具有Aurora-A選擇性抑制作用的新型氨基吡啶衍生物的制作方法

專利名稱：具有Aurora-A選擇性抑制作用的新型氨基吡啶衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及含有Aurora-A選擇性抑制劑作為有效成分的癌癥治療藥、以及與抗癌藥一起含有Aurora-A選擇性抑制劑作為有效成分的癌癥治療藥。
對本說明書中所述的符號和術語進行如下說明。
上式(I)中的“低級烷基”是指碳原子數1～6的直鏈或支鏈狀烷基，例如有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等，其中優選甲基。
上式(I)中的“芳基”是指碳原子數6～14的單環式、雙環式或三環式的芳族烴基等，具體來說有苯基、萘基、茚基、蒽基等，其中例如優選苯基。
上式(I)中的“雜芳基”是指除碳原子以外還含有至少一個選自氮原子、氧原子和硫原子的原子的芳族雜環基，例如為5～7元單環式雜環基、稠合有3～8元稠環式雜環基等，具體有噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、異唑基、異喹啉基、異吲哚基、吲唑基、吲哚基、喹喔啉基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基等。
上式(I)中的“環烷基”是3元～8元的脂族環狀基團，例如有環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。
上式(I)中的“5元或6元脂族雜環基”是指除碳原子以外還含有至少一個選自氮原子、氧原子和硫原子的原子的5元或6元脂族環狀基團，例如有吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代基、四氫呋喃基、咪唑烷基、硫代嗎啉代基等。脂族雜環基中，與同一個碳原子結合的兩個氫原子可被氧代基取代，構成該脂族雜環基的環的相鄰碳原子可以是雙鍵。
上式(I)中的“5元或6元芳族雜環基”是指除碳原子之外還含有至少一個選自氮原子、氧原子和硫原子的原子的5元或6元芳族環狀基團，例如有噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、唑基等。
上式(I)中的“鹵素原子”例如有氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，其中例如優選氟原子、氯原子或溴原子。
上式(I)中的“低級烷氧基”是指“低級烷基”與氧原子結合而成的基團，例如有甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基、異己氧基等。
上式(I)中的“低級烷硫基”是指上述“低級烷基”與硫原子結合而成的基團，例如有甲硫基、乙硫基、丁硫基等。
上式(I)中的“低級烷基磺酰基”是指上述“低級烷基”與磺酰基結合的而成的取代基，例如有甲基磺酰基、乙基磺酰基、丁基磺酰基等。
上式(I)中的“低級烷基氨基”是指上述“低級烷基”與氨基N-取代而成的取代基，例如有N-甲基氨基、N-乙基氨基、N-丙基氨基、N-異丙基氨基、N-丁基氨基、N-異丁基氨基、N-叔丁基氨基、N-戊基氨基、N-己基氨基等。
上式(I)中的“二低級烷基氨基”是指上述“低級烷基”與氨基N，N-二取代而成的取代基，例如有N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二丙基氨基、N，N-二異丙基氨基、N，N-二丁基氨基、N，N-二異丁基氨基、N，N-二叔丁基氨基、N，N-二戊基氨基、N，N-二己基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基等。
上式(I)中的“低級烷酰基”是指上述“低級烷基”與羰基結合而成的基團，例如有乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁酰基、戊酰基、異戊酰基、新戊酰基、戊酰基等。
上式(I)中的“低級烷酰基氨基”是指上述“低級烷酰基”與氨基結合而成的基團，例如有乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基、異丁酰基氨基、戊酰基氨基、異戊酰基氨基、新戊酰基氨基、戊酰基氨基等。
上式(I)中的“低級烷基氨基甲酰基”是指上述“低級烷基”與氨基甲酰基N-取代而成的取代基，例如有N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N-異丙基氨基甲酰基、N-丁基氨基甲酰基、N-異丁基氨基甲酰基、N-叔丁基氨基甲酰基、N-戊基氨基甲酰基、N-己基氨基甲酰基等。
本說明書中使用的“Aurora-A選擇性抑制劑”是與Aurora-B相比，選擇性地抑制Aurora-A的化合物以及藥物。“Aurora-A選擇性抑制劑”優選為比Aurora-B至少強10倍地抑制Aurora-A的化合物以及藥物，進一步優選比Aurora-B至少強100倍地抑制Aurora-A的化合物以及藥物。
本說明書中使用的“其可藥用鹽或酯”和“其可藥用載體或稀釋劑”的說明如后所述。
本說明書中使用的術語“癌癥治療”是指對癌癥患者給予抗癌藥物，抑制癌細胞的增殖。優選所述治療是可以使癌的增殖后退，即可以使可測定的癌的大小縮減。進一步優選所述治療使癌完全消失。
本說明中使用的術語“癌”是指實體癌和造血系統癌。其中，實體癌例如有腦腫瘤、頭頸部癌、食道癌、甲狀腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、乳腺癌、胃癌、膽囊·膽管癌、肝癌、胰腺癌、結腸癌、直腸癌、卵巢癌、絨毛上皮癌、子宮癌、宮頸癌、腎盂·輸尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、陰莖癌、睪丸癌、胚胎性癌、維姆氏腫瘤、皮膚癌、惡性黑色素瘤、成神經細胞瘤、骨肉瘤、尤因氏瘤、軟組織肉瘤等。而造血系統癌例如有急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、真性紅細胞增多癥、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、非何杰金氏淋巴瘤等。
本說明書中使用的術語“制劑”包含口服制劑和非口服制劑。口服制劑例如有片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑等，而非口服制劑例如有溶液或混懸液等經滅菌的液體狀制劑，具體為注射劑、輸液劑等，優選靜脈內注射劑或靜脈內輸液劑，進一步優選靜脈內輸液劑。
本說明書中使用的術語“組合制劑”是指含有在治療時同時、分別或依次給藥的兩種以上制劑的制劑，它們可以形成所謂的試劑盒式的制劑或藥物組合物。如上所述，在包含癌癥治療中使用的兩種獨立制劑的組合制劑的基礎上進一步組合1種以上制劑所得的制劑也包括在上述“組合制劑”中。
對于上述兩種獨立的制劑，還可以進一步組合一種以上制劑，該制劑包含可藥用載體或稀釋劑和選自抗癌性烷化劑、抗癌性代謝拮抗劑、抗癌性抗生素、來自植物的抗癌藥、抗癌性鉑配位化合物、抗癌性喜樹堿衍生物、抗癌性酪氨酸激酶抑制劑、單克隆抗體、干擾素、生物應答調節劑以及其它抗癌藥(這里，各抗癌藥的定義與上述相同)中的至少一種或多種抗癌藥物或其可藥用鹽或酯。這種情況下，進一步增加的一種以上的制劑可以與上述兩種獨立的制劑同時、分別或依次給藥。例如含有三種制劑的組合制劑有含有上述通式(I)所示的化合物的制劑、含有5-氟尿嘧啶的制劑、以及含有亞葉酸的制劑。
上述組合制劑中，兩種獨立的制劑中的一種或兩種可以是非口服制劑，優選是注射劑或輸液劑，進一步優選靜脈內輸液劑。
本發明的“制劑”中，通常可同時含有治療有效量的本發明化合物和可藥用載體或稀釋劑。該制劑技術對于本技術領域的技術人員來說是技術常識，是公知的。優選與可藥用載體或稀釋劑一起，按照本領域所公知的很多方法制成靜脈內輸液用或注射用制劑。
本說明書中使用的術語“給藥”是指在使用本發明的組合制劑時非口服給藥和/或口服給藥，優選非口服給藥。即，給予組合制劑時，可以是兩者均非口服給藥，也可以是一種為非口服給藥而另一種為口服給藥，還可以是兩種均口服給藥。優選組合制劑的兩種均非口服給藥。這里，“非口服給藥”例如是靜脈內給藥、皮下給藥、肌內給藥等，優選靜脈內給藥。另外，三種以上的制劑組合給藥時，至少一種制劑是非口服給藥，優選靜脈內給藥，進一步優選靜脈內輸液或靜脈內注射。
本發明的實施方案中，上述通式(I)所示的化合物可以與其它抗癌藥物同時給藥。還可以在給予上述通式(I)所示的化合物之后連續地給予其它抗癌藥物，也可以是在給予其它抗癌藥物之后連續地給予上述通式(I)所示的化合物。還可以是給予上述通式(I)所示的化合物，然后隔一段時間分別給予其它抗癌藥物；也可以是給予其它抗癌藥物，然后隔一段時間分別給予上述通式(I)所示的化合物。對于所述給藥順序和給藥間隔，本領域技術人員可根據所使用的含有上述通式(I)所示的化合物的制劑、以及含有與其聯合使用的抗癌藥物的制劑、需要治療的癌細胞的種類、患者的狀態等適當選擇。例如，在給予上述通式(I)所示的化合物和紫杉醇時，優選首先給予紫杉醇，之后連續或隔一段時間給予上述通式(I)所示的化合物。
本說明書中使用的“同時”是指在大致相同的時間內用于治療，“分別”是指在不同的時間內分別用于治療，例如指第一天將一種藥物、第二天將另一種藥物用于治療的情況。“依次”是指按照順序使用，例如首先使用一種藥物，然后在規定時間后將其它藥物用于治療的情況。
本說明書中使用的“抗癌性烷化劑”是指具有抗癌活性的烷化劑，這里，“烷化劑”是指在通常將有機化合物的氫原子用烷基取代的烷基化反應中，能夠賦予烷基的物質。“抗癌性烷化劑”例如為N-氧化氮芥、環磷酰胺、異環磷酰胺、美法侖、白消安、二溴甘露醇、卡波醌、塞替派、雷莫司汀、尼莫司汀、替莫唑胺或卡莫司汀等。
本說明中使用的“抗癌性代謝拮抗物質”是指具有抗癌活性的代謝拮抗物質，這里，“代謝拮抗物質”在廣義上與對于生物體來說很重要的代謝物(維生素、輔酶、氨基酸、糖類等)在結構上或功能上類似，因此包括使其不能進行正常物質代謝的物質、或抑制電子傳遞系統從而使其無法產生高能量中間產物的物質。“抗癌性代謝拮抗物質”例如為甲胺蝶呤、6-巰基嘌呤苷、巰嘌呤、5-氟尿嘧啶、替加氟、Doxyfluridine、卡莫氟、阿糖胞苷、阿糖胞苷酯、伊諾他濱、S-1、吉西他濱、氟達拉濱或培美曲塞二鈉等，優選5-氟尿嘧啶、S-1、吉西他濱等。
本說明書中使用的“抗癌性抗生素”是指具有抗癌活性的抗生素，這里，“抗生素”包含由微生物制備的、抑制微生物及其它生物細胞的發育及其功能的物質。“抗癌性抗生素”例如為放線菌素D、多柔比星、柔紅霉素、新制癌菌素、博來霉素、培洛霉素、絲裂霉素C、阿克拉霉素、吡柔比星、表柔比星、凈司他丁斯酯、伊達比星、西羅莫司或戊柔比星等。
本說明書中使用的“來自植物的抗癌藥物”包含以植物為起源而被發現的具有抗癌活性的化合物，或者將該化合物進行化學改性所得到的化合物。“來自植物的抗癌藥物”例如為長春新堿、長春堿、長春地辛、依托泊苷、索布佐生、多西他賽、紫杉醇或長春瑞濱等，優選多西他賽和紫杉醇。
本說明書中使用的“抗癌性喜樹堿衍生物”是指包含喜樹堿本身、其結構上與喜樹堿相關的癌細胞增殖抑制性化合物。“抗癌性喜樹堿衍生物”沒有特別限定，有喜樹堿、10-羥基喜樹堿、托泊替康、伊立替康、9-氨基喜樹堿等，優選喜樹堿、托泊替康和伊立替康。伊立替康在生物體內代謝，以SN-38的形式顯示抗癌作用。可以認為喜樹堿衍生物的作用機理和活性與喜樹堿大致相同(新田等人、癌和化學療法、14、850-857(1987)等)。
本說明書中使用的“抗癌性鉑配位化合物”是指具有抗癌活性的鉑配位化合物。這里，“鉑配位化合物”是指以離子的形式提供鉑的鉑配位化合物。優選的鉑配位化合物為順鉑、順式-二胺二水合鉑(II)-離子(cis-diamminediaquoplatinum(II)-ion)、氯(二亞乙基三胺)氯-氯化鉑(II)(chloro(diethylenetriamine)-platinum(II)chloride)、(乙二胺)二氯合鉑(II)(dichloro(ethylenediamine)-platinum(II))、(1，1-環丁烷二甲酸)二氨合鉑(II)(diammine(1，1-cyclobutanedicarboxylato)platinum(II))(卡鉑)、螺鉑、異丙鉑、(2-乙基丙二酸)二氨合鉑(II)(diammine(2-ethylmalonato)platinum(II))、乙二胺丙二酸鉑(II)(ethylenediaminemalonatoplatinum(II))、(1，2-二氨基二環己烷)水合硫酸鉑(II)(aqua(1，2-diaminodicyclohexane)sulfatoplatinum(II))、(1，2-二氨基二環己烷)水合丙二酸鉑(II)(aqua(1，2-diaminodicyclohexane)malonatoplatinum(II))、(1，2-二氨基二環己烷)丙二酸鉑(II)((1，2-diaminocyclohexane)malonatoplatinum(II))、(1，2-二氨基二環己烷)(4-羧基鄰苯二甲酸)鉑(II)((4-carboxyphthalato)(1，2-diaminocyclohexane)platinum(II))、(1，2-二氨基二環己烷)(異檸檬酸)鉑(II)((1，2-diaminocyclohexane)-(isocitrato)platinum(II))、(1，2-二氨基二環己烷)草酸鉑(II)((1，2-diaminocyclohexane)oxalatoplatinum(II))、奧馬鉑、四鉑、卡鉑、奈達鉑或奧沙利鉑。本說明書中列舉的其它抗癌性鉑配位化合物均為公知的，可以從商業渠道獲得，和/或通過常用技術由技術人員制備。
本說明書中使用的“抗癌性酪氨酸激酶抑制劑”是指具有抗癌活性的酪氨酸激酶抑制劑，其中，“酪氨酸激酶抑制劑”是指抑制將ATP的γ-磷酸基轉移到蛋白質的特定酪氨酸的羥基上的“酪氨酸激酶”的化學物質。“抗癌性酪氨酸激酶抑制劑”有吉非替尼(gefitinib)、伊馬替尼或埃羅替尼等。
本說明書中使用的“單克隆抗體”也稱作單克隆性抗體，是指單一克隆的抗體生成細胞所產生的抗體，例如有西妥昔單抗、貝伐單抗、利妥昔單抗、阿侖單抗或曲妥單抗等。
本說明書中使用的“干擾素”是指具有抗癌活性的干擾素，是通常在感染病毒時幾乎所有的動物細胞都會生成并分泌的分子量約2萬的糖蛋白，不僅抑制病毒增殖，也具有抑制細胞(特別是腫瘤細胞)增殖、增強自然殺傷細胞活性等各種免疫效應分子作用，被定義為細胞因子的一種。“干擾素”例如有干擾素α、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素β、干擾素γ-1a、干擾素γ-n1等。
本說明書中使用的“生物應答調節劑”是所謂的生物應答調節劑(biological response modifier；BRM)，通常是指通過調節生物體所具有的防御機制或組織細胞的生存、增殖或分化等生物學反應，來對腫瘤或感染或其它疾病向對個體有利的方向轉變的物質或藥物的總稱。“生物學應答調節劑”例如有云芝多糖、香菇多糖、西佐喃、溶血性鏈球菌制劑或烏苯美司等。
本說明書中使用的“其它抗癌藥物”是指具有抗癌活性但不屬于上述任意一種的抗癌藥。“其它抗癌藥物”有米托蒽醌、L-天冬酰胺酶、丙卡巴肼、達卡巴嗪、羥基脲、噴司他丁、維A酸、alefacept、阿法達貝汀、阿那曲唑、伊西美坦、比卡魯胺、亮丙瑞林、氟他胺、氟維司群、pegaptanib octasodium、地尼白介素-毒素連接物、阿地白介素、促甲狀腺素α、三氧化二砷、硼替佐米、卡陪他濱、戈舍瑞林 上述“抗癌性烷化劑”、“抗癌性代謝拮抗物質”、“抗癌性抗生素”、“來自植物的抗癌藥物”、“抗癌性鉑配位化合物”、“抗癌性喜樹堿衍生物”、“抗癌性酪氨酸激酶抑制劑”、“單克隆抗體”、“干擾素”、“生物應答調節劑”以及“其它抗癌藥”均為公知的，可從商業渠道獲得，或者本領域技術人員可按照其本身公知的方法以及所周知、常用的方法制備。另外，吉非替尼的制備方法例如記載于美國專利第5770599號說明書；西妥昔單抗的制備方法例如記載于國際公開WO96/40210號說明書；貝伐單抗的制備方法例如記載于國際公開WO94/10202號說明書；奧沙利鉑的制備方法例如記載于美國專利第5420319號說明書、5959133號說明書；吉西他濱的制備方法例如記載于美國專利第5434254號說明書、5223608號說明書；喜樹堿的制備方法記載于美國專利第5162532號說明書、第5247089號說明書、第5191082號說明書、第5200524號說明書、第5243050號說明書、第5321140號說明書；伊立替康的制備方法例如記載于美國專利第4604463號說明書；托泊替康的制備方法例如記載于美國專利第5734056號說明書；替莫唑胺的制備方法例如記載于日本特許公報4-5029號說明書；利妥昔單抗的制備方法記載于日本公表特許公報2-503143號說明書。
上述抗癌性烷化劑可分別如下由市場渠道獲得例如N-氧化氮芥購自三菱ウエルフア一マ的ナイトロミン(商品名)；環磷酰胺購自鹽野義制藥的エンドキサン(商品名)；異環磷酰胺購自鹽野義制藥的イフオミド(商品名)；美法侖購自グラクソスミスクライン的アルケラン(商品名)；白消安購自武田藥品的マブリン(商品名)；二溴甘露醇購自杏林制藥的ミエブロ一ル(商品名)；卡波醌購自三共的エスキノン(商品名)；塞替派購自住友制藥的テスパミン(商品名)；雷莫司汀購自三菱ウエルフア一マ的シメリン(商品名)；尼莫司汀購自三共的ニダラン(商品名)；替莫唑胺購自シエリング的テモダ一ル(商品名)；卡莫司汀購自グリフオ一ド的グリアデル ウオフア一(商品名)。
上述抗癌性代謝拮抗劑可分別如下由市場渠道獲得甲胺蝶呤購自武田藥品的メトトレキセ一ト(商品名)；6-巰基嘌呤苷購自アベンテイス的チオイノシ(商品名)；巰嘌呤購自武田藥品的ロイケリン(商品名)；5-氟尿嘧啶購自協和發酵的5-FU(商品名)；替加氟購自大鵬藥品的フトラフ一ル(商品名)；Doxyfluridine購自日本ロシユ的フルツロン(商品名)；卡莫氟購自山之內制藥的ヤマフ一ル(商品名)；阿糖胞苷購自日本新藥的シロサイド(商品名)；阿糖胞苷酯購自日本化藥的ストラシド(商品名)；伊諾他濱購自旭化成的サンラビン(商品名)；S-1購自大鵬藥品的TS-1(商品名)；吉西他濱購自リリ一的ゲザ一ル(商品名)；氟達拉濱購自日本シエ一リング的フルダラ(商品名)；培美曲塞二鈉購自イ一ライリリ一的アリムタ(商品名)。
上述抗癌性抗生素可分別如下由市場渠道獲得放線菌素D購自萬有制藥的コスメゲン(商品名)；多柔比星購自協和發酵的アドリアシン(商品名)；柔紅霉素購自明治制藥的ダウノマイシン(商品名)；新制癌菌素購自山之內制藥的ネオカルチノスタチン(商品名)；博來霉素購自日本化藥的プレオ(商品名)；培洛霉素購自日本化藥的ペプロ(商品名)；絲裂霉素C購自協和發酵的マイトマイシン(商品名)；阿克拉霉素購自山之內制藥的アクラシノン(商品名)；吡柔比星購自日本化藥的ピノルビン(商品名)；表柔比星購自フアルマシア的フアルモルビシン(商品名)；凈司他丁斯酯購自山之內制藥的スマンクス(商品名)；伊達比星購自フアルマシア的イダマイシン(商品名)；西羅莫司購自ワイス的ラパムン(商品名)；戊柔比星購自アンスラ フア一マシユ一テイカル的パルスタ一(商品名)。
上述來自植物的抗癌藥物可分別如下由市場渠道獲得例如長春新堿購自鹽野義制藥的オンコビン(商品名)；長春堿購自杏林制藥的ビンブラスチン(商品名)；長春地辛購自鹽野義制藥的フイルデシン(商品名)；依托泊苷購自日本化藥的ラステツト(商品名)；索布佐生購自全藥工業的ペラゾリン(商品名)；多西他賽購自アベンテイス的タキソテ一ル(商品名)；紫杉醇購自ブリストル的タキソ一ル(商品名)；長春瑞濱購自協和發酵的ナベルビン(商品名)。
上述抗癌性鉑配位化合物可分別如下由市場渠道獲得例如順鉑購自日本化藥的ランダ(商品名)；卡鉑購自ブリストル的パラプラチン(商品名)；奈達鉑購自鹽野義制藥的アクプラ(商品名)；奧沙利鉑購自サノフイ的エロキサチン(商品名)。
上述抗癌性喜樹堿衍生物可分別如下由市場渠道獲得例如伊立替康購自ヤクルト的カンプト(商品名)；托泊替康購自グラクソスミスクライン的ハイカムチン(商品名)；喜樹堿購自美國アルドリツチケミカル。
上述抗癌性酪氨酸激酶抑制劑可分別如下由市場渠道獲得例如吉非替尼購自アストラゼネカ的イレツサ(商品名)；伊馬替尼購自ノバルテイス的グリベツク(商品名)；埃羅替尼購自オ一エスアイ フア一マシユ一テイカル的タルセバ(商品名)。
上述單克隆抗體可分別如下由市場渠道獲得例如西妥昔單抗購自ブリストルマイヤ一ズスクイブ的エルビタツクス(商品名)；貝伐單抗購自ジエネンテツク的アバスチン(商品名)；利妥昔單抗購自バイオジエン的リツキサン(商品名)；阿侖單抗購自ベルレツクス的カンパス(商品名)；曲妥單抗購自中外制藥的ハ一セプチン(商品名)。
上述干擾素可分別如下由市場渠道獲得例如干擾素α購自住友制藥的スミフエロン(商品名)；干擾素α-2a購自武田藥品的カンアエロン-A(商品名)；干擾素α-2b購自シエリングプラウ的イントロンA(商品名)；干擾素β購自持田制藥的IFNβ(商品名)；干擾素γ-1a購自鹽野義制藥的イムノマツクス-γ(商品名)；干擾素γ-n1購自大塚制藥的オガンマ(商品名)。
上述生物應答調節劑可分別如下由市場渠道獲得例如云芝多糖購自三共的クレスチン(商品名)；香菇多糖購自アベンテイス的レンチナン(商品名)；西佐喃購自科研制藥的ソニフイラン(商品名)；溶血性鏈球菌制劑購自中外制藥的ピシバニ一ル(商品名)；烏苯美司購自日本化藥的ベスタチン(商品名)。
上述其它抗癌藥可分別如下由市場渠道獲得例如米托蒽醌購自日本ワイスレダリ一的ノバントロン(商品名)；L-天冬酰胺酶購自協和發酵的ロイナ一ゼ(商品名)；丙卡巴肼購自日本ロシユ的ナツラン(商品名)；達卡巴嗪購自協和發酵的ダカルジン(商品名)；羥基脲購自ブリストル的ハイドレア(商品名)；噴司他丁購自化學和血清療法研究所的コフオリン(商品名)；維A酸購自日本ロシユ的ベサノイド(商品名)；alefacept購自バイオジエン的アメビブ(商品名)；阿法達貝汀購自アムジエン的アラネスプ(商品名)；阿那曲唑購自アストラゼネカ的アリミデツクス(商品名)；伊西美坦購自フアイザ一的アロマシン(商品名)；比卡魯胺購自アストラゼネカ的カソデツクス(商品名)；亮丙瑞林購自武田藥品的リユ一プリン(商品名)；氟他胺購自シエリングプラウ的ユ一レキシン(商品名)；氟維司群購自アストラゼネカ的フアスロデツクス(商品名)；pegaptanib octasodium購自ギリ一ドサイエンス的マクゲン(商品名)；地尼白介素-毒素連接物購自リガンド的オンタツク(商品名)；阿地白介素購自キロン的プロリユ一キン(商品名)；促甲狀腺素α購自ゲンザイム的チロゲン(商品名)；三氧化二砷購自セル セラピユ一テイクス的トリセノツクス(商品名)；硼替佐米購自ミレニウム的ベルケイド(商品名)；卡陪他濱購自ロシユ的ゼロダ(商品名)；戈舍瑞林購自アストラゼネカ的ゾラデツクス(商品名)。
本說明書中使用的“抗癌藥”是指選自上述“抗癌性烷化劑”、“抗癌性代謝拮抗物質”、“抗癌性抗生素”、“來自植物的抗癌藥物”、“抗癌性鉑配位化合物”、“抗癌性鉑配位化合物”、“抗癌性喜樹堿衍生物”、“抗癌性酪氨酸激酶抑制劑”、“單克隆抗體”、“干擾素”、“生物應答調節劑”、“其它抗癌藥”的抗癌藥。
本說明書中使用的“氨基吡啶衍生物”是指含有具氨基的吡啶的化合物，例如為上式(I)所示的化合物等，優選以下所示的(a)-(cc)的化合物。
下面對上式(I)所示化合物的實施方案進一步詳細說明。
m1為1、2或3；優選m1為2或3；進一步優選m1為2。
m2為1、2或3；優選m2為2。
n1為0或1，優選n1為0。
n2為0或1，優選n2為0。
i為1～m1的任意整數，j為1～m2的任意整數。
R為可被取代的芳基、雜芳基或環烷基。
R優選為苯基或含有至少一個選自N、O和S的原子的5元或6元芳族雜環基(其中，該苯基或芳族雜環基可被一個或多個相同或不同的選自下述的取代基取代 1)低級烷基 2)選自<取代基組A2>的取代基、以及 3)被選自<取代基組A2>的取代基取代的低級烷基的取代基取代)； <取代基組A2>為鹵素原子、氰基、羥基、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、低級烷酰基、低級烷酰基氨基、氨基甲酰基、低級烷基氨基甲酰基和低級烷基磺酰基。其中，R為5元芳族雜環基時，例如優選為可被適當取代的吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基等。
R進一步優選為2位、3位被相同或不同的鹵素原子取代的苯基，或者為2位、3位分別被鹵素原子、甲基取代的苯基，其中所述甲基被1～3個鹵素原子取代。
Rai和Rai’(i為1～m1的整數)相同或不同，為氫原子或低級烷基，Rbj和Rbj’(j為1～m2的整數)相同或不同，為氫原子或低級烷基。這里，m1為2或3、i0(i0為1～m1的任意整數)、且m2為2或3、j為j0(j0為1～m2的任意整數)時，Rai0和Rai0’的任意一方可與Rbj0和Rbj0’的一方一起形成-(CH2)n-(其中，n為1或2)。例如，對于Rai和Rai’(i為1～m1的整數)、以及Rbj和Rbj’(j為1～m2的整數)，當m1為2、m2為2時，優選Ra2和Ra2’的任意一方與Rb1和Rb1’的任意一方一起形成-CH2-。
關于Rai和Rai’(i為1～m1的整數)、以及Rbj和Rbj’(j為1～m2的整數)，當m1為2或3、且m2為2時，Rai、Rai’、Rbj、Rbj’優選均為氫原子，或者其中一個為甲基、其余為氫原子，進一步優選全部為氫原子。例如，當m1為2、且m2為2時，優選Ra1、Ra1’、Ra2、Ra2’、Rb1、Rb1’、Rb2、Rb2’全部為氫原子。
Rc、Rd和Re相同或不同，為氫原子或低級烷基。
Re優選為氫原子。
X1為CH、CX1a或N，其中，X1a為可被取代的低級烷基。X1優選為CH。
X2為CH、CX2a或N(其中， X2a為低級烷基，或者 X2a為選自<取代基組A1>的取代基、或可被一個或多個選自<取代基組A1>的取代基取代的低級烷基(其中，<取代基組A1>為鹵素原子、氰基、羥基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、可被一個或多個羥基取代的低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基磺酰基)，或者 X2a為COOR1、CONR2R3、NHCOR1、NHCONR2R3、NHSO2NR2R3、NR4R5或CH2NR4R5(其中，R1為氫原子或可被取代的低級烷基，R2和R3相同或不同，為氫原子、可被取代的低級烷基或環烷基，或者R2和R3與它們所結合的氮原子一起形成可被取代的、含有選自N、O和S的至少一個原子的5元或6元脂族雜環基，R4和R5相同或不同，為氫原子、可被取代的低級烷基或環烷基)，或者 X2a為可具有取代基的、含有選自N、O和S的至少一個原子的5元或6元脂族雜環基(其中，與該脂族雜環基的同一碳原子結合的兩個氫原子可被氧代基取代，構成該脂族雜環基的環的相鄰碳原子可以是雙鍵)，或可被該脂族雜環基取代的低級烷基，或者 X2a為可具有取代基的、含有選自N、O和S的至少一個原子的5元或6元芳族雜環基，或者可被該芳族雜環基取代的低級烷基)； X2優選為CH、CX2a或N(其中， X2a為選自<取代基組A1>的取代基、或者可被一個或多個選自<取代基組A1>的取代基取代的低級烷基，或者 X2a為COOR1、CONR2R3、NHCOR1、NHCONR2R3、NHSO2NR2R3、NR4R5或CH2NR4R5(其中，R1為氫原子或可被取代的低級烷基，R2和R3相同或不同，為氫原子、可被取代的低級烷基或環烷基，或者R2和R3與它們所結合的氮原子一起形成可被取代的、含有選自N、O和S的至少一個原子的5元或6元脂族雜環基，R4和R5相同或不同，為氫原子、可被取代的低級烷基或環烷基)，或者 X2a為可被低級烷基取代的、選自<取代基組A3>的5元芳族雜環基、或者可被該芳族雜環基取代的低級烷基，或者 X2a為可被低級烷基取代的、選自<取代基組A4>的5元或6元脂族雜環基、或可被該脂族雜環基取代的低級烷基。
其中，<取代基組A3>如下
<取代基組A4>如下
<取代基組A4>優選如下
X2進一步優選CH或N。
X3為CH、CX3a或N，其中X3a為可被取代的低級烷基。
X3優選CH。
X4為CH或N，優選為N。
X1、X2、X3和X4中，1個～2個為N；優選X4為N、且X1～X3中最多一個為N；進一步優選X1和X3為CH、X2為CH或N、X4為N；特別優選X1、X2和X3全部為CH，X4為N。
W1為CH、W2為CH或CW2a、W3為N時，X1優選為CH或X1a，X2優選為N，且X3a優選為CH或CX3a。
Y1、Y2和Y3相同或不同，為CH或N，不過Y1為CH、Re為氫原子時，該兩個氫原子可被氧代基取代。
Y1優選為CH。
Z1和Z2相同或不同，為CH或N。
Z1和Z2優選至少其中一方為N。
進一步優選Z1為N，Z2為CH或N。
特別優選Z1和Z2兩者均為N。
W為以下基團
其中， W1為CH、N、NH、O或S； W2為CH、CW2a、N、NW2b、O或S(其中，W2a和W2b相同或不同，為氫原子、鹵素原子、氰基、碳原子數為1～2的低級烷基、碳原子數為3～5的環烷基、或可被1個或多個鹵素原子取代的碳原子數為1～2的低級烷基)； W3為C或N； W1、W2、W3中的至少一個為碳原子，W1、W2、W3中的兩個不同時為O和S。
W優選選自下述基團。

進一步優選W選自下述基團
其中， W2a為氫原子、鹵素原子、氰基或可被1～3個氟原子取代的甲基。
特別優選W選自以下基團
上式(I)所示化合物的優選形態可如下表現。即， (1)上式(I)所示化合物或其可藥用鹽或酯，其中，W選自以下基團。

或者 (2)上述(I)的化合物或其可藥用鹽或酯，其中， m1為2或3； m2為2； n1為0； n2為0； Z1為N； Z2為CH或N；以及 R為苯基或含有至少一個選自N、O和S的原子的5元或6元芳族雜環基(其中，該苯基或芳族雜環基可被一個或多個相同或不同的選自下述的取代基取代， 1)低級烷基、 2)選自<取代基組A2>的取代基、以及 3)可被選自<取代基組A2>的取代基取代的低級烷基； <取代基組A2>為鹵素原子、氰基、羥基、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、低級烷酰基、低級烷酰基氨基、氨基甲酰基、低級烷基氨基甲酰基、低級烷基磺酰基)。或者 (3)上述(2)的化合物或其可藥用鹽或酯，其中，Y1為CH；Re為氫原子。或者 (4)上述(3)的化合物或其可藥用鹽或酯，其中，m1為2；Ra1、Ra1’、Ra2、Ra2’、Rb1、Rb1’、Rb2、Rb2’為氫原子。
(5)上述(4)的化合物或其可藥用鹽或酯，其中，X4為N，且X1～X3中最多1個為N，R為2位、3位被相同或不同的鹵素原子取代的苯基，或者為2位、3位分別被鹵素原子、甲基取代的苯基，其中所述甲基被1～3個鹵素原子取代。或者 (6)上述(5)的化合物或其可藥用鹽或酯，其中，X2為CH、CX2a或N(其中， X2a為選自取代基組A1的取代基、或可被一個或多個選自<取代基組A1>的取代基取代的低級烷基，或者 X2a為COOR1、CONR2R3、NHCOR1、NHCONR2R3、NHSO2NR2R3、NR4R5或CH2NR4R5(其中，R1為氫原子、或可被取代的低級烷基，R2和R3相同或不同，為氫原子、可被取代的低級烷基或環烷基，或者R2和R3與它們所結合的氮原子一起形成可被取代的、含有至少一個選自N、O和S的原子的5元或6元脂族雜環基，R4和R5相同或不同，為氫原子、可被取代的低級烷基或環烷基)，或者 X2a為可被低級烷基取代的、選自<取代基組A3>的5元芳族雜環基、或可被該芳族雜環基取代的低級烷基，或者 X2a為可被低級烷基取代的、選自<取代基組A4>的5元或6元脂族雜環基、或可被該脂族雜環基取代的低級烷基。
其中，<取代基組A3>如下
<取代基組A4>如下
或者 (7)上述(6)的化合物或其可藥用鹽或酯，其中，W選自以下基團
W2a為氫原子、鹵素原子、氰基、或可被1～3個氟原子取代的甲基。或者 (8)上述(7)的化合物或其可藥用鹽或酯，其中，X1、X2和X3全部為CH，Z1和Z2兩者均為N。
上式(I)的化合物更優選下述化合物或其可藥用鹽或酯 (a)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺、 (b)6-((4-(2，3-二氯苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺、 (c)6-(((1S，4S)-5-(3-氯-2-氟苯甲酰基)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚酰-2-基)甲基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺、 (d) 6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺、 (e)6-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡啶-2-胺、 (f)6-((4-(3-(二氟甲基)-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡啶-2-胺、 (g)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺、 (h)6-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺、 (i)6-((4-(2-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺、 (j)6-((4-(2，3-二氯苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1，2，4-噻二唑-5-基吡啶-2-胺、 (k)6-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1，2，4-噻二唑-5-基吡啶-2-胺、 (l)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡嗪-2-胺、 (m)6-(((1S，4S)-5-(3-氯-2-氟苯甲酰基)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚酰-2-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡嗪-2-胺、 (n)6-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡嗪-2-胺、 (o)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-胺、 (p)6-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1，2，4-噻二唑-5-基吡嗪-2-胺、 (q)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-噻唑-2-基吡嗪-2-胺、 (r)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-氯噻唑-2-基)吡啶-2-胺、 (s)2-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N，N-二甲基-6-(噻唑-2-基)氨基異煙酰胺、 (t)(2-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基)甲醇、 (u)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(甲氧基甲基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺、 (v)1-(2-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基)-3-甲基咪唑烷-2-酮、 (w)2-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(噻唑-2-基氨基)-4-氰基吡啶(isonicotinonitrile)、 (x)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺、 (y)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺、 (z)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-噻唑-2-基-4-(1H-1，2，4-三唑-5-基)吡啶-2-胺、 (aa)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-氟噻唑-2-基)吡啶-2-胺、 (bb)6-((4-(2-氟-3-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-胺、或 (cc)2-{[4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]甲基}-N，N-二甲基-6-(1H-吡唑-3-基氨基)異煙酰胺。
在另一實施方案中，本發明涉及下述化合物或其醫藥上可接受的鹽或酯 (a)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺、 (b)6-((4-(2，3-二氯苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺、 (c)6-(((1S，4S)-5-(3-氯-2-氟苯甲酰基)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚酰-2-基)甲基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺、 (d)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-胺、 (e)6-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡啶-2-胺、 (f)6-((4-(3-(二氟甲基)-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡啶-2-胺、 (g)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺、 (h)6-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺、 (i)6-((4-(2-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺、 (j)6-((4-(2，3-二氯苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1，2，4-噻二唑-5-基吡啶-2-胺、 (k)6-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1，2，4-噻二唑-5-基吡啶-2-胺、 (l)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡嗪-2-胺、 (m)6-(((1S，4S)-5-(3-氯-2-氟苯甲酰基)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚酰-2-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡嗪-2-胺、 (n)6-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡嗪-2-胺、 (o)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-胺、 (p)6-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1，2，4-噻二唑-5-基吡嗪-2-胺、 (q)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-噻唑-2-基吡嗪-2-胺、 (r)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-氯噻唑-2-基)吡啶-2-胺、 (s)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-氟噻唑-2-基)吡啶-2-胺、或 (t)6-((4-(2-氟-3-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-胺。
本發明含有兩種獨立制劑的組合制劑中，優選兩種獨立的制劑中一種或兩種為非口服制劑，進一步優選兩種獨立的制劑中一種或兩種為注射劑或輸液劑。
本發明含有兩種獨立制劑的組合制劑中，優選一種制劑為包含可藥用載體或稀釋劑和下述化合物或其可藥用鹽或酯的制劑 (a)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺、 (b)6-((4-(2，3-二氯苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺、 (c)6-(((1S，4S)-5-(3-氯-2-氟苯甲酰基)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚酰-2-基)甲基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺、 (d)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺、 (e)6-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡啶-2-胺、 (f)6-((4-(3-(二氟甲基)-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡啶-2-胺、 (g)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺、 (h)6-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺、 (i)6-((4-(2-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺、 (j)6-((4-(2，3-二氯苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1，2，4-噻二唑-5-基吡啶-2-胺、 (k)6-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1，2，4-噻二唑-5-基吡啶-2-胺、 (l)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡嗪-2-胺、 (m)6-(((1S，4S)-5-(3-氯-2-氟苯甲酰基)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚酰-2-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡嗪-2-胺、 (n)6-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡嗪-2-胺、 (o)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-胺、 (p)6-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1，2，4-噻二唑-5-基吡嗪-2-胺、 (q)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-噻唑-2-基吡嗪-2-胺、 (r)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-氯噻唑-2-基)吡啶-2-胺、 (s)2-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N，N-二甲基-6-(噻唑-2-基)氨基異煙酰胺、 (t)(2-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基)甲醇、 (u)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(甲氧基甲基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺、 (v)1-(2-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基)-3-甲基咪唑烷-2-酮、 (w)2-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(噻唑-2-基氨基)-4-氰基吡啶、 (x)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺、 (y)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺、 (z)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-噻唑-2-基-4-(1H-1，2，4-三唑-5-基)吡啶-2-胺、 (aa)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-氟噻唑-2-基)吡啶-2-胺、 (bb)6-((4-(2-氟-3-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-胺、或 (cc)2-{[4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]甲基}-N，N-二甲基-6-(1H-吡唑-3-基氨基)異煙酰胺； 另一種制劑為包含可藥用載體或稀釋劑和紫杉醇或多西他賽或其可藥用鹽或酯的制劑。
在又一實施方案中，本發明包含兩種獨立制劑的組合制劑進一步優選一種制劑為包含可藥用載體或稀釋劑和下述化合物或其可藥用鹽或酯的制劑 (a)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺、 (b)6-((4-(2，3-二氯苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺、 (c)6-(((1S，4S)-5-(3-氯-2-氟苯甲酰基)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚酰-2-基)甲基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺、 (d)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺、 (e)6-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡啶-2-胺、 (f)6-((4-(3-(二氟甲基)-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡啶-2-胺、 (g)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺、 (h)6-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺、 (i)6-((4-(2-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺、 (j)6-((4-(2，3-二氯苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1，2，4-噻二唑-5-基吡啶-2-胺、 (k)6-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1，2，4-噻二唑-5-基吡啶-2-胺、 (l)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡嗪-2-胺、 (m)6-(((1S，4S)-5-(3-氯-2-氟苯甲酰基)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚酰-2-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡嗪-2-胺、 (n)6-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡嗪-2-胺、 (o)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-胺、 (p)6-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1，2，4-噻二唑-5-基吡嗪-2-胺、 (q)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-噻唑-2-基吡嗪-2-胺、 (r)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-氯噻唑-2-基)吡啶-2-胺、 (s)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-氟噻唑-2-基)吡啶-2-胺、 (t)6-((4-(2-氟-3-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-胺； 而另一種制劑為包含可藥用載體或稀釋劑和紫杉醇或多西他賽或其可藥用鹽或酯的制劑。
還可以是對本發明含有兩種獨立的制劑的組合制劑進一步組合一種以上制劑，該制劑是包含可藥用載體或稀釋劑和選自抗癌性烷化劑、抗癌性代謝拮抗劑、抗癌性抗生素、來自植物的抗癌藥、抗癌性鉑配位化合物、抗癌性喜樹堿衍生物、抗癌性酪氨酸激酶抑制劑、單克隆抗體、干擾素、生物應答調節劑、以及其它抗癌藥(這里，各抗癌藥的定義與上述相同)的抗癌藥或其可藥用鹽或酯的制劑。
本發明的藥物組合物優選含有可藥用載體或稀釋劑和下述化合物或其可藥用鹽或酯、以及紫杉醇或多西他賽或其可藥用鹽或酯 (a)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺、 (b)6-((4-(2，3-二氯苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺、 (c)6-(((1S，4S)-5-(3-氯-2-氟苯甲酰基)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚酰-2-基)甲基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺、 (d)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺、 (e)6-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡啶-2-胺、 (f)6-((4-(3-(二氟甲基)-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡啶-2-胺、 (g)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺、 (h)6-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺、 (i)6-((4-(2-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺、 (j)6-((4-(2，3-二氯苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1，2，4-噻二唑-5-基吡啶-2-胺、 (k)6-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1，2，4-噻二唑-5-基吡啶-2-胺、 (l)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡嗪-2-胺、 (m)6-(((1 S，4S)-5-(3-氯-2-氟苯甲酰基)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚酰-2-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡嗪-2-胺、 (n)6-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡嗪-2-胺、 (o)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-胺、 (p)6-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1，2，4-噻二唑-5-基吡嗪-2-胺、 (q)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-噻唑-2-基吡嗪-2-胺、 (r)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-氯噻唑-2-基)吡啶-2-胺、 (s)2-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N，N-二甲基-6-(噻唑-2-基)氨基異煙酰胺、 (t)(2-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)甲醇、 (u)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(甲氧基甲基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺、 (v)1-(2-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基)-3-甲基咪唑烷-2-酮、 (w)2-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(噻唑-2-基氨基)-4-氰基吡啶、 (x)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺、 (y)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺、 (z)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-噻唑-2-基-4-(1H-1，2，4-三唑-5-基)吡啶-2-胺、 (aa)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-氟噻唑-2-基)吡啶-2-胺、 (bb)6-((4-(2-氟-3-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-胺、或 (cc)2-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]甲基)-N，N-二甲基-6-(1H-吡唑-3-基氨基)異煙酰胺。
通式(I)的化合物的制備方法 本發明的通式(I)
(式中，m1、m2、n1、n2、i、j、R、Rai、Rai’、Rbj、Rbj’、Rc、Rd、Re、X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Z1、Z2和W與上述含義相同)所示化合物中，Y1為CH、Z1為N的式(I-1)
(式中的符號與上式(I)的符號含義相同)所示化合物例如可通過以下方法制備。以下，“與上式(I)的符號含義相同”中的“上式(I)的符號”是指“本說明書中最初記載的通式(I)中所述的各符號”。

(步驟1)本步驟是向化合物(II)(其中，LG1表示鹵素等離去基團，X1、X2、X3、X4和Re上式(I)的符號含義相同)中導入叔丁基二甲基甲硅烷基等保護基團PG1，制備化合物(III)(其中，LG1和PG1與上述含義相同，X1、X2、X3、X4和Re與上式(I)的符號含義相同)的方法。
本步驟中使用的上述化合物(II)例如有(6-溴吡啶-2-基)甲醇、1-(6-溴吡啶-2-基)乙醇、(3-碘苯基)甲醇等。上述化合物(II)可以通過商業渠道獲得，或者按照公知的方法制備。
保護基團PG1根據其種類而不同，可按照文獻記載的方法[參照Protective Groups in Organic Synthesis、T.W.Greene著、John Wiley &Sons出版(1981)]或與其近似的方法導入。例如，在N，N-二甲基甲酰胺等溶劑中，在咪唑等堿存在下，使用叔丁基二甲基氯甲硅烷等合成上述化合物(II)。在保護反應中使用叔丁基二甲基氯甲硅烷時，相對于1mol化合物(II)，叔丁基二甲基氯甲硅烷的用量為1-10mol、優選使用1-3mol，使用1-20mol、優選1-5mol堿。這種情況下，反應溫度可根據所使用的原料化合物或反應溶劑由本領域技術人員適當選擇，通常為0℃-溶劑的沸點。反應通常在1小時-24小時內結束，反應時間可適當增減。
這樣得到的上述化合物(HI)可通過公知的分離純化方法例如濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沉淀、色譜等分離純化，或者無需分離純化，即可用于后續步驟。
(步驟2)本步驟是使上述步驟1所得的化合物(III)(其中，LG1和PG1與上述含義相同，X1、X2、X3、X4和Re與上式(I)的符號含義相同)與化合物(IV)(其中，PG2可以不存在，如果存在，則為4-甲氧基芐基、2，4-二甲氧基芐基、芐基、甲氧基甲基、(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基、叔丁基等，優選為2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基、甲氧基甲基、叔丁基等保護基團，另外，W與上式(I)的符號含義相同)進行氨基化反應，制備化合物(V)(式中，PG1和PG2與上述含義相同，X1、X2、X3、X4、Re和W與上式(I)的符號含義相同)的方法。
本步驟中使用的上述化合物(IV)例如有2-氨基噻唑-5-甲腈、2-氨基噻唑、2-氨基-5-甲基噻唑、5-氨基-1，2，4-噻二唑、5-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-胺、1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-胺、1-叔丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-胺等。上述化合物(IV)可以從市場渠道獲得，或者按照公知的方法(例如Phosphorus，Sulfurand Silicon and the Related Elements、2002年、第177卷11號、2651-2659頁；Journal of Chemical Research，Synopses、1979年、第6卷、198頁)制備。
本步驟中采用的氨基化反應可以采用本領域技術人員所周知的方法。本步驟中的氨基化反應具體來說例如是在1，4-二烷、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲苯等溶劑中，使用三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0)、乙酸鈀等鈀催化劑，2，2’-雙(二苯基膦)-1，1’-聯萘、4，5-雙(二苯基膦)-9，9-二甲基呫噸等配位基，以及碳酸銫、叔丁醇鈉等堿，使上述化合物(III)和上述化合物(IV)反應合成。該反應中，相對于1mol化合物(III)，使用0.5-3mol、優選使用1mol化合物(IV)，使用0.001-1mol、優選使用0.05-0.5mol鈀催化劑，使用0.002-2mol、優選使用0.1-1.0mol配位基，使用1-10mol、優選使用1-3mol堿。反應溫度可根據使用的原料化合物或反應溶劑適當選擇，通常為50℃-反應中所使用的溶劑的沸點。反應通常在1-24小時內結束，反應時間可適當增減。
上述所得化合物(V)可通過公知的分離純化方法例如濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沉淀、色譜等分離純化，或者無需分離純化，即可用于后續步驟。
(步驟3)本步驟是將上述步驟2所得的化合物(V)(其中，PG1和PG2與上述含義相同，X1、X2、X3、X4、Re和W與上式(I)的符號含義相同)的保護基團PG1進行脫保護，制備化合物(VI)(其中，PG2與上述含義相同，X1、X2、X3、X4、Re和W與上式(I)的符號含義相同)的方法。
本步驟中使用的保護基團PG1的除去根據其種類和化合物的穩定性而不同，可按照文獻記載的方法[參照Protective Groups in OrganicSynthesis、T.W.Greene著、John Wiley & Sons出版(1981)]或與其近似的方法進行。例如，在四氫呋喃等溶劑中，使用氟化四丁基銨等對PG1為叔丁基二甲基甲硅烷基的上述化合物(V)進行脫保護。脫保護反應使用氟化四丁基銨時，相對于1mol化合物(V)，氟化四丁基銨的用量為1-10mol，優選1-3mol。反應溫度可由本領域技術人員根據使用的原料化合物或反應溶劑適當選擇，通常為0℃-溶劑的沸點。反應通常在1小時-24小時內結束，反應時間可適當增減。
上述所得化合物(VI)可通過公知的分離純化方法例如濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沉淀、色譜等分離純化，或者無需分離純化，即可用于后續步驟。
(步驟4)本步驟是將上述步驟3所得的化合物(VI)(其中，PG2與上述含義相同，X1、X2、X3、X4、Re和W與上式(I)的符號含義相同)的羥基變換為甲磺酰氧基、氯基等離去基團，制備化合物(VII)(其中，LG2表示甲磺酰氧基或鹵素原子等離去基團，PG2與上述含義相同，X1、X2、X3、X4、Re和W與上式(I)的符號含義相同)的方法。
本步驟中采用的反應可使用本領域技術人員所周知的方法。本步驟中的反應具體來說例如在氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙醚、乙酸乙酯等溶劑中，在三乙胺、二異丙基乙胺等堿存在下，通過使上述化合物(VI)與甲磺酰氯反應，可以得到LG2為甲磺酰氧基的上述化合物(VII)。這種情況下，相對于1mol化合物(VI)，使用1-10mol、優選1-3mol甲磺酰氯，使用1-20mol、優選1-6mol堿。反應溫度可由本領域技術人員根據所使用的原料化合物適當選擇，通常為0℃-室溫。反應通常在10分鐘-2小時內結束，可適當增減反應時間。
上述所得化合物(VII)可通過公知的分離純化方法例如濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沉淀、色譜等分離純化，或者無需分離純化，即可用于后續步驟。
(步驟5)本步驟是通過上述步驟4所得到的化合物(VII)(其中，LG2和PG2與上述含義相同，X1、X2、X3、X4、Re和W與上式(I)的符號含義相同)和化合物(VIII)(其中，m1、m2、n1、n2、R、Rai、Rai’、Rbj、Rbj’、Rc、Rd、Y2、Y3和Z2與上式(I)的符號含義相同)的氨基化反應，制備化合物(IX)(其中，PG2與上述含義相同，X1、X2、X3、X4、Re和W、以及m1、m2、n1、n2、R、Rai、Rai’、Rbj、Rbj’、Rc、Rd、Y2、Y3和Z2與上式(I)的符號含義相同)的方法。
本步驟中使用的上述化合物(VIII)例如有1-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪、1-(3-(三氟甲基)-2-氟苯甲酰基)哌嗪、1-((6-氟吡啶-2-基)羰基)哌嗪、苯基(哌啶-4-基)甲酮、2-苯甲酰基-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷、1-苯甲酰基-1，4-二氮雜環庚烷等。上述化合物(VIII)可通過市場渠道獲得，或按照公知的方法(Journal of Medicinal Chemistry、1986年、第29卷5號、630-634頁)制備。
本步驟中采用的氨基化反應可以使用本領域技術人員所周知的方法。本步驟中的氨基化反應具體來說例如在四氫呋喃、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二烷、二氯甲烷、氯仿等溶劑中，使用碳酸氫鈉、三乙胺、二異丙基乙胺、氫氧化鈉等作為堿，使上述化合物(VII)與上述化合物(VIII)進行合成。這種情況下，相對于1mol化合物(VII)，使用1-10mol、優選1-3mol化合物(VIII)，使用1-20mol、優選1-5mol堿。反應溫度可由本領域技術人員根據所使用的原料化合物或反應溶劑適當選擇，通常為室溫-溶劑的沸點。反應通常在1小時-24小時內結束，反應時間可適當增減。
上述所得化合物(IX)可通過公知的分離純化方法例如濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沉淀、色譜等分離純化，或者無需分離純化，即可用于后續步驟。
上述化合物(IX)中，如果無需脫保護，則無需進行后續步驟6，上述化合物(IX)即為本發明的化合物。
(步驟6)本步驟是通過對上述步驟5所得化合物(IX)(其中，PG2與上述含義相同，X1、X2、X3、X4、Re和W、以及m1、m2、n1、n2、R、Rai、Rai’、Rbj、Rbj’、Rc、Rd、Y2、Y3和Z2與上式(I)的符號含義相同)進行脫保護反應，制備化合物(I-1)(其中， X1、X2、X3、X4、Re和W、以及m1、m2、n1、n2、R、Rai、Rai’、Rbj、Rbj’、Rc、Rd、Y2、Y3和Z2與上式(I)的符號含義相同)的方法。
PG2的脫保護反應根據其種類和化合物的穩定性而不同，可按照文獻記載的方法[參照Protective Groups in Organic Synthesis、T.W.Greene著、John Wiley & Sons出版(1981)]或與其近似的方法，例如通過使用酸的溶劑分解進行。
具體來說，例如上述化合物(IX)(其中，W為1H-吡唑-3-基，PG2為(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基，PG2取代W的吡唑1位，X1、X2、X3、X4和Re、以及m1、m2、n1、n2、R、Rai、Rai’、Rbj、Rbj’、Rc、Rd、Y2、Y3和Z2與上式(I)的符號含義相同)可通過使用三氟乙酸和水的混合溶劑的溶劑分解進行脫保護反應，合成對應的化合物(I-1)(其中，W與前述含義相同，X1、X2、X3、X4和Re、以及m1、m2、n1、n2、R、Rai、Rai’、Rbj、Rbj’、Rc、Rd、Y2、Y3和Z2與上式(I)的符號含義相同)。這種情況下，反應溫度可由本領域技術人員根據所使用的原料化合物或反應溶劑適當選擇，通常為0℃-溶劑的沸點。反應通常在1小時-24小時內結束，反應時間可適當增減。
上述所得的本發明的化合物(I-1)可通過公知的分離純化方法例如濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沉淀、色譜等分離純化。
本發明的化合物(VIII)(其中，m1、m2、n1、n2、R、Rai、Rai’、Rbj、Rbj’、Rc、Rd、Y2、Y3和Z2與上式(I)的符號含義相同)中，化合物(VIII-1)(其中，Z2為N，n1為0，m1、m2、n2、R、Rai、Rai’、Rbj、Rbj’、Rd和Y3與上式(I)的符號含義相同)例如可通過以下的方法制備。

(步驟7)本步驟是通過化合物(X)(其中，PG3為叔丁基氧基羰基等保護基團，m1、m2、Rai、Rai’、Rbj和Rbj’與上式(I)的符號含義相同)和化合物(XI)(其中，n2、R、Rd和Y3與上式(I)的符號含義相同)的酰胺化反應，制備化合物(XII)(其中，PG3與上述含義相同，m1、m2、Rai、Rai’、Rbj和Rbj’、以及n2、R、Rd和Y3與上式(I)的符號含義相同)的方法。
本步驟中使用的上述化合物(X)例如有哌嗪-1-甲酸叔丁酯、2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯、2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯、1，4-二氮雜環庚烷-1-甲酸叔丁酯等。上述化合物(X)可從市場渠道獲得，或通過公知的方法(例如Journal of Medicinal Chemistry、1986年、第29卷5號、630-634頁)制備。
本步驟中使用的上述化合物(XI)例如有6-氟吡啶-2-甲酸、噻吩-2-甲酸、2，3-二氯苯甲酸、3-氯-2-氟苯甲酸、3-(三氟甲基)-2-氟苯甲酸、呋喃-3-甲酸、2-氟吡啶-3-甲酸等。上述化合物(XI)可從市場渠道獲得，或者可按照公知的方法制備。
本步驟中采用的酰胺化反應可以使用上述化合物(XI)所示的羧酸或其反應性衍生物、上述化合物(X)進行。上述化合物(XI)的“反應性衍生物”例如有混合酸酐、活性酯、活性酰胺等，它們例如可通過國際公開WO98/05641號公報所記載的方法獲得。具體來說，例如在四氫呋喃、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二烷、二氯甲烷、氯仿等溶劑中，使用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺等縮合劑以及1-羥基苯并三唑，使上述化合物(X)與上述化合物(XI)進行縮合合成。這種情況下，相對于1mol化合物(X)，使用1-3mol、優選1mol化合物(XI)，使用1-10mol、優選1-3mol縮合劑。反應溫度可根據所使用的原料化合物或反應溶劑適當選擇，通常是室溫-反應所使用的溶劑的沸點。反應通常在1-24小時內結束，反應時間可適當增減。
上述所得的本發明的化合物(XII)可通過公知的分離純化方法例如濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沉淀、色譜等分離純化，或者無需分離純化，即可用于后續步驟。
(步驟8)本步驟是將上述步驟7所得的化合物(XII)(其中，PG3與上述含義相同，m1、m2、Rai、Rai’、Rbj和Rbj’、以及n2、R、Rd和Y3與上式(I)的符號含義相同)的保護基團PG3進行脫保護，制備(VIII-1)(其中，m1、m2、Rai、Rai’、Rbj和Rbj’、以及n2、R、Rd和Y3與上式(I)的符號含義相同)所示的化合物的方法。
本步驟中的脫保護反應可采用本領域技術人員所周知的方法。本步驟中，上述化合物(XII)的保護基團的除去根據其種類和化合物的穩定性而不同，可按照文獻記載的方法[參照Protective Groups in OrganicSynthesis、T.W.Greene著、John Wiley & Sons出版(1981)]或與其近似的方法進行。例如，(XII)所示化合物(其中，PG3為叔丁氧基羰基)的脫保護反應可通過使用酸的溶劑分解進行。
上述所得的化合物(VIII-1)可通過公知的分離純化方法例如濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沉淀、色譜等分離純化，或者無需分離純化，即可用于后續步驟。
本發明的化合物(VI)(其中，PG2與前述含義相同，Re、X1、X2、X3、X4和W與上式(I)的符號含義相同)中，化合物(VI-1)(其中Re為氫原子，PG2與前述含義相同，X1、X2、X3、X4和W與上式(I)的符號含義相同)例如可通過以下方法制備。

(步驟9)本步驟是通過化合物(XIII)(其中，LG3和LG4表示鹵素原子等離去基團，X1、X2、X3和X4與上式(I)的符號含義相同)與化合物(IV)(其中，PG2與上述含義相同，W與上式(I)的符號的含義相同)的氨基化反應，制備化合物(XIV)(其中，PG2和LG4與上述含義相同，X1、X2、X3、X4和W與與上式(I)的符號含義相同)的方法。
本步驟中使用的上述化合物(IV)例如有2-氨基噻唑、5-氨基-1，2，4-噻二唑、5-甲基-1-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-胺、1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-胺、1-叔丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-胺等。上述化合物(IV)可從市場渠道獲得，或者也可以按照公知的方法(例如Phosphorus，Sulfur and Silicon and the RelatedElements、2002年、第177卷11號、2651-2659頁；以及Journal of ChemicalResearch，Synopses、1979年、第6卷、198頁)制備。
本步驟中使用的上述化合物(XIII)例如有2，6-二氯吡啶、2，4-二氯嘧啶、2，6-二氯吡嗪等。化合物(XIII)可從市場渠道獲得，或者通過公知的方法制備。
本步驟可通過與上述步驟2同樣的方法、與其近似的方法或它們與常規方法的組合進行。
上述得到的上述化合物(XIV)(其中，PG2和LG4與上述含義相同，X1、X2、X3、X4和W與與上式(I)的符號含義相同)可通過公知的分離純化方法例如濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沉淀、色譜等分離純化，或者無需分離純化，即可用于后續步驟。
(步驟10)本步驟是通過上述步驟9中得到的化合物(XIV)(其中，PG2和LG4與上述含義相同，X1、X2、X3、X4和W與上式(I)的符號含義相同)的羰基化反應，制備化合物(XV)(其中，Rf為低級烷基，PG2與上述含義相同，X1、X2、X3、X4和W與上式(I)的符號含義相同)的方法。
本步驟中采用的羰基化反應可使用本領域技術人員所周知的方法。本步驟中使用的羰基化反應具體例如在N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺等溶劑中加入甲醇、乙醇等醇類，在所得混合溶劑中，在1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵等配位基和乙酸鈀(II)等鈀催化劑以及碳酸氫鈉、三乙胺等堿存在下，通過使上述化合物(XIV)與一氧化碳反應，可以合成上述化合物(XV)。這種情況下，相對于1mol化合物(XIV)，使用0.01-1mol、優選0.05-0.5mol鈀催化劑，使用0.02-1mol、優選0.1-1mol配位基，使用1-10mol、優選1-3mol堿。反應溫度可由本領域技術人員根據所使用的原料化合物或反應溶劑適當選擇，通常為50℃-反應所使用的溶劑的沸點。反應通常在1-24小時內完成，反應時間可適當增減。
上述化合物(XV)可通過公知的分離純化方法例如濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沉淀、色譜等分離純化，或者無需分離純化，即可用于后續步驟。
(步驟11-1)本步驟是通過上述步驟10所得的化合物(XV)(其中，Rf和PG2與上述含義相同，X1、X2、X3、X4和W與上式(I)的符號含義相同)的水解反應，制備化合物(XVI)(其中，PG2與上述含義相同，X1、X2、X3、X4和W與上式(I)的符號含義相同)的方法。
本步驟中使用的水解反應可使用本領域技術人員所周知的方法。本步驟中采用的水解反應具體例如在甲醇、乙醇、四氫呋喃等溶劑中，使用氫氧化鈉水溶液等作為堿，將化合物(XV)合成為上述化合物(XVI)。這種情況下，相對于1mol化合物(XV)，使用1-1000mol、優選1-100mol堿。反應溫度可由本領域技術人員根據所使用的原料化合物或反應溶劑適當選擇，通常為室溫-溶劑的沸點。反應通常在1小時-24小時內完成，反應時間可適當增減。
上述得到的上述化合物(XVI)可通過公知的分離純化方法例如濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沉淀、色譜等分離純化，或者無需分離純化，即可用于后續步驟。
(步驟11-2)本步驟是通過上述步驟11-1所得的化合物(XVI)(其中，PG2與上述含義相同，X1、X2、X3、X4和W與上式(I)的符號含義相同)的還原反應，制備化合物(VI-1)(其中，PG2與上述含義相同，X1、X2、X3、X4和W與上式(I)的符號含義相同)的方法。
本步驟中采用的還原反應可使用本領域技術人員所周知的方法。本步驟中使用的還原反應具體例如可在N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃等溶劑中，在室溫下，使上述化合物(XVI)與N，N’-羰基二咪唑反應12-24小時，然后與硼氫化鈉等還原劑反應，合成上述化合物(VI-1)。這種情況下，相對于1mol化合物(XVI)，使用1-10mol、優選1-3mol N，N’-羰基二咪唑，使用1-20mol、優選1-5mol還原劑。反應溫度可由本領域技術人員根據所使用的原料化合物或反應溶劑適當選擇，通常為0℃-室溫。反應通常在10分鐘-24小時內完成，反應時間可適當增減。
上述得到的上述化合物(VI-1)可通過公知的分離純化方法例如濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沉淀、色譜等分離純化，或者無需分離純化，即可用于后續步驟。
(步驟12)本步驟是通過上述步驟10所得化合物(XV)(其中，Rf和PG2與上述含義相同，X1、X2、X3、X4和W與上式(I)的符號含義相同)的還原反應制備化合物(VI-1)(其中，PG2與上述含義相同，X1、X2、X3、X4和W與上式(I)的符號含義相同)的方法。
本步驟中采用的還原反應可使用本領域技術人員所周知的方法。本反應中采用的還原反應具體例如在四氫呋喃、1，4-二烷等溶劑中，使上述化合物(XV)與硼氫化鋰、氫化鋁鋰等還原劑反應，合成上述化合物(VI-1)。這種情況下，相對于1mol化合物(XV)，使用1-20mol、優選1-5mol還原劑。反應溫度可由本領域技術人員根據所使用的原料化合物或反應溶劑適當選擇，通常為0度-反應所使用的溶劑的沸點。反應通常在10分鐘-24小時內完成，反應時間可適當增減。
上述得到的上述化合物(VI-1)可通過公知的分離純化方法例如濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沉淀、色譜等分離純化，或者無需分離純化，即可用于后續步驟。
本發明的化合物(XV)(其中，Rf為低級烷基，PG2與上述含義相同，X1、X2、X3、X4和W與上式(I)的符號含義相同)例如可通過以下方法制備。

(步驟13)本步驟是通過化合物(XVII)(其中，Rf為低級烷基，LG5表示鹵素原子等離去基團，X1、X2、X3和X4與上式(I)的符號含義相同)與化合物(IV)(其中，PG2與上述含義相同，W與上式(I)的符號含義相同)的氨基化反應，制備化合物(XV)(其中，Rf為低級烷基，PG2與上述含義相同，X1、X2、X3、X4和W與上式(I)的符號含義相同)的方法。
本步驟中使用的上述化合物(IV)例如有2-氨基噻唑、5-氨基-1，2，4-噻二唑、5-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-胺、1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-胺、1-叔丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-胺等。上述化合物(IV)可通過市場渠道獲得，或者按照公知的方法(例如Phosphorus，Sulfur and Silicon and the Related Elements、2002年、第177卷11號、2651-2659頁；Journal of Chemical Research，Synopses、1979年、第6卷、198頁)制備。
本步驟中使用的上述化合物(XVII)例如有6-氯-2-吡啶甲酸甲酯、6-氯-4-甲氧基-2-吡啶甲酸甲酯等。化合物(XVII)可從市場渠道獲得，或者按照公知的方法制備。
本步驟可通過與上述步驟2同樣的方法、與其近似的方法或它們與常規方法的組合進行。
上述所得上述化合物(XV)(其中，Rf為低級烷基，PG2與上述含義相同，X1、X2、X3、X4和W與上式(I)的符號含義相同)可通過公知的分離純化方法例如濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沉淀、色譜等分離純化，或者無需分離純化，即可用于后續步驟。
向上述化合物導入保護基團時，可根據需要在上述合成中間體的任意階段進行。所導入的保護基團可以進行與上述對應的步驟同樣的反應，并且這些化合物可通過與上述步驟6同樣的方法、或與其近似的方法、或它們與常規方法的組合，將導入的保護基團進行脫保護。
以下，對向上述化合物(IV)和上述化合物(XV)中導入保護基團的例子進行說明。本領域技術人員可通過適當采用公知的方法和/或下述列舉的方法或者與其近似的方法，由可市場獲得的公知化合物向上述合成中間體導入保護基團。

(步驟14)本步驟是通過向化合物(IV)(其中，-W-PG2為5-甲基-1H-吡唑-3-基、5-環丙基-1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-3-基等)導入保護基團，制備化合物(XVIII-1)或化合物(XVIII-2)(其中，PG4是甲氧基甲基、(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基等保護基團，Rg是氫原子、甲基、環丙基等取代基)的方法。
本步驟中采用的保護反應例如在四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二烷、甲苯、二氯甲烷、氯仿等溶劑中，使用氫化鈉等堿，氯甲基甲基醚、氯甲基-2-(三甲基甲硅烷基)乙基醚等，將上述化合物(IV)合成所對應的上述化合物(XVIII-1)或上述化合物(XVIII-2)。這種情況下，相對于1mol化合物(IV)，使用1-20mol、優選1-5mol堿，使用1-10mol、優選1-3mol保護試劑。反應溫度可由本領域技術人員根據所使用的原料化合物或反應溶劑適當選擇，通常為0℃-室溫。反應通常在10分鐘-24小時內結束，但反應時間可適當增減。
這樣得到的上述化合物(XVIII-1)或上述化合物(XVIII-2)可通過公知的分離純化方法例如濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沉淀、色譜等分離純化，或者無需分離純化，即可用于后續步驟。

(步驟15)本步驟是通過向化合物(XV)(其中，Rf和PG2與上述含義相同，X1、X2、X3、X4和W與上式(I)的符號含義相同)導入甲氧基甲基、(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基等保護基團PG5，制備化合物(XIX-1)或化合物(XIX-2)(其中，Rf和PG2與上述含義相同，X1、X2、X3和X4與上式(I)的符號含義相同)的方法。
本步驟中采用的保護反應例如可在四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二烷、甲苯、二氯甲烷、氯仿等溶劑中，使用氫化鈉、二異丙基乙胺等堿，氯甲基甲基醚、氯甲基-2-(三甲基甲硅烷基)乙基醚等用化合物(XV)進行。這種情況下，相對于1mol化合物(XV)，使用1-20mol、優選1-5mol堿，使用1-10mol、優選1-3mol保護試劑。反應溫度可由本領域技術人員根據所使用的原料化合物或反應溶劑適當選擇，通常為0℃-室溫。反應通常在10分鐘-24小時內完成，反應時間可適當增減。
這樣得到的上述化合物(XIX-1)或上述化合物(XIX-2)可通過公知的分離純化方法例如濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沉淀、色譜等分離純化，或者無需分離純化，即可用于后續步驟。
X1a、X2a或X3a的導入或者變換，可在具有適當保護基團的上述合成中間體的任意階段進行。以下對式(I)所示化合物(其中，X1為CH，X2為CX2a、X3為CH，X4為N，m1、m2、n1、n2、i、j、R、Rai、Rai’、Rbj、Rbj’、Rc、Rd、Re、Y1、Y2、Y3、Z1、Z2和W與上式(I)的符號含義相同)、上述化合物(XV)(其中，Rf、PG2、X1、X2、X3和X4和W與上述含義相同)、上述化合物(V)(其中，PG1、PG2、X1、X2、X3和X4、Re和W與上述含義相同)中的X2a的取代基的導入或變換例子進行說明。其中，以下步驟(16-1)～(16-7)的說明中所述的式(I)的化合物、步驟(17)說明中所述的式(XV)的化合物、步驟(18-1)和步驟(18-2)中說明中所述的式(V)的化合物在可導入保護基團的取代位置上可具有適當的保護基團。本領域技術人員可通過適當的公知方法和/或下述列舉的方法或者與其近似的方法，由市場渠道獲得的公知化合物進行X1a、X2a或X3a取代基的導入或變換。

步驟16是由化合物(I)合成化合物(XX)的方法，以下在(步驟16-1)～(步驟16-7)中舉例。
(步驟16-1)本步驟是通過羰基化反應，由化合物(I)(其中，X1為CH，X2為CX2a，X2a為溴原子，X3為CH，X4為N，m1、m2、n1、n2、i、j、R、Rai、Rai’、Rbj、Rbj’、Rc、Rd、Re、Y1、Y2、Y3、Z1、Z2和W與上式(I)的符號含義相同)制備化合物(XX)(其中，X1為CH，X2為CX2a，X2a為烷氧基羰基，X3為CH，X4為N，m1、m2、n1、n2、i、j、R、Rai、Rai’、Rbj、Rbj’、Rc、Rd、Re、Y1、Y2、Y3、Z1、Z2和W與上式(I)的符號含義相同)的方法。
本步驟可按照與上述步驟10同樣的方法、與其近似的方法或它們與常規方法的組合進行。
這樣得到的本發明的化合物(XX)可通過公知的分離純化方法例如濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沉淀、色譜等分離純化。
(步驟16-2)本步驟是通過水解反應，由化合物(I)(其中，X1為CH，X2為CX2a，X2a為烷氧基羰基，X3為CH，X4為N，m1、m2、n1、n2、i、j、R、Rai、Rai’、Rbj、Rbj’、Rc、Rd、Re、Y1、Y2、Y3、Z1、Z2和W與上式(I)的符號含義相同)制備化合物(XX)(其中，X1為CH，X2為CX2a，X2a為羧基，X3為CH，X4為N，m1、m2、n1、n2、i、j、R、Rai、Rai’、Rbj、Rbj’、Rc、Rd、Re、Y1、Y2、Y3、Z1、Z2和W與上式(I)的符號含義相同)的方法。
本步驟可按照與上述步驟11同樣的方法、與其近似的方法或它們與常規方法的組合進行。
這樣得到的本發明的化合物(XX)可通過公知的分離純化方法例如濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沉淀、色譜等分離純化。
(步驟16-3)本步驟是通過酰胺化反應，由化合物(I)(其中，X1為CH，X2為CX2a，X2a為羧基，X3為CH，X4為N，m1、m2、n1、n2、i、j、R、Rai、Rai’、Rbj、Rbj’、Rc、Rd、Re、Y1、Y2、Y3、Z1、Z2和W與上式(I)的符號含義相同)制備化合物(XX)(其中，X2a為氨基甲酰基，m1、m2、n1、n2、i、j、R、Rai、Rai’、Rbj、Rbj’、Rc、Rd、Re、Y1、Y2、Y3、Z1、Z2和W與上式(I)的符號含義相同)的方法。
本步驟可按照與上述步驟7同樣的方法、與其近似的方法或它們與常規方法的組合進行。本步驟中使用的胺有二甲胺、甲胺、吡咯烷和2-羥基乙胺等。
這樣得到的本發明的化合物(XX)可通過公知的分離純化方法例如濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沉淀、色譜等分離純化。
(步驟16-4)本步驟是通過還原反應，由化合物(I)(其中，X1為CH，X2為CX2a，X2a為羧基，X3為CH，X4為N，m1、m2、n1、n2、i、j、R、Rai、Rai’、Rbj、Rbj’、Rc、Rd、Re、Y1、Y2、Y3、Z1、Z2和W與上式(I)的符號含義相同)制備化合物(XX)(其中，X2a為羥基甲基，m1、m2、n1、n2、i、j、R、Rai、Rai’、Rbj、Rbj’、Rc、Rd、Re、Y1、Y2、Y3、Z1、Z2和W與上式(I)的符號含義相同)的方法。
本步驟可按照與上述步驟11-2同樣的方法、與其近似的方法或它們與常規方法的組合進行。
這樣得到的本發明的化合物(XX)可通過公知的分離純化方法例如濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沉淀、色譜等分離純化。
(步驟16-5)本步驟是通過反應，由化合物(I)(其中，X1為CH，X2為CX2a，X2a為羥基甲基，X3為CH，X4為N，m1、m2、n1、n2、i、j、R、Rai、Rai’、Rbj、Rbj’、Rc、Rd、Re、Y1、Y2、Y3、Z1、Z2和W與上式(I)的符號含義相同)制備化合物(XX)(其中，X2a是甲磺酰氧基甲基，m1、m2、n1、n2、i、j、R、Rai、Rai’、Rbj、Rbj’、Rc、Rd、Re、Y1、Y2、Y3、Z1、Z2和W與上式(I)的符號含義相同)的方法。
本步驟可按照與上述步驟4同樣的方法、與其近似的方法或它們與常規方法的組合進行。
這樣得到的本發明的化合物(XX)可通過公知的分離純化方法例如濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沉淀、色譜等分離純化。
(步驟16-6)本步驟是通過取代反應，由化合物(I)(其中，X1為CH，X2為CX2a，X2a為甲磺酰氧基甲基，X3為CH，X4為N，m1、m2、n1、n2、i、j、R、Rai、Rai’、Rbj、Rbj’、Rc、Rd、Re、Y1、Y2、Y3、Z1、Z2和W與上式(I)的符號含義相同)制備化合物(XX)(其中，X2a為RiRhNCH2-基(其中，Ri和Rh相同或不同，為氫原子、可被取代的低級烷基等，或者Ri和Rh一起形成可具有取代基的脂族雜環基)，m1、m2、n1、n2、i、j、R、Rai、Rai’、Rbj、Rbj’、Rc、Rd、Re、Y1、Y2、Y3、Z1、Z2和W與上式(I)的符號含義相同)的方法。
本步驟中采用的取代反應例如可以在氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等溶劑中，在碳酸鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯等堿存在下，將化合物(I)(其中，X1為CH，X2為CX2a，X2a為甲磺酰氧基甲基，X3為CH，X4為N，m1、m2、n1、n2、i、j、R、Rai、Rai’、Rbj、Rbj’、Rc、Rd、Re、Y1、Y2、Y3、Z1、Z2和W與上式(I)的符號含義相同)與二甲胺、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑等RiRhNH表示的親核試劑反應進行合成。這種情況下，相對于1mol化合物(I)，使用1-20mol、優選1-5mol堿，使用1-10mol、優選1-3mol親核試劑。反應溫度可由本領域人員根據使用的原料化合物或反應溶劑適當選擇，但通常為室溫-反應使用的溶劑的沸點。反應通常在1-24小時內結束，反應時間可適當增減。
這樣得到的本發明的上述化合物(XX)可通過公知的方法、例如濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沉淀、色譜等分離純化。
(步驟16-7)本步驟是通過偶聯反應，由化合物(I)(其中，X1為CH，X2為CX2a，X2a為溴原子，X3為CH，X4為N，m1、m2、n1、n2、i、j、R、Rai、Rai’、Rbj、Rbj’、Rc、Rd、Re、Y1、Y2、Y3、Z1、Z2和W與上式(I)的符號含義相同)制備化合物(XX)(其中，X2a為RjRkN-基(其中，Rj和Rk相同或不同，為氫原子、可被取代的低級烷基、低級酰基、低級氨基甲酰基或低級烷氧基羰基等，或者Rj和Rk一起形成可具有取代基的雜環基)，m1、m2、n1、n2、i、j、R、Rai、Rai’、Rbj、Rbj’、Rc、Rd、Re、Y1、Y2、Y3、Z1、Z2和W與上式(I)的符號含義相同)的方法。
本步驟可按照與上述步驟2同樣的方法、與其近似的方法或它們與常規方法的組合進行。本步驟中使用的親核試劑有1-甲基-2-咪唑烷酮、2-吡咯烷酮、2-唑烷酮、哌嗪或嗎啉等RjRkNH表示的胺、酰胺、脲或氨基甲酸酯等。
這樣得到的本發明的上述化合物(XX)可通過公知的方法、例如濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沉淀、色譜等分離純化。

(步驟17)本步驟是將化合物(XV)(其中，Rf為低級烷基，PG2與上述含義相同，X1為CH，X2為CX2a，X2a為芐氧基，X3為CH，X4為N，W與上式(I)的符號含義相同)的羥基的保護基團芐基除去，制備化合物(XXI)(其中，Rf、PG2和W與上述含義相同)的方法。
本步驟的保護基團的除去可按照文獻記載的方法[參照ProtectiveGroups in Organic Synthesis、T.W.Greene著、第2版、John Wiley &Sons出版(1991)]、與其近似的方法或它們與常規方法的組合進行，例如采用使用氫氧化鈀-碳催化劑進行催化氫化等。
芐基的除去中使用氫氧化鈀-碳催化劑時，催化劑的量通常為0.01-1000當量，優選0.1-10當量。
本反應中使用的反應溶劑只要不對反應造成阻礙即可，沒有特別限定，例如有甲醇、乙醇等。
這樣得到的本發明的上述化合物(XXI)可通過公知的方法、例如濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沉淀、色譜等分離純化。

步驟18是由化合物(V)合成化合物(XXII)的方法，以下在(步驟18-1)和(步驟18-2)中列舉。
(步驟18-1)本步驟是由化合物(V)(式中，Re、W、PG1和PG2與上述含義相同，X1為CH，X2為CX2a，X2a為羥基，X3為CH，X4為N)制備化合物(XXII)(式中，Re、W、PG1和PG2與上述含義相同，X2a為三氟甲磺酰氧基)的方法。
本步驟中采用的反應可使用本領域技術人員所周知的方法。本步驟中采用的反應具體例如在氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙醚、乙酸乙酯等溶劑中，在4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺等堿存在下，通過使上述化合物(V)與三氟甲磺酸酐反應，可得到化合物(XXII)(式中，Re、W、PG1和PG2與上述含義相同，X2a為三氟甲磺酰氧基)。這種情況下，相對于1mol化合物(V)，使用1-10mol、優選1-3mol三氟甲磺酸酐，使用1-20mol、優選1-6mol堿，反應溫度可由本領域技術人員根據所使用的原料化合物適當選擇，通常為0℃-室溫。反應通常在10分鐘-2小時結束，反應時間可適當增減。
這樣得到的上述化合物(XXII)可通過公知的分離純化方法例如濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沉淀、色譜等分離純化，或不經分離純化，用于后續步驟。
(步驟18-2)本步驟是通過羰基化反應，由化合物(V)(式中，Re、W、PG1和PG2與上述含義相同，X1為CH，X2為CX2a，X2a為三氟甲磺酰氧基，X3為CH，X4為N)制備化合物(XXII)(式中，Re、W、PG1和PG2與上述含義相同，X2a為烷氧基羰基)的方法。
本步驟可按照與上述步驟10同樣的方法、與其近似的方法或它們與常規方法的組合進行。
這樣得到的本發明的化合物(XXII)可通過公知的方法、例如濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沉淀、色譜等分離純化。
向W中導入或變換取代基可在上述合成中間體或其保護基團的任意階段進行。以下對向式(V)所示化合物(其中，W為噻唑-2-基，PG1和PG2與上述含義相同，Re、X1、X2、X3、X4和W與上式(I)的符號含義相同)的W中導入取代基的例子進行說明。本領域技術人員可按照適當的公知的方法和/或下述列舉的方法或與其近似的方法，在上述合成中間體或其保護基團的任意階段，由可從市場獲得的公知化合物進行向W取代基的導入或變換。

(步驟19)本步驟是通過鹵化反應，由化合物(V)(其中，-W-PG2為噻唑-2-基，PG1與上述含義相同，Re、X1、X2、X3和X4與上式(I)的符號含義相同)制備化合物(XXHI)(其中，G為氯、溴、碘等鹵素原子，PG1與上述含義相同，Re、X1、X2、X3和X4與上式(I)的符號含義相同)的方法。
本步驟中使用的鹵化反應例如是在四氫呋喃、水、乙酸、甲醇、乙醇、1，4-二烷、二氯甲烷、氯仿、甲苯等溶劑中，使化合物(V)(其中，-W-PG2為噻唑-2-基，PG1與上述含義相同，Re、X1、X2、X3和X4與上式(I)的符號含義相同)與N-氯琥珀酰亞胺、N-溴琥珀酰亞胺、N-碘琥珀酰亞胺等鹵化試劑反應進行。該反應中，相對于1mol化合物(V)，使用1-3mol、優選1mol鹵化試劑。這種情況下，反應溫度可根據所使用的原料化合物或反應溶劑適當選擇，通常為0℃-沸點。反應通常在1-24小時內結束，反應時間可適當增減。
這樣得到的本發明的化合物(XXIII)可通過公知的方法、例如濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沉淀、色譜等分離純化，或者無需分離純化，即可用于后續步驟。

(步驟20)本步驟是通過氟化反應，由化合物(XXIV)(其中，PG5為甲氧基甲基、(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基等保護基團，PG1與上述含義相同，Re、X1、X2、X3和X4與上式(I)的符號含義相同)制備化合物(XXV)(其中，PG5為甲氧基甲基、(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基等保護基團，PG1與上述含義相同，Re、X1、X2、X3和X4與上式(I)的符號含義相同)的方法。
本步驟中采用的氟化反應例如可以通過向化合物(XXIV)(其中，PG5為甲氧基甲基、(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基等保護基團，PG1與上述含義相同，Re、X1、X2、X3和X4與上式(I)的符號含義相同)的四氫呋喃或甲苯等溶液中滴加正丁基鋰的己烷溶液，然后滴加N-氟苯磺酰亞胺的四氫呋喃溶液進行。該反應中，相對于1mol化合物(XXIV)，使用1-3mol、優選1mol氟化試劑。這種情況下，反應溫度可根據所使用的原料化合物或反應溶劑適當選擇，通常為-78℃至-20℃。反應通常在15分鐘-2小時內結束，反應時間可適當增減。
這樣得到的上述化合物(XXV)可通過公知的分離純化方法例如濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沉淀、色譜等分離純化，或者無需分離純化，即可用于后續步驟。
下面對本發明通式(I)的化合物的Aurora-A和B抑制作用進行說明。
Aurora-A抑制作用 (1)Aurora-A的純化 將在氨基末端融合有組氨酸標記的Aurora-A的cDNA導入到表達載體中，在大腸桿菌BL21-Codon Plus(DE3)-RIL菌株中高水平表達。回收大腸桿菌，使其溶解，然后將帶有組氨酸標記的Aurora-A蛋白質吸附于鎳螯合柱上，用咪唑由柱子中洗脫，用脫鹽柱對活性級分進行脫鹽，制成純化酶。
(2)Aurora-A的活性測定 Aurora-A的活性測定中，底物使用由SIGMA購入的合成肽ケンプチド(KemptideLys-Arg-Arg-Ala-Ser-Lys-Gly)(SEQ.ID.NO.1)[Certificate of analysis(upstate)]。
反應是將upstate公司的方法[Kinase ProfilerTM Assay Protocols]部分改變進行。反應液量為21.1μl，反應緩沖液(R2緩沖液)的組成是50mMTris-鹽酸緩沖液(pH 7.4)/15mM乙酸鎂/0.2mM乙二胺-N，N，N’，N’-四乙酸(EDTA)，向其中加入純化的Aurora-A和100μM的底物肽以及20μM未標記的三磷酸腺苷(ATP)和0.5μCi的[γ-33P]標記ATP(2500Ci/mmole以上)，在30℃下反應20分鐘。然后向反應體系內加入10μl的350mM磷酸緩沖液，終止反應。使底物肽吸附于P81濾紙96孔板上，然后用130mM磷酸緩沖液洗滌多次，用液體閃爍計數儀測定其放射活性。[γ-33P]標記ATP由アマシヤムバイオサイエンスス購入。
向反應體系中添加受試化合物時，首先制備化合物的二甲基亞砜(DMSO)稀釋系列，然后加入1.1μl。以向反應體系內加入1.1μl DMSO所得的樣品作為對照。
Aurora-B抑制作用 (1)Aurora-B的純化 將在氨基末端融合有組氨酸標記的Aurora-B的cDNA導入到表達載體中，在大腸桿菌BL21-Codon Plus(DE3)-RIL菌株中高水平表達。回收大腸桿菌，使其溶解，然后將帶有組氨酸標記的Aurora-B蛋白質吸附于鎳螯合柱上，用咪唑由柱子中洗脫，用脫鹽柱對活性級分進行脫鹽，制成純化酶。
(2)Aurora-B的活性測定 Aurora-B的活性測定中，底物使用由SIGMA購入的合成肽ケンプチド(KemptideLys-Arg-Arg-Ala-Ser-Lys-Gly)(SEQ.ID.NO.1)[Certificate of analysis(upstate)]。
反應是將Aurora-A的活性測定方法部分改變進行。反應液量為21.1μl，反應緩沖液(R2緩沖液)的組成是50mM Tris-鹽酸緩沖液(pH 7.4)/15mM乙酸鎂/0.2mM乙二胺-N，N，N’，N’-四乙酸(EDTA)，向其中加入純化的Aurora-B和100μM的底物肽以及100μM未標記的三磷酸腺苷(ATP)和1μCi的[γ-33P]標記ATP(2500Ci/mmole以上)，在30℃下反應20分鐘。然后向反應體系內加入10μl的350mM磷酸緩沖液，終止反應。使底物肽吸附于P81濾紙96孔板上，然后用130mM磷酸緩沖液洗滌多次，用液體閃爍計數儀測定其放射活性。[γ-33P]標記ATP由アマシヤムバイオサイエンス購入。
向反應體系中添加受試化合物時，首先制備化合物的二甲基亞砜(DMSO)稀釋系列，然后加入1.1μl。以向反應體系內加入1.1μl DMSO所得的樣品作為對照。
如表1所示，本發明的化合物顯示優異的Aurora-A選擇性抑制活性作用。
[表1] 下面對本發明通式(I)的化合物的細胞增殖抑制作用進行說明。
使用細胞進行的藥物效果判定方法 a)試劑 胎牛血清(FCS)購自モルグ一ト公司，DMEM培養基購自インビトロジエン公司。WST-8購自キシダ化學株式會社。
b)細胞 人子宮頸癌細胞(HeLa S3)由美國典型培養物保藏中心(AmericanType Culture Collection；ATCC)獲得。
c)效果判定方法 將細胞懸浮于添加了10％ FCS的DMEM培養基中，分注到96孔塑料板中，使每孔中有750個細胞/100μl的細胞懸浮液。在37℃下、在5％CO2-95％空氣中培養一夜。將藥物用二甲基亞砜分梯度稀釋，再用添加了10％FCS的DMEM培養基稀釋，然后分注100μl到預先接種了細胞的板上。再在37℃、5％CO2-95％空氣中培養三天。通過WST-8法(H.Tominaga等人、Anal.Commun.，36，47-50(1999))測定培養后細胞的增殖。這里，WST-8法是指向各孔中加入20μl WST-8試劑溶液，在37℃下持續培養45分鐘，然后攪拌板，用比色法測定生成的甲

的量，求出藥物抑制率的方法。求出化合物的50％增殖抑制濃度(EC50，μM)。
如表2所示，本發明的化合物對于來自人的癌細胞(HeLa S3)顯示優異的細胞增殖抑制效果。
[表2] 使用細胞進行聯合用藥效果判定的方法 (a)試劑 胎牛血清(FCS)購自モルグ一ト公司，DMEM培養基購自インビトロジエン公司，紫杉醇購自シグマ(商品名タキソ一ル)。WST-8購自キシダ化學株式會社。
b)細胞 人子宮頸癌細胞(HeLa S3)由美國典型培養物保藏中心(ATCC)獲得。
c)效果判定方法 將細胞懸浮于添加了10％FCS的DMEM培養基中，分注到2片96孔塑料板中，使每孔中有750個細胞/100μl的細胞懸浮液。在37℃下、在5％CO2-95％空氣中培養一夜。將藥物用二甲基亞砜分梯度稀釋，再用DMEM或含有2nM紫杉醇并添加了10％FCS的DMEM培養基稀釋，然后分注到預先接種了細胞的板上，每片各100μl，此時的紫杉醇終濃度為1nM。單獨給予本發明的化合物時的濃度是0.03、0.1、0.3、1和3μM。再在37℃、5％CO2-95％空氣中培養三天。通過WST-8法(H.Tominaga等人、Anal.Commun.，36，47-50(1999))測定培養后細胞的增殖。這里，WST-8法是指向各孔中加入20μl WST-8試劑溶液，在37℃下持續培養45分鐘，然后攪拌板，用比色法測定生成的甲

的量，求出藥物抑制率的方法。以DMSO單獨處理時的值為0％，求出此時紫杉醇和本發明的化合物的增殖抑制效果。
如表3所示，本發明的化合物對于來自人的癌細胞(HeLa S3)顯示優異的細胞增殖抑制效果，同時顯示與紫杉醇的協同作用。
[表3] 由以上可知，本發明的化合物不僅具有優異的基于Aurora-A選擇性抑制活性的細胞增殖抑制作用，通過與其它抗癌藥物聯合使用，可以顯示協同作用，因此可用作抗癌藥。即，含有本發明的新型氨基吡啶衍生物或其可藥用鹽或酯的藥物組合物、以及Aurora-A選擇性抑制劑、或者含有本發明的化合物或其可藥用鹽或酯的抗癌藥在癌癥患者的治療中有效。
該藥物組合物和該抑制劑以及該抗癌藥可以含有可藥用載體或稀釋劑。其中，“可藥用載體或稀釋劑”有賦形劑[例如脂肪、蜜蠟、半固體和液體多元醇、天然或固化油等]；水(例如蒸餾水、特別是注射用蒸餾水等)、生理鹽水、醇(例如乙醇)、甘油、多元醇、葡萄糖水溶液、甘露糖醇、植物油等；添加劑[例如有增量劑、崩解劑、粘結劑、潤滑劑、濕潤劑、穩定劑、乳化劑、分散劑、防腐劑、甜味劑、著色劑、調味劑或芳香劑、增濃劑、稀釋劑、緩沖物質、溶劑或增溶劑、可實現貯藏效果的藥劑、改變滲透壓的鹽、包衣劑、或抗氧化劑]等。
有望獲得本發明的化合物治療效果的優選的腫瘤例如有人的實體癌等。人的實體癌例如有腦癌、頭頸部癌、食道癌、甲狀腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、乳腺癌、胃癌、膽囊·膽管癌、肝癌、胰腺癌、結腸癌、直腸癌、卵巢癌、絨毛上皮癌、子宮癌、子宮頸癌、腎盂·輸尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、陰莖癌、睪丸癌、胚胎性癌、維姆氏癌、皮膚癌、惡性黑色素瘤、成神經細胞瘤、骨肉瘤、尤因氏瘤、軟組織肉瘤等。
下面，對上述“其可藥用鹽或酯”進行說明。
本發明的化合物用作抗癌藥等時，可以以其可藥用鹽的形式使用。可藥用鹽的典型例子例如有鈉、鉀等堿金屬的鹽，鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、高氯酸鹽等無機酸鹽；例如乙鹽酸、丙酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽等有機酸鹽；例如甲磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等磺酸鹽；例如天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等酸性氨基酸鹽等。上述式(I)的化合物的鹽優選為鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、高氯酸鹽等無機酸鹽，進一步優選鹽酸鹽。
本發明化合物的可藥用鹽的制備方法可以將有機化學合成領域中通常使用的方法適當組合進行。具體來說有將本發明的化合物的游離態溶液用堿溶液或酸溶液進行中和滴定等。
本發明化合物的酯例如有甲酯、乙酯等。這些酯可按照常規方法將游離羧基進行酯化來制備。
本發明組合制劑中的各制劑可以選擇各種形態，例如有片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑或液體制劑等口服制劑，或者例如溶液或混懸液等經滅菌的液體狀非口服制劑、栓劑、軟膏劑等。
固體制劑可以直接以片劑、膠囊劑、顆粒劑或粉末的形式制備，也可以使用適當的載體(添加物)制備。所述載體(添加物)例如有乳糖或葡萄糖等糖類；例如有玉米、小麥或米等淀粉類；例如有硬脂酸等脂肪酸；例如有偏硅酸鋁酸鎂或無水磷酸鈣等無機鹽；例如有聚乙烯吡咯烷酮或聚亞烷基二醇等合成高分子；例如有硬脂酸鈣或硬脂酸鎂等脂肪酸鹽；例如有硬脂醇或芐醇等醇類；例如有甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙基纖維素或羥丙基甲基纖維素等合成纖維素衍生物；其它還有明膠、滑石粉、植物油、阿拉伯膠等通常使用的添加物。
這些片劑、膠囊劑、顆粒劑和粉末等固體制劑通常是以制劑總重量為基準，例如含有0.1-100重量％、優選含有5-98重量％上式(I)所示化合物的有效成分。
液體狀制劑可以使用水、醇類或例如大豆油、花生油、芝麻油等來自植物的油等在液體制劑中通常使用的適當的添加物，制成混懸液、糖漿劑、注射劑、輸液劑(靜脈內輸液)等形式。
特別是以非口服的肌內注射、靜脈內注射或皮下注射的形式給藥時，適當的溶劑或稀釋劑例如有注射用蒸餾水、鹽酸利多卡因水溶液(肌內注射液)、生理鹽水、葡萄糖水溶液、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、靜脈內注射用液體(例如檸檬酸和檸檬酸鈉等的水溶液)或電解質溶液(輸液靜脈注射和靜脈內注射用)等，或者它們的混合溶液。
這些注射劑除預先溶解的物質之外，還可以是在使用時溶解含有粉末或適當載體(添加物)的物質的形式。以制劑總重量為基準，所述注射液例如可含有0.1-10重量％的有效成份。
以制劑總重量為基準，口服用混懸劑、糖漿劑等液體制劑例如可含有0.1-10重量％的有效成分。
本發明的組合制劑中的各制劑還可以按照常規方法或常用技術由本領域技術人員容易地制備。例如，對于含有與上述通式(I)所示化合物聯合使用的其它抗癌藥物的制劑，當其為口服制劑時，例如可以將適量該抗癌藥與適量乳糖混合，裝入適合口服給藥的硬質明膠膠囊中制備。當含有該抗癌藥的制劑為注射劑時，例如可將適量該抗癌藥與0.9％生理鹽水適量混合，將該混合物裝入注射用安瓿瓶中制備。
為含有本發明的上述通式(I)所示的化合物和其它抗癌藥的合劑時，也可以按照常規方法或常用技術，由本領域技術人員容易地制備。
本發明的方法中，優選的治療單位可以根據上述通式(I)所示化合物的給藥形式、所使用的上述通式(I)所示化合物的種類、所使用的上述通式(I)所示化合物的劑型；聯合使用的其它抗癌藥的種類、給藥形式、劑型等；以及要治療的癌細胞、患者的狀態等變化。在規定的條件下的最佳治療是以常用的治療確定單位為基礎，和/或考慮到本說明書，由本領域技術人員確定。
本發明的方法中，上述通式(I)所示化合物的治療單位具體來說可根據所使用的化合物的種類、配合的組合物的種類、使用頻率和要治療的特定部位、病癥的輕重、患者的年齡、醫師的診斷、癌癥的種類等改變，大致例如如下對于成人每人每天的給藥量，為口服給藥時例如可以是1-1000mg范圍內。非口服給藥、優選靜脈內給藥，進一步優選輸液靜脈注射時，例如每天可在1-100mg/m2(體表面積)的范圍內。其中，靜脈輸注時，例如可連續1-48小時給藥。給藥次數根據給藥方法和癥狀而不同，例如每天給藥1-5次。還可以采用隔天給藥、隔兩天給藥等間隔給藥等給藥方式。非口服給藥時，治療的停藥期間例如為1-6周。
與上述通式(I)所示化合物聯合使用的其它抗癌藥的治療單位沒有特別限定，可根據公知文獻等，由本領域技術人員根據需要確定。例如如下所示。
5-氟脲嘧啶(5-SU)的治療單位如下為口服給藥時，例如每天200-300mg，分1-3次連續給藥；為注射劑時，例如最初的5天連續每天一次靜脈注射或靜脈輸注5-15mg/kg，以后以5-7.5mg/kg，隔日每天一次靜脈注射或靜脈輸注(給藥量可適當增減)。
S-1(替加氟、Gimestat和Ostat potassium)的治療單位如下例如結合體表面積，以初次給藥量(第一次量)作為以后的基準量，在早餐后和晚餐后每天兩次、連續28天口服給藥，然后停藥14天。將其作為一個療程，反復給藥。按照體表面積確定的初次基準量(相當于替加氟的量)為低于1.25m2，則為40mg/次；1.25m2以上-低于1.5m2，則為50mg/次；1.5m2以上，則為60mg/次，可根據患者的狀態適當增減。
吉西他濱的治療單位如下例如每次1g/m2、30分鐘靜脈輸注吉西他濱，每周給藥一次，連續3周，第4周停藥。將其作為一個療程，反復給藥。可根據年齡、癥狀或副作用的表現適當增減。
多柔比星(例如鹽酸多柔比星)的治療單位如下為靜脈內注射時，例如以每天1次10mg(0.2mg/kg)(效價)連續4-6天靜脈內注射給藥，然后停藥7-10天，將其作為一個療程，反復2-3個療程。其中，給藥總量優選500mg(效價)/m2(體表面積)或以下，可在該范圍內適當增減。
依托泊苷的治療單位如下靜脈內注射時，例如以每天60-100mg/m2(體表面積)連續給藥5天，停藥3周(給藥量可適當增減)。將其作為一個療程反復。口服給藥時，例如以每天175-200mg連續給藥5天，停藥3周(給藥量可適當增減)。將其作為一個療程反復。
多西他賽(多西他賽水合物)的治療單位如下例如每天1次、用1個小時以上靜脈輸注60mg/m2(體表面積)多西他賽，以3-4周的間隔靜脈輸注(給藥量可適當增減)。
紫杉醇的治療單位如下例如每天1次、用3小時靜脈輸注210mg/m2(體表面積)，至少停藥3周。將其作為一個療程反復，給藥量可適當增減。
順鉑的治療單位如下靜脈內注射時，例如以50-70mg/m2(體表面積)、每天1次給藥，停藥3周以上(給藥量可適當增減)。將其作為一個療程反復。
卡鉑的治療單位如下例如用30分鐘以上的時間靜脈輸注300-400mg/m2，每天1次，至少停藥4周(給藥量可適當增減)。將其作為一個療程反復。
奧沙利鉑的治療單位如下每天1次靜脈注射85mg/m2，停藥2周，將其作為一個療程反復。
伊立替康(例如鹽酸伊立替康)的治療單位如下例如每天1次靜脈輸注100mg/m2，每周3-4次，至少停藥2周。
托泊替康的治療單位如下例如靜脈輸注1.5mg/m2，每天1次，共5天，至少停藥3周。
環磷酰胺的治療單位如下靜脈內注射時，例如連續靜脈注射100mg，每天1次，如果患者能耐受也可以增量至每天200mg，以總量3000-8000mg給藥，可適當增減。還可根據需要采取肌內注射、胸腔內或腫瘤內注射或注入。口服給藥時，例如以每天100-200mg給藥。
吉非替尼的治療單位如下例如每天1次口服給藥250mg。
西妥昔單抗的治療單位如下例如第1天靜脈輸注400mg/m2，之后每周靜脈輸注250mg/m2。
貝伐單抗的治療單位如下例如每周靜脈輸注3mg/kg。
曲妥單抗的治療單位如下例如通常成人每天1次，初次給藥時為4mg/kg(體重)曲妥單抗，第二次以后用90分鐘以上的時間每間隔一周靜脈輸注2mg/kg。
依西美坦的治療單位如下例如通常成人每天1次、飯后口服給藥25mg。
亮丙瑞林(例如乙酸亮丙瑞林)的治療單位如下例如通常成人每12周1次、皮下給藥11.25mg。
伊馬替尼的治療單位如下例如通常對于慢性骨髓性白血病慢性期的成人，飯后口服給藥400mg，每天1次。
5-FU和亞葉酸組合時的治療單位如下例如第1天至第5天靜脈輸注425mg/m2 5-FU、200mg/m2亞葉酸，以4周的間隔反復。

具體實施例方式 實施例 實施例和參考例的薄層色譜中，板使用Silica gel60F254(Merck)，檢測方法使用UV檢測器。柱用硅膠使用WakogelTM C-300或C-200(和光純藥)、或者NH(FUJI SILYSIA CHEMICAL)。反相制備液相色譜的柱子使用CombiPrep Pro C18(YMC)，流動相使用0.1％三氟乙酸水溶液、0.1％三氟乙酸乙腈溶液。MS譜使用JMS-SX102A(日本電子(JEOL))或QUATTROII(マイケロマス)測定。NMR譜使用Gemini-200(200MHz；Varian)、Gemini-300(300MHz；Varian)，、VXR-300(300MHz；Varian)、Mercury 400(400MHz；Varian)或Inova 400(400MHz；Varian)型譜儀測定，全部的δ值用ppm表示。
NMR測定中縮寫的含義如下所示。
s單峰 d雙峰 dd雙雙峰 t三重峰 dt雙三重峰 q四重峰 qui五重峰(クインテツト) m多重峰 br寬峰 J偶合常數 Hz赫茲 DMSO-d6氘代二甲基亞砜 TBS叔丁基二甲基甲硅烷基 Ms甲磺酰基 SEM2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基 MOM甲氧基甲基 THP四氫吡喃-2-基 Boc叔丁氧基羰基 實施例1 (5-溴-噻唑-2-基)-(6-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基)-胺的合成 (1)(6-氯-吡啶-2-基)-噻唑-2-基-胺的合成
將1.37g(9.26mmol)2-氨基噻唑、0.74g(7.39mmol)2，6-二氯吡啶、387mg(0.621mmol)(S)-(-)-2，2’-(雙二苯基膦)-1，1’-聯萘、322mg(0.311mmol)三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0)-氯仿絡合物、2.77g(8.50mmol)碳酸銫、10ml甲苯的混合物加熱回流1小時30分鐘，回復至室溫，然后用乙酸乙酯稀釋。將不溶物質用硅藻土過濾，然后將所得乙酸乙酯溶液用水、飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機層，然后過濾，濃縮濾液。將殘余物通過硅膠柱色譜純化，得到990mg(4.68mmol)為白色固體的標題化合物。
(2)6-(噻唑-2-基氨基)-吡啶-2-甲酸甲酯的合成
在一氧化碳加壓下(3個大氣壓)、100℃下，將1.94g(9.17mmol)(6-氯-吡啶-2-基)噻唑-2-基-胺、206mg(0.918mmol)乙酸鈀、508mg(0.916mmol)1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵、2.40ml(13.8mmol)N，N-二異丙基乙胺、10ml甲醇、15ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物攪拌3小時15分鐘，然后在冰浴中冷卻。濾取生成的固體，用乙醚洗滌，得到1.53g(6.50mmol)為淡褐色固體的標題化合物。
(3)6-(3-甲氧基甲基-3H-噻唑-2-亞基氨基)-吡啶-2-甲酸甲酯的合成
向4.85g(20.6mmol)6-(噻唑-2-基氨基)-吡啶-2-甲酸甲酯、7.20ml(41.2mmol)N，N-二異丙基乙胺、100ml氯仿的混合物中加入2.35ml(30.9mmol)氯甲基甲基醚，在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用100ml水洗滌3次，用無水硫酸鎂干燥有機層，然后過濾。將濾液濃縮至總量為20ml左右，濾取生成的固體。將所得固體用乙醚洗滌，然后減壓干燥，得到6.38g(20.6mmol)為白色固體的標題化合物。
(4)6-(5-溴-3-甲氧基甲基-3H-噻唑-2-亞基氨基)-吡啶-2-甲酸甲酯的合成
將6.38g(20.6mmol)6-(3-甲氧基甲基-3H-噻唑-2-亞基氨基)-吡啶-2-甲酸甲酯溶解于60ml 1，4-二烷中，在室溫下加入3.67g(20.6mmol)N-溴琥珀酰亞胺。將反應混合物加熱回流30分鐘，然后回復至室溫，用200ml乙酸乙酯稀釋，接著用150ml水洗滌3次。然后用150ml飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后過濾，減壓濃縮濾液，得到7.10g(19.8mmol)為白色固體的標題化合物。
(5)(6-(5-溴-3-甲氧基甲基-3H-噻唑-2-亞基氨基)-吡啶-2-基)-甲醇的合成
將6.50g(18.0mmol)6-(5-溴-3-甲氧基甲基-3H-噻唑-2-亞基氨基)-吡啶-2-甲酸甲酯溶解于80ml四氫呋喃中，加入790mg(36.0mmol)硼氫化鋰，加熱回流。1小時后，加入790mg(36.0mmol)硼氫化鋰，再加熱回流1小時，然后將反應混合物回復至室溫，加入水直至不發泡，然后用乙酸乙酯萃取。將所得乙酸乙酯溶液用100ml水洗滌兩次，然后用100ml飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機層，然后過濾，減壓濃縮濾液。將所得殘余物通過硅膠柱色譜純化，得到2.67g(8.09mmol)為白色固體的標題化合物。
(6)1-(6-(5-溴-3-甲氧基甲基-3H-噻唑-2-亞基氨基)-吡啶-2-基甲基)-哌嗪的合成
在室溫下，向330mg(1.00mmol)6-(5-溴-3-甲氧基甲基-3H-噻唑-2-亞基氨基)-吡啶-2-基)-甲醇、0.348ml(2.00mmol)N，N-二異丙基乙胺、15ml氯仿的混合物中加入0.116ml(1.50mmol)甲磺酰氯，攪拌1小時。將反應混合物用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥有機層，過濾后減壓濃縮濾液。將所得殘余物溶解于4ml二甲基亞砜中，滴加到861mg(10.0mmol)哌嗪的2ml二甲基亞砜溶液中，然后在室溫下攪拌4小時30分鐘。過濾反應溶液，通過反相制備液相色譜純化，得到281mg(0.706mmol)為白色固體的標題化合物。
(7)1-(6-(5-溴-3-甲氧基甲基-3H-噻唑-2-亞基氨基)-吡啶-2-基甲基)-4-苯甲酰基-哌嗪的合成
將77mg(0.217mmol)1-(6-(5-溴-3-甲氧基甲基-3H-噻唑-2-亞基氨基)-吡啶-2-基甲基)-哌嗪溶解于10ml氨仿中，加入0.363ml(2.60mmol)三乙胺，緩慢滴加0.126ml(1.09mmol)苯甲酰氯，在室溫下攪拌30分鐘。用乙酸乙酯稀釋，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮濾液。將所得殘余物通過硅膠柱色譜純化，得到81mg(0.161mmol)為白色固體的標題化合物。
(8)(5-溴-噻唑-2-基)-(6-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基)-胺的合成
將81mg(0.161mmol)1-(6-(5-溴-3-甲氧基甲基-3H-噻唑-2-亞基氨基)-吡啶-2-基甲基)-4-苯甲酰基-哌嗪溶解于10ml氯仿中，加入鹽酸-1，4-二烷溶液(4M，4ml)，在室溫下攪拌18小時。減壓濃縮反應混合物，將殘余物通過甲醇-乙醚重結晶，過濾，將所得白色固體溶解于10ml水中，用碳酸氫鈉中和，濾取所得沉淀物，得到32mg(0.070mmol)為白色固體的標題化合物。
標題化合物的圖譜數據如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.50(brs，1H)，7.78-7.62(m、1H)，7.50-7.30(m，6H)，7.02(d，J＝6.9Hz，1H)，6.90(d，J＝8.6Hz，1H)，3.80-3.20(m，10H). 質譜458，460(M+1)+. 實施例2 (5-甲基-1H-吡唑-3-基)-(6-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基-甲基)-吡啶-2-基)-胺的合成 (1)2-氨基-6-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)吡啶的合成
將1.26g(10.2mmol)2-氨基-6-羥基甲基吡啶(Journal ofHeterocyclic Chemistry，2001，38，173)溶解于5.1ml二甲基甲酰胺中，加入1.7g(25mmol)咪唑。冰冷卻下加入1.8g(12mmol)叔丁基二甲基甲硅烷基氯，然后在室溫下攪拌1小時。將反應液用乙酸乙酯稀釋，然后用水和飽和食鹽水洗滌有機層。將其用硫酸鎂干燥，然后過濾，濃縮濾液。將所得殘余物通過硅膠柱色譜純化，得到1.9g為橙色油狀物的標題化合物。
標題化合物的圖譜數據如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ7.45(dd，J＝8.0，7.6Hz，1H)，6.86(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H)，6.37(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)，4.65(s，2H)，4.34(brs，2H)，0.95(s，9H)，0.11(s，6H). 質譜239(M+1)+， (2)N-(6-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)吡啶-2-基)-3-氧代丁基酰胺的合成
將6.6ml乙酰乙酸叔丁酯溶解于10ml甲苯中，在100℃下攪拌1小時。向反應液中加入將1.9g(8.1mmol)2-氨基-6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)吡啶溶解于5ml甲苯中所得的溶液，在該溫度下攪拌15小時。濃縮反應液，將所得殘余物通過硅膠柱色譜純化，得到2.2g為黃色油狀物的標題化合物。
標題化合物的圖譜數據如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ9.03(brs，1H)，7.99(brd，J＝7.6Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.0，7.6Hz，1H)，7.25(brd，J＝8.0Hz，1H)，4.72(s，2H)，3.58(s，2H)，2.33(s，3H)，0.96(s，9H)，0.12(s，6H). 質譜323(M+1)+. (3)3-(6-羥基甲基吡啶-2-基)氨基-5-1H-甲基吡唑的合成
將2.2g(6.8mmol)N-(6-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)吡啶-2-基)-3-氧代丁基酰胺解于68ml 1，2-二甲氧基乙烷中，在0℃下依次加入8.9ml(140mmol)甲磺酸和3.3ml(68mmol)肼一水合物。在室溫下攪拌15小時，然后在80℃下攪拌6小時。冰浴下，向反應液中加入30ml 25％氨水和30ml水，然后用氯仿萃取。濃縮有機層，將所得殘余物通過硅膠柱色譜純化，得到630mg為橙色油狀物的標題化合物。
標題化合物的圖譜數據如下所示。
1H-NMR(CD3OD)δ7.53(t，J＝7.6Hz，1H)，6.83(brd，J＝7.6Hz，2H)，4.57(s，2H)，2.23(s，3H). 質譜205(M+1)+. (4)3-(6-氯甲基吡啶-2-基)氨基-5-甲基-1H-吡唑的合成
將68mg(340μmol)3-(6-羥基甲基吡啶-2-基)氨基-5-甲基-1H-吡唑溶解于4ml按照6∶1混合的氯仿-二甲基甲酰胺的混合溶劑中，在冰浴下加入250μl(3.4mmol)亞硫酰氯。在室溫下攪拌18小時，然后濃縮反應液，將所得殘余物通過硅膠薄層色譜純化，得到87mg褐色油狀物。該油狀物直接用于后續反應。
(5)3-(6-(4-苯甲酰基-1H-哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)氨基-5-甲基吡唑的合成
將87mg上述油狀物溶解于2ml二甲基亞砜中，依次加入340μl(1.95mmol)N，N-二異丙基乙胺和134mg(706μmol)N-苯甲酰基哌嗪。在90℃下反應30分鐘，然后將反應液通過反相制備柱色譜純化，得到52mg為淡黃色固體的標題化合物。
標題化合物的圖譜數據如下所示。
1H-NMR(CD3OD)δ7.93(d，J＝8.8，7.6Hz，1H)，7.52-7.44(m，5H)，7.10(d，J＝7.6Hz，1H)，7.09(d，J＝8.8Hz，1H)，5.99(s，1H)，4.22(s，2H)，4.06-3，60(m，4H)，3.15-2-85(m，4H)，2.39(s，3H). 質譜377(M+1)+. 實施例3 (5-溴-噻唑-2-基)-(6-(4-(2，3-二氟苯甲酰基)-哌嗪-1-基-甲基)-吡啶-2-基)-胺的合成 (1)(5-溴-噻唑-2-基)-(6-(哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基)-胺的合成
向509mg(1.28mmol)實施例1-(6)所得化合物、5ml氯仿、14ml甲醇的混合物中加入鹽酸-1，4-二烷溶液(4M，5ml)，在室溫下攪拌10小時。向反應液中加入鹽酸-1，4-二烷溶液1ml，再在室溫下攪拌18小時。減壓濃縮反應混合物，用乙酸乙酯稀釋殘余物，然后用1M氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌。將其用硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓濃縮，得到367mg(1.04mmol)為白色固體的標題化合物。
(2)(5-溴-噻唑-2-基)-(6-(4-(2，3-二氟苯甲酰基)-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基)-胺的合成
在室溫下，將20mg(0.056mmol)上述(1)所得化合物、32.5mg(0.169mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、22.9mg(0.169mmol)1-羥基苯并三唑、26.8mg(0.169mmol)2，3-二氟苯甲酸、1ml氯仿的混合物攪拌4小時。加入水，用乙酸乙酯萃取，然后用飽和食鹽水洗滌。將其用硫酸鎂干燥，過濾后減壓濃縮，將所得殘余物通過制備薄層色譜純化，得到17.0mg(0.034mmol)為無色非晶態的標題化合物。
標題化合物的圖譜數據如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ7.63(dd，J＝7.8，7.6Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.32-7.09(m，3H)，7.06(d，J＝7.2Hz，1H)，6.76(d，J＝8.0Hz，1H)，3.90-3.82(m，2H)，3.76(s，2H)，3.47-3.37(m，2H)，2.76-2.63(m，2H)，2.63-2.50(m，2H) 質譜494，496(M+1)+ 實施例4 (噻唑-2-基)-(6-(4-(2，3-二氟苯甲酰基)-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基)-胺的合成
將8.5mg(0.017mmol)實施例3-(2)所得化合物溶解于1ml甲醇中，加入10mg 10％鈀-碳，在氫氣氛圍、常壓、室溫下攪拌1小時。過濾反應液，減壓濃縮溶劑，然后將所得殘余物通過制備薄層色譜純化，得到4.1mg(0.010mmol)為無色非晶態的標題化合物。
標題化合物的圖譜數據如下所示。
1H-NMR(CD3OD)δ7.65(t，J＝7.4Hz，1H)，7.32(d，J＝3.7Hz，1H)7.40-7.30(m，1H)，7.28-7.22(m，1H)，7.19-7.14(m，1H)，7.04(d，J＝7.2Hz，1H)，6.92-6.85(m，2H)，3.82(dd，J＝5.3，5.1Hz，2H)，3.74(s，2H)3.39(t，J＝4.7Hz，2H)，2.69(t，J＝5.1Hz，2H)，2.58(dd，J＝5.7，4.1Hz，2H) 質譜416(M+1)+ 實施例5 6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺的合成 (1)2-溴-6-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶的合成
將5.00g(6-溴-吡啶-2-基)-甲醇溶解于50ml二甲基甲酰胺中，加入2.72g咪唑。在冰冷卻下加入5.21g叔丁基二甲基甲硅烷基氯，然后在室溫下攪拌1小時。將反應液用乙酸乙酯稀釋，然后用水和飽和食鹽水洗滌。將所得有機層用硫酸鎂干燥，然后過濾，濃縮濾液。將所得殘余物通過硅膠柱色譜(洗脫溶劑己烷/乙酸乙酯＝10/1～1/1)純化，得到標題化合物。
(2)6-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺的合成
在100℃下，將7.85g 2-溴-6-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶、3.12g 2-氨基噻唑、1.50g 9，9-二甲基-4，5-雙(二苯基膦)呫噸、1.35g三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0)-氯仿絡合物、13.8g磷酸鉀、80ml 1，4-二烷的混合物攪拌4.5小時，回復至室溫，然后用乙酸乙酯稀釋。用硅藻土濾除不溶物質，將所得乙酸乙酯溶液用水、飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機層，然后過濾，濃縮濾液。將殘余物通過硅膠柱色譜(洗脫溶劑己烷/乙酸乙酯＝10/1～1/1)純化，得到標題化合物。
(3)(6-(噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)甲醇的合成
將6.48g 6-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺溶解于100ml四氫呋喃中，在冰冷卻下加入四丁基氟化胺-四氫呋喃溶液(1.0M、20.2ml)，然后在室溫下攪拌1小時。將反應液用乙酸乙酯稀釋，然后用磷酸緩沖液(pH 6.8)洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機層，然后過濾，濃縮濾液，得到標題化合物。
(4)6-(氯甲基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺的合成
將上述操作得到的(6-(噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)甲醇全部懸浮于150ml氯仿中，加入7.37ml亞硫酰氯。在室溫下攪拌2小時，然后濃縮反應液。將所得殘余物用乙酸乙酯稀釋，然后用2M氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機層，然后過濾，濃縮濾液。將殘余物通過硅膠柱色譜(洗脫溶劑氯仿～氯仿/甲醇＝20/1)純化，得到標題化合物。
(5)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺的合成
在90℃下，將2.70g 6-(氯甲基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺、4.00g參考例1得到的1-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪、6.25ml N，N-二異丙基乙胺、30ml二甲基甲酰胺的混合物攪拌2小時。將反應液用乙酸乙酯稀釋，然后用水和飽和食鹽水洗滌。將所得有機層用硫酸鎂干燥，然后過濾，濃縮濾液。將所得殘余物通過硅膠柱色譜(洗脫溶劑氯仿～氯仿/甲醇＝10/1)純化，然后將所得化合物懸浮于乙酸乙酯中，然后過濾，得到為無色非晶態的標題化合物。
標題化合物的圖譜數據如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.20(s，1H)，7.65(t，J＝7.8Hz，2H)，7.41-7.33(m，2H)，7.29(t，J＝7.8Hz，1H)，7.00-6.87(m，3H)，3.72-3.61(m，4H)，3.27-3.20(m，2H)，2.60-2.36(m，4H). 質譜432(M+1)+ 以下，按照與上述實施例5同樣的方法進行實施例6-15、32-43和63的合成。
實施例6 6-((4-(2，3-二氯苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺的合成 1H-NMR(DMSO-d6)δ11.21(s，1H)，7.72-7.61(m，2H)，7.42(t，J＝7.8Hz，1H)，7.39-7.29(m，2H)，7.02-6.90(m，3H)，3.73-3.61(m，4H)，3.19-3.12(m，2H)，2.60-2.38(m，4H). 質譜448(M+1)+ 實施例7 6-((4-(3-氯苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺的合成 1H-NMR(DMSO-d6)611.20(s，1H)，7.65(t，J＝7.8Hz，1H)，7.54-7.39(m，3H)，7.38-7.28(m，2H)，7.00-6.88(m，3H)，3.64(s，4H)，3.48-3.19(m，2H)，2.62-2.34(m，4H). 質譜414(M+1)+ 實施例8 6-((4-(2-氟-3-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺的合成 1H-NMR(DMSO-d6)δ11.21(s，1H)，7.65(t，J＝7.8Hz，1H)，7.39-7.31(m，2H)，7.20-7.10(m，2H)，7.00-6.89(m，3H)，3.73-3.62(m，4H)，3.22(t，J＝4.7Hz，2H)，2.56-2.34(m，4H)，2.24(d，J＝1.6Hz，3H). 質譜412(M+1)+ 實施例9 6-((4-(2-氯-3-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺的合成 1H-NMR(DMSO-d6)δ11.21(brs，1H)，7.65(t，J＝7.8Hz，1H)，7.51-7.42(m，2H)，7.36(d，J＝3.9Hz，1H)，7.25-7.18(m，1H)，7.02-6.81(m，3H)，3.75-3.60(m，4H)，3.16(t，J＝4.3Hz，2H)，2.61-2.40(m，4H). 質譜432(M+1)+ 實施例10 6-(((1S，4S)-5-(3-氯-2-氟苯甲酰基)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚酰-2-基)甲基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺的三氟乙酸鹽的合成 1H-NMR(DMSO-d6)δ7.84-7.71(m，2H)，7.48-7.40(m，2H)，7.38-7.30(m，1H)，7.19-7.07(m，3H)，5.00-3.36(m，8H)，2.54-2.14(m，2H). 質譜444(M+1)+ 實施例11 6-(((1R，4R)-5-(3-氯-2-氟苯甲酰基)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚酰-2-基)甲基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺的合成 1H-NMR(CDCl3)δ7.63-7.57(m，1H)，7.50-7.44(m，2H)，7.37-7.31(m，1H)，7.19-7.13(m，1H)，7.04-6.99(m，1H)，6.87-6.77(m，2H)，4.98-2.82(m，8H)，2.05 and 1.99(each d，J＝10.0Hz，total 1H)，1.83(d，J＝10.0Hz，1H) 質譜444，446(M+1)+ 實施例12 6-((4-(3-溴-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺的三氟乙酸鹽的合成 1H-NMR(CD3OD)δ7.94(dd，J＝8.4，7.2Hz，1H)，7.80-7.74(m，1H)，7.53(d，J＝3.6Hz，1H)，7.46-7.40(m，1H)，7.32(d，J＝7.2Hz，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23(t，J＝8.0Hz，1H)，7.19(d，J＝3.6Hz，1H)，4.53(s，2H)，4.15-4.00(m，2H)，3.72-3.64(m，2H)，3.59-3.52(m，2H)，3.48-3.41(m，2H) 質譜478(M+1)+ 實施例13 6-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺的三氟乙酸鹽的合成 1H-NMR(CD3OD)δ7.95(dd，J＝8.4，7.2Hz，1H)，7.86(brt，J＝7.6Hz，1H)，7.75(brt，J＝6.4Hz，1H)，7.55(d，J＝4.4Hz，1H)，7.49(t，J＝8.0Hz，1H)，7.34(d，J＝7.2Hz，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20(d，J＝4.4Hz，1H)4.54(s，2H)，4.16-4.00(m，2H)，3.74-3.66(m，2H)，3.61-3.53(m，2H)，3.50-3.42(m，2H) 質譜466(M+1)+ 實施例14 6-(((3R)-4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺的合成 1H-NMR(CDCl3)δ7，60(t，J＝7.6Hz，1H)，7.49(d，J＝3.7Hz，1H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，7.26-7.11(m，2H)，7.06-7.01(m，1H)，6.85(d，J＝3.1Hz，1H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，5.00-2.20(m，9H)，1.50-1.25(m，3H) 質譜446，448(M+1)+ 實施例15 6-((4-(3-(二氟甲基)-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺的合成 1H-NMR(CDCl3)δ7.65(brt，J＝7.6Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.0，7.2Hz，1H)，7.51(brt，J.＝7.8Hz，1H)，7.48(d，J＝3.6Hz，1H)，7.31(t，J＝7.6Hz，1H)，7.00(d，J＝7.2Hz，1H)，6.89(t，J＝54.8Hz，1H)，6.85(d，J＝3.6Hz，1H)，6.82(d，J＝8.0Hz，1H)，3.90-3.83(m，2H)，3.76(s，2H)，3.41-3.33(m，2H)，2.71(brt，J＝4.8Hz，2H)，2.61-2.52(m，2H) 質譜448(M+1)+ 實施例16 6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡啶-2-胺的合成 (1)(6-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-2-基)甲醇的合成
使用實施例5-(1)所得的2-溴-6-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶和參考例2所得的1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1-H-吡唑-3-胺，按照與實施例5-(2)～(3)同樣的方法，得到標題化合物。
(2)6-(甲磺酰氧基甲基)-N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺的合成
在室溫下，向10mg(6-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-2-基)甲醇、27μl N，N-二異丙基乙胺、1ml氯仿的混合物中加入7.3μl甲磺酰氯，攪拌1小時。將反應混合物用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥有機層，過濾后減壓濃縮濾液，得到標題化合物。
(3)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺的合成
在60℃下，將10mg 6-(甲磺酰氧基甲基)-N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺、40mg參考例1所得的1-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪的鹽酸鹽、27μl N，N-二異丙基乙胺、1ml氯仿的混合物攪拌5小時。將反應液用氯仿稀釋，然后用水和飽和食鹽水洗滌。將所得有機層用硫酸鎂干燥，然后過濾，濃縮濾液。將所得殘余物通過硅膠柱色譜(洗脫溶劑氯仿～氯仿/甲醇＝20/1)純化，得到標題化合物。
(4)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡啶-2-胺的合成
將18mg(6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺溶解于900μl三氟乙酸和100μl水中，在室溫下攪拌5小時。減壓濃縮反應液，然后用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水、水、以及飽和食鹽水洗滌。將所得有機層用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮濾液。將所得殘余物通過硅膠柱色譜(洗脫溶劑氯仿～氯仿/甲醇＝10/1)純化，得到標題化合物。
標題化合物的圖譜數據如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ7.51(dd，J＝8.2，7.4Hz，1H)，7.48-7，39(m，2H)，7.36-7.20(m，2H)7.17-7.10(m，1H)，6.90(d，J＝8.2Hz，1H)，6.82(d，J＝7.2Hz，1H)，5.98(s，1H)，3.87(brs，2H)，3.62(s，2H)，3.37(brs，2H)，2.63(t，J＝5.2Hz，2H)，2.51(brs，2H) 質譜415(M+1)+ 以下按照與上述實施例16同樣的方法合成實施例17-31。
實施例17 6-((4-(2，3-二氯苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡啶-2-胺的合成 1H-NMR(CDCl3)δ7.57-7.47(m，3H)，7.31-7.10(m，4H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，6.82(d，J＝7.4Hz，1H)，5.98(d，J＝2.0Hz，1H)，3.97-3.80(m，2H)，3.62(s，2H)，3.38-3.23(m，2H)，2.68-2.59(m，2H)，2.59-2.40(m，2H) 質譜431(M+1)+ 實施例18 6-((4-(2-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡啶-2-胺的三氟乙酸鹽的合成 1H-NMR(CD3OD)δ8.01(dd，J＝8.8，7.2Hz，1H)，7.89(dd，J＝7.2，2.4Hz，1H)，7.79(d，J＝2.4Hz，1H)，7.67-7.58(m，2H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，7.04(brd，J＝7.2Hz，1H)，6.16(d，J＝2.4Hz，1H)，4.13-4.03(m，1H)，4.00-3.89(m，1H)，3.97(s，2H)，3.44(brt，J＝5.2Hz，2H)，2.88-2.80(m，2H)，2.73-2.66(m，2H) 質譜465(M+1)+ 實施例19 6-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡啶-2-胺的三氟乙酸鹽的合成 1H-NMR(CD3OD)δ8.01(dd，J＝8.8，7.2Hz，1H)，7.84(brt，J＝7.2Hz，1H)，7.79(d，J＝2.4Hz，1H)，7.71(brt，J＝7.2Hz，1H)，7.49(brt，J＝7.6Hz，1H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，7.04(dd，J＝7.2，1.2Hz，1H)，6.16(d，J＝2.4Hz，1H)，4.05-3.97(m，2H)，3.97(s，2H)，3.58-3.51(m，2H)，2.82(brt，J＝4.8Hz，2H)，2.70(brt，J＝4.8Hz，2H) 質譜449(M+1)+ 實施例20 6-((4-(3-溴-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡啶-2-胺的三氟乙酸鹽的合成 1H-NMR(CD3OD)δ8.01(dd，J＝8.8，7.2Hz，1H)，7.81-7.73(m，2H)，7.43-7.37(m，1H)，7.23(t，J＝7.6Hz，1H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，7.04(d，J＝7.2Hz，1H)，6.16(d，J＝2.4Hz，1H)，4.05-3.93(m，4H)，3.57-3.50(m，2H)，2.82(brt，J＝4.8Hz，2H)，2.70(brt，J＝4.8Hz，2H) 質譜459(M+1)+ 實施例21 6-((4-((3，4-二氯苯基)乙酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡啶-2-胺的三氟乙酸鹽的合成 1H-NMR(CD3OD)δ7.97(dd，J＝8.8，7.6Hz，1H)，7.80(d，J＝2.4Hz，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，1H)7.44(d，J＝2.0Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.13(brd，J＝8.8Hz，1H)，7.04(brd，J＝7.6Hz，1H)，6.17(d，J＝2.4Hz，1H)，4.02(s，2H)，3.97(s，1H)，3.86-3.76(m，6H)，2.83-2.74(m，4H) 質譜445(M+1)+ 實施例22 6-((4-(3-(二氟甲基)-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡啶-2-胺的合成 1H-NMR(CDCl3)δ7.64(brt，J＝7.2Hz，1H)，7.55-7.44(m，3H)，7.31(t，J＝8.0Hz，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，6.89(t，J＝54.8Hz，1H)，6.82(d，J＝7.6Hz，1H)，5.99(s，1H)，3.92-3.84(m，2H)，3.62(s，2H)，3.42-3.34(m，2H)，2.66-2.60(m，2H)，2.55-2.47(m，2H) 質譜431(M+1)+ 實施例23 6-(((1S，4S)-5-(3-氯-2-氟苯甲酰基)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡啶-2-胺的合成 1H-NMR(CDCl3)δ7.58-7.42(m，3H)，7.36-7.28(m，1H)，7.28-7.10(m，2H)，6.97-6.81(m，2H)，6.06-5.96(m，1H)，4.95-2.72(m，8H)，2.10-2.00(m，1H)，1.86-1.78(m，1H) 質譜427(M+1)+ 實施例24 6-(1-(4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)乙基)-N-1H-吡唑-3-基吡啶-2-胺的合成 1H-NMR(CDCl3)δ7.52(dd，J＝8.2，7.6Hz，1H)，7.50-7.40(m，2H)，7.27-7.21(m，1H)7.17-7.11(m，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，6.80(d，J＝7.2Hz，1H)，6.01(d，J＝1.8Hz，1H)，3.83(brs，2H)，3.58-3.52(m，1H)，3.34(brs，2H)，2.72-2.40(m，4H)，1.42(d，J＝6.8Hz，3H) 質譜429(M+1)+ 實施例25 6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺的合成 1H-NMR(CD3OD)δ7.99(dd，J＝8.8，7.2Hz，1H)，7.64-7.57(m，1H)，7.38-7.26(m，2H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1H)，7.01(d，J＝7.2Hz，1H)，5.91(s，1H)，4.03-3.95(m，2H)，3.94(s，2H)，3.56-3.50(m，2H)，2.82-2.75(m，2H)，2.69-2.64(m，2H)，2.35(s，3H) 質譜429(M+1)+ 實施例26 6-((4-(2，3-二氯苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺的三氟乙酸鹽的合成 1H-NMR(CD3OD)δ7.96(dd，J＝8.8，7.2Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.42(t，J＝8.0Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)，7.05(dd，J＝7.2，0.8Hz，1H)，5.95(d，J＝0.8Hz，1H)，4.13-4.03(m，1H)，4.07(s，2H)，3.98-3.88(m，1H)，3.47(brt，J＝5.2Hz，2H)，3.03-2.89(m，2H)，2.82(brt，J＝5.2Hz，2H)，2.37(s，3H) 質譜445(M+1)+ 實施例27 6-(((1S，4S)-5-(3-氯-2-氟苯甲酰基)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚酰-2-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺的合成 1H-NMR(CD3OD)δ7.85-7.81(m，1H)，7.67-7.60(m，1H)，7.45-7.38(m，1H)，7.33-7.25(m，1H)，7.15-7.08(m，1H)，7.04(d，J＝8.8Hz，1H)，6.02(s，1H)，4.63-4.51(m，1H)，4.49-4.36(m，3H)，4.00-3.93(m，1H)，3.81-3.75(m，1H)，3.68-3.58(m，1H)，3.56-3.50(m，1H)，3.38-3.31(m，1H)，2.40(s，3H)，2.30-2.20(m，1H) 質譜441(M+1)+ 實施例28 6-((4-(3-溴-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺的合成 1H-NMR(CD3OD)δ7.90(d，J＝0.8Hz，1H)，7.75-7.69(m，1H)，7.53(dd，J＝8.0，7.2Hz，1H)，7.40-7.33(m，1H)，7.20(t，J＝8.0Hz，1H)，6.82(d，J＝7.2Hz，1H)，3.90-3.78(m，2H)，3.67-3.55(m，2H)，3.44-3.34(m，2H)，2.64(brt，J＝4.8Hz，2H)，2.53(brt，J＝4.8Hz，2H)，2.23(s，3H) 質譜473(M+1)+ 實施例29 6-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺的合成 1H-NMR(CD3OD)δ7.90(s，1H)，7.81(brt，J＝7.2Hz，1H)，7.68(brt，J＝6.8Hz，1H)，7.53(t，J＝8.0Hz，1H)，7.46(t，J＝7.6Hz，1H)，6.82(d，J＝7.2Hz，1H)，3.89-3.82(m，2H)，3.65-3.57(m，2H)，3.43-3.37(m，2H)，2.65(brt，J＝4.8Hz，2H)，2.54(brt，J＝4.8Hz，2H)，2.23(s，3H) 質譜463(M+1)+ 實施例30 6-((4-(2-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺的合成 1H-NMR(CD3OD)δ7.91-7.84(m，2H)，7.64-7.50(m，3H)，6.82(brd，J＝7.2Hz，1H)，3.90-3.80(m，2H)，3.65-3.56(m，2H)，2.66(brt，J＝4.8Hz，2H)，2.63-2.49(m，2H)，2.23(s，3H) 質譜479(M+1)+ 實施例31 6-((4-苯甲酰基哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-環丙基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺的合成 1H-NMR(CD3OD)δ7.96(dd，J＝8.8，7.6Hz，1H)，7.53-7.43(m，5H)，7.09(brd，J＝8.8Hz，1H)，7.02(brd，J＝7.6Hz，1H)，5.76(s，1H)，4.04-3.60(m，4H)，3.99(s，2H)，2.95-2.65(m，4H)，2.02-1.93(m，1H)，1.10-1.05(m，2H)，0.82-0.77(m，2H) 質譜403(M+1)+ 實施例32 6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1，2，4-噻二唑-5-基吡啶-2-胺的合成 質譜433(M+1)+ 實施例33 6-(((3R)-4-苯甲酰基-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-1，2，4-噻二唑-5-基吡啶-2-胺的三氟乙酸鹽的合成 1H-NMR(DMSO-d6)δ12.31(brs，1H)，8.34(s，1H)，7.99-7.82(m，1H)，7.50-7.10(m，7H)，4.60-2.80(m，9H)，1.31(d，J＝7.0Hz，3H). 質譜395(M+1)+ 實施例34 苯基(1-((6-(1，2，4-噻二唑-5-基氨基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲酮的三氟乙酸鹽的合成 1H-NMR(DMSO-d6)δ12.39(s，1H)，9.94(brs，1H)，8.36(s，1H)，8.02-7.90(m，3H)，7.70-7.61(m，1H)，7.60-7.50(m，2H)，7.38-7.20(m，2H)，4.60-4.20(m，2H)，4.00-3.20(m，5H)，2.10-1.75(m，4H). 質譜380(M+1)+ 實施例35 6-((4-苯甲酰基-1，4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基)-N-1，2，4-噻二唑-5-基吡啶-2-胺的合成 質譜395(M+1)+ 實施例36 6-((4-(2，3-二氯苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1，2，4-噻二唑-5-基吡啶-2-胺的三氟乙酸鹽的合成 1H-NMR(DMSO-d6)δ12.35(brs，1H)，8.35(s，1H)，7.99-7.90(m，1H)，7.75-7.70(m，1H)，7.55-7.40(m，2H)，7.38-7.20(m，2H)，4.60-3.10(m，10H). 質譜449(M+1)+ 實施例37 6-((4-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1，2，4-噻二唑-5-基吡啶-2-胺的合成 質譜449(M+1)+ 實施例38 6-((4-(3-溴苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1，2，4-噻二唑-5-基吡啶-2-胺的合成 質譜459，461(M+1)+ 實施例39 6-((4-(2-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1，2，4-噻二唑-5-基吡啶-2-胺的合成 質譜449(M+1)+ 實施例40 6-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1，2，4-噻二唑-5-基吡啶-2-胺的合成 1H-NMR(DMSO-d6)δ12.18(brs，1H)，8.30(s，1H)，7.83-7.75(m，3H)，7.55-7.45(m，1H)，7.13(d，J＝7.3Hz，1H)，7.05(d，J＝8.3Hz，1H)，3.78-3.65(m，4H)，3.32-3.22(m，2H)，2.62-2.52(m，2H)，2.51-2.43(m，2H). 質譜467(M+1)+ 實施例41 6-((4-(2-氟-3-(二氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1，2，4-噻二唑-5-基吡啶-2-胺的三氟乙酸鹽的合成 1H-NMR(CD3OD)δ8.27(s，1H)，7.94(dd，J＝8.0，7.2Hz，1H)，7.76(brt，J＝7.2Hz，1H)，7.64(brt，J＝6.8Hz，1H)，7.44(t，J＝7.6Hz，1H)，7.32(d，J＝7.2Hz，1H)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.02(t，J＝54.8Hz，1H)，4.58(s，2H)，3.73-3.46(m，6H) 質譜449(M+1)+ 實施例42 6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)吡啶-2-胺的三氟乙酸鹽的合成 1H-NMR(CD3OD)δ7.98(dd，J＝8.4，7.2Hz，1H)，7.62(dt，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.44-7.37(m，2H)，7.32-7.25(m，3H)，4.58(s，2H)，4.20-3.92(m，2H)，3.69(brs，2H)，3.57(brs，2H)，3.45(brs，2H)，2.45(d，J＝1.2Hz，3H) 質譜446(M+1)+ 實施例43 6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-氰基-噻唑-2-基)吡啶-2-基)胺的合成 1H-NMR(CDCl3)δ11.06(brs，1H)，8.00(s，1H)，7.72(dd，J＝8.0，7.2Hz，1H)，7.47-7.42(m，1H)，7.33-7.25(m，1H)，7.20-7.12(m，2H)，6.82(d，J＝8.0Hz，1H)，3.92-3.83(m，2H)，3.79(s，2H)，3.45-3.29(m，2H)，2.71-2.45(m，4H) 質譜457(M+1)+ 實施例44 6-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡嗪-2-胺的合成 (1)6-氯-N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-胺的合成
在100℃下，將1.78g 2，6-二氯吡嗪、2.84g參考例2所得的1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-胺、690mg 9，9-二甲基-4，5-雙(二苯基膦)呫噸、620mg三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0)-氯仿絡合物、5.07g磷酸鉀、25ml 1，4-二烷的混合物攪拌2小時，回復至室溫，然后用乙酸乙酯稀釋。將不溶物質用硅藻土過濾，將所得乙酸乙酯溶液用水、飽和食鹽水洗滌。將有機層用無水硫酸鎂干燥，然后過濾，濃縮濾液。將殘余物通過硅膠柱色譜(洗脫溶劑己烷/乙酸乙酯＝10/1～1/1)純化，得到標題化合物。
(2)6-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯的合成
在一氧化碳加壓下(3個大氣壓)、100℃下，將2.41g 6-氯-N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-胺、320mg乙酸鈀、790mg 1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵、890mg碳酸氫鈉、10ml甲醇、10ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物攪拌15小時，回復至室溫，然后用乙酸乙酯稀釋。用硅藻土濾除不溶物質，將所得乙酸乙酯溶液用水、飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機層，然后過濾，濃縮濾液。將殘余物通過硅膠柱色譜(洗脫溶劑己烷/乙酸乙酯＝10/1～1/1)純化，得到標題化合物。
(3)6-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲酸的合成
向52mg 6-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯、0.5ml四氫呋喃、1ml甲醇的混合物中加入氫氧化鈉水溶液(1.0M、0.5ml)，在室溫下攪拌15小時。將所得反應液用乙酸乙酯稀釋，然后用氯化銨水溶液、飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機層，然后過濾，濃縮濾液，得到標題化合物。
(4)(6-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-基)甲醇的合成
向28mg 6-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲酸、1ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中加入84mg N，N’-羰基二咪唑，在室溫下攪拌15小時，然后加入20mg硼氫化鈉的200 μl水溶液，攪拌。向反應混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取，將所得乙酸乙酯溶液用無水硫酸鎂干燥，然后過濾，濃縮濾液。將殘余物通過硅膠柱色譜(洗脫溶劑氯仿～氯仿/甲醇＝10/1)純化，得到標題化合物。
(5)6-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-胺的合成
在室溫下，向2.14g(6-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-基)甲醇、2.32ml N，N-二異丙基乙胺、40ml氯仿的混合物中加入619μl甲磺酰氯，攪拌1小時。向反應混合物中加入2.32ml N，N-二異丙基乙胺，然后加入3.13g參考例7中所得的1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪的鹽酸鹽，在50℃下攪拌2小時。將所得反應混合物用碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗滌，將所得有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾后減壓濃縮濾液，將所得殘余物通過硅膠柱色譜(洗脫溶劑氯仿～氯仿/甲醇＝20/1)純化，得到標題化合物。
(6)6-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡嗪-2-胺的合成
將2.49g 6-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-胺溶解于25ml三氟乙酸和2.5ml水中，在室溫下攪拌2小時。減壓濃縮反應液，然后用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水、水、以及飽和食鹽水洗滌。將所得有機層用硫酸鎂干燥，然后過濾，濃縮濾液。將所得殘余物通過硅膠柱色譜(洗脫溶劑氯仿～氯仿/甲醇＝5/1)純化，得到固體形式的標題化合物。向所得固體中加入乙醇，加熱至80℃，使其溶解。向該溶液中加入庚烷，然后停止加熱，緩慢冷卻至室溫。再加入庚烷，過濾固體，干燥，得到標題化合物的晶體。
標題化合物的圖譜數據如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ8.51(s，1H)，8.09(s，1H)，7.70-7.56(m，2H)，7.52(s，1H)，7.37-7.20(m，2H)，6.26(s，1H)，3.89(brs，2H)，3.64(s，2H)，3.37(brs，2H)，2.66(dd，J＝5.1，4.9Hz，2H)，2.54(brs，2H) 質譜450(M+1)+ 融點160-163℃ 以下，按照與上述實施例44同樣的方法合成實施例45-54、56-60和113-115。
實施例45 6-((4-(2，3-二氯苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡嗪-2-胺的合成 1H-NMR(CDCl3)δ8.45(s，1H)，8.06(s，1H)，7.77(s，1H)，7.51-7.47(m，2H)，7.28-7.17(m，2H)，6.26(s，1H)，3.96-3.78(m，4H)，3.63(s，2H)，2.72-2.43(m，4H) 質譜432(M+1)+ 實施例46 6-(((1S，4S)-5-(3-氯-2-氟苯甲酰基)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚酰-2-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡嗪-2-胺的合成 1H-NMR(CDCl3)δ8.44(s，1H)，8.11-8.03(m，1H)，7.87-7，65(m，1H)，7.57-7.42(m，2H)，7.40-7.30(m，1H)，7.22-7.13(m，1H)，6.34-6.22(m，1H)，4.97-2.70(m，8H)，2.10-1.80(m，2H) 質譜428(M+1)+ 實施例47 6-(((1S，4S)-5-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚酰-2-基)甲基)-N-1 H-吡唑-3-基吡嗪-2-胺的合成 1H-NMR(CDCl3)δ8.46(s，1H)，8.08 and 8.05(each s，total 1H)，8.02-7.80(m，1H)，7.72-7.61(m，2H)，7.51and 7.48(each d，J＝2.3Hz，total 1H)，7.33(t，J＝7.8Hz，1H)，6.30 and 6.26(each s，total 1H)，4.95-2.72(m，8H)，2.07 and 2.02(each d，J＝10.0Hz，total 1H)，1.85(d，J＝10.0Hz，1H) 質譜462(M+1)+ 實施例48 6-(((1R，4R)-5-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚酰-2-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡嗪-2-胺的合成 1H-NMR(CDCl3)δ8.46(s，1H)，8.08 and 8.05(each s，total 1H)，8.02-7.80(m，1H)，7.72-7.61(m，2H)，7.51and 7.48(each d，J＝2.3Hz，total 1H)，7.33(t，J＝7.8Hz，1H)，6.30 and 6.26(each s，total 1H)，4.95-2.72(m，8H)，2.07 and 2.02(each d，J＝10.0Hz，total 1H)，1.85(d，J＝10.0Hz，1H) 質譜462(M+1)+ 實施例49 6-((4-(3-溴-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡嗪-2-胺的三氟乙酸鹽的合成 1H-NMR(DMSO-d6)δ10.05(s，1H)，8.45(s，1H)，8.01(s，1H)，7.85-7.80(m，1H)，7.64(s，1H)，7.47(dd，J＝6.3，6.0Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.0，7.6Hz，1H)，6.52(s，1H)，4.40(s，2H)，3.58-3.24(m，4H)，2.55-2.48(m，4H) 質譜460，462(M+1)+ 實施例50 6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡嗪-2-胺的合成 1H-NMR(CDC13)δ8.51(s，1H)，8.09(s，1H)，7.52(s，1H)，7.45(dd，J＝7.0，6.3Hz，1H)，7.37-7.24(m，2H)，7.15(t，J＝7.8Hz，1H)，6.26(s，1H)，3.86(brs，2H)，3.64(s，2H)，3.38(brs，2H)，2.65(dd，J＝5.3，4.7Hz，2H)，2.53(brs，2H) 實施例51 6-((4-(2-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡嗪-2-胺的三氟乙酸鹽的合成 1H-NMR(DMSO-d6)δ10.05(s，1H)，8.45(s，1H)，8.01(s，1H)，7.98-7.93(m，1H)，7.80-7.74(m，1H)，7.70-7.62(m，2H)，6.52(s，1H)，4.41(s，2H)，3.60-3.20(m，4H)，2.55-2.40(m，4H) 質譜466(M+1)+ 實施例52 6-(((3R)-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡嗪-2-胺的合成 1H-NMR(CDCl3)δ8.42(s，1H)，8.12(s，1H)，7.79(s，1H)，7.66(t，J＝7.0Hz，1H)，7.63-7.51(m，1H)，7.50(d，J＝2.4Hz，1H)，7.31(t，J＝7.8Hz，1H)，6.31(s，1H)，5.00-2.20(m，9H)，1.50-1.25(m，3H) 質譜464(M+1)+ 實施例53 6-((4-(3-環丙基-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡嗪-2-胺的合成 1H-NMR(CDCl3)δ8.50(s，1H)，8.10(s，1H)，7.51(d，J＝2.0Hz)，7.30-7.05(m，4H)，6.94-6.90(m，1H)，6.24(s，1H)，4.00-3.80(m，2H)，3.64(s，2H)，3.50-3.30(m，2H)，2.65(t，J＝5.1Hz，2H)，2.60-2.40(m，2H)，2.11-2.07(m，1H)，1.00(dd，J＝8.5，1.7Hz，2H)，0.72(d，J＝5.9Hz，2H) 質譜422(M+1)+ 實施例54 6-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)-1，4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡嗪-2-胺的合成 1H-NMR(CDCl3)δ8.47-8.42(m，1H)，8.12-8.02(m，1H)，7.92-7.79(m，1H)，7.68-7.50(m，3H)，7.35-7.25(m，1H)，6.27(s，1H)，3.93-3.71(m，4H)，3.48-3.36(m，2H)，2.93(t，J＝4.8Hz，1H)，2.83(dd，J＝5.6，5.2Hz，1H)，2.78-2.68(m，2H)，2.07-1.98(m，1H)，1.91-1.80(m，1H) 質譜464(M+1)+ 實施例55 6-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)-6-羥基-1，4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡嗪-2-胺的合成 (1)6-((6-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)-1，4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基)-N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-胺的合成
在室溫下，向44.9mg 6-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-基)甲醇、73μl N，N-二異丙基乙胺、4ml氯仿的混合物中加入16μl甲磺酰氯，攪拌1小時。將該反應混合物滴加到參考例5中得到的6-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)-1，4-二氮雜環庚烷的2ml氯仿溶液中，將反應混合物在室溫下攪拌15小時。將所得反應混合物用水、飽和食鹽水洗滌，將所得有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓濃縮濾液，將所得殘余物通過堿性薄層色譜(洗脫溶劑氯仿/甲醇＝30/1)純化，得到標題化合物。
(2)6-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)-6-羥基-1，4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡嗪-2-胺的合成
使用6-((6-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)-1，4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基)-N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-胺和2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸，按照與實施例3-(2)同樣的方法進行酰胺化反應，然后按照與使用三氟乙酸的實施例16-(4)同樣的方法進行脫保護反應，得到標題化合物。
標題化合物的圖譜數據如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ8.48-8.39(m，1H)，7.93(s，1H)，7.70-7.43(m，3H)，7.22-7.10(m，1H)，6.37-6.27(m，1H)，4.17-2.67(m，11H) 質譜480(M+1)+ 實施例56 6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-胺的合成 1H-NMR(CDCl3)δ8.48(s，1H)，8.06(s，1H)，7.48-7.33(m，2H)，7.33-7.25(m，1H)，7.15(dd，J＝8.0，7.6Hz，1H)，6.02(s，1H)，3.87(brs，2H)，3.62(s，2H)，3.37(brs，2H)，2.64(t，J＝5.1Hz，2H)，2.52(brs，2H)，2.31(s，3H) 質譜430(M+1)+ 實施例57 6-((4-(2-氟-(3-三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1，2，4-噻二唑-5-基吡嗪-2-胺的合成 1H-NMR(CDCl3)δ12.16(brs，1H)，8.49(s，1H)，8.44-8.39(m，2H)，7.72-7.59(m，2H)，7.33(dd，J＝8.0，7.6Hz，1H)，3.96-3.80(m，4H)，3.40(brs，2H)，2.78-2.51(m，4H) 質譜468(M+1)+ 實施例58 6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-噻唑-2-基吡嗪-2-胺的合成 1H-NMR(CDCl3)δ8.33(s，1H)，8.24(s，1H)，7.56(d，J＝3.5Hz，1H)，7.49-7.42(m，1H)，7.30-7.23(m，2H)，7.14(t，J＝8.1Hz，1H)，6.95(d，J＝3.7Hz，1H)，3.87(brs，2H)，3.79(s，2H)，3.34(brs，2H)，2.72(t，J＝5.2Hz，2H)，2.59(brs，2H) 質譜433(M+1)+ 實施例59 2-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基嘧啶-4-胺的合成 1H-NMR(CDCl3)δ8.35(d，J＝5.9Hz，1H)，7.53(d，J＝2.4Hz，2H)，7.46-7.42(m，1H)，7.28-7.26(m，1H)，7.15(t，J＝7.8Hz，1H)，7.10-7.00(m，1H)，6.23(s，1H)，4.00-3.80(m，2H)，3.73(s，2H)，3.60-3.30(m，2H)，2.71(t，.J＝5.1Hz，2H)，2.71-2.51(m，2H) 質譜416(M+1)+ 實施例60 2-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基嘧啶-4-胺的合成 1H-NMR(CDCl3)δ8.35(d，J＝5.9Hz，1H)，7.66(t，J＝7.1Hz，1H)，7.64-7.50(m，3H)，7.53(d，J＝2.0Hz，1H)，7.32(t，J＝7.8Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.24(s，1H)，4.00-3.80(m，2H)，3.73(s，2H)，3.50-3.35(m，2H)，2.72(t，J＝5.1Hz，2H)，2.70-2.55(m，2H) 質譜450(M+1) 實施例61 6-((4-(3-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-氯噻唑-2-基)吡啶-2-胺的合成 (1)6-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)-N-(5-氯噻唑-2-基)吡啶-2-胺的合成
將2g實施例5-(2)所得6-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺溶解于20ml 1，4-二烷中，在室溫下加入832mg N-氯琥珀酰亞胺。將反應混合物加熱回流2小時，然后回復至室溫，用乙酸乙酯稀釋，然后用水、飽和食鹽水洗滌，將所得有機層用無水硫酸鎂干燥，然后過濾，減壓濃縮濾液，得到標題化合物。
(2)6-(氯甲基)-N-(5-氯噻唑-2-基)吡啶-2-胺的合成
使用6-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)-N-(5-氯噻唑-2-基)吡啶-2-胺，按照與實施例5-(3)和(4)同樣的方法，得到標題化合物。
(3)6-((4-(3-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-氯噻唑-2-基)吡啶-2-胺的合成
使用6-(氯甲基)-N-(5-氯噻唑-2-基)吡啶-2-胺、與參考例1同樣地按照步驟(7)-(8)的方法合成的1-(3-呋喃甲酰基)哌嗪，按照與實施例5-(5)同樣的方法，得到標題化合物。
標題化合物的圖譜數據如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.47(s，1H)，8.01(s，1H)，7.72-7.68(m，2H)，7.37(s，1H)，7.02(d，J＝7.4Hz，1H)，6.89(d，J＝8.2Hz，1H)，6.64-6.63(m，1H)，3.66(s，2H)，3.60-3.58(m，4H)，2.50-2.48(m，4H). 質譜404(M+1)+ 以下，按照與上述實施例61同樣的方法合成實施例62、64-77。
實施例62 6-((4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基)甲基-N-(5-氯噻唑-2-基)吡啶-2-胺的合成 1H-NMR(DMSO-d6)δ11.48(s，1H)，7.82-7.80(m，1H)，7.71(t，J＝7.8Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.03(d，J＝7.0Hz，1H)，6.97(dd，J＝3.5，0.8Hz，1H)，6.90(d，J＝8.2Hz，1H)，6.61-6.59(m，1H)，3.73-3.64(m，6H)，2.53-2.47(m，4H). 質譜404(M+1)+ 實施例63 6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)-1，4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺的合成 1H-NMR(CDCl3)δ7.64-7.55(m，1H)，7.55-7.37(m，2H)，7.33-7.22(m，1H)，7.18-6，98(m，2H)，6.86-6.81(m，1H)，6.78(dd，J＝9.2，8.6Hz，1H)，3.92-3.78(m，4H)，3.49-3.36(m，2H)，2.96(dd，J＝5.7，4.1Hz，1H)，2.85(t，J＝5.5Hz，1H)，2.81-2.70(m，2H)，2.07-1.78(m，2H) 質譜446(M+1)+ 實施例64 6-((4-(吡嗪-2-基羰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-氯噻唑-2-基)吡啶-2-胺的合成 1H-NMR(DMSO-d6)δ11.48(s，1H)，8.83(d，J＝1.2Hz，1H)，8.73(d，J＝2.3Hz，1H)，8.65(dd，J＝2.7，1.6Hz，1H)，7.69(t，J＝7.4Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.02(d，J＝7.4Hz，1H)，6.90(d，J＝7.4Hz，1H)，3.74-3.64(m，4H)，3.48-3.40(m，2H)，2.62-2.53(m，2H)，2.51-2.44(m，2H). 質譜416(M+1)+ 實施例65 6-((4-(3-噻吩基羰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-氯噻唑-2-基)吡啶-2-胺的合成 1H-NMR(DMSO-d6)δ11.48(s，1H)，7.76(d，J＝1.6Hz，1H)，7.70(t，J＝7.6Hz，1H)，7.59(dd，J＝4.7，2.7Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.18(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.02(d，J＝7.4Hz，1H)，6.90(d，J＝8.2Hz，1H)，3.74(s，2H)，3.65-3.45(m，2H)，3.39-3.37(m，2H)，2.54-2.41(m，4H). 質譜420(M+1)+ 實施例66 6-((4-(2-噻吩基羰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-氯噻唑-2-基)吡啶-2-胺的合成 1H-NMR(DMSO-d6)δ11.48(s，1H)，7.76-7.67(m，2H)，7.15-7.05(m，2H)，7.10(dd，J＝5.1，3.9Hz，1H)，7.03(d，J＝6.6Hz，1H)，6.90(d，J＝8.6Hz，1H)，3.76-3.60(m，4H)，3.39-3.24(m，2H)，2.58-2.42(m，4H). 質譜420(M+1)+ 實施例67 6-((4-(噻唑-2-基羰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-氯噻唑-2-基)吡啶-2-胺的合成 1H-NMR(DMSO-d6)δ11.48(s，1H)，8.03-7.97(m，2H)，7.71(t，J＝7.8Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.04(d，J＝7.0Hz，1H)，6.90(d，J＝8.2Hz，1H)，4.31(brs，2H)，3.68(brs，4H)，2.64-2.51(m，4H). 質譜421(M+1)+ 實施例68 6-((4-((2-甲基-噻唑-4-基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-氯噻唑-2-基)吡啶-2-胺的合成 1H-NMR(DMSO-d6)δ11.48(s，1H)，7.90(brs，1H)，7.75-7.66(m，1H)，7.38(s，1H)，7.02(d，J＝6.2Hz，1H)，6.89(d，J＝8.6Hz，1H)，3.66(brs，4H)，3.36-3.25(m，2H)，2.66(s，3H)，2.51-2.45(m，4H). 質譜435(M+1)+ 實施例69 6-((4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-氯噻唑-2-基)吡啶-2-胺的合成 1H-NMR(DMSO-d6)δ11.50(brs，1H)，7.75-7.69(m，2H)，7.38(s，1H)，7.04(brs，1H)，6.91(brs，1H)，6.52(s，1H)，4.07-3.80(m，2H)，3.86(s，3H)，3.79-3.56(m，2H)，3.38-3.21(m，2H)，2.51-2.38(m，4H). 質譜418(M+1)+ 實施例70 6-((4-(2-氰基苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-氯噻唑-2-基)吡啶-2-胺的合成 1H-NMR(DMSO-d6)δ11.47(s，1H)，7.93(dd，J＝7.8，0.8Hz，1H)，7.77(dt，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.2，7.4Hz，1H)，7.62(dt，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.56(dd，J＝7.8，0.8Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.02.(d，J＝7.0Hz，1H)，6.89(d，J＝8.2Hz，1H)，3.74-3-64(m，4H)，3.26-3.20(m，2H)，2.60-2.53(m，2H)，2.51-2.43(m，2H). 質譜439(M+1)+ 實施例71 6-((4-(3-氰基苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-氯噻唑-2-基)吡啶-2-胺的合成 1H-NMR(DMSO-d6)δ11.47(s，1H)，7.93-7.86(m，2H)，7.74-7.61(m，3H)，7.37(s，1H)，7.01(d，J＝7.4Hz，1H)，6.89(d，J＝8.2Hz，1H)，3.66(s，4H)，3.41-3.25(m，2H)，2.60-2.38(m，4H). 質譜439(M+1)+ 實施例72 6-((4-(3-(乙酰基氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-氯噻唑-2-基)吡啶-2-胺的合成 1H-NMR(DMSO-d6)δ11.47(s，1H)，10.05(s，1H)，7.70(dd，J＝8.2，7.4Hz，1H)，7.65(t，J＝1.6Hz，1H)，7.59-7.54(m，1H)，7.37(s，1H)，7.33(t，J＝8.0Hz，1H)，7.01(d，J＝7.4Hz，2H)，6.88(d，J＝8.2Hz，1H)，3.77-3.56(m，4H)，3.48-3.22(m，2H)，2.59-2.37(m，4H)，2.03(s，3H). 質譜471(M+1)+ 實施例73 6-((4-(3-(二甲基氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-氯噻唑-2-基)吡啶-2-胺的合成 1H-NMR(DMSO-d6)δ11.47(s，1H)，7.69(t，J＝7.8Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.20(t，J＝8.0Hz，1H)，7.01(d，J＝7.4Hz，1H)，6.88(t，J＝8.4Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)，6.63-6.56(m，2H)，3.73-3.53(m，4H)，3.48-3.20(m，2H)，2.87(s，6H)，2.53-2.46(m，4H). 實施例74 6-((4-(3-(甲磺酰基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-氯噻唑-2-基)吡啶-2-胺的合成 1H-NMR(DMSO-d6)δ11.47(s，1H)，7.99(dt，J＝7.4，1.8Hz，1H)，7.91(t，J＝1.4Hz，1H)，7.76-7.68(m，3H)，7.37(s，1H)，7.02(d，J＝7.4Hz，1H)，6.89(d，J＝8.2Hz，1H)，3.67(s，4H)，3.48-3.29(m，2H)，3.26(s，3H)，2.62-2.40(m，4H). 質譜492(M+1)+ 實施例75 6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-氯噻唑-2-基)吡啶-2-胺的合成 1H-NMR(DMSO-d6)δ11.46(s，1H)，7.73-7.62(m，2H)，7.41-7.33(m，2H)，7.29(t，J＝8.0Hz，1H)，7.01(d，J＝7.4Hz，1H)，6.89(d，J＝8.2Hz，1H)，3.73-3.62(m，4H)，3.36-3.20(m，2H)，2.59-2.39(m，4H). 質譜466(M+1)+ 實施例76 6-((4-(2，3-二氯苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-氯噻唑-2-基)吡啶-2-胺的合成 1H-NMR(DMSO-d6)δ11.46(s，1H)，7.72-7.64(m，2H)，7.43(t，J＝7.8Hz，1H)，7.37-7.34(m，2H)，7.01(d，J＝7.4Hz，1H)，6.89(d，J＝8.2Hz，1H)，3.76-3.59(m，4H)，3.21-3.11(m，2H)，2.61-2.37(m，4H). 質譜482(M+1)+ 實施例77 6-((4-((4-氯苯基)乙酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-氯噻唑-2-基)吡啶-2-胺的三氟乙酸鹽的合成 1H-NMR(CD3OD)δ7.81(dd，J＝8.4，7.6Hz，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(s，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(d，J＝7.6Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，4.46(s，2H)，4.10-3.70(m，4H)，3.80(s，2H)，3.52-3.34(m，4H) 質譜462(M+1)+ 實施例78 6-((4-((2-氟吡啶-3-基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-溴噻唑-2-基)吡啶-2-胺的合成 (1)6-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)-N-(5-溴噻唑-2-基)吡啶-2-胺的合成
使用實施例5-(2)所得的6-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺和N-溴琥珀酰亞胺，按照與實施例61-(1)同樣的方法，得到標題化合物。
(2)6-(氯甲基)-N-(5-溴噻唑-2-基)吡啶-2-胺的合成
使用6-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)-N-(5-溴噻唑-2-基)吡啶-2-胺，按照與實施例5-(3)和(4)同樣的方法合成。
(3)6-((4-((2-氟吡啶-3-基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-溴噻唑-2-基)吡啶-2-胺的合成
使用6-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)-N-(5-溴噻唑-2-基)吡啶-2-胺、以及與參考例1同樣地按照步驟(7)-(8)的方法合成的1-((2-氟吡啶-3-基)羰基)哌嗪，按照與實施例5-(5)同樣的方法，得到標題化合物。
標題化合物的圖譜數據如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ8.29(d，J＝3.5Hz，1H)，7.89(t，J＝7.6Hz，1H)，7.63(t，J＝7.6Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.33-7.20(m，1H)，7.05(d，J＝7.4Hz，1H)，6.72(d，J＝8.2Hz，1H)，3.87(s，2H)，3.77(s，2H)，3.39(s，2H)，2.69(s，2H)，2.58(s，2H) 質譜477，479(M+1)+ 以下，按照與上述實施例78同樣的方法合成實施例79和80。
實施例79 6-((4-(2-氟異煙酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-溴噻唑-2-基)吡啶-2-胺的合成 1H-NMR(CDCl3)δ8.30(d，J＝4.9Hz，1H)，7.64(dd，J＝7.6，7.2Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.19(d，J＝4.9Hz，1H)，7.03(d，J＝7.2Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.74(d，J＝8.0Hz，1H)，3.85(s，2H)，3.77(s，2H)，3.41(s，2H)，2.70(s，2H)，2.55(s，2H) 質譜477，479(M+1)+ 實施例80 6-((4-((6-氟吡啶-2-基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-溴噻唑-2-基)吡啶-2-胺的合成 1H-NMR(CDCl3)δ7.95-7.88(m，1H)，7.63(dd，J＝8.2，7.6Hz，1H)，7.57(d，J＝7.4Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.06(d，J＝8.0Hz，1H)，7.00(d，J＝7.2Hz，1H)，6.72(d，J＝7.6Hz，1H)，3.89-3.81(m，2H)，3.77(s，2H)，3.70-3.63(m，2H)，2.74-2.67(m，2H)，2.67-2.55(m，2H) 質譜477，479(M+1)+ 實施例81 4-溴-6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺的合成 (1)4-溴吡啶-2，6-二甲酸二甲酯的合成
在室溫下，將7.38g按照Tetrahedron lett.，42(29)，4849(2001)的方法合成的4-溴吡啶-2，6-二甲酸、鹽酸-甲醇試劑10ml、100ml甲醇的混合物攪拌15小時，然后減壓濃縮。向殘余物中加入乙酸乙酯，用飽和食鹽水-飽和碳酸氫鈉水(1∶1)的混合液洗滌三次，用無水硫酸鎂干燥有機層。過濾后減壓濃縮，得到標題化合物。
(2)4-溴吡啶-2，6-二甲酸一甲酯的合成
在室溫下，將6.09g 4-溴吡啶-2，6-二甲酸二甲酯、1.08g氫氧化鉀、200ml甲醇、20ml二氯甲烷的混合物攪拌3小時，加入200ml乙醚。濾取生成的白色固體，用乙醚洗滌。將所得白色固體溶解于水中，然后加入12ml鹽酸(2M)，用氯仿萃取，用無水硫酸鎂干燥有機層。過濾后減壓濃縮，得到標題化合物。
(3)4-溴-6-叔丁氧基羰基氨基吡啶-2-甲酸甲酯的合成
在室溫下，向4.62g 4-溴吡啶-2，6-二甲酸一甲酯、2.97ml三乙胺、25ml叔丁醇、70ml 1，4-二烷的混合物中加入4.59ml疊氮磷酸二苯酯。將反應混合物加熱回流3小時，然后回復至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取。將所得乙酸乙酯溶液用水、飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，過濾后減壓濃縮，得到標題化合物。
(4)6-氨基-4-溴吡啶-2-甲酸甲酯的合成
將7.23g 4-溴-6-叔丁氧基羰基氨基吡啶-2-甲酸甲酯溶解于30ml氯仿中，然后加入15ml三氟乙酸，在室溫下攪拌1小時。濃縮后將殘余物溶解于乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機層，過濾后減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜(洗脫溶劑氯仿～氯仿/甲醇＝20/1)純化，得到標題化合物。
(5)6-(3-苯甲酰基硫脲基)-4-溴吡啶-2-甲酸甲酯的合成
將2.74g 6-氨基-4-溴吡啶-2-甲酸甲酯溶解于15ml四氫呋喃中，加入1.63ml異硫氰酸苯甲酰酯，在室溫下攪拌13小時。向反應混合物中加入40ml己烷，濾取生成的固體，用己烷洗滌。將所得固體減壓干燥，得到標題化合物。
(6)4-溴-6-(噻唑-2-基氨基)吡啶-2-甲酸甲酯的合成
向2.37g 6-(3-苯甲酰基硫脲基)-4-溴吡啶-2-甲酸甲酯、20ml四氫呋喃、40ml甲醇的混合物中加入673mg氫氧化鉀。在室溫下將反應混合物攪拌1.5小時，然后加入鹽酸甲醇溶液調成酸性，減壓餾去溶劑。將所得殘余物溶解于60ml 1，4-二烷，加入3.53ml 40％氯乙醛水溶液。將反應混合物加熱回流1小時，然后在室溫下加入40ml鹽酸甲醇溶液、60ml甲醇，攪拌過夜。減壓濃縮反應混合物，將殘余物通過甲醇-乙醚重結晶，得到標題化合物。
(7)(4-溴-6-((3-(甲氧基甲基)-噻唑-2(3H)-亞基)氨基)吡啶-2-基)甲醇的合成
使用4-溴-6-(噻唑-2-基氨基)吡啶-2-甲酸甲酯，按照與實施例1-(3)和(5)同樣的方法，得到標題化合物。
(8)4-溴-6-(甲磺酰氧基甲基)-N-(3-(甲氧基甲基)-噻唑-2(3H)-亞基)氨基)吡啶-2-胺的合成
使用(4-溴-6-((3-(甲氧基甲基)-噻唑-2(3H)-亞基)氨基)吡啶-2-基)甲醇，按照與實施例16-(2)同樣的方法，得到標題化合物。
(9)4-溴-6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(3-(甲氧基甲基)-噻唑-2(3H)-亞基)氨基)吡啶-2-胺的合成
使用4-溴-6-(甲磺酰氧基甲基)-N-(3-(甲氧基甲基)-噻唑-2(3H)-亞基)氨基)吡啶-2-胺，按照與實施例16-(3)同樣的方法，得到標題化合物。
(10)4-溴-6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺的合成
使用4-溴-6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(3-(甲氧基甲基)-噻唑-2(3H)-亞基)氨基)吡啶-2-胺，按照與實施例1-(8)同樣的方法，得到標題化合物。
標題化合物的圖譜數據如下所示。
質譜510，512(M+1)+ 實施例82 2-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(噻唑-2-基氨基)異煙酸甲酯的合成 (1)2-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-((3-(甲氧基甲基)-噻唑-2(3H)-亞基)氨基)異煙酸甲酯的合成
使用實施例81-(9)所得的4-溴-6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(3-(甲氧基甲基)-噻唑-2(3H)-亞基)氨基)吡啶-2-胺，按照與實施例1-(2)同樣的方法，得到標題化合物。
(2)2-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(噻唑-2-基氨基)異煙酸甲酯的合成
使用2-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-((3-(甲氧基甲基)-噻唑-2(3H)-亞基)氨基)異煙酸甲酯，按照與實施例1-(8)同樣的方法，得到標題化合物。
標題化合物的圖譜數據如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ7.57-7.52(m，2H)，7.47-7.42(m，2H)，7.30-7.25(m，1H)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H)，6.91(d，J＝3.6Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.91-3.85(m，2H)，3.81(s，2H)，3.43-3.32(m，2H)，2.71(brt，J＝4.8Hz，2H)，2.63-2.52(m，2H) 質譜490(M+1)+ 實施例83 2-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(噻唑-2-基氨基)異煙酸的合成 (1)2-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-((3-(甲氧基甲基)-噻唑-2(3H)-亞基)氨基)異煙酸的合成
使用實施例82-(1)所得2-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-((3-(甲氧基甲基)-噻唑-2(3H)-亞基)氨基)異煙酸甲酯，按照與實施例44-(3)同樣的方法，得到標題化合物。
(2)2-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(噻唑-2-基氨基)異煙酸三氟乙酸鹽的合成
使用2-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-((3-(甲氧基甲基)-噻唑-2(3H)-亞基)氨基)異煙酸，按照與實施例16-(4)同樣的方法，得到標題化合物。
標題化合物的圖譜數據如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.74-7.68(m，1H)，7.63(s，1H)，7.61(s，1H)，7.47-7.41(m，2H)，7.33(t，J＝8.0Hz，1H)，7.13(d，J＝4.0Hz，1H)，4.49(brs，2H) 質譜476(M+1)+ 實施例84 6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(吡咯烷-1-基羰基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺的三氟乙酸鹽的合成
使用實施例83-(1)所得2-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-((3-(甲氧基甲基)-噻唑-2(3H)-亞基)氨基)異煙酸和吡咯烷，按照與實施例3-(2)同樣的方法進行酰胺化反應，然后進行脫保護反應，得到標題化合物。
標題化合物的圖譜數據如下所示。
1H-NMR(CD3OD)δ7.67-7.61(m，1H)，7.52-7.49(m，1H)，7.43-7.37(m，1H)，7.33-7.26(m，3H)，7.18-7.14(m，1H)，4.57(s，2H)，4.17-4.00(m，2H)，3.70(brs，2H)，3.64-3.57(m，4H)，3.52-3.43(m，4H)，2.06-1.90(m，4H) 質譜490(M+1)+ 以下，按照與上述實施例84同樣的方法合成實施例85-88。
實施例85 2-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-甲基-6-(噻唑-2-基氨基)異煙酰胺的三氟乙酸鹽的合成 1H-NMR(CD3OD)δ7.67-7.60(m，1H)，7.54(S，1H)，7.52(s，1H)，7.51(d，J＝4.0Hz，1H)，7.43-7.37(m，1H)，7.30(t，J＝8.0Hz，1H)，7.16(d，J＝4.0Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.15-4.01(m，2H)，3.70(brs，2H)，3.60(brs，2H)，3.48(brs，2H)，2.95(s，3H) 質譜489(M+1)+ 實施例86 2-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N，N-二甲基-6-(噻唑-2-基氨基)異煙酰胺的三氟乙酸鹽的合成 1H-NMR(CD3OD)δ7.66-7.60(m，1H)，7.54(d，J＝4.0Hz，1H)，7.43-7.37(m，1H)，7.30(t，J＝8.0Hz，1H)，7.29(d，J＝1.2Hz，1H)，7.24(d，J＝1.2Hz，1H)，7.20(d，J＝4.0Hz，1H)，4.58(s，2H)，4.09(brs，2H)，3.70(brs，2H)，3.61(brs，2H)，3.49(brs，2H)，3.12(s，3H)，3.01(s，3H) 質譜503(M+1)+ 實施例87 2-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(噻唑-2-基氨基)異煙酰胺的三氟乙酸鹽的合成 1H-NMR(CD3OD)δ7.67-7.59(m，3H)，7.55(d，J＝4.0Hz，1H)，7.43-7.37(m，1H)，7.30(t，J＝8.0Hz，1H)，7.20(d，J＝4.0Hz，1H)，4.60(s，2H)，4.09(brs，2H)，3.70(brs，2H)，3.60(brs，2H)，3.49(brs，2H) 質譜475(M+1)+ 實施例88 2-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(2-羥基乙基)-6-(噻唑-2-基氨基)異煙酰胺的三氟乙酸鹽的合成 1H-NMR(CD3OD)δ7.66-7.60(m，1H)，7.49(s，2H)，7.45(d，J＝3.6Hz，1H)，7.42-7.37(m，1H)，7.29(t，J＝8.0Hz，1H)，7.09(d，J＝3.6Hz，1H)，4.52(s，2H)，4.07(brs，2H)，3.72(t，J＝5.6Hz，2H)，3.68(brs，2H)，3.56(brs，2H)，3.52(t，J＝5.6Hz，2H)，3.44(brs，2H) 質譜519(M+1)+ 實施例89 (2-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基)甲醇的合成 (1)(2-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-((3-(甲氧基甲基)-噻唑-2(3H)-亞基)氨基)吡啶-4-基)甲醇的合成
使用實施例82-(1)所得的2-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-((3-(甲氧基甲基)-噻唑-2(3H)-亞基)氨基)異煙酸甲酯，按照與實施例1-(5)同樣的方法，得到標題化合物。
(2)(2-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基)甲醇的合成
使用(2-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-((3-(甲氧基甲基)-噻唑-2(3H)-亞基)氨基)吡啶-4-基)甲醇，按照與實施例16-(4)同樣的方法，得到標題化合物。
標題化合物的圖譜數據如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ7.47-7.42(m，1H)，7.40(d，J＝3.6Hz，1H)，7.30-7.23(m，1H)，7.15(brt，J＝8.0Hz，1H)，6.97(brs，1H)，6.84-6.81(m，2H)，4.74(s，2H)，3.89-3，83(m，2H)，3.73(s，2H)，3.41-3.32(m，2H)，2.72-2.66(m，2H)，2.60-2.52(m，2H) 質譜462(M+1)+ 實施例90 6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-噻唑-2-基-4-(1H-1，2，3-噻唑-1-基甲基)吡啶-2-胺的三氟乙酸鹽的合成 (1)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(3-(甲氧基甲基)-噻唑-2(3H)-亞基)-4-(甲磺酰氧基甲基)吡啶-2-胺的合成
使用實施例89-(1)所得(2-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-((3-(甲氧基甲基)-噻唑-2(3H)-亞基)氨基)吡啶-4-基)甲醇，按照與實施例16-(2)同樣的方法，得到標題化合物。
(2)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(3-(甲氧基甲基)-噻唑-2(3H)-亞基)-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)吡啶-2-胺和6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(3-(甲氧基甲基)-噻唑-2(3H)-亞基)-4-(2H-1，2，3-三唑-2-基甲基)吡啶-2-胺的合成
在室溫下，將26mg 6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(3-(甲氧基甲基)-噻唑-2(3H)-亞基)-4-(甲磺酰氧基甲基)吡啶-2-胺、5.2μl1H-1，2，3-三唑、14μl1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、0.47ml氯仿的混合物攪拌19小時。將反應液通過硅膠柱色譜(洗脫溶劑氯仿～氯仿/甲醇＝10/1)純化，得到標題化合物。
(3)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-噻唑-2-基-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)吡啶-2-胺的三氟乙酸鹽的合成
使用6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(3-(甲氧基甲基)-噻唑-2(3H)-亞基)-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)吡啶-2-胺，按照與實施例16-(4)同樣的方法，得到標題化合物。
標題化合物的圖譜數據如下所示。
1H-NMR(CD3OD)δ8.13(s，1H)，7.84(d，J＝1.2Hz，1H)，7.66-7.60(m，1H)，7.55(d，J＝3.6Hz，1H)，7.42-7.36(m，1H)，7.29(brt，J＝7.6Hz，1H)，7.22(d，J＝3.6Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.04(s，1H)，5.79(s，2H)，4.54(s，2H)，4.07(brs，2H)，3.68(brs，2H)，3.57(brs，2H)，3.46(brs，2H) 質譜513(M+1)+ 實施例91 6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-噻唑-2-基-4-(2H-1，2，3-三唑-2-基甲基)吡啶-2-胺的三氟乙酸鹽的合成
使用實施例90-(2)所得6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(3-(甲氧基甲基)-噻唑-2(3H)-亞基)-4-(2H-1，2，3-三唑-2-基甲基)吡啶-2-胺，按照與實施例16-(4)同樣的方法，得到標題化合物。
標題化合物的圖譜數據如下所示。
1H-NMR(CD3OD)δ7.80(s，2H)，7.67-7.61(m，1H)，7.46(d，J＝3.6Hz，1H)，7.43-7.37(m，1H)，7.30(brt，J＝8.0Hz，1H)，7.11(d，J＝3.6Hz，1H)，7.09(s，1H)，6.94(s，1H)，5.75(s，2H)，4.48(s，2H)，4.06(brs，2H)，3.67(brs，2H)，3.56(brs，2H)，3.44(brs，2H) 質譜513(M+1)+ 以下，按照與上述實施例90同樣的方法合成實施例92-95。
實施例92 6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-噻唑-2-基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)吡啶-2-胺的三氟乙酸鹽的合成 1H-NMR(CD3OD)δ8.71(s，1H)，8.12(s，1H)，7.66-7.60(m，1H)，7.56(d，J＝3.6Hz，1H)，7.44-7.36(m，1H)，7.29(t，J＝8.0Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.22(d，J＝3.6Hz，1H)，7.07(s，1H)，5.60(s，2H)，4.54(s，2H)，4.07(brs，2H)，3.69(brs，2H)，3.57(brs，2H)，3.46(brs，2H) 質譜513(M+1)+ 實施例93 6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-((甲磺酰基)甲基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺的合成 1H-NMR(CDCl3)δ11.37(brs，1H)，7.69-7.63(m，1H)，7.40-7.34(m，2H)，7.30(t，J＝8.0Hz，1H)，7.04(s，1H)，7.00(d，J＝3.6Hz，1H)，6.96(s，1H)，4.53(s，2H)，3.72-3.64(m，4H)，2.97(s，3H) 質譜524(M+1)+ 實施例94 6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-((二甲基氨基)甲基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺的合成 1H-NMR(CDCl3)δ7.48(d，J＝4.0Hz，1H)，7.47-7.41(m，1H)，7.29-7.24(m，1H)，7.14(brt，J＝8.0Hz，1H)，6.97(s，1H)，6.84(d，J＝4.0Hz，1H)，6.81(s，1H)，3.86(brt，J＝4.8Hz，2H)，3.74(s，2H)，3.42(s，2H)，3.37(brs，2H)，2.70(brt，J＝4.8Hz，2H)，2.57(brs，2H)，2.27(s，6H) 質譜489(M+1)+ 實施例95 6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(甲氧基甲基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺的合成 1H-NMR(CDCl3)δ7.49(brd，J＝3.6Hz，1H)，7.47-7.41(m，1H)，7.30-7.24(m，1H)，7.14(t，J＝8.0Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.85(d，J＝3.6Hz，1H)，6.83(s，1H)，4.47(s，2H)，3.87(brt，J＝4.8Hz，2H)，3.74(s，2H)，3.46(s，3H)，3.37(brs，2H)，2.71(brt，J＝4.8Hz，2H)，2.57(brs，2H) 質譜476(M+1)+ 實施例96 1-(2-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基)吡咯烷-2-酮的合成
向25.5mg實施例81所得4-溴-6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺的1ml 1，4-二烷溶液中依次加入0.011ml吡咯烷-2-酮、32mg磷酸鉀、8.7mg 9，9-二甲基-4，5-雙(二苯基膦)呫噸、7.8mg三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0)-氯仿絡合物，在100℃下，將反應液攪拌3小時。冷卻反應液，然后用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓餾去溶劑，將所得殘余物通過反相中壓液相色譜[ODS-AS-360-CC(YMC制造)、流動相水-乙腈-0.1％三氟乙酸]純化。將所得級分用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。減壓餾去溶劑，得到標題化合物。
標題化合物的圖譜數據如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ7.62(s，1H)，7，50(s，1H)，7.44(t，J＝6.8Hz，1H)，7.30-7.23(m，1H)，7.19-7.11(m，2H)，6.85(s，1H)，3.94-3.82(m，4H)，3.73(s，2H)，3.42-3.30(m，2H)，2.77-2.45(m，6H)，2.26-2.16(m，2H) 質譜515，517(M+1)+ 以下，按照與上述實施例96同樣的方法合成實施例97-103。
實施例97 3-(2-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基)-1，3-唑烷-2-酮的合成 1H-NMR(DMSO-d6)δ7.67(t，J＝8.0Hz，1H)，7.40-7.25(m，4H)，7.13(s，1H)，6.99(d，J＝3.3Hz，1H)，4.46(t，J＝7.8Hz，2H)，4.04(t，J＝7.8Hz，2H)，3.72-3.65(m，2H)，3.64(s，2H)，3.30-3.20(m，2H)，2.60-2.41(m，4H) 質譜517，519(M+1)+ 實施例98 3-(2-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基)-3-甲基咪唑烷-2-酮的合成 1H-NMR(DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，7.70-7.60(m，1H)，7.40-7.20(m，5H)，7.03(s，1H)，6.95-6.92(m，1H)，3.80-3.40(m，8H)，3.30-3.15(m，2H)，2.77(s，3H)，2.65-2.40(m，4H) 質譜530(M+1)+ 實施例99 3-(2-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基)哌啶-2-酮的合成 1H-NMR(CDCl3)δ7.47-7.40(m，2H)，7.29-7.22(m，1H)，7.14(t，J＝7.8Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.90(s，1H)，6.82(s，1H)，3.91-3.80(m，2H)，3.75-3.64(m，4H)，3.42-3.29(m，2H)，2.74-2.46(m，6H)，2.03-1.92(m，4H) 質譜529，531(M+1)+ 實施例100 6-((4-(2，3-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N4-(2，2-二氟乙基)-N2-噻唑-2-基吡啶-2，4-二胺的合成 質譜495(M+1)+ 實施例101 6-((4-(2，3-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-哌嗪-1-基-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺的合成 質譜500(M+1)+ 實施例102 1-(2-((4-(2，3-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基)-1，5-二氫-2H-吡咯-2-酮的合成 質譜497(M+1)+ 實施例103 6-((4-(2，3-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-嗎啉-4-基-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺的合成 質譜501(M+1)+ 實施例104 2-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(噻唑-2-基氨基)-4-氰基吡啶的合成 (1)4-溴-6-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)-N-(3-(甲氧基甲基)-噻唑-2(3H)-亞基)吡啶-2-胺的合成
使用實施例81-(7)所得(4-溴-6-((3-(甲氧基甲基)-噻唑-2(3H)-亞基)氨基)吡啶-2-基)甲醇，按照與實施例5-(1)同樣的方法，得到標題化合物。
(2)2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)-6-((3-(甲氧基甲基)噻唑-2(3H)-亞基)氨基)-4-氰基吡啶的合成
在140℃下，將2.04g 4-溴-6-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)-N-(3-(甲氧基甲基)-噻唑-2(3H)-亞基)吡啶-2-胺、379mg氰化鋅、266mg 4，5-雙(二苯基膦)-9，9-二甲基呫噸、133mg雙(二亞芐基丙酮)合鈀(0)、92mg鋅、9.2ml N，N-二甲基乙酰胺的混合物攪拌3小時。將所得反應混合物用乙酸乙酯稀釋，然后用硅藻土過濾除去不溶物質。用水和飽和食鹽水洗滌濾液，用無水硫酸鎂干燥有機層，過濾，濃縮濾液。將殘余物通過硅膠柱色譜(洗脫溶劑己烷～己烷/乙酸乙酯＝3/1)純化，得到標題化合物。
(3)2-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(噻唑-2-基氨基)-4-氰基吡啶的合成
使用2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)-6-((3-(甲氧基甲基)噻唑-2(3H)-亞基)氨基)-4-氰基吡啶，進行與實施例5-(3)同樣的步驟，接著進行與實施例16-(2)-(4)同樣的步驟，得到標題化合物。
標題化合物的圖譜數據如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ7.53(d，J＝3.7Hz，1H)，7.50-7.43(m，1H)，7.32-7.25(m，2H)，7.16(t，J＝7.8Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.97(d，J＝3.5Hz，1H)，3.89(brs，2H)，3.79(s，2H)，3.39(brs，2H)，2.69(t，J＝4.9Hz，2H)，2.57(brs，2H) 質譜457(M+1)+ 實施例105 6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(2H-四唑-5-基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺的合成
在110℃下，將25.2mg實施例104所得2-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(噻唑-2-基氨基)-4-氰基吡啶、17.9mg疊氮化鈉、38.0mg三乙胺鹽酸鹽、2ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物攪拌13小時，然后濃縮反應液。將所得殘余物通過制備薄層色譜(洗脫溶劑氯仿/甲醇＝5/1)純化，得到標題化合物。
標題化合物的圖譜數據如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ7.84(s，1H)，7.43(dd，J＝7.0，6.3Hz，1H)，7.38-7.23(m，3H)，7.13(dd，J＝8.0，7.6Hz，1H)，6.85-6.81(m，1H)，3.92-3.89(m，4H)，3.44-3.30(m，2H)，2.81-2.49(m，4H) 質譜500(M+1)+ 實施例106 6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺的合成 (1)6-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)-N-(3-(甲氧基甲基)噻唑-2(3H)-亞基)-4-(2H-四唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
使用實施例104-(2)所得2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)-6-((3-(甲氧基甲基)噻唑-2(3H)-亞基)氨基)-4-氰基吡啶，按照與實施例105同樣的方法，得到標題化合物。
(2)6-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)-N-(3-(甲氧基甲基)噻唑-2(3H)-亞基)-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡啶-2-胺和6-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)-N-(3-(甲氧基甲基)噻唑-2(3H)-亞基)-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
將194mg 6-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)-N-(3-(甲氧基甲基)噻唑-2(3H)-亞基)-4-(1H-四唑-5-基)吡啶-2-胺溶解于3ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入190mg碳酸銫。在60℃下攪拌1.5小時，回復至室溫，然后加入29.3μl甲基碘，在室溫下攪拌1.5小時。用乙酸乙酯稀釋反應液，然后用水和飽和食鹽水洗滌。將所得有機層用硫酸鎂干燥，然后過濾，濃縮濾液。將所得殘余物通過硅膠柱色譜(洗脫溶劑己烷～己烷/乙酸乙酯＝2/1)純化，分別得到標題化合物。
(3)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺的合成
使用6-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)-N-(3-(甲氧基甲基)噻唑-2(3H)-亞基)-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡啶-2-胺，按照與實施例16同樣的方法，得到標題化合物。
標題化合物的圖譜數據如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.56(brs，1H)，7.68-7.62(m，1H)，7.44-7.40(m，3H)，7.37(dd，J＝8.0，7.2Hz，1H)，7.30(d，J＝7.8，7.6Hz，1H)，7.07(d，J＝3.3Hz，1H)，4.21(s，3H)，3.77(s，2H)，3.69(brs，2H)，3.30-3.23(m，2H)，2.64-2.45(m，4H) 質譜514(M+1)+ 實施例107 6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺的合成
使用實施例106-(2)所得6-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)-N-(3-(甲氧基甲基)噻唑-2(3H)-亞基)-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-2-胺，按照與實施例106同樣的方法，得到標題化合物。
標題化合物的圖譜數據如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ7.73(s，1H)，7.59(s，1H)，7.57-7.41(m，2H)，7.30-7.10(m，2H)，6.89(s，1H)，4.46(s，3H)，3.89(brs，2H)，3.83(s，2H)，3.44-3.36(m，2H)，2.80-2.2.51(m，4H) 質譜514(M+1)+ 實施例108 6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-噻唑-2-基-4-(1H-1，2，4-三唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
向25.2mg實施例104所得2-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(噻唑-2-基氨基)-4-氰基吡啶、1ml甲醇的混合物中加入0.3ml 28％甲醇鈉甲醇溶液，在室溫下攪拌5小時。向反應液中加入3.3mg甲酰肼的甲醇1ml溶液，在室溫下攪拌17小時，然后加熱回流24小時。向反應液中加入16.6mg甲酰肼的甲醇1.5ml溶液，再加熱回流22小時。回復至室溫后濃縮反應液，將所得殘余物通過制備薄層色譜(洗脫溶劑氯仿/甲醇＝7/1)純化，得到標題化合物。
標題化合物的圖譜數據如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.59(s，1H)，7.69-7.58(m，3H)，7.41-7.28(m，3H)，7.03-6.98(m，1H)，3.72(s，2H)，3.60-3.05(m，6H)，2.63-2.45(m，2H) 質譜499(M+1)+ 實施例109 6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺的合成 (1)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(3-(甲氧基甲基)噻唑-2(3H)-亞基)-4-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)吡啶-2-胺的合成
向31.1mg實施例104-(3)所得2-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-((3-(甲氧基甲基)-噻唑-2(3H)-亞基)氨基)-4-氰基吡啶、13.0mg鹽酸羥銨、17.2mg碳酸鉀、3ml乙醇的混合物加熱回流18小時。回復至室溫，濃縮反應液，然后向殘余物中加入3.0ml乙酸酐，加熱回流4小時。回復至室溫，然后濃縮反應液，用氯仿稀釋，然后用飽和碳酸鉀水溶液洗滌。將所得有機層用硫酸鎂干燥，然后過濾，濃縮濾液。將所得殘余物通過制備薄層色譜(洗脫溶劑氯仿/甲醇＝10/1)純化，得到標題化合物。
(2)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺的合成
使用6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(3-(甲氧基甲基)噻唑-2(3H)-亞基)-4-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)吡啶-2-胺，按照與實施例16-(4)同樣的方法得到標題化合物。
標題化合物的圖譜數據如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ7.64(s，1H)，7.62-7.58(m，1H)，7.54(s，1H)，7.44(dd，J＝8.0，7.0Hz，1H)，7.28-7.23(m，1H)，7.14(t，J＝7.8Hz，1H)，6.91(d，J＝3.5Hz，1H)，3.91-3.84(m，2H)，3.82(s，2H)，3.38(brs，2H)，2.71(s，3H)，2.77-2.50(m，4H) 質譜514(M+1)+ 實施例110 6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺的合成 (1)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(3-(甲氧基甲基)噻唑-2(3H)-亞基)-4-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
向9.4mg N-羥基乙脒、分子篩4A、1ml四氫呋喃的混合物中加入氫化鈉，在65℃下攪拌1小時，向反應液中加入22.6mg 2-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)6-((3-(甲氧基甲基)-噻唑-2(3H)-亞基)氨基)異煙酸甲酯的1ml四氫呋喃溶液，加熱回流6小時。將反應液回復至室溫，然后用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水和飽和食鹽水洗滌。將所得有機層用硫酸鎂干燥，然后過濾，濃縮濾液。將所得殘余物通過制備薄層色譜(洗脫溶劑氯仿/甲醇＝10/1)純化，得到標題化合物。
(2)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺的合成
使用6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(3-(甲氧基甲基)噻唑-2(3H)-亞基)-4-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)吡啶-2-胺，按照與實施例16-(4)同樣的方法，得到標題化合物。
標題化合物的圖譜數據如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ7.68(s，1H)，7.57-7.42(m，3H)，7.31-7.10(m，2H)，6.95-6.90(m，1H)，3.98-3.88(m，2H)，3.83(s，2H)，3.44-3.36(m，2H)，2.80-2.66(m，2H)，2.63-2.55(m，2H)，2.53(s，3H) 質譜514(M+1)+ 實施例111 (2-((4-苯甲酰基哌嗪-1-基)甲基)-6-(1，2，4-噻二唑-5-基氨基)吡啶-3-基)甲醇的合成 (1)(2，6-二溴吡啶-3-基)甲醇的合成
在0℃下，向1.51g 2，6-二溴煙酸(Helvetica Chimica Acta，1976，59，229)、0.72ml三乙胺、30ml四氫呋喃的混合物中加入0.57ml氯甲酸乙酯。在室溫下攪拌30分鐘，然后過濾不溶物質。向濾液中加入30ml四氫呋喃，然后加入717mg硼氫化鈉。在5℃，向該混合物中加入13ml甲醇，攪拌15分鐘。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和氯化銨水溶液和飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機層，然后過濾，濃縮濾液，得到標題化合物。
(2)2，6-二溴-3-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶的合成
使用(2，6-二溴吡啶-3-基)甲醇，按照與實施例5-(1)同樣的方法，得到標題化合物。
(3)6-溴-5-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
使用2，6-二溴-3-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶和1，2，4-噻二唑-5-胺，按照與實施例5-(2)同樣的方法，得到標題化合物。
(4)6-(甲磺酰氧基甲基)-5-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
使用6-溴-5-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)吡啶-2-胺，按照與實施例1-(2)、(5)和實施例16-(2)同樣的方法得到標題化合物。
(5)(2-((4-苯甲酰基哌嗪-1-基)甲基)-6-(1，2，4-噻二唑-5-基氨基)吡啶-3-基)甲醇的合成
使用6-(甲磺酰氧基甲基)-5-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)吡啶-2-胺和按照與參考例1同樣的方法得到的1-苯甲酰基哌嗪的鹽酸鹽，按照與實施例16-(3)同樣的方法進行氨基化反應，然后進行與實施例5-(3)同樣的脫保護反應，得到標題化合物。
標題化合物的圖譜數據如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.11(brs，1H)，8.28(s，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45-7.35(m，5H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，4.63(s，2H)，3.75(s，2H)，3.66-3.43(m，2H)，3.40-3.20(mn，2H)，2.57-2.33(m，4H) 質譜411(M+1)+ 實施例112 6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-氟噻唑-2-基)吡啶-2-胺的合成 (1)6-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)-N-(3-(甲氧基甲基)噻唑-2(3H)-亞基)吡啶-2-胺的合成
使用實施例5-(2)所得6-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺，按照與實施例1-(3)同樣的方法，得到標題化合物。
(2)6-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)-N-(5-氟-3-(甲氧基甲基)噻唑-2(3H)-亞基)吡啶-2-胺的合成
將5ml四氫呋喃冷卻至-78℃，然后滴加1.05ml丁基鋰(1.6M、己烷溶液)。向所得反應溶液中滴加280mg 6-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)-N-(3-(甲氧基甲基)噻唑-2(3H)-亞基)吡啶-2-胺的5ml四氫呋喃溶液，在-78℃下攪拌30分鐘，然后滴加N-氟苯磺酰亞胺的5ml四氫呋喃溶液。使所得反應溶液為-30℃，然后滴加230μl乙酸。將所得反應溶液用乙酸乙酯稀釋，然后用水和飽和食鹽水洗滌。將所得有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，然后減壓濃縮。將所得殘余物通過硅膠柱色譜(洗脫溶劑己烷～己烷/乙酸乙酯＝3/1)純化，得到標題化合物。
(3)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-氟噻唑-2-基)吡啶-2-胺的合成
使用6-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)-N-(5-氟-3-(甲氧基甲基)噻唑-2(3H)-亞基)吡啶-2-胺，進行與實施例5-(3)同樣的步驟，接著進行與實施例16-(2)～(4)同樣的步驟，得到標題化合物。
標題化合物的圖譜數據如下所示。
質譜450(M+1)+ 實施例113 4-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-噻唑-2-基嘧啶-2-胺的合成 1H-NMR(CDCl3)δ8.58(d，J＝4.8Hz，1H)，7.55(d，J＝3.2Hz，1H)，7.48-7.42(m，1H)，7.31-7.25(m，1H)，7.19-7.13(m，1H)，7.06(d，J＝4.8Hz，1H)，6.90(d，J＝3.2Hz，1H)，3.88(brs，2H)，3.70(s，2H)，3.39(brs，2H)，2.68(t，J＝4.8Hz，2H)，2.55(brs，2H) 質譜433(M+1)+ 實施例114 6-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(3-甲基-1 H-吡唑-5-基)吡嗪-2-胺的合成 1H-NMR(CDCl3)δ8.51(s，1H)，8.09(s，1H)，7.70-7.56(m，2H)，7.52(s，1H)，7.37-7.20(m，2H)，6.26(s，1H)，3.89(brs，2H)，3.64(s，2H)，3.37(brs，2H)，2.66(dd，J＝5.1，4.9Hz，2H)，2.54(brs，2H) 質譜450(M+1)+ 實施例115 6-(((1S，4S)-5-(3-氯-2-氟苯甲酰基)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺的合成 1H NMR(CD3OD)δ8.45(s，1H)，8.08(s，1H)，7.47(t，J＝6.8Hz，1H)，7.33(t，J＝5.9Hz，1H)，7.19-7.14(m，2H)，6.07(s，1H)，4.94-2.71(m，8H)，2.32(s，3H)，2.07-1.99(m，1H)，1.88-1.79(m，1H) 質譜442(M+1)+ 實施例116 2-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]甲基)-N，N-二甲基-6-(1H-吡唑-3-基氨基)異煙酰胺的三氟乙酸鹽的合成 (1)4-羥基吡啶-2，6-二甲酸二甲酯的鹽酸鹽的合成
以白屈氨酸作為起始原料，按照J.Am.Chem.Soc.，70，3908(1948)的方法，得到標題化合物。
(2)4-芐氧基吡啶-2，6-二甲酸二甲酯的合成
在室溫下，向100g 4-羥基吡啶-2，6-二甲酸二甲酯的鹽酸鹽和500mlN，N-二甲基甲酰胺的混合物中加入122g碳酸鉀，在室溫下攪拌1小時。向所得反應混合物中加入52.5ml芐基溴，在50℃下攪拌過夜。將所得反應混合物倒入水中，濾取所得白色固體，用水洗滌，減壓干燥，得到標題化合物。
(3)4-芐氧基吡啶-2，6-二甲酸一甲酯的合成
在50℃下，向97g 4-芐氧基吡啶-2，6-二甲酸二甲酯的1.5L甲醇溶液中加入18.0g氫氧化鉀，在60℃下攪拌2小時。將所得反應混合物倒入到乙醚、己烷和水的混合液中。分離所得水層，用乙醚洗滌，用濃鹽酸中和。濾取所得白色固體，用水洗滌，然后減壓干燥，得到標題化合物。
(4)6-氨基-4-(芐氧基)吡啶-2-甲酸甲酯的合成
使用4-芐氧基吡啶-2，6-二甲酸一甲酯，按照與實施例81-(3)和(4)同樣的方法，得到標題化合物。
(5)4-(芐氧基)-6-氯吡啶-2-甲酸甲酯的合成
向258mg 6-氨基-4-(芐氧基)吡啶-2-甲酸甲酯的5ml氯仿溶液中加入170mg亞硝酸叔丁酯和210mg氯化銅(II)，然后在避光下攪拌6小時。向所得反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水，然后用乙酸乙酯萃取，減壓濃縮有機層，然后將所得殘余物通過硅膠柱色譜(洗脫溶劑己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物。
(6)4-(芐氧基)-6-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-2-甲酸甲酯的合成
使用4-(芐氧基)-6-氯吡啶-2-甲酸甲酯和參考例2所得的1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1-H-吡唑-3-胺，按照與實施例5-(2)同樣的方法，得到標題化合物。
(7)4-羥基-6-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-2-甲酸甲酯的合成
向18g 4-(芐氧基)-6-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-2-甲酸甲酯的200ml甲醇和200ml四氫呋喃的混合溶液中加入1.8g 20％氫氧化鈀-碳催化劑，在氫氣氛圍、常壓、常溫下攪拌2小時。過濾反應液，濃縮溶劑，得到標題化合物。
(8)2-(羥基甲基)-6-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-4-醇的合成
向16g 4-羥基-6-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-2-甲酸甲酯的200ml四氫呋喃溶液中加入硼氫化鋰的四氫呋喃溶液(2.0M，30ml)，在60℃攪拌1小時。使所得反應混合物為0℃，然后加入10％鹽酸，調至pH為4，在室溫下攪拌30分鐘。濃縮所得反應液，得到標題化合物。
(9)2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)-6-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-4-醇的合成
使用2-(羥基甲基)-6-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-4-醇，按照與實施例5-(1)同樣的方法，得到標題化合物。
(10)2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)-6-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-4-基三氟甲磺酸酯的合成
在0℃下，向2.9g 2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)-6-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-4-醇、14.2g 4-(二甲基氨基)吡啶和290ml氯仿的混合物中加入9.7ml三氟甲磺酸酐。在室溫下將所得反應混合物攪拌2小時，然后用乙酸乙酯稀釋。在0℃下向所得反應液中加入100ml 0.1M的鹽酸，將所得有機層用飽和碳酸氫鈉水、水、以及飽和食鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥所得有機層，過濾后減壓濃縮，將所得殘余物通過硅膠柱色譜(洗脫溶劑己烷/乙酸乙酯＝10/1～1/1)純化，得到標題化合物。
(11)2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)-6-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)異煙酸甲酯的合成
使用2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)-6-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-4-基三氟甲磺酸酯，按照與實施例1-(2)同樣的方法，得到標題化合物。
(12)2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)-N，N-二甲基-6-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)異煙酰胺的合成
使用2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)-6-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)異煙酸甲酯，按照與實施例84同樣的方法，得到標題化合物。
(13)2-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N，N-二甲基-6-(1H-吡唑-3-基氨基)異煙酰胺的合成
使用2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)-N，N-二甲基-6-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)異煙酰胺，按照與實施例16同樣的方法，得到標題化合物。
標題化合物的圖譜數據如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ7.91(brs，1H)，7.47-7.41(m，2H)，7.29-7.24(m，1H)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H)，6.99(brs，1H)，6.78(s，1H).6.01(brs，1H)，3.85(brs，2H)，3.60(s，2H)，3.35(brs，2H)，3.10(s，3H)，2.95(s，3H)，2.61(brt，J＝5.2Hz，2H)，2.48(brs，2H) 質譜486(M+1)+ 以下，按照與上述實施例116同樣的方法合成實施例117-121。
實施例117 2-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N，N-二甲基-6-(1H-吡唑-3-基氨基)異煙酰胺的合成 1H-NMR(CDCl3)δ7.71-7.65(m，1H)，7.63-7.58(m，1H)，7.48(brs，1H)，7.38(t，J＝8.0Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.13(brs，1H)，3.90(brs，2H)，3.70(s，2H)，3.40(brs，2H)，3.11(s，3H)，2.98(s，3H)，2.74-2.67(m，2H)，2.59(brs，2H) 質譜520(M+1)+ 實施例118 6-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)羰基)-N-1H-吡唑-3-基吡啶-2-胺的三氟乙酸鹽的合成 1H-NMR(CD3OD)δ7.85(brt，J＝6.8Hz，1H)，7.77(d，J＝2.4Hz，1H)，7.74(brt，J＝7.2Hz，1H)，7.49(t，J＝8.0Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.01(s，1H)，6.21(d，J＝2.4Hz，1H)，4.23(s，2H)，4.06(brs，2H)，3.63(brs，2H)，3.18(brs，2H)，3.06(brs，2H)，2.95(s，3H) 質譜575(M+1)+ 實施例119 6-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(哌嗪-1-基羰基)-N-1H-吡唑-3-基吡啶-2-胺的三氟乙酸鹽的合成 1H-NMR(CD3OD)δ7.85(brt，J＝7.2Hz，1H)，7.79(d，J＝2.4Hz，1H)，7.74(brt，J＝6.4Hz，1H)，7.49(t，J＝8.0Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.03(s，1H)，6.22(d，J＝2.4Hz，1H)，4.24(s，2H)，4.06(brs，2H)，3.98(brs，2H)，3.71(brs，2H)，3.63(brs，2H)，3.19(brs，2H)，3.07(brs，2H) 質譜561(M+1)+ 實施例120 6-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基-4-((4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)羰基)吡啶-2-胺的三氟乙酸鹽的合成 1H-NMR(CD3OD)δ8.08(ddd，J＝9.2，7.2，1.6Hz，1H)，8.01(dd，J＝6.4，1.6Hz，1H)，7.85(brt，J＝7.2Hz，1H)，7.79(d，J＝2.4Hz，1H)，7.74(brt，J＝6.8Hz，1H)，7.49(t，J＝8.0Hz，1H)，7.39(d，J＝9.2Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.08-7.02(m，2H)，6.22(d，J＝2.4Hz，1H)，4.24(s，2H)，4.06(s，2H)，3.96(s，2H)，3.89(s，2H)，3.76(brs，2H)，3.73(brs，2H)，3.63(brs，2H)，3.18(brs，2H)，3.07(brs，2H) 質譜638(M+1)+ 實施例121 6-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(嗎啉-4-基羰基)-N-1H-吡唑-3-基吡啶-2-胺的三氟乙酸鹽的合成 1H-NMR(CD3OD)δ7.85(brt，J＝7.2Hz，1H)，7.79(d，J＝2.4Hz，1H)，7.73(brt，J＝6.8Hz，1H)，7.49(t，J＝7.6Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.00(s，1H)，6.20(d，J＝2.4Hz，1H)，4.19(s，2H)，4.05(brs，2H)，3.75(brs，4H)，3.66-3.58(m，4H)，3.47-3.41(m，2H)，3.16-3.10(m，2H)，3.03-2.97(m，2H) 質譜562(M+1)+ 實施例122 2-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(1H-吡唑-3-基氨基)-4-氰基吡啶的合成 使用實施例116-(10)所得2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)-6-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-4-基三氟甲磺酸酯，按照與實施例104-(2)～(3)同樣的方法，得到標題化合物。
標題化合物的圖譜數據如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ7.71(brs，1H)，7.68(brt，J＝7.6Hz，1H)，7.61(brt，J＝6.4Hz，1H)，7.51(brd，J＝2.0Hz，1H)，7.46(brs，1H)，7.33(t，J＝7.6Hz，1H)，7.05(brs，1H)，6.15(brs，1H)，3.89(brs，2H)，3.62(s，2H)，3.38(brs，2H)，2.64(brt，J＝5.2Hz，2H)，2.52(brs，2H) 質譜474(M+1)+ 實施例123 6-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-N-1H-吡唑-3-基吡啶-2-胺的合成 使用實施例122所得2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基-6-((1-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-1H-吡唑-3-基)氨基)-4-氰基吡啶，按照與實施例106同樣的方法，得到標題化合物。
標題化合物的圖譜數據如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ7.71(brs，1H)，7.68(brt，J＝7.6Hz，1H)，7.61(brt，J＝6.4Hz，1H)，7.51(brd，J＝2.0Hz，1H)，7.46(brs，1H)，7.33(t，J＝7.6Hz，1H)，7.05(brs，1H)，6.15(brs，1H)，3.89(brs，2H)，3.62(s，2H)，3.38(brs，2H)，2.64(brt，J＝5.2Hz，2H)，2.5.2(brs，2H) 質譜474 (M+1)+ 實施例124 (噻唑-2-基)-(6-(4-(2，3-二氟苯甲酰基)-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基)-胺鹽酸鹽的合成 向293mg(噻唑-2-基)-(6-(4-(2，3-二氟苯甲酰基)-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基)-胺(實施例4)、1ml甲醇的混合物中加入鹽酸-1，4-二烷溶液(4M，3ml)，在室溫下攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物，將殘余物懸浮于乙醚中，然后濾取，得到標題化合物。
標題化合物的圖譜數據如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.88-7.81(m，1H)，7.60-7.49(m，1H)，7.49-7.43(m，1H)，7.36-7.25(m，3H)，7.21-7.10(m，2H)，4.43(s，2H)，3.74-3.23(m，8H) 質譜416(M+1)+ 實施例125 6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺的鹽酸鹽的合成 將5.09g 6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺(實施例5)懸浮于100ml乙醇中，在室溫下加入11.8ml 1M-鹽酸。在80℃下攪拌30分鐘，然后冷卻至室溫，濃縮反應液。向所得殘余物中加入250ml乙醇，進行加熱回流使其溶解。攪拌并終止加熱，緩慢冷卻至室溫，過濾生成的固體，干燥，得到6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺的鹽酸鹽晶體。
標題化合物的圖譜數據如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.49(brs，1H)，7.79(t，J＝7.8Hz，1H)，7.73-7.67(m，1H)，7.47-7.41(m，2H)，7.32(t，J＝7.8Hz，1H)，7.27(d，J＝7.0Hz，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，7.07(d，J＝3.5Hz，1H)，4.39(s，2H)，3.69-3.20(m，8H) 質譜432(M+1)+ 融點141-167℃(乙醇) 實施例126 6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡啶-2-胺的鹽酸鹽的合成 使用實施例16的化合物，按照實施例124的方法，得到標題化合物。
標題化合物的圖譜數據如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.98(brs，1H)，7.91(d，J＝2.3Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.5，7.3Hz，1H)，7.77-7.65(m，1H)，7.47-7.41(m，1H)，7.39-7.30(m，1H)，.15(d，J＝8.6Hz，1H)，7.09(d，J＝7.0Hz，1H)，6.27(d，J＝2.5Hz，1H)，4.34(s，2H)，4.30-3.50(m，4H)，3.23(brs，2H)，3.11(brs，2H) 質譜415(M+1)+ 實施例127 6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺的鹽酸鹽的合成 使用實施例25的化合物，按照實施例124的方法，得到標題化合物。
標題化合物的圖譜數據如下所示。
1H-NMR(CD3OD)δ7.88(dd，J＝8.0，7.8Hz，1H)，7.66-7.60(m，1H)，7.43-7.37(m，1H)，7.30(bt，J＝8.8Hz，1H)，7.16(d，J＝7.8Hz，1H)，7.05(d，J＝8.0Hz，1H)，6.02(s，1H)，4.40(bs，2H)，3.73(bs，2H)，3.37-3.14(m，6H)，2.41(s，3H) 質譜429(M+1)+ 實施例128 6-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡嗪-2-胺的鹽酸鹽的合成 將19.8g 6-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡嗪-2-胺(實施例44)懸浮于200ml乙醇中，加入44.1ml 1M-鹽酸。在室溫下攪拌1小時，濃縮反應液。向所得殘余物中加入200ml庚烷，使其固化，減壓濃縮溶劑。干燥生成的固體，得到6-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡嗪-2-胺鹽酸鹽。
標題化合物的圖譜數據如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，8.45(s，1H)，8.12(s，1H)，7.91(t，J＝7.3Hz，1H)，7.82(t，J＝7.0Hz，1H)，7.64-7.61(m，1H)，7.52(t，J＝7.7Hz，1H)，6.54(s，1H)，.4.37(s，2H)，3.66-3.18(m，8H) 質譜450(M+1)+ 實施例129 6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-胺的鹽酸鹽的合成 使用實施例56的化合物，按照實施例124的方法，得到標題化合物。
標題化合物的圖譜數據如下所示。
1H-NMR(CD3OD)δ8.41(s，1H)，8.31(s，1H)，7.67-7.61(m，1H)，7.42(t，J＝6.8Hz，1H)，7.31(t，J＝7.8Hz，1H)，6.17(s，1H)，4.57(s，2H)，3.83-3.77(m，2H)，3.76-3.25(m，6H)，2.44(s，3H) 質譜430(M+1)+ 實施例130 6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-氯噻唑-2-基)吡啶-2-胺的鹽酸鹽的合成 使用實施例75的化合物，按照實施例124的方法，得到標題化合物。
標題化合物的圖譜數據如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.68(brs，1H)，7.83(dd，J＝8.0，7.6Hz，1H)，7.70(dd，J＝7.4，7.0Hz，1H)，7.50-7.30(m，4H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，4.44(s，2H)，3.90-3.18(m，8H) 質譜466(M+1)+ 實施例131 2-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N，N-二甲基-6-(1H-吡唑-3-基氨基)異煙酰胺的鹽酸鹽的合成 使用實施例117的化合物，按照實施例128的方法，得到標題化合物。
標題化合物的圖譜數據如下所示。
1H-NMR(CD3OD)δ7.85(brt，J＝7.2Hz，1H)，7.82(d，J＝2.4Hz，1H)，7.77-7.71(m，1H)，7.49(brt，J＝8.0Hz，1H)，7.07(s，1H)，7.02(s，1H)，6.21(d，J＝2.4Hz，1H)，4.21(s，2H)，4.07(brs，2H)，3.67-3.60(m，2H)，3.17-3.08(m，5H)，3.04-2.97(m，5H) 質譜520(M+1)+ [參考例] 參考例1 1-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪的鹽酸鹽的合成 (1)4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
在室溫下，將19.4g 1-Boc-哌嗪、24.0g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺的鹽酸鹽、19.1g 1-羥基苯并三唑、20.0g 3-氯-2-氟苯甲酸、200ml氯仿的混合物攪拌4小時。用氯仿稀釋，用硅藻土濾除不溶物質，將濾液用水、飽和食鹽水洗滌。將所得有機層用硫酸鎂干燥，過濾后減壓濃縮，將所得殘余物通過硅膠柱色譜(洗脫溶劑己烷/乙酸乙酯＝9/1～1/1)純化，得到標題化合物。
(2)1-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪的鹽酸鹽的合成
向35.1g 4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯、50ml甲醇的混合物中加入鹽酸-1，4-二烷溶液(4M，100ml)，在室溫下攪拌2.5小時。減壓濃縮反應混合物，將殘余物懸浮于乙醚中，然后過濾，得到標題化合物。
標題化合物的圖譜數據如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.68(br，1H)，7.7.4-7.65(m，1H)，7.50-7.41(m，1H)，7.37-7.28(m，1H)，3.88(br，2H)，3.57-3.30(m，2H)，3.16(br，2H)，3.03(br，2H) 質譜243(M+1)+ 參考例2 1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-胺的合成
在冰冷卻下，向10g 1H-吡唑-3-胺的N，N-二甲基甲酰胺溶液100ml中加入9.6g氫化鈉(60％、油性)。將反應混合物攪拌30分鐘，然后加入21.3ml 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯。在室溫下將所得混合物攪拌1小時，然后加入氯化氨水，用氯仿萃取。將所得有機層用水、飽和食鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。過濾有機層，減壓濃縮，將所得殘余物通過硅膠柱色譜(洗脫溶劑己烷/乙酸乙酯＝4/1～1/2)純化，得到標題化合物。
參考例3 5-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-胺的合成
按照參考例2的方法，由5-甲基-1H-吡唑-3-胺得到標題化合物。
參考例4 5-環丙基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1-H-吡唑-3-胺或3-環丙基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-胺的合成
按照參考例2的方法，由5-環丙基-1H-吡唑-3-胺得到標題化合物。
標題化合物的圖譜數據如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ5.31(s，2H)，5.26(s，1H)，3.62-3.56(m，2H)，1.84-1.76(m，1H)，0.97-0.88(m，4H)，0.67-0.62(m，2H)，-0.02(s，9H) 質譜254(M+1)+ 參考例5 6-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)-1，4-二氮雜環庚烷的合成 (1)2-(2-溴-1-(溴甲基)乙氧基)四氫-2H-吡喃的合成
向10mg 1，3-二溴丙烷-2-醇、5.0ml 3，4-二氫-2H-吡喃、50ml氯仿的混合物中加入催化劑量的對甲苯磺酸一水合物，在室溫下攪拌3小時。濃縮反應液，然后用乙醚稀釋，用飽和碳酸氫鈉水和飽和食鹽水洗滌。將所得有機層用硫酸鎂干燥，然后過濾，濃縮濾液，得到標題化合物。
(2)1，4-二芐基-6-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)-1，4-二氮雜環庚烷的合成
在120℃下，將上述所得的2-(2-溴-1-(溴甲基)乙氧基)四氫-2H-吡喃、10.8ml N，N’-二芐基乙烷-1，2-二胺、19.0g碳酸鉀、50ml N，N’-二甲基甲酰胺的混合物攪拌3小時。將反應液用乙醚稀釋，用水和飽和食鹽水洗滌。將所得有機層用硫酸鎂干燥，然后過濾，濃縮濾液。將所得殘余物通過硅膠柱色譜(洗脫溶劑己烷～己烷/乙酸乙酯＝4/1)純化，得到標題化合物。
(3)6-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)-1，4-二氮雜環庚烷的合成
將3.06g 1，4-二芐基-6-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)-1，4-二氮雜環庚烷溶解于50ml甲醇中，加入1g 20％氫氧化鈀-碳催化劑，在氫氣氛圍、常壓，常溫下攪拌5小時。過濾反應液，濃縮溶劑，得到標題化合物。
參考例6 1-(2-氟-3-(二氟甲基)苯甲酰基)哌嗪的鹽酸鹽的合成 (1)4-(3-溴-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
在冰浴下，向220mg 3-溴-2-氟苯甲酸、199mg哌嗪-1-甲酸叔丁酯和5.0ml氯仿的混合物中依次加入171mg羥基苯并三唑一水合物、215mg1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞氨鹽酸鹽。在室溫下攪拌4小時，然后向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水，用氯仿萃取。用無水硫酸鎂干燥有機層，然后過濾，濃縮濾液。將殘余物通過硅膠柱色譜(洗脫溶劑己烷/乙酸乙酯＝9/1～1/1)純化，得到標題化合物。
(2)4-(2-氟-3-甲酰苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
將194mg 4-(3-溴-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶解于5.0ml四氫呋喃中，在-78℃下加入異丁基氯化鎂的四氫呋喃溶液(2.0M)1.25ml。在該溫度下攪拌2小時，然后加入0.39ml(5.0mmol)N，N-二甲基甲酰胺。在該溫度下攪拌30分鐘，再在0℃下攪拌30分鐘。向反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，然后濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜(洗脫溶劑己烷/乙酸乙酯＝9/1～1/1)純化，得到標題化合物。
(3)4-(3-二氟甲基-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
將130mg 4-(2-氟-3-甲酰苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶解于4.8ml二氯甲烷中，在室溫下加入0.13ml二乙基氨基三氟化硫。在該溫度下攪拌2小時，然后加入0.13ml二乙基氨基三氟化硫，再在該溫度下攪拌2小時。將反應混合物用硅膠柱色譜(洗脫溶劑己烷/乙酸乙酯＝9/1～1/1)純化，得到標題化合物。
(4)1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯甲酰基)哌嗪的鹽酸鹽的合成
按照參考例1-(2)的方法，由4-(3-(二氟甲基)-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯得到標題化合物。
參考例7 1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪的鹽酸鹽 (1)4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
在室溫下，將3.66g 1-Boc-哌嗪、4.53g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺的鹽酸鹽、3.61g 1-羥基苯并三唑、4.50g 2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸、40ml氯仿的混合物在室溫下攪拌4小時。用氯仿稀釋，然后用水、飽和食鹽水洗滌。將所得有機層用硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓濃縮，將所得殘余物通過硅膠柱色譜(洗脫溶劑己烷/乙酸乙酯＝4/1～2/1)純化，得到標題化合物。
(2)1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪的鹽酸鹽的合成
向7.74g 4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯、10ml甲醇的混合物中加入鹽酸-1，4-二烷溶液(4M，20ml)，在室溫下攪拌4小時。減壓濃縮反應混合物，得到標題化合物。
標題化合物的圖譜數據如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.95-7.81(m，2H)，7.56-7.49(m，1H)，3.92-3.79(m，2H)，3.45(br，2H)，3.19(br，2H)，3.04(br，2H) 質譜277(M+1)+ 參考例8 4-(3-環丙基-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
向107mg 4-(3-溴-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的2.0ml甲苯-0.1ml水溶液中，依次加入72mg環丙基硼酸、3.2mg乙酸鈀、0.052ml三環己基膦(15％甲苯溶液)和207mg磷酸鉀，將反應液用微網反應裝置、在150℃下攪拌10分鐘。向反應混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，然后濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜(洗脫溶劑己烷～己烷/乙酸乙酯＝1/1)純化，得到標題化合物。
產業實用性 本發明的化合物具有基于優異的Aurora-A選擇性抑制作用的細胞增殖抑制作用以及與其它抗癌藥的協同作用，因此有望在醫藥領域中用作有用的抗腫瘤劑。
序列表
<110>Banyu Pharmaceutical Co.，Ltd.
Ohkubo，Mitsuru
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<120>具有Aurora-A選擇性抑制作用的新型氨基吡啶衍生物
<130>BY0045Y
<150>JP2004-315152
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<151>2005-06-01
<160>1
<170>FastSEQ for Windows Version 4.0
<210>1
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>完全合成的氨基酸序列
<400>1
Lys Arg Arg Ala Ser Lys Gly
1 權利要求
1.通式[I]所示化合物(m1為1、m2為1、Z1和Z2均為N的化合物除外，W1為CH、W2為CH或CW2a、W3為N時，X1為CH或X1a，X2為N、且X3a為CH或CX3a)
[式中，
m1為1、2或3；
m2為1、2或3；
n1為0或1；
n2為0或1；
i為1～m1的任意整數；
j為1～m2的任意整數；
R為可被取代的芳基、雜芳基或環烷基；
Rai和Rai’相同或不同，為氫原子或低級烷基，Rbj和Rbj’相同或不同，為氫原子或低級烷基，其中，m1為2或3、且i為i0(i0為1～m1的任意整數)、且m2為2或3、且j為j0(j0為1～m2的任意整數)時，Rai0和Rai0’中的任意一方可與Rbj0和Rbj0’的一方一起形成-(CH2)n-(式中，n為1或2)；
Rc、Rd和Re相同或不同，為氫原子或低級烷基；
X1為CH、CX1a或N(其中，X1a為可被取代的低級烷基)；
X2為CH或N；
X3為CH、CX3a或N(其中，X3a為可被取代的低級烷基)；
X4為CH或N；
X1、X2、X3和X4中，1個～2個為N；
Y1、Y2和Y3相同或不同，為CH或N，不過，Y1為CH、Re為氫原子時，該2個氫原子可被氧代基取代；
Z1和Z2相同或不同，為CH或N；
W為以下基團
其中，W1為CH、N、NH、O或S，
W2為CH、CW2a、N、NW2b、O或S(其中，W2a和W2b相同或不同，為氫原子、鹵素原子、氰基、碳原子數為1～2的低級烷基、碳原子數為3～5的環烷基、或可被1個或多個鹵素原子取代的碳原子數為1～2的低級烷基)，
W3為C或N，
W1、W2、W3中的至少一個為碳原子，但W1、W2、W3中的兩個不同時為O和S]。
2.權利要求1的化合物或其可藥用鹽或酯，其中，W選自以下任意基團
3.權利要求2的化合物或其可藥用鹽或酯，其中，
m1為2或3；
m2為2；
n1為0；
n2為0；
Z1為N；
Z2為CH或N；以及
R為苯基或含有至少一個選自N、O和S的原子的5元或6元芳族雜環基(其中，該苯基或芳族雜環基可被一個或多個相同或不同的選自下述1)～3)的取代基取代
1)低級烷基、
2)選自<取代基組A2>的取代基、以及
3)可被選自<取代基組A2>的取代基取代的低級烷基；
<取代基組A2>為鹵素原子、氰基、羥基、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、低級烷酰基、低級烷酰基氨基、氨基甲酰基、低級烷基氨基甲酰基、低級烷基磺酰基)。
4.權利要求3的化合物或其可藥用鹽或酯，其中，Y1為CH；Re為氫原子。
5.權利要求4的化合物或其可藥用鹽或酯，其中，m1為2；Ra1、Ra1’、Ra2、Ra2’、Rb1、Rb1’、Rb2、Rb2’為氫原子。
6.權利要求5的化合物或其可藥用鹽或酯，其中，X4為N，且X1～X3中最多1個為N；R為2位、3位被相同或不同的鹵素原子取代的苯基，或者為2位、3位分別被鹵素原子、甲基取代的苯基，其中所述甲基被1～3個鹵素原子取代。
7.權利要求6的化合物或其可藥用鹽或酯，其中，W選自下述基團
W2a為氫原子、鹵素原子、氰基或可被1～3個氟原子取代的甲基。
8.權利要求7的化合物或其可藥用鹽或酯，其中，Z1和Z2兩者為N。
9.下述化合物或其可藥用鹽或酯
(a)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺、
(b)6-((4-(2，3-二氯苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺、
(c)6-(((1S，4S)-5-(3-氯-2-氟苯甲酰基)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚酰-2-基)甲基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺、
(d)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺、
(e)6-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡啶-2-胺、
(f)6-((4-(3-(二氟甲基)-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡啶-2-胺、
(g)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺、
(h)6-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺、
(i)6-((4-(2-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺、
(j)6-((4-(2，3-二氯苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1，2，4-噻二唑-5-基吡啶-2-胺、
(k)6-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1，2，4-噻二唑-5-基吡啶-2-胺、
(l)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡嗪-2-胺、
(m)6-(((1S，4S)-5-(3-氯-2-氟苯甲酰基)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡嗪-2-胺、
(n)6-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡嗪-2-胺、
(o)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-胺、
(p)6-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1，2，4-噻二唑-5-基吡嗪-2-胺、
(q)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-噻唑-2-基吡嗪-2-胺、
(r)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-氯噻唑-2-基)吡啶-2-胺、
(s)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-氟噻唑-2-基)吡啶-2-胺、或
(t)6-((4-(2-氟-3-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-胺。
10.權利要求9的化合物或其可藥用鹽或酯，該化合物為6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺。
11.權利要求9的化合物或其可藥用鹽或酯，該化合物為6-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡嗪-2-胺。
12.權利要求9的化合物或其可藥用鹽或酯，該化合物為6-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡嗪-2-胺。
13.權利要求9的化合物或其可藥用鹽或酯，該化合物為6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-氟噻唑-2-基)吡啶-2-胺。
14.權利要求9的化合物或其可藥用鹽或酯，該化合物為6-((4-(2，3-二氯苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1，2，4-噻二唑-5-基吡啶-2-胺。
15.權利要求9的化合物或其可藥用鹽或酯，該化合物為6-(((1S，4S)-5-(3-氯-2-氟苯甲酰基)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚酰-2-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡嗪-2-胺。
16.藥物組合物，其特征在于含有一種以上權利要求1的化合物作為有效成分，并含有可藥用載體或稀釋劑。
17.Aurora-A選擇性抑制劑，其特征在于含有一種以上權利要求1的化合物作為有效成分，并含有可藥用載體或稀釋劑。
18.抗癌藥物，其特征在于含有一種以上權利要求1的化合物作為有效成分，并含有可藥用載體或稀釋劑。
19.組合制劑，該組合制劑是在癌癥治療中用于同時、分別或依次給予的組合制劑，包含下述兩種獨立的制劑
*含有可藥用載體或稀釋劑和上述通式[1]所示化合物或其可藥用鹽或酯的制劑；以及
*含有可藥用載體或稀釋劑和選自抗癌性烷化劑、抗癌性代謝拮抗劑、抗癌性抗生素、來自植物的抗癌藥、抗癌性鉑配位化合物、抗癌性喜樹堿衍生物、抗癌性酪氨酸激酶抑制劑、單克隆抗體、干擾素、生物應答調節劑以及其它抗癌藥的抗癌藥或其可藥用鹽或酯的制劑(其中，
抗癌性烷化劑為N-氧化氮芥、環磷酰胺、異環磷酰胺、美法侖、白消安、二溴甘露醇、卡波醌、塞替派、雷莫司汀、尼莫司汀、替莫唑胺或卡莫司汀，
抗癌性代謝拮抗劑是甲胺蝶呤、6-巰基嘌呤苷、巰嘌呤、5-氟尿嘧啶、替加氟、Doxyfluridine、卡莫氟、阿糖胞苷、阿糖胞苷酯、伊諾他濱、S-1、吉西他濱、氟達拉濱或培美曲塞二鈉，
抗癌性抗生素是放線菌素D、多柔比星、柔紅霉素、新制癌菌素、博來霉素、培洛霉素、絲裂霉素C、阿克拉霉素、吡柔比星、表柔比星、凈司他丁斯酯、伊達比星、西羅莫司或戊柔比星，
來自植物的抗癌藥是長春新堿、長春堿、長春地辛、依托泊苷、索布佐生、多西他賽、紫杉醇或長春瑞濱，
抗癌性鉑配位化合物是順鉑、卡鉑、奈達鉑或奧沙利鉑，
抗癌性喜樹堿衍生物是伊立替康、托泊替康或喜樹堿，
抗癌性酪氨酸激酶抑制劑是吉非替尼、伊馬替尼或埃羅替尼，
單克隆抗體是西妥昔單抗、貝伐單抗、利妥昔單抗、貝伐單抗、阿侖單抗或曲妥單抗，
干擾素是干擾素α、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素β、干擾素γ-1a或干擾素γ-n1，
生物應答調節劑是云芝多糖、香菇多糖、西佐喃、溶血性鏈球菌制劑或烏苯美司，
其它抗癌藥是米托蒽醌、L-天冬酰胺酶、丙卡巴肼、達卡巴嗪、羥基脲、噴司他丁、維A酸、alefacept、阿法達貝汀、阿那曲唑、伊西美坦、比卡魯胺、亮丙瑞林、氟他胺、氟維司群、pegaptanib octasodium、地尼白介素-毒素連接物、阿地白介素、促甲狀腺素α、三氧化二砷、硼替佐米、卡陪他濱、戈舍瑞林)。
20.權利要求19的制劑，其中，兩種獨立制劑中的任一種或兩種為非口服制劑。
21.權利要求20的制劑，其中，兩種獨立制劑中的任一種或兩種為注射劑或輸液劑。
22.權利要求19的制劑，該制劑進一步組合一種以上下述制劑包含可藥用載體或稀釋劑和選自抗癌性烷化劑、抗癌性代謝拮抗劑、抗癌性抗生素、來自植物的抗癌藥、抗癌性鉑配位化合物、抗癌性喜樹堿衍生物、抗癌性酪氨酸激酶抑制劑、單克隆抗體、干擾素、生物應答調節劑以及其它抗癌藥(這里，各抗癌藥的定義與權利要求19相同)的抗癌藥物或其可藥用鹽或酯的制劑。
23.權利要求19的制劑，其中，組合制劑中，一種制劑包含可藥用載體或稀釋劑和
(a)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺、
(b)6-((4-(2，3-二氯苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺、
(c)6-(((1S，4S)-5-(3-氯-2-氟苯甲酰基)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚酰-2-基)甲基)-N-噻唑-2-基吡啶-2-胺、
(d)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺、
(e)6-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡啶-2-胺、
(f)6-((4-(3-(二氟甲基)-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡啶-2-胺、
(g)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺、
(h)6-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺、
(i)6-((4-(2-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺、
(j)6-((4-(2，3-二氯苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1，2，4-噻二唑-5-基吡啶-2-胺、
(k)6-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1，2，4-噻二唑-5-基吡啶-2-胺、
(l)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡嗪-2-胺、
(m)6-(((1S，4S)-5-(3-氯-2-氟苯甲酰基)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚酰-2-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡嗪-2-胺、
(n)6-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡嗪-2-胺、
(o)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-胺、
(p)6-((4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-1，2，4-噻二唑-5-基吡嗪-2-胺、
(q)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-噻唑-2-基吡嗪-2-胺、
(r)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-氯噻唑-2-基)吡啶-2-胺、
(s)6-((4-(3-氯-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-氟噻唑-2-基)吡啶-2-胺、或
(t)6-((4-(2-氟-3-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-胺
或其可藥用鹽；
另一種制劑包含可藥用載體或稀釋劑和紫杉醇。
24.藥物組合物，其特征在于，包含可藥用載體或稀釋劑和權利要求1的通式[1]所示的化合物或其可藥用鹽、以及選自抗癌性烷化劑、抗癌性代謝拮抗劑、抗癌性抗生素、來自植物的抗癌藥、抗癌性鉑配位化合物、抗癌性喜樹堿衍生物、抗癌性酪氨酸激酶抑制劑、單克隆抗體、生物應答調節劑以及其它抗癌藥(這里，各抗癌藥的定義與權利要求19相同)的抗癌藥物或其可藥用鹽或酯。
25.權利要求24的藥物組合物，該藥物組合物含有權利要求1的通式[I]所示的化合物或其可藥用鹽和紫杉醇或多西他賽。
全文摘要
本發明涉及通式[I]所示的化合物、或其可藥用鹽或酯、以及含有該化合物的Aurora-A選擇性抑制劑或抗癌藥、該抗癌藥與其它抗癌藥的聯合用藥。[式中，m1和m2為1、2或3；n1和n2為0或1；i為1～m1的任意整數；j為1～m2的任意整數；R為可被取代的芳基、雜芳基或環烷基；Rai和Rai’為氫原子等，Rbj和Rbj’為氫原子等；Rc、Rd和Re為氫原子等；X1為CH、CX1a或N；X2為CH、N等；X3為CH、N等；X4為CH或N；Y1、Y2和Y3相同或不同，為CH或N；Z1和Z2相同或不同，為CH或N；W為吡唑、噻唑等5元芳族雜環]。
文檔編號A61K31/496GK101103017SQ20058004556
公開日2008年1月9日 申請日期2005年10月25日 優先權日2004年10月29日
發明者大久保滿, 加藤哲也, 川西宣彥, 三田隆, 下村俊泰 申請人:萬有制藥株式會社