專利名稱：：新的質子泵抑制劑的改進釋放小丸制劑的制作方法
技術領域：
：本發明涉及包含酸敏感質子泵抑制劑(包括質子泵抑制劑的組合)作為腸溶衣延釋小丸中唯一活性藥物的口服固體藥物劑型，以及它們的制備方法和該劑型在藥物治療胃腸道疾病中的用途。
背景技術：
：及現有技術酸敏感H+，K+-ATP酶抑制劑(H+K+-ATPaseinhibitor)，亦稱胃質子泵抑制劑，是例如已知通用名稱為奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、來明拉唑和艾美拉唑的化合物。其中一些化合物記載于EP-A1-0005129、EP-A1-124495、WO94/27988、EP-A1-174726、EP-A1-166287和GB2163747。這些藥物用于通過控制酸分泌途徑中最后一步的胃酸分泌，來抑制哺乳動物(包括人)的胃酸分泌，從而減少基礎胃酸分泌和不論刺激物的受激胃酸分泌。從更普遍的意義而言，它們可用于預防和治療哺乳動物和人的胃酸相關疾病，包括例如反流性食管炎(refluxoesophagitis)、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍和佐林格-埃利森綜合征(Zollinger-Ellisonsyndrome)。此外，它們還可用于治療諸如以下患者的其它需要胃酸抑制作用的胃腸道疾病接受NSAID治療的患者、非潰瘍性消化不良的患者和表現胃食管反流病(GORD)癥狀的患者。它們還可用于重癥監護情況下的患者、急性上胃腸道出血的患者，在手術前后防止胃酸吸入、預防術后惡心和嘔吐(PONV)和治療應激性潰瘍。此外，它們還用于治療睡眠障礙、牛皮癬以及治療螺桿菌(Helicobacter)感染和與之相關的疾病。包含質子泵抑制劑(下文亦稱PPI)的腸溶衣制劑，以及在延遲期后遞送PPI的制劑早已有報告。然而，目前可用的PPI制劑仍然存在某些不足之處和限制。在PPI治療中，酸控制的功效在日間及飯后比夜間的大，這可能具有治療效果。近期的一項美國研究表明，夜間胃灼熱影響幾乎80％罹患GERD的個體，導致這些患者中75％出現睡眠障礙。結果是許多患者的日間功能受損(Shaker等，AMJGastroentrol2003；98(7)1487-93)。此外，還有某些類型的患者，一旦需要日間治療時，胃酸的抑制比常規的更強。有報告顯示，將一劑40mg艾美拉唑分為20mg每日兩劑，可顯著改善夜間胃酸抑制。這種治療方案提供快速和持續的酸抑制(Hammer等，AlimentaryPharmacolTher2004；19(19)1105-10)。現已開發出本發明要求保護的包含兩個PPI釋放部分的口服劑型，目的在于確保在整整24小時周期內有效的酸控制，從而免于每日兩次給藥的需要。這將有利于使用，并提供患者順應性。這種改進釋放制劑，與常規PPI制劑相比，還可在酸分泌抑制方面，尤其是在夜間，產生更好的功效。EP247983(ABHssle)記載了奧美拉唑或奧美拉唑堿性鹽的劑型，其中將活性成分與堿性反應化合物一起制成芯材，有一底衣層(subcoatinglayer)包裹在芯材表面，還有一腸溶衣層作為外層。該劑型將在通過胃部酸性環境后，在小腸內快速釋放活性成分。WO9601623和WO9601624(AstraAB)記載了奧美拉唑、艾美拉唑和其它質子泵抑制劑的壓片劑型，其中將包腸溶衣層的小丸與片劑賦形劑一起壓縮成復壓片單位劑型(multipleunittableteddosageform)。在這些壓片制劑中必需的是，可以使腸溶衣層承受壓片過程中的壓力。WO9932093A1(AstraAB)公開了包含H+，K+-ATP酶抑制劑的腸溶衣藥物劑型。該制劑包含在至少兩次連續脈沖中釋放至少H+，K+-ATP酶抑制劑的兩個部分。其中至少一個部分表現為延遲釋放。提供延釋脈沖的小丸或小片包含一層滯后時間控制層，它是含防水聚合物的半透膜，在所需時間后破裂。未見延釋改進層(delayreleasemodifyinglayer)和滯后時間控制層(lagtimecontrollinglayer)組合使用的公開內容，其中后者主要由高粘度水溶性聚合物組成。US5885616(ImpaxPharmaceuticalsInc.)公開了單珠遞藥系統(singlebeaddrugdeliverysystem)，該系統可提供兩步釋放的活性藥物以促使即時而又持續的藥物遞送。它沒有公開包含高粘度水溶性聚合物作為唯一或必需聚合物的滯后時間控制層。它既未公開這種類型的PPI遞送系統又未給出這種類型的PPI遞送系統的啟示。WO9819668(Sharmatek)涉及用于酸敏感藥物如奧美拉唑的多室延釋遞藥系統(multicompartmentdelayedreleasedrugdeliverysystem)。延釋與提供耐胃酸行為(gastro-resistantbehaviour)，以在胃腸道上段(proximalsegment)(pH5-6)遞送奧美拉唑的延釋腸溶屏障有關。這個腸溶屏障包含腸溶衣聚合物作為該層的材料。未見高粘度水溶性聚合物的公開內容。EP1194131B1(Sanofi-Synthélabo)公開了產生至少定時脈沖的控釋劑型。通過用包含一種或多種異丁烯酸銨共聚物(水不溶性聚合物)的包衣材料達到延遲釋放。藥物可為奧美拉唑。它沒有公開包含高粘度水溶性聚合物作為唯一或必需聚合物的滯后時間控制層。它既沒有公開根據本申請中本發明的任何延釋改進層，也沒有公開任何腸溶衣層。WO0158433(Eurand)公開了包含大量呈小珠、小丸或顆粒的多層包衣微粒的藥物劑型例如膠囊劑。如果小珠不是即釋小珠，它們則具有至少兩層包衣膜屏障。其中一層由腸溶聚合物組成，而第二層膜屏障由水不溶性聚合物和腸溶聚合物的混合物組成。此外，它們還具有任選的含酸中間膜。它沒有公開包含高粘度水溶性聚合物作為唯一或必需聚合物的滯后時間控制層。它既未公開這種PPI的遞送系統又未給出這種PPI的遞送系統的啟示。WO0124777(AmericanHomeProducts)公開了每日用藥一次的藥物制劑，提供定相釋藥(phasedreleaseofadrug)或尤其是PPI例如吡帕拉唑(現稱作艾美拉唑)的多相遞送。藥芯被包含可通透的水不溶性聚合物和至少50％(重量)助流劑的外層半透膜包裹。該劑型缺少腸溶衣。該專利申請沒有公開包含高粘度水溶性聚合物作為唯一或必需聚合物的滯后時間控制層。US6749867B(Robinson，J.R.和McGinity，J.W.)提供用于酸敏感藥物或者尤其是奧美拉唑的定時釋放劑型(time-releasedosageform)，包括被惰性定時釋放包衣(水溶性或水溶蝕性)包裹的含藥芯，一般給藥后0.5-5.0小時緩慢釋放出來。該制劑無腸溶衣。WO2000078293A1(AstraZenecaAB)提供奧美拉唑或其堿性鹽、S-奧美拉唑或其堿性鹽作為活性成分，與堿性添加劑和溶脹劑一起存在于藥芯中的劑型。藥芯用半透膜包衣，當膜破裂時，延遲釋放才開始。所公開的用于半透膜的聚合物為水不溶性聚合物。該制劑無腸溶衣。EP1086694A2(LaboratoriosDelDr.Esteve，S.A.)提供小丸形式的酸敏感苯并咪唑的固體口服藥物制劑。小丸有至少一個改進釋放系統，通過包含惰性、非堿性、水不溶性聚合物(乙基纖維素)和惰性、非堿性、水溶性聚合物(羥丙基甲基纖維素)組合的中間層，達到緩慢釋放特性。該緩釋小丸可以與速釋小丸混合制成膠囊劑或片劑。WO2002053097A2(TapPharmaceuticalProducts，Inc.USA)提供質子泵抑制劑的非腸溶衣載體，包括IA族金屬的碳酸氫鹽或碳酸鹽。上述這些制劑既沒有公開有延釋改進層和滯后時間控制層(后者包含高粘度水溶性聚合物)組合的劑型，也沒有公開本專利申請所述溶出模式的劑型。仍然需要一種包含酸敏感PPI的劑型，其中PPI制劑通過胃轉運后保持完整，然后，在所需的另一段延遲時間后，PPI劑將與通過胃后不再有任何延遲時間便立即快速釋放的PPI部分一道快速釋放。該制劑的一種生產方法是將它們制成多層小丸劑(layeredpellet)。與片劑相比，小丸劑在體內表現出有利的特性，例如有關胃腸通過特性，諸如胃內滯留時間較短，胃內變化較少。多層小丸劑的制備方法包括最常見的流化床噴霧法的某些類型。該技術所遇到的問題是實際應用時，通常工藝時間太長，特別噴霧高粘度親水聚合物溶液時。發明簡述本發明一方面涉及包含作為單一活性藥物的酸敏感質子泵抑制劑(PPI)的口服固體藥物劑型，該劑型包含以延釋脈沖釋放PPI的小丸和以即釋脈沖釋放PPI的小丸兩個PPI釋放部分，其中將PPI制成小丸形式的芯材，提供延釋脈沖的小丸在芯材表面具有以下特定順序的各層延釋改進層、包含作為必需成分的高粘度水溶性聚合物的滯后時間控制層、任選的底衣層和外層腸溶衣層；其中該劑型由所述小丸與提供即釋PPI的小丸部分一起組成，即釋PPI小丸在芯材表面具有任選的底衣層和外層腸溶衣層。按照本領域早已記載的方法，以即釋腸溶衣小丸劑/片劑，或者片劑表面有快速溶出層(其即釋部分的溶出僅受限于腸溶衣)，獲得即釋。按照下述方法及權利要求書中限定的方法獲得延釋。其它資料可以選自本發明的實施例。在本發明的第二個方面，口服固體藥物劑型包含作為單一活性藥物的酸敏感質子泵抑制劑(PPI)，該劑型包含一定數量的具有兩個PPI釋放部分的小丸，每個小丸都提供延釋脈沖和即釋脈沖，其中將PPI制成小丸形式的芯材，具有延釋的小丸在芯材表面具有以下特定順序的各層延釋改進層、包含作為必需成分的高粘度水溶性聚合物的滯后時間控制層、隨后是包含第二PPI部分的藥層、任選的底衣層和外層腸溶衣層。本發明的最終劑型包含作為第一種組分的即釋部分(通過胃部酸性環境后立即釋放PPI)和作為第二種組分的延釋PPI部分，這部分首先通過胃部酸性環境，然后在另外一段滯后時間(釋放可忽略不計)后釋放，滯后時間范圍為1-10小時。出人意料地發現，本發明的劑型改進了溶出特征。這些特征是除了具有進一步的延遲(除腸溶衣導致的延遲)外，延遲脈沖的溶出明顯區別于現有技術。已經發現這是延釋改進層和滯后時間控制層組合后的特征。一旦溶出開始，隨著延遲脈沖溶出曲線斜率(steepness)增加，就可觀察到這種區別更明顯的溶出作用。本發明的實施方案具有從延遲脈沖溶出的PPI，其中隨時間推移，從10％PPI溶出至90％PPI溶出(延遲脈沖的PPI)之間，以平均每分鐘釋藥的％，求出斜率。測定PPI的釋放，可在測量后用例如作圖法求出斜率。時間期限通常在約130分鐘以內。見圖1。按照“發明詳述”小標題“定義”內容中所述的方法進行測定。按照常規方法，將酸敏感質子泵抑制劑與藥學上可接受的賦形劑一起制成丸芯。丸芯用延釋改進層包衣，然后包裹上滯后時間控制層。這可通過本發明的另一個方面實現，即新發明的包滯后時間控制層的方法，其中該方法包括酸敏感質子泵抑制劑作為單一活性成分(用延釋改進層包衣)的芯材，用高粘度水溶性聚合物(例如羥丙基甲基纖維素，下文亦稱HPMC，4000cps)的分散液包衣。用高粘度水溶性聚合物分散液在某些方面能獲得工藝優勢，例如以連續方式噴霧時，有可能使用較高的濃度，即與溶液相比濃度較高，也有可能使用較高的噴霧速度從而使工藝時間縮短。這簡化了工藝過程，比起現有用于這種類型聚合物的噴霧技術，在工業上更具吸引力，也更經濟。本發明還避免了曾報告過的堵塞等問題，因此加入額外添加劑例如抗黏劑的需要得以降低。用新方法獲得的另一個優勢是產品中酸敏感質子泵抑制劑的釋放特征得到改進，該產品在包外層腸溶衣前，具有包于丸芯上的延釋改進層和滯后時間控制包衣的組合。本發明的第三個方面是利用滯后時間控制層中高粘度水溶性聚合物，例如羥丙基甲基纖維素或羥乙基纖維素(后者在下文亦稱HEC)的堿性性質。這尤其得到穩定性優勢。可通過將腸溶衣延遲脈沖釋放小丸與腸溶衣速釋/即釋小丸/小片混合(后者按照例如EP247983、WO9601623和WO9601624中所述技術制備)，再裝入膠囊中，或者與合適的壓片賦形劑的混合物一起壓制成片劑，或者用另外第二部分的PPI速釋/溶出層包于滯后時間包衣芯上，然后用腸溶衣進行最終的包衣，任選在含PPI藥層外包底衣，即獲得雙脈沖溶出。用于本發明雙脈沖實施方案的劑量范圍為2-500mg，分為酸敏感質子泵抑制劑的即釋部分和延釋部分，適宜為例如等劑量(例如60mg+60mg)的組合，但是也可分為不同比例的劑量例如40mg+120mg。對于單一延釋脈沖制劑的實施方案，最終制劑中所含的劑量范圍為1-400mg。劑型便于使用，可提供節段性回腸炎(Crohn′sdisease)、胃出血、潰瘍性結腸炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃食管反流病和上面提到的其它疾病的治療方法。附圖簡述圖1表示用于本申請的某些定義。還可參見實施例前“定義”部分的內容。圖2表示從實施例1的實施方案中得到的釋放曲線圖。圖3表示從實施例2的實施方案中得到的釋放曲線圖。圖4表示從實施例3的實施方案中得到的釋放曲線圖。圖5表示從實施例4的實施方案中得到的釋放曲線圖。圖6表示從實施例5的實施方案中得到的釋放曲線圖。圖7表示從實施例6的實施方案中得到的釋放曲線圖。圖8表示從實施例7的實施方案中得到的釋放曲線圖。圖9表示從實施例8的實施方案中得到的釋放曲線圖。發明詳述本發明的劑型包含酸敏感質子泵抑制劑(下文亦稱PPI)作為唯一活性藥物。在本發明一個具體的實施方案中，即釋脈沖的PPI不同于延釋脈沖的PPI。同樣這種劑型僅包含PPI作為活性藥物。這些酸敏感的PPI藥物為以下通式I的化合物、其堿性鹽、其單對映體或一種對映體的堿性鹽其中Het1為或Het2為或或其中苯并咪唑部分中的N是指任選被R6-R9取代的環碳原子之一可與無任何取代基的氮原子互換；R1、R2和R3相同或不同，并且選自氫、烷基、烷氧基，其任選被以下基團取代氟、烷硫基、烷氧基烷氧基、二烷基氨基、哌啶子基、嗎啉代、鹵素、苯基和苯基烷氧基；R4和R5相同或不同，并且選自氫、烷基和芳烷基；R6’為氫、鹵素、三氟甲基、烷基或烷氧基；R6-R9相同或不同，并且選自氫、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、唑啉基和三氟烷基，或者相鄰基團R6-R9形成可以進一步取代的環結構；R10為氫，或者與R3一起形成亞烷基鏈，和R11和R12相同或不同，并且選自氫、鹵素或烷基。上述定義中的烷基、烷氧基及其部分可以為C1-C9支鏈或直鏈，或者可以包含環烷基，例如環烷基烷基。式I中特別引人注意的化合物的實例為本發明用于口服藥物制劑優選的化合物是奧美拉唑、奧美拉唑的鎂鹽或奧美拉唑(-)-對映體的鎂鹽。后者，即奧美拉唑的(-)-對映體，被命名為艾美拉唑。特別優選的是艾美拉唑的堿性鹽，最特別優選的是艾美拉唑鎂三水合物。在本發明另一個實施方案中，替那拉唑或其單對映體或其鹽，或者替那拉唑的鹽，都是活性藥物。在本發明又一個具體的實施方案中，替那拉唑或其單對映體或其鹽，或者替那拉唑的鹽，都是一次脈沖中的活性藥物，另一種PPI為另一次脈沖的活性藥物。劑量用于本發明雙脈沖實施方案的劑量范圍為2-500mg，分為一個酸敏感PPI即釋部分和一個酸敏感PPI延釋部分，適于例如等劑量(例如60mg+60mg)的組合。本發明還提供分為不同比例的劑量，如在一個具體實施方案中分成占總劑量比例為20％+80％的劑量，在第二個具體實施方案中占總劑量比例的30％+70％，甚至在第三個具體實施方案中比例為40％+60％，不排除在即釋部分和延釋部分間有任何其它可能的分配比。對于單一延釋脈沖制劑的實施方案，最終制劑中所含的劑量范圍為1-400mg。優選劑量為2-200mg，最優選劑量為5-120mg。芯材根據常規方法，含酸敏感PPI的藥芯是用活性藥物任選與藥學上可接受的賦形劑一起制成小丸形式的芯材。芯材的賦形劑中，可能提及但不限于稀釋劑/填充劑、pH調節添加劑、崩解劑、滲透劑、粘合劑等。在一個優選的實施方案中，芯材不是酸性化合物。本發明的酸性化合物是當溶解或懸浮于純凈水中，濃度為10％(重量/重量)(室溫，例如約20℃)時，得到pH5以下的化合物，pH用配有玻璃電極或ISFET電極的pH計測定。在芯材是通過鋪層技術(layeringtechnique)制備的情況下，晶種材料可選自但不限于水溶性顆粒如糖晶種(Sugarseeds(USP)，亦稱空白丸芯(non-pareils))、鹽晶體等，或者水不溶性顆粒如二氧化硅、玻璃或塑料顆粒、微晶纖維素(例如CelphereTM)等。合適的不溶性塑料材料的類型為藥學上可接受的塑料例如聚丙烯或聚乙烯。用于晶種材料優選的塑料材料為聚丙烯。同樣，活性藥物本身的小顆粒也可用作晶種。晶種大小的直徑范圍為0.01-2mm，優選范圍為0.2-0.8mm。其它優選的范圍為0.8-1.2mm，最優選的直徑大小范圍為1.0-1.2mm。晶種用例如活性物質的分散液/溶液/混懸液，與粘合劑一起在合適的包衣裝置中噴霧，得到芯材，其晶種具有含活性藥物的沉積層。本發明另一個優選的實施方案是丸芯的直徑在窄分布的范圍內變化。優選小丸/小珠總體中發生的直徑差異，使得總體的90％(重量)落在平均小丸直徑+/-10％的范圍內。這可通過控制原材料的大小、工藝參數和/或通過篩分實現。如果丸芯通過擠出滾圓法制備，所用制粒液體的量可能是影響小丸總體直徑形成的一個因素。如果使用鋪層法，原料晶種例如空白丸芯或二氧化硅晶種的大小及大小分布在直徑方面尤為重要。在本發明的一個實施方案中，使丸芯過篩(干燥后)，得到一批丸芯，其中95％通過3.0mm篩孔的篩，其中85％保留在0.2mm篩孔的篩內。在本發明一個優選的實施方案中，使丸芯過篩(干燥后)，得到一批丸芯，其中95％通過2.0mm篩孔的篩，其中85％保留在0.5mm篩孔的篩內。在本發明一個最優選的實施方案中，使丸芯過篩(干燥后)，得到一批丸芯，其中95％通過1.6mm篩孔的篩，其中85％保留在1.2mm篩孔的篩內。延釋改進層通過在水溶性聚合物基層中摻入疏水化劑和滑石粉，使包于芯材表面并使含PPI的藥芯與滯后時間控制層分隔開的延釋改進層疏水化。因此，延釋改進層包含水溶性聚合物、滑石粉和例如可選自硬脂酸鎂、山萮酸甘油酯和硬脂富馬酸鈉(sodiumstearylfumarate)的疏水化劑。延釋改進層中的水溶性聚合物選用的是固體聚合物，根據歐洲藥典(theEuropeanPharmacopoeia)測定的粘度為180mPas(cps)以下。同樣，這種聚合物的混合物也用于本發明。同樣重要的是，延釋改進層不包括在其組合物中含游離酸性基團例如羧酸基團或磺酸基團的化合物，例如卡波姆或腸溶衣聚合物。因此，釋放改進層不含具有一種或多種游離酸性基團的化合物。可使用的水溶性聚合物的實例包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇-聚丙二醇共聚物等。水溶性聚合物和滑石粉之比的范圍為1∶1-1∶8(重量/重量)，優選范圍為1∶2-1∶6(重量/重量)，最優選范圍為1∶3-1∶4(重量/重量)。水溶性聚合物和疏水化合物之比的范圍為3∶1-5∶1(重量/重量)，優選3.5∶1-4.5∶1(重量/重量)。如果延釋改進層的水溶性聚合物選用的是羥丙基纖維素(下文亦稱HPC)時，它具有羥丙基含量的范圍為50-90％或更優選范圍為60-81％，且5％濃度下測得的粘度為180mPas(cps)以下。例如該聚合物為得自Aqualon的KlucelLF。用于本發明這一方面的羥丙基纖維素，作為延釋改進層中的水溶性聚合物，不包括低取代的羥丙基纖維素，亦稱L-HPC。在本發明優選的實施方案中，疏水化劑選自硬脂酸鎂、山萮酸甘油酯和硬脂富馬酸鈉或選自它們的混合物。在本發明一個具體的實施方案中，水溶性聚合物為羥丙基纖維素，疏水化合物為硬脂酸鎂。在本發明的這個實施方案中，延釋改進層僅由羥丙基纖維素、滑石粉和硬脂酸鎂三種賦形劑組成，從包衣過程中殘留的微量溶劑/水忽略不計。在該具體的實施方案中，HPC和滑石粉之比的范圍為1∶1-1∶8(重量/重量)，優選范圍為1∶2-1∶6(重量/重量)，最優選范圍為1∶3-1∶4(重量/重量)。此外，在同一具體實施方案中，HPC和硬脂酸鎂之比的范圍為3∶1-5∶1(重量/重量)，優選3.5∶1-4.5∶1(重量/重量)。在本發明另一個具體實施方案中，水溶性聚合物為羥丙基纖維素，疏水化合物為硬脂富馬酸鈉。滯后時間控制層滯后時間控制層包含高粘度水溶性聚合物例如羥丙基甲基纖維素4000作為必需成分。本文所用術語“水溶性聚合物”是指水溶性聚合物、水溶性共聚物或這些聚合物的混合物。至于本發明的“高粘度”是指表觀粘度為100mPas(cps)至約150000mPas(cps)，根據作為第一選擇的歐洲藥典和作為第二選擇的美國藥典測定。就這兩個藥典所述的測定而言，歐洲藥典的方法較為流行。在本發明的選擇性實施方案中，術語高粘度是指表觀粘度為100mPas(cps)至約5000mPas(cps)，根據作為第一選擇的歐洲藥典和作為第二選擇的美國藥典測定。就這兩個藥典所述的測定而言，歐洲藥典的方法較為流行。必需成分，即高粘度水溶性聚合物，占形成滯后時間控制層成分的51-100％(重量/重量)，也就是說，蒸發霧化溶液/分散液/混懸液以后的任何溶劑或分散液/混懸液介質。優選必需成分占滯后時間控制層的70-100％(重量/重量)，更優選必需成分占滯后時間控制層的85-100％(重量/重量)。在本發明一個選擇性實施方案中，滯后時間控制層包含高粘度水溶性聚合物的混合物。在本發明另一個選擇性實施方案中，滯后時間控制層僅包含類型相同但粘度不同的高粘度水溶性聚合物，從包衣過程殘留的微量溶劑/水忽略不計。本發明優選的選擇性實施方案中，滯后時間控制層包含堿性性質適中的一種或多種高粘度水溶性聚合物成分，例如堿性性質適中的HPMC或HEC。至于堿性性質適中的高粘度水溶性聚合物是指根據歐洲藥典測定時，得到的pH介于7.0-9.0之間的性質。這一特征賦予該劑型穩定性的優勢。在本發明又一個選擇性實施方案中，滯后時間控制層僅包含單一的高粘度水溶性聚合物，即必需成分占滯后時間控制層的100％(重量/重量)，從包衣過程中殘留的溶劑/水忽略不計。至于這個方面的單一聚合物，是指單一聚合物產物，通常含有鏈長范圍有限的聚合物，聚合物的鏈長分布在平均值左右。通過測定體外溶出，選擇包于延釋改進層芯表面的滯后時間控制層的總量，達到所需要的滯后時間(用于延釋脈沖)。本發明的劑型有一部分PPI的滯后時間范圍為1-10小時，優選1-8小時，或者最優選1-6小時。在一個選擇性實施方案中，本發明的劑型有一部分PPI的滯后時間范圍為2-10小時，優選2-8小時，或者最優選2-6小時。在又一個選擇性實施方案中，本發明的劑型有一部分PPI的滯后時間范圍為4-10小時，優選4-8小時，或者最優選4-6小時。本領域技術人員清楚，可以通過滯后時間控制層中水溶性聚合物的含量和粘度來控制滯后時間，因此增加這兩個變量導致滯后時間延長。技術人員還清楚并無意達到過長的滯后時間，即超過10-12小時的滯后時間，因為制劑隨時間推移從人體內排泄，超過每日一次的治療方案的益處受到質疑。本發明示例性的實施例給出用于滯后時間控制層應用的一些配方，如果需要時，本領域技術人員易加以改進。一組優選的水溶性聚合物為纖維素衍生物，例如HPMC(羥丙基甲基纖維素)、HEC(羥乙基纖維素)、HPC(羥丙基纖維素)和其它多糖例如果膠和果膠酸鹽(例如果膠酸鈣)、刺槐豆膠、西黃蓍膠、瓜爾膠、阿拉伯樹膠、羅望子膠、他拉膠(taragum)、角叉菜聚糖、水溶性藻酸鹽、普魯蘭多糖(pullulan)和合成聚合物例如聚環氧乙烷、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(Pluronics)或其混合物。本發明所包括的HEC聚合物還包括當在1％溶液中測定時，粘度等級達到“高粘度”的上述規定粘度要求的聚合物。這種HEC等級的非限制性實例為得自Aqualon的具以下名稱類型的Natrosol250HHX、HHR、H4R、HR、MHR、MR、KR和GR。特別優選的高粘度水溶性聚合物為以下類型的聚合物HPMC、聚環氧乙烷、HEC、黃原膠、瓜爾膠或其混合物。最優選的高粘度水溶性聚合物為HPMC或HEC或其混合物。可通過用于延釋控制層的聚合物或混合聚合物的類型，以及聚合物或混合聚合物的量，調節滯后時間。還可用在這一層中混合聚合物成分間的比率調節滯后時間。丸芯的任選第二含藥層作為本發明的一個選擇性實施方案，將前述具有滯后時間控制層的小丸用PPI的分散液/溶液/混懸液與水溶性粘合劑和任選表面活性劑一起包衣，例如噴霧。在合適的包衣裝置中進行包衣，得到沉積在滯后時間控制層上的第二含PPI藥層的丸芯，當給予最終制劑時，得到即釋脈沖。腸溶衣層和分離層在多層小丸表面包腸溶衣層之前，它們可任選包一層或多層水溶性或在水中快速崩解的包含藥用賦形劑的底衣層，賦形劑任選包括堿性化合物例如pH緩沖化合物。該底衣層將多層小丸的組合物與外層腸溶衣層分隔開來。可在合適的裝置例如包衣鍋、包衣制粒機、離心制粒機或流化床設備(包括Wurster型)中，于包衣過程中使用水和/或有機溶劑，通過包衣法或鋪層法，包底衣層以及其它各層，例如滯后時間控制層。或者各層可應用粉末包衣技術進行涂層。用于任選分離層的合適材料為藥學上可接受的化合物，例如糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它化合物，單用或混合使用。底衣層中還可使用添加劑例如增塑劑、著色劑、色素、填充劑、抗黏劑和抗靜電劑，例如硬脂酸鎂、二氧化鈦、滑石粉、pH緩沖物質，以及其它添加劑。任選的底衣層包于多層小丸或小片上時，可構成不同的厚度。任選的底衣層的最大厚度通常僅受工藝條件限制。底衣層可用作擴散屏障，并可作為pH緩沖帶發揮作用。任選的底衣層可改進活性物質的化學穩定性和/或劑型的物理性質。最后，用合適的包衣技術，使具有滯后時間控制層和任選底衣層的丸芯被一層或多層腸溶衣層包裹。腸溶衣層材料可分散或溶于水或合適的有機溶劑中。作為腸溶衣層聚合物，可單用或聯用一種或多種以下的聚合物例如異丁烯酸共聚物、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素偏苯三酸酯、羧甲基乙基纖維素、紫膠或其它合適的腸溶衣層聚合物的溶液或分散液。腸溶衣層中也可包括添加劑，例如分散劑、著色劑、色素、其它聚合物(例如聚丙烯酸乙酯、聚甲基丙烯酸甲酯)、抗黏劑和消泡劑。可加入其它化合物以增加膜層厚度，減少酸性胃液向酸敏感材料中擴散。腸溶衣層的厚度約至少10μm，優選大于20μm。所用腸溶衣層的最大厚度通常僅受工藝條件限制。所使用的任何含聚合物層，尤其是腸溶衣層還可含有藥學上可接受的增塑劑，以獲得所需的機械性能。該增塑劑為例如但不限于三醋精、檸檬酸酯、鄰苯二甲酸酯、癸二酸二丁酯、鯨蠟醇、聚乙二醇、甘油單酯、聚山梨酯(polysorbate)或其它增塑劑。與所選聚合物、所選其它添加劑和所述聚合物的用量相比，優選使增塑劑的量在各配方中最優化。在本發明的選擇性實施方案中，腸溶衣小丸在腸溶衣層下，沒有任選的含第二PPI部分的藥層(當給藥時提供即釋脈沖)，該小丸與即釋小丸或小片(大小合適，根據現有技術制備)相混合，制成膠囊劑、小藥囊或多劑量小丸系統片劑(multipleunitpelletssystemtablet)。按此方式，可制備既提供PPI延釋脈沖又提供PPI即釋脈沖的最終制劑。方法對于第一個選擇性的實施方案，根據以下主要方法制備本發明的最終制劑I)制備小丸形式的包含酸敏感質子泵抑制劑(PPI)作為唯一活性藥物的芯材；II)得自步驟I)的丸芯用延釋改進層包衣；III)得自步驟II)的包延釋改進層丸芯用滯后時間控制層包衣，滯后時間控制層包含作為必需成分的高粘度水溶性聚合物；IV)得自步驟III)的包滯后時間控制層小丸用外層腸溶衣包衣，在包腸溶衣層前，包任選的底衣層；V)將得自步驟IV)的小丸產物與其它具有外層腸溶衣和任選底衣層、提供即釋PPI的小丸一起，制成膠囊劑、小藥囊或多劑量小丸系統片劑。根據現有技術制備提供即釋的小丸，也就是說，用腸溶衣層包于包含PPI的芯材上，在芯材與腸溶衣層之間包任選的底衣層。這些提供即釋脈沖的小丸在本發明的一個實施方案中，為一種或多種小片的形式。任選步驟IV)所得到的小丸產物，與具有外層腸溶衣層和任選底衣層、提供即釋PPI的小丸一起，在裝入膠囊、小藥囊或壓片前混合。對于另一個選擇性實施方案，根據以下方法制備最終制劑I)制備小丸形式的包含酸敏感質子泵抑制劑(PPI)作為唯一活性藥物的芯材；II)得自步驟I)的丸芯用延釋改進層包衣；III)得自步驟II)的包延釋改進層丸芯用滯后時間控制層包衣，滯后時間控制層包含作為必需成分的高粘度水溶性聚合物；IV)得自步驟III)的包滯后時間控制層小丸用包含第二PPI部分的藥層包衣；V)得自步驟IV)的小丸任選用任選的底衣層包衣；和VI)得自步驟V)的小丸產物用外層腸溶衣包衣；VII)將得自步驟VI)的腸溶衣小丸制成膠囊劑、小藥囊或多劑小丸系統片劑。就步驟II而言，對于上述兩個選擇性實施方案，當對步驟I)所得丸芯包衣時，特別有益的是使用提供延釋改進層的組合物，除任何來自包衣步驟的溶劑/分散介質/懸浮介質殘余物外，該延釋改進層僅由羥丙基纖維素、滑石粉和硬脂酸鎂成分組成。就步驟III而言，對于上述兩個選擇性實施方案，當對得自步驟II)的包延釋改進層丸芯包衣時，特別有益的是使用由下述方法制備的高粘度水溶性聚合物的分散液a)將高粘度水溶性聚合物分散于非溶劑中；和b)加入水性液體或水，形成水合形式的分散聚合物顆粒；應該了解的是，無法通過首先將聚合物溶于含水液體中，然后使系統沉淀而獲得該分散系統。滯后時間對實施方案進行設計，使延遲(第二)脈沖的滯后時間在1-10小時、優選1-8小時或最優選1-6小時范圍內。對一個選擇性實施方案進行設計，使滯后時間在2-10小時、優選2-8小時或最優選2-6小時的范圍內。對又一個選擇性實施方案進行設計，使滯后時間在4-10小時、優選4-8小時或最優選4-6小時的范圍內。在本發明優選的實施方案中，對實施方案進行設計，使滯后時間在1-10小時、優選1-8小時或最優選1-6小時的范圍內，并具有至少0.6％/分鐘(10-90)的斜率作為延釋藥物部分的特征，或者優選斜率為至少1.0％/分鐘(10-90)。或者，對優選的實施方案進行設計，使滯后時間在2-10小時、優選2-8小時或最優選2-6小時的范圍內，并具有至少0.6％/分鐘(10-90)的斜率作為延釋藥物部分的特征，或者優選斜率為至少1.0％/分鐘(10-90)。再者，對優選的實施方案進行設計，使滯后時間在4-10小時、優選4-8小時或最優選4-6小時的范圍內，并具有至少0.6％/分鐘(10-90)的斜率作為延釋藥物部分的特征，或者優選斜率為至少1.0％/分鐘(1-90)。最終劑型在提供給患者之前，本發明的劑型最終呈膠囊劑、小藥囊或者多劑量小丸系統片劑的形式。最終劑型可包含小丸、其它類型小丸和小片的任意組合，分別提供延釋脈沖和即釋脈沖。本發明的延釋脈沖源自小丸。包括以下組合定義滯后時間/延遲時間是指對于本發明，即使小丸/小片形式的腸溶衣芯暴露在pH1.2的第一種溶出介質中2小時，然后再暴露在pH6.8的第二種溶出介質中之后，PPI的溶出在體外仍被延遲。滯后時間定義為在(第二種)溶出介質中直到10％藥物(延遲脈沖中的劑量)釋放時所需要的時間。見圖1說明。按USPXXI，第1244頁所述方法，用USP帶槳的2號溶出設備，在37℃，100rpm下進行操作，用300ml0.1N鹽酸作為第一種溶出介質，然后用1000ml磷酸緩沖液pH6.8作為第二種溶出介質，進行體外溶出度測定。在同一波長(302nm)下，用分光光度法測定釋藥量，所得吸光度以對照奧美拉唑樣品吸光度的％表示。對于其它PPI，可調節波長至較適合的波長(本領域技術人員可以確定波長)。斜率隨時間推移，以溶出10％活性藥物到溶出90％活性藥物(延釋劑量的藥物)之間的平均溶出速率求出斜率。測定藥物釋放，可在測量后用例如作圖法求出斜率。斜率定義為溶出量(80％)除于10-90％溶出間隔(延釋劑量)所需要的時間(分鐘)。這提供了斜率作為這一期間的平均速率，用％/分鐘(10-90)表示。見圖1說明。本發明劑型的斜率大于或等于0.6％/分鐘(10-90)。優選本發明劑型的斜率大于或等于1.0％/分鐘(10-90)。與滯后時間的時間期限結合使用的術語“可忽略釋放”，是小于10％釋藥的釋放。通過以下非限制性實施例對本發明進行說明。實施例1延遲脈沖釋放小丸組合物中給出的所有含量皆為加入量，產量未經校正。按以下順序用各層包于晶種上以制備延遲脈沖釋放小丸的原理圖含活性藥物(PPI)層→延釋改進層→滯后時間控制層→腸溶衣層。活性藥物(PPI)層的鋪層混懸液賦形劑用量(g)艾美拉唑鎂三水合物250聚山梨酯80(Polysorbate80)5.0羥丙基甲基纖維素6cps37.5純凈水1170活性藥物鋪層法的晶種糖晶種(空白丸芯)1.0-1.18mm250通過以下方法制備鋪層混懸液將羥丙基甲基纖維素(下文亦稱HPMC)和聚山梨酯80溶于水中，然后將艾美拉唑鎂三水合物懸浮于其中。使混懸液在攪拌磨(Dyno-MillTM)中進行濕法微粉化步驟。根據Wurster原理，在流化床設備中，將配制的鋪層混懸液噴霧包于糖晶種上，液體噴嘴孔直徑為0.8mm。進氣溫度為80℃，流化氣流40m3/小時，霧化器氣壓2.5巴，霧化器氣流2.5Nm3/小時，噴霧速度為12-19g/分鐘，產生的排氣溫度約40℃。然后，得自第一層包衣步驟的500g產物，用按下述方法配制的延釋改進層溶液/混懸液包衣延釋改進層溶液/混懸液賦形劑用量(g)滑石粉112.5羥丙基纖維素(75-150cps)30硬脂酸鎂7.5純凈水1050將羥丙基纖維素溶于水中。然后，將滑石粉和硬脂酸鎂懸浮于其中。在與前述步驟相同的包衣設備中進行包衣。進氣溫度為75℃，流化氣流40m3/小時，霧化器氣壓2.8巴，霧化器氣流2.8Nm3/小時，噴霧速度為6-11g/分鐘，產生的排氣溫度約45℃。得自延釋改進層包衣步驟的180g產物，然后通過使按下述方法配制的溶液/混懸液噴霧，用滯后時間控制層包衣滯后時間控制層的溶液/混懸液賦形劑用量(g)HPMC4000cps*80HPMC6cps11EtOH99.5％1350純凈水172*根據歐洲藥典測得pH為7.5邊攪拌邊將高粘度HPMC粉懸浮于乙醇(非溶劑)中。在連續攪拌的情況下，逐漸加入HPMC6cps和水的溶液，得到含91gHPMC(聚合物)/1613g總重量，即濃度5.6％(重量/重量)的低粘度液體。在與前述步驟相同的包衣設備中進行包衣。進氣溫度為40℃，流化氣流40m3/小時，霧化器氣壓2.5巴，霧化器氣流2.5Nm3/小時，噴霧速度為14-16g/分鐘，產生的排氣溫度約20℃。得自滯后時間控制層包衣步驟的150g產物，然后通過使按下述方法配制的混懸液噴霧，用腸溶衣包衣腸溶衣混懸液賦形劑用量(g)C型異丁烯酸共聚物，30％分散體100滑石粉6檸檬酸三乙酯3純凈水126邊攪拌邊將檸檬酸三乙酯溶于水中。在連續攪拌的情況下，逐漸加入聚合物分散液，最后將滑石粉懸浮于分散液中。在與前述步驟相同的包衣設備中進行包衣。進氣溫度為65℃，流化氣流40m3/小時，霧化器氣壓2.8巴，霧化器氣流2.8Nm3/小時，噴霧速度為6-10g/分鐘，產生的排氣溫度約38℃。測定所得產物樣品的體外溶出度。圖2表示所得的溶出曲線。在USP帶槳的2號溶出設備中進行溶出度測定，在100rpm下進行操作。溶出介質使用預暴露相(pre-exposurephase)300ml0.1MHCl(37℃)2小時，然后將介質換為1000ml磷酸緩沖液pH6.8(37℃)。在預暴露介質中的時間未反映在曲線圖中。302nm下，用UV光譜法測定艾美拉唑鎂的釋放量。釋放曲線(吸收值曲線)的下降端相可能由溶出介質中一些艾美拉唑鎂降解引起。滯后時間的值估計介于2-2.5小時之間，斜率約1.0-1.1％/分鐘(10-90)。實施例2延遲脈沖釋放小丸組合物中給出的所有含量皆為加入量，產量未經校正。按以下順序用各層包于晶種上以制備延遲脈沖釋放小丸的原理圖含活性藥物(PPI)層→延釋改進層→滯后時間控制層→腸溶衣層。根據實施例1得到延釋改進層藥芯。得自延釋改進層包衣步驟的180g產物，然后通過使按下述方法配制的溶液/混懸液噴霧，用滯后時間控制層包衣滯后時間控制層的溶液/混懸液賦劑用量(g)HPMC4000cps120HPMC6cps16.5EtOH99.5％2025純凈水258邊攪拌邊將高粘度HPMC粉懸浮于乙醇(非溶劑)中。在連續攪拌的情況下，逐漸加HPMC6cps和水的溶液，得到含136.5gHPMC(聚合物)/2419.5g總重量，即濃度5.6％(重量/重量)的低粘度液體。根據Wurster原理，在流化床設備中進行包衣，液體噴嘴孔直徑為0.8mm。得自滯后時間控制層包衣步驟的150g產物，然后通過使按下述方法配制的混懸液噴霧，用腸溶衣包衣腸溶衣混懸液賦形劑用量(g)C型異丁烯酸共聚物，30％分散體100滑石粉6檸檬酸三乙酯3純凈水126首先，邊攪拌邊將檸檬酸三乙酯溶于水中。在連續攪拌的情況下，逐漸加入聚合物分散液，最后，將滑石粉懸浮于分散液中。在與前述步驟相同的包衣設備中進行包衣。測定所得產物樣品的體外溶出度。圖2表示所得的溶出曲線。按實施例1進行溶出度測定。滯后時間的值估計約2.5小時。斜率約1.0-1.1％/分鐘(10-90)。實施例3延遲脈沖釋放小丸組合物中給出的所有含量皆為加入量，產量未經校正。按以下順序用各層包于晶種上以制備延遲脈沖釋放小丸的原理圖含活性藥物(PPI)層→延釋改進層→滯后時間控制層→腸溶衣層。根據實施例1得到延釋改進層藥芯。得自延釋改進層包衣步驟的180g產物，通過使按下述方法配制的溶液/混懸液噴霧，用滯后時間控制層包衣滯后時間控制層的溶液/混懸液賦形劑用量(g)HPMC4000cps*240HPMC6cps33EtOH99.5％4050純凈水516*根據歐洲藥典測得pH為7.5邊攪拌邊將高粘度HPMC粉懸浮于乙醇(非溶劑)中。在連續攪拌的情況下，逐漸加HPMC6cps和水的溶液，得到包含273gHPMC(聚合物)/4839g總重量，即濃度5.6％(重量/重量)的低粘度液體。根據Wurster原理，在流化床設備中進行包衣，液體噴嘴孔直徑為0.8mm。得自滯后時間控制層包衣步驟的150g產物，然后通過使按下述方法配制的混懸液噴霧，用腸溶衣包衣腸溶衣混懸液賦形劑用量(g)C型異丁烯酸共聚物，30％分散體100滑石粉6檸檬酸三乙酯3純凈水126邊攪拌邊將檸檬酸三乙酯溶于水中。在連續攪拌的情況下，逐漸加入聚合物分散液，最后，將滑石粉懸浮于分散液中。在與前述步驟相同的包衣設備中進行包衣。測定所得產物樣品的體外溶出度。圖4表示所得的溶出曲線。按實施例1進行溶出度測定。滯后時間的值估計約4.5小時。斜率約0.6-0.7％/分鐘(10-90)。實施例4呈即釋脈沖和延釋脈沖的艾美拉唑鎂(40mg+40mg)膠囊劑按以下順序，將即釋小丸和延釋小丸(即具有本發明延釋改進層和滯后時間控制層組合的小丸)相混合，再裝入膠囊中，以制備雙相脈沖釋放膠囊劑的原理圖制備延釋小丸(本發明的滯后時間小丸)→與根據現有技術制備的即釋小丸相混合→裝入膠囊中。制得175粒膠囊劑。測定所得產物樣品的體外溶出度。圖5表示所得的溶出曲線。按實施例1進行溶出度測定。延釋部分滯后時間的值估計約2.5小時，斜率約1.3％/分鐘(10-90)。在研究中，將樣品裝入密封的HDPE瓶中，貯存于25℃和60％RH下，對穩定性能進行了研究。得到以下結果時間降解產物含量*00.2％1年0.2％*通過HPLC測定，為降解產物總的峰面積與奧美拉唑峰面積之比。實施例5延遲脈沖釋放小丸組合物中給出的所有含量皆為加入量，產量未經校正。按以下順序用各層包于晶種上以制備延遲脈沖釋放小丸的原理圖含活性藥物(PPI)層→延釋改進層→滯后時間控制層→底衣層→腸溶衣層。活性藥物層的鋪層混懸液賦形劑用量(g)艾美拉唑鎂三水合物300聚山梨酯806.0羥丙基甲基纖維素6cps45純凈水1404活性藥物鋪層法的晶種糖晶種(空白丸芯)1.0-1.18mm300按以下方法配制鋪層混懸液將羥丙基甲基纖維素和聚山梨酯80溶于水中，然后將艾美拉唑鎂三水合物懸浮于其中。使混懸液在攪拌磨(Dyno-MillTM)中進行濕法微粉化步驟。根據Wurster原理，在流化床設備中，將配制的鋪層混懸液噴霧包于糖晶種上，液體噴嘴孔直徑為0.8mm。得自第一層包衣步驟的200g產物，然后用按下述方法配制的延釋改進層溶液/混懸液包衣延釋改進層溶液/混懸液賦形劑用量(g)滑石粉45羥丙基纖維素(75-150cps)12硬脂酸鎂3.0純凈水420將羥丙基纖維素溶于水中。然后，將滑石粉和硬脂酸鎂懸浮于其中。在與前述步驟相同的包衣設備中進行包衣。滯后時間控制層經兩次操作包于上述步驟的原料上，得到用240gHPMC4000cps*(作為這一步驟唯一的聚合物)包衣的131g原料，其它方面類似于前面的實施例(即使用相同的溶劑組合)。(*根據歐洲藥典測得pH為7.5)。在與前述步驟相同的包衣設備中進行包衣。得自上述步驟的150g產物，然后用按下述方法配制的底衣混懸液包衣底衣混懸液賦形劑用量(g)滑石粉25羥丙基纖維素(75-150cps)6.7硬脂酸鎂1.7純凈水234將羥丙基纖維素溶于水中。然后，將滑石粉和硬脂酸鎂懸浮于其中。在與前述步驟相同的包衣設備中進行包衣。得自包底衣步驟的150g產物，然后通過使按下述方法配制的混懸液噴霧，用腸溶衣包衣腸溶衣混懸液賦形劑用量(g)C型異丁烯酸共聚物，30％分散體100滑石粉6檸檬酸三乙酯3純凈水126邊攪拌邊將檸檬酸三乙酯溶于水中。在連續攪拌的情況下，逐漸加入聚合物分散液，最后將滑石粉懸浮于分散液中。在與前述步驟相同的包衣設備中進行包衣。測定所得產物樣品的體外溶出度(如實施例1)。圖6表示所得的溶出曲線。滯后時間的值估計約4小時。斜率約0.7％/分鐘(10-90)。在加速研究中進行穩定性能研究，將樣品敞開貯存于40℃和75％RH下。得到以下結果降解產物含量*時間00.2-0.3％1月0.2-0.3％2月0.67％*通過HPLC測定，為降解產物總的峰面積與奧美拉唑峰面積之比。另在25℃和60％RH下，將樣品保存在密封的HDPE瓶中。得到以下結果時間降解產物含量*00.2-0.3％1年0.2-0.3％2年0.2-0.3％*通過HPLC測定，為降解產物總的峰面積與奧美拉唑峰面積之比。實施例6延遲脈沖釋放小丸組合物中給出的所有含量皆為加入量，產量未經校正。按以下順序用各層包于晶種上以制備延遲脈沖釋放小丸的原理圖含活性藥物(PPI)層→延釋改進層→滯后時間控制層→腸溶衣層。活性藥物(PPI)層的鋪層混懸液賦形劑用量(g)艾美拉唑鎂三水合物250聚山梨酯805.0羥丙基甲基纖維素6cps37.5純凈水1170活性藥物鋪層法的晶種糖晶種(空白丸芯)1.0-118mm250通過以下方法配制鋪層混懸液將羥丙基甲基纖維素和聚山梨酯80溶于水中，然后將艾美拉唑鎂三水合物懸浮于其中。使混懸液在攪拌磨(Dyno-MillTM)中進行濕法微粉化步驟。根據Wurster原理，在流化床設備中，將配制的鋪層混懸液噴霧包于糖晶種上，液體噴嘴孔直徑為0.8mm。進氣溫度為80℃，流化氣流40m3/小時，霧化器氣壓2.5巴，霧化器氣流2.5Nm3/小時，噴霧速度為12-19g/分鐘，產生的排氣溫度約40℃。得自第一層包衣步驟的150g產物，然后用按下述方法配制的延釋改進層溶液包衣延釋改進層溶液/混懸液賦形劑用量(g)滑石粉20.0羥丙基纖維素(75-150cps)9.0硬脂富馬酸鈉(Pruv)2.3純凈水250將羥丙基纖維素溶于水中。然后，將滑石粉和硬脂富馬酸鈉懸浮于其中。在與前述步驟相同的包衣設備中進行包衣。進氣溫度為75℃，流化氣流40m3/小時，霧化器氣壓2.8巴，霧化器氣流2.8Nm3/小時，噴霧速度為6-11g/分鐘，產生的排氣溫度約45℃。得自延釋改進層包衣步驟的173g產物，然后通過使按下述方法配制的溶液/混懸液噴霧，用滯后時間控制層包衣滯后時間控制層的溶液/混懸液賦形劑用量(g)HPMC4000cps115.5HPMC6cps15.9EtOH99.5％1950純凈水248邊攪拌邊將高粘度HPMC粉懸浮于乙醇(非溶劑)中。在連續攪拌的情況下，逐漸加入HPMC6cps和水的溶液。在與前述步驟相同的包衣設備中進行包衣。進氣溫度為40℃，流化氣流40m3/小時，霧化器氣壓2.5巴，霧化器氣流2.5Nm3/小時，噴霧速度為14-16g/分鐘，產生的排氣溫度約20℃。得自滯后時間控制層包衣步驟的150g產物，然后通過使按下述方法配制的混懸液噴霧，用腸溶衣包衣腸溶衣混懸液賦形劑用量(g)C型異丁烯酸共聚物，30％分散體100滑石粉6檸檬酸三乙酯3純凈水126邊攪拌邊將檸檬酸三乙酯溶于水中。在連續攪拌的情況下，逐漸加入聚合物分散液，最后，將滑石粉懸浮于分散液中。在與前述步驟相同的包衣設備中進行包衣。進氣溫度為65℃，流化氣流40m3/小時，霧化器氣壓2.8巴，霧化器氣流2.8Nm3/小時，噴霧速度為6-10g/分鐘，產生的排氣溫度約38℃。測定所得產物樣品的體外溶出度。圖7表示所得的溶出曲線。按實施例1所述進行溶出度測定。滯后時間的值估計約2.5小時，斜率約1.0-1.1％/分鐘(10-90)。實施例7準時分成兩次脈沖的延遲脈沖釋放小丸組合物中給出的所有含量皆為加入量，產量未經校正。按以下順序將各層包于晶種上以制備延遲脈沖釋放小丸的原理圖含活性藥物(PPI)(第一)層→延釋改進層→滯后時間控制層→含活性藥物(PPI)(第二)層→底衣層→腸溶衣層。第一活性藥物(PPI)層的鋪層混懸液賦形劑用量(g)艾美拉唑鎂三水合物250聚山梨酯805.0羥丙基甲基纖維素6cps37.5純凈水1170活性藥物鋪層法的晶種糖晶種(空白丸芯)1.0-1.18mm250按以下方法配制鋪層混懸液將羥丙基甲基纖維素(下文亦稱HPMC)和聚山梨酯80溶于水中，然后將艾美拉唑鎂三水合物懸浮于其中。使混懸液在攪拌磨(Dyno-MillTM)中進行濕法微粉化步驟。根據Wurster原理，在流化床設備中，將配制的鋪層混懸液噴霧包于糖晶種上，液體噴嘴孔直徑為0.8mm。進氣溫度為80℃，流化氣流40m3/小時，霧化器氣壓2.5巴，霧化器氣流2.5Nm3/小時，噴霧速度為12-19g/分鐘，產生的排氣溫度約40℃。得自第一層包衣步驟的500g產物，然后用按下述方法配制的延釋改進層溶液/混懸液包衣延釋改進層溶液/混懸液賦形劑用量(g)滑石粉112.5羥丙基纖維素(75-150cps)30硬脂酸鎂7.5純凈水1050將羥丙基纖維素溶于水中。然后，將滑石粉和硬脂酸鎂懸浮于其中。在與前述步驟相同的包衣設備中進行包衣。進氣溫度為75℃，流化氣流40m3/小時，霧化器氣壓2.8巴，霧化器氣流2.8Nm3/小時，噴霧速度為6-11g/分鐘，產生的排氣溫度約45℃。得自延釋改進層包衣步驟的180g產物，通過使按下述方法配制的溶液/混懸液噴霧，用滯后時間控制層包衣滯后時間控制層的溶液/混懸液賦形劑用量(g)HPMC4000cps120HPMC6cps16.5EtOH99.5％2025純凈水258邊攪拌邊將高粘度HPMC粉懸浮于乙醇(非溶劑)中。在連續攪拌的情況下，逐漸加入HPMC6cps和水的溶液。根據Wurster原理，在流化床設備中進行包衣，液體噴嘴孔直徑為0.8mm。然后，通過使按下述方法配制的溶液/混懸液噴霧，用第二活性藥物(PPI)層給按上述滯后時間控制層包衣步驟所得的200g產物包衣第二活性藥物(PPI)層的鋪層混懸液賦形劑用量(g)奧美拉唑粉(微粉化)40聚山梨酯800.8羥丙基甲基纖維素6cps6純凈水187通過以下方法制備鋪層混懸液將羥丙基甲基纖維素和聚山梨酯80溶于水中，然后將奧美拉唑粉懸浮于其中。在相同的流化床設備中，將配制的鋪層混懸液噴霧包于在之前根據上述方法所得的小丸上。進氣溫度為80℃，流化氣流40m3/小時，霧化器氣壓2.5巴，霧化器氣流2.5Nm3/小時，噴霧速度為10-13g/分鐘，產生的排氣溫度約40℃。根據上述步驟，從第二活性藥物層包衣步驟得到的200g產物，通過使按下述方法配制的溶液/混懸液噴霧，用底衣層包衣底衣層混懸液賦形劑用量(g)滑石粉37.5羥丙基纖維素(75-150cps)10硬脂酸鎂2.5純凈水350將羥丙基纖維素溶于水中。然后，將滑石粉和硬脂酸鎂懸浮于其中。在與前述步驟相同的包衣設備中進行包衣。進氣溫度為75℃，流化氣流40m3/小時，霧化器氣壓2.8巴，霧化器氣流2.8Nm3/小時，噴霧速度為6-11g/分鐘，產生的排氣溫度約45℃。從上述步驟得到的150g產物，通過使按下述方法配制的溶液/混懸液噴霧，用腸溶衣層包衣腸溶衣混懸液賦形劑用量(g)C型異丁烯酸共聚物，30％分散體100滑石粉6檸檬酸三乙酯3純凈水126首先，邊攪拌邊將檸檬酸三乙酯溶于水中。在連續攪拌的情況下，逐漸加入聚合物分散液，最后，將滑石粉懸浮于分散液中。在與前述步驟相同的包衣設備中進行包衣。測定所得產物樣品的體外溶出度。圖8表示所得的溶出曲線。按實施例1測定溶出度。第二脈沖滯后時間的值估計約3小時。斜率約1.4％/分鐘(10-90)。實施例8延遲脈沖釋放小丸組合物中給出的所有含量皆為加入量，產量未經校正。按以下順序將各層包于晶種上以制備延遲脈沖釋放小丸的原理圖含活性藥物(PPI)層→延釋改進層→滯后時間控制層→腸溶衣層。活性藥物(PPI)層的鋪層混懸液賦形劑用量(g)艾美拉唑鎂三水合物250聚山梨酯805.0羥丙基甲基纖維素6cps37.5純凈水1170活性藥物鋪層法的晶種糖晶種(空白丸芯)1.0-1.18mm250通過以下方法配制鋪層混懸液將羥丙基甲基纖維素和聚山梨酯80溶于水中，然后將艾美拉唑鎂三水合物懸浮于其中。使混懸液在攪拌磨(Dyno-MillTM)中進行濕法微粉化步驟。根據Wurster原理，在流化床設備中，將配制的鋪層混懸液噴霧包于糖晶種上，液體噴嘴孔直徑為0.8mm。進氣溫度為80℃，流化氣流40m3/小時，霧化器氣壓2.5巴，霧化器氣流2.5Nm3/小時，噴霧速度為12-19g/分鐘，產生的排氣溫度約40℃。得自第一層包衣步驟的500g產物，然后用按下述方法配制的延釋改進層溶液/混懸液包衣延釋改進層溶液/混懸液賦形劑用量(g)滑石粉112.5羥丙基纖維素(75-150cps)30硬脂酸鎂7.5純凈水1050將羥丙基纖維素溶于水中。然后，將滑石粉和硬脂酸鎂懸浮于其中。在與前述步驟相同的包衣設備中進行包衣。進氣溫度為75℃，流化氣流40m3/小時，霧化器氣壓2.8巴，霧化器氣流2.8Nm3/小時，噴霧速度為6-11g/分鐘，產生的排氣溫度約45℃。得自延釋改進層包衣步驟的200g產物，通過使按下述方法配制的溶液/混懸液噴霧，用滯后時間控制層包衣滯后時間控制層的溶液/混懸液賦形劑用量(g)羥乙基纖維素(Natrosol250HHX)，過篩＜100μm90HPMC6cps13.5EtOH99.5％900純凈水212邊攪拌邊將羥乙基纖維素粉懸浮于乙醇(非溶劑)中。在連續攪拌的情況下，逐漸加入HPMC6cps和水的溶液。根據Wurster原理，在流化床設備中進行包衣，液體噴嘴孔直徑為0.8mm。從上述步驟得到的150g產物，通過使按下述方法配制的溶液/混懸液噴霧，用腸溶衣層包衣腸溶衣混懸液賦形劑用量(g)C型異丁烯酸共聚物，30％分散體100滑石粉6檸檬酸三乙酯3純凈水126首先，邊攪拌邊將檸檬酸三乙酯溶于水中。在連續攪拌的情況下，逐漸加入聚合物分散液，最后，將滑石粉懸浮于分散液中。在與前述步驟相同的包衣設備中進行包衣。測定所得產物樣品的體外溶出度。圖9表示所得的溶出曲線。按實施例1測定溶出度。第二脈沖滯后時間的值估計約2小時。斜率約1.2％/分鐘(10-90)。實施例9延遲脈沖釋放蘭索拉唑小丸組合物中給出的所有含量皆為加入量，產量未經校正。按以下順序將各層包于晶種上以制備延遲脈沖釋放小丸的原理圖含活性藥物(PPI)層→延釋改進層→滯后時間控制層→腸溶衣層。活性藥物(PPI)層的鋪層混懸液賦形劑用量(g)蘭索拉唑250聚山梨酯805.0羥丙基甲基纖維素6cps37.5純凈水1170活性藥物鋪層法的晶種糖晶種(空白丸芯)1.0-1.18mm250按以下方法配制鋪層混懸液將羥丙基甲基纖維素和聚山梨酯80溶于水中，然后將蘭索拉唑懸浮于其中。使混懸液在攪拌磨(Dyno-MillTM)中進行濕法微粉化步驟。根據Wurster原理，在流化床設備中，將配制的鋪層混懸液噴霧包于糖晶種上，液體噴嘴孔直徑為0.8mm。進氣溫度設定為80℃，流化氣流40m3/小時，霧化器氣壓2.5巴，霧化器氣流2.5Nm3/小時，噴霧速度至12-19g/分鐘。得自第一層包衣步驟的500g產物，然后用按下述方法配制的延釋改進層溶液/混懸液包衣延釋改進層溶液/混懸液賦形劑用量(g)滑石粉112.5羥丙基纖維素(75-150cps)30硬脂酸鎂7.5純凈水1050將羥丙基纖維素溶于水中。然后，將滑石粉和硬脂酸鎂懸浮于其中。在與前述步驟相同的包衣設備中進行包衣。進氣溫度設定為75℃，流化氣流40m3/小時，霧化器氣壓2.8巴，霧化器氣流2.8Nm3/小時，噴霧速度至6-11g/分鐘。得自延釋改進層包衣步驟的180g產物，然后通過使按下述方法配制的溶液/混懸液噴霧，用滯后時間控制層包衣滯后時間控制層的溶液/混懸液賦形劑用量(g)HPMC4000cps80HPMC6cps11EtOH99.5％1350純凈水172邊攪拌邊將高粘度HPMC粉懸浮于乙醇(非溶劑)中。在連續攪拌的情況下，逐漸加HPMC6cps和水的溶液。在與前述步驟相同的包衣設備中進行包衣。進氣溫度設定為40℃，流化氣流40m3/小時，霧化器氣壓2.5巴，霧化器氣流2.5Nm3/小時，噴霧速度至14-16g/分鐘。得自滯后時間控制層包衣步驟的150g產物，然后通過使按下述方法配制的混懸液噴霧，用腸溶衣包衣腸溶衣混懸液賦形劑用量(g)C型異丁烯酸共聚物，30％分散體100滑石粉6檸檬酸三乙酯3純凈水126邊攪拌邊將檸檬酸三乙酯溶于水中。在連續攪拌的情況下，逐漸加入聚合物分散液，最后，將滑石粉懸浮于分散液中。在與前述步驟相同的包衣設備中進行包衣。進氣溫度設定為65℃，流化氣流40m3/小時，霧化器氣壓2.8巴，霧化器氣流2.8Nm3/小時，噴霧速度至6-10g/分鐘。權利要求1.一種口服固體藥物劑型，所述劑型包含作為活性藥物的酸敏感質子泵抑制劑(PPI)，所述劑型包含以延釋脈沖釋放PPI的小丸和以即釋脈沖釋放PPI的小丸兩個PPI釋放部分，其特征在于將PPI制成小丸形式的芯材，提供延釋脈沖的小丸在芯材表面具有以下特定順序的各層-延釋改進層，包含水溶性聚合物、滑石粉和疏水化劑；-滯后時間控制層，包含作為必需成分的高粘度水溶性聚合物；-任選的底衣層；和-外層腸溶衣層；提供即釋脈沖的小丸在芯材表面具有以下各層-任選的底衣層；和-外層腸溶衣層。2.一種口服固體藥物劑型，所述劑型包含作為活性藥物的酸敏感質子泵抑制劑(PPI)，所述劑型包含一定數量的有兩個PPI釋放部分的小丸，每個小丸都提供延釋脈沖和即釋脈沖，其特征在于將PPI制成小丸形式的芯材，小丸在芯材表面具有以下特定順序的各層-延釋改進層，包含水溶性聚合物、滑石粉和疏水化劑；-滯后時間控制層，包含必需成分的高粘度水溶性聚合物；-包含第二部分PPI的藥層；-任選的底衣層；和-外層腸溶衣層。3.權利要求1或2的口服藥物劑型，其特征在于最終劑型是膠囊劑。4.權利要求1或2的口服藥物劑型，其特征在于最終劑型是小藥囊。5.權利要求1、3或4中任一項的口服藥物劑型，其特征在于所述提供即釋脈沖的小丸是一種或多種小片的形式，所述最終劑型包含具有延釋脈沖的小丸和具有即釋脈沖的小片。6.權利要求1-5中任一項的口服藥物劑型，其中所述酸敏感質子泵抑制劑是艾美拉唑的堿性鹽。7.權利要求1-5中任一項的口服藥物劑型，其中所述酸敏感質子泵抑制劑是艾美拉唑鎂。8.權利要求1-5中任一項的口服藥物劑型，其中所述酸敏感質子泵抑制劑是奧美拉唑鎂。9.權利要求1-8中任一項的口服藥物劑型，所述口服藥物劑型具有延遲(第二)脈沖的滯后時間范圍介于1-10小時之間。10.權利要求9的口服藥物劑型，所述口服藥物劑型的滯后時間范圍介于2-8小時之間。11.權利要求1-10中任一項的口服藥物劑型，其中除包衣過程的任何殘余物外，所述滯后時間控制層僅包含高粘度水溶性聚合物作為唯一成分。12.權利要求1-11中任一項的口服藥物劑型，其中所述滯后時間控制層的必需成分是高粘度羥丙基甲基纖維素或高粘度羥乙基纖維素。13.權利要求12的口服藥物劑型，其中根據歐洲藥典測定時，測得所述高粘度羥丙基甲基纖維素或羥乙基纖維素的pH介于7.0-9.0之間。14.權利要求1-13中任一項的口服藥物劑型，其中所述延釋改進層包含水溶性聚合物、滑石粉和選自硬脂酸鎂、山萮酸甘油酯和硬脂富馬酸鈉的疏水化劑。15.權利要求1-14中任一項的口服藥物劑型，其中所述延釋改進層僅由羥丙基纖維素、滑石粉和硬脂酸鎂組成，羥丙基纖維素的羥丙基含量范圍為50-90％，粘度180cps以下。16.一種制備權利要求1的口服藥物劑型的方法，其特征在于該方法包括以下步驟I)制備小丸形式的包含酸敏感質子泵抑制劑(PPI)作為活性藥物的芯材；II)得自步驟I)的丸芯用延釋改進層包衣；III)得自步驟II)的包延釋改進層丸芯用滯后時間控制層包衣，滯后時間控制層包含作為必需成分的高粘度水溶性聚合物；IV)得自步驟III)的包滯后時間控制層小丸用外層腸溶衣包衣，在包腸溶衣層前，包任選的底衣層；和V)將得自步驟IV)的小丸產物與其它具有外層腸溶衣和任選底衣層、提供即釋PPI的小丸一起，制成膠囊劑、小藥囊或多劑量小丸系統片劑。17.一種制備權利要求2的口服藥物劑型的方法，其特征在于該方法包括以下步驟；I)制備小丸形式的包含酸敏感質子泵抑制劑(PPI)作為活性藥物的芯材；II)得自步驟I)的丸芯用延釋改進層包衣；III)得自步驟II)的包延釋改進層丸芯用滯后時間控制層包衣，滯后時間控制層包含作為必需成分的高粘度水溶性聚合物；IV)得自步驟III)的包滯后時間控制層小丸用包含第二PPI部分的藥層包衣；V)得自步驟IV)的小丸任選用任選的底衣層包衣；和VI)得自步驟V)的小丸產物用外層腸溶衣包衣；VII)將得自步驟VI)的腸溶衣小丸制成膠囊劑、小藥囊或多劑量小丸系統片劑。18.權利要求16的方法，其中，步驟V)中提供即釋脈沖的小丸是一種或多種形式的小片，所述劑型包含具有延釋脈沖的小丸和具有即釋脈沖的小片。19.權利要求16或17的方法，其中步驟III)，得自步驟II)的包延釋改進層丸芯用滯后時間控制層包衣，是通過使用所述高粘度水溶性聚合物分散液進行的，所述高粘度水溶性聚合物分散液按以下方法配制a)將高粘度水溶性聚合物分散在非溶劑中；和b)加入水性液體或水，形成水合形式的分散聚合物顆粒。20.權利要求16-19中任一項的方法，其中步驟II所得到的延釋改進層，除包衣過程中任何溶劑/分散介質/懸浮介質殘余物以外，僅由羥丙基纖維素、滑石粉和硬脂酸鎂成分組成。21.權利要求16-20中任一項的方法，其中所得產物的滯后時間范圍為1-10小時。22.一種改進胃酸分泌抑制的方法，該方法包括給予有需要的患者權利要求1-15中任一項所限定的口服藥物劑型。23.權利要求1-15中任一項的藥物劑型在治療胃腸道疾病中的用途。全文摘要一種包含酸敏感質子泵抑制劑(PPI)作為單一活性藥物的口服固體藥物劑型，該劑型以兩種不同的脈沖釋放PPI，一種為即釋，一種為延釋。將PPI制成小丸形式的芯材，小丸尤其用延釋改進層和滯后時間控制層的組合包衣。小丸還用腸溶衣層包衣。本申請還涉及該劑型的制備方法以及該劑型在治療胃腸道疾病中的用途。文檔編號A61P1/00GK101094660SQ200580045744公開日2007年12月26日申請日期2005年11月2日優先權日2004年11月4日發明者N·克萊門森,J·－E·洛弗羅思,K·沃特,P·王,M·威克伯格申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司