.0或更低。12.根據權利要求11所述的方法，其特征在于，所述氫氧根離子用滴定法加入至磷酸肽溶液中以保持基本恒定的pH。13.根據權利要求11或12所述的方法，其特征在于，所述4丐和;粦酸根離子伴隨不斷的攪拌和以避免在所述磷酸肽溶液中形成磷酸4丐沉淀的速度用滴定法加入至所述磷酸肽溶液中。14.一種制造磷酸肽穩定的無定形氟磷酸鈣(ACFP)復合物的方法，包括下列步驟(i)獲得包括至少一種磷酸肽的溶液，以及(ii)混合包括鈣離子、磷酸根離子和氫氧根離子的溶液，同時保持pH約7.0或更4氐。15.根據權利要求14所述的方法，其特征在于，所述氬氧根離子用滴定法加入至磷酸肽溶液中以保持基本恒定的pH。16.根據權利要求14或15所述的方法，其特征在于，所述鉤和磷酸根離子伴隨不斷的攪拌并以避免在所述磷酸肽溶液中形成磷酸鉤沉淀的速度用滴定法加入至所述石粦酸肽溶液中。17.根據權利要求11至16中任一權利要求所述的方法，其特征在于，所述磷酸肽包括所述序列A-B-C-D-E,其中A,B，C,D和E各自為石粦酸絲氨酸，磷酸蘇氨酸，磷酸酪氨酸，磷酸組氨酸，谷氨酸或天冬氨酸。18.根據權利要求17所述的方法，其特征在于，所述磷酸肽包括序列Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu,其中Ser(P)為磷酸絲氨酸及Glu為谷氨酸。19.根據權利要求11至18中任一權利要求所述的方法，其特征在于，所述磷酸肽為酪蛋白磷酸肽。20.根據權利要求19所述的方法，其特征在于，所述酪蛋白磷酸肽通過酶或化學水解從全長度酪蛋白中分離。21.—種治療或預防齲齒的方法，包括向需要這種治療的患者的牙齒或齒齦施用根據權利要求1至10中任一權利要求所述的復合物。22.—種再礦化牙齒釉質的方法，包括向需要這種治療的患者的牙齒或齒齦施用根據權利要求1至10中任一權利要求所述的復合物。23.—種治療或預防牙結石的方法，包括向需要這種治療的患者的牙齒或齒齦施用根據權利要求1至10中任一權利要求所述的復合物。24.—種治療或預防牙過敏的方法，包括向需要這種治療的患者的牙齒或齒齦施用根據權利要求1至10中任一權利要求所述的復合物。25.—種治療或預防牙侵蝕/腐蝕的方法，包括向需要這種治療的患者的牙齒或齒齦施用根據權利要求1至10中任一權利要求所述的復合物。全文摘要本發明涉及一種磷酸肽穩定的無定形磷酸鈣和/或無定形氟磷酸鈣復合物，其中所述復合物在低于7.0的pH下形成。還提供一種制造這種復合物的方法。所述復合物在牙科應用中有效，尤其在牙科再礦化方面。文檔編號A61K38/08GK101098675SQ200580046537公開日2008年1月2日申請日期2005年11月24日優先權日2004年11月25日發明者埃里克·查爾斯·雷諾茲申請人:墨爾本大學