專利名稱：非諾貝特與脂肪酸酯的穩定組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及穩定的非諾貝特(fenofibrate)組合物，其包括非諾貝特和脂肪酸酯，其中非諾貝特是溶解的。該組合物有效治療高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、混合性血脂異常、血管疾病、動脈硬化病及其相關疾病、肥胖癥，預防和減少心血管和血管發病、降低胰島素耐受、降低空腹葡萄糖水平和餐后葡萄糖水平、和/或降低糖尿病發病率、和/或延遲糖尿病的發病。
背景技術：
在人類中，高水平的總膽固醇、低密度脂蛋白(LDL)、和載脂蛋白B(LDL-C的膜復合體)會促使動脈硬化癥。該高水平還會促使較低水平的高密度脂蛋白(HDL)和載脂蛋白A(HDL轉移復合體)，其也與動脈硬化癥的發生過程相關。心血管發病率和死亡率會隨著總膽固醇和LDL水平而正比變化，并隨著HDL水平而反比變化。
試劑如貝特類(fibrates)已經普遍地在患者中使用，以降低富含甘油三酸酯的脂蛋白，增加HDL膽固醇并降低導致動脈粥樣化的低密度LDL。貝特類還已經用于治療后心肌梗死(MI)、和成人的高膽固醇血癥和高甘油三酸酯血癥的內源性高脂血癥。
由于在降低血液中的甘油三酸酯和膽固醇水平方面的效用，已知非諾貝特或2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸、1-甲基乙基酯多年來一直用作醫藥上的活性成分。每天施予40mg至300mg非諾貝特的治療能夠使膽固醇降低20％-25％，甘油三酸酯降低40％-50％。
然而，非諾貝特的水溶性非常差，且其在消化管道的吸收也有限度。為了增加非諾貝特的溶解率，已經開發了許多各種方案，包括活性成分微粉化、添加表面活性劑、和非諾貝特與表面活性劑的共微粉化。試圖增加非諾貝特的溶解率的實例可見于美國專利4,895,726、美國專利6,074,670、美國專利6,277,405、美國專利6,589,552和美國專利6,652,881，在此通過引用的方式將所有這些專利的全部內容并入本。
在此通過引用的方式將下列文件的全部內容并入本文，其包括美國專利6,096,338、6,267,985、6,667,064和6,720,001、美國專利公開2003/0082215和2004/0052824、WO99/29300和WO2001/021154，這些文件公開了組合物、載體系統和含有具有活性成分(例如非諾貝特)的可消化油或甘油三酸酯的水包油乳狀液。非諾貝特與脂肪酸酯的具體組合沒有被公開。而且，該組合物需要表面活性劑溶解非諾貝特。例如美國專利6,284,268(在此通過引用方式引入其全部內容)涉及對預富集的藥物組合物進行自乳化過程，該藥物組合物能夠在與水溶液稀釋時形成水包油微乳狀液。該專利描述了omega-3脂肪酸油和水溶性差的治療劑，例如環胞霉素或非諾貝特。然而，該專利中的配方使用了大量例如表面活性劑(一般高于溶劑系統重量的50％w/w)的增溶劑，以實現組合物的自乳化。
美國專利5,645,856和6,096,338涉及改善疏水性藥物的體內生物利用度的組合物和方法。將藥物分散或溶解在包含親水性表面活性劑的可消化油中，基本上抑制可食油的體內脂解作用。該組合物還包括親脂性表面活性劑，其能夠降低疏水性表面活性劑的抑制效果。
美國專利5,827,536公開可溶性非諾貝特的藥學劑量配方，其在口服給藥后表現出改善了的生物利用度。該配方包含二乙二醇單乙醚增溶劑中的非諾貝特溶液。
Nigon等人公開富含谷甾醇酯、菜油甾醇酯、豆甾醇酯混合物的涂劑(spread)的低劑量消耗有效降低高心血管風險的高膽固醇血癥患者的血漿總膽固醇和LDL-C水平(Nigon et al.，Clin.Chem.Lab.Med.，39(7)634-40(2001))。Nigon等人進一步公開在接受過貝特類治療的一小群患者中，在富含植物甾醇酯的消耗后，血漿總膽固醇和LDL-C水平有明顯的下降。
最近，Yeganeh et al.公開食用植物甾醇酯和煙酸或非諾貝特的組合會影響apo EKO小鼠的脂蛋白譜和動脈粥樣化(Yeganeh et al.，J.NutritionalBiochemistry 16222-28(2005))。更具體而言，顯示將非諾貝特添加至植物甾醇增效地將血漿總膽固醇水平增加＞50％，并將HDL膽固醇濃度降低50％。將非諾貝特添加至植物甾醇的這種組合對血漿甘油三酸酯水平沒有影響。Yeganeh等人的結論指出接受非諾貝特治療的患者不會從富含植物甾醇的食品中額外地得到好處。
發明者意外地發現非諾貝特在脂肪酸酯中完全溶解，其中僅含少量或不含表面活性劑或其它增溶劑或技術。相比需要大量表面活性劑或其它增溶劑的傳統組合物，包含大部分組分為非諾貝特和脂肪酸酯的組合物具有明顯的優勢，其可以更小的藥丸或藥片給予患者更多的非諾貝特。
發明概述本發明的一個方面涉及非諾貝特和脂肪酸酯的組合物，其中非諾貝特基本上是完全溶解的。
本發明的第二個方面涉及非諾貝特和脂肪酸酯組合物，其不需要表面活性劑或其它增溶劑或增溶技術，例如微粉化，使非諾貝特溶解。
本發明的第三個方面涉及非諾貝特和脂肪酸C1-C15酯的組合物。
本發明的第四個方面涉及非諾貝特和脂肪酸C1-C15酯的組合物，其中脂肪酸C1-C15酯也是“活性”組分。
本發明的第五個方面涉及非諾貝特和omega-3脂肪酸、omega-5脂肪酸、omega-6脂肪酸、omega-7脂肪酸及omega-9脂肪酸的C1-C15酯的組合物。
本發明的第六個方面涉及非諾貝特和一種或多種甾醇或甾烷醇(stanol)的C1-C15酯的組合物。
本發明的第七個方面涉及包括非諾貝特和脂肪酸C1-C15酯的組合物的口服劑型。
本發明的第八個方面涉及通過施用非諾貝特和脂肪酸C1-C15酯的組合物治療疾病。
在檢查以下或通過實踐本發明而有所學習時，本發明的其它新穎的特征和優點對本領域技術人員將會更顯而易見。
實施例非諾貝特基本上完全溶解于脂肪酸酯中，使非諾貝特的給藥得以改善。根據本發明，至少90％w/w非諾貝特溶解于脂肪酸酯中，優選至少95％w/w，且更優選至少98％w/w。在室溫下(約23℃至27℃)，劑型在至少一個月，優選至少六個月，更優選至少一年，且最優選至少兩年的期間是穩定的。對于“穩定”，發明者意指溶解了的非諾貝特不會從溶液中析出達任何可察覺的程度，例如析出量少于10％，優選少于5％。
包括一定量的非諾貝特和一定量的脂肪酸酯的組合產品有治療效用。本發明還提供一種用于治療高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、混合性血脂異常、血管疾病、動脈硬化病及其相關疾病、肥胖癥，預防和減少心血管和血管發病、降低胰島素耐受、降低空腹葡萄糖水平和餐后葡萄糖水平、和/或減少糖尿病發病率、和/或延遲糖尿病發病的新穎的治療方法，該方法包括施用組合產品形式的非諾貝特。
如果脂肪酸酯本身是“活性”成分，可以實現大于任何兩者單獨聯合或相加的預計效果。因此，通過本發明的新穎的組合產品，非諾貝特與另一活性成分的聯合治療，可增加標準劑量的效用或在減少兩種活性成分的劑量的同時維持其原有效用。由于劑量減少，副反應也潛在地減少。
由于患者在接受活性成分聯合治療中的藥效得到增加，這些活性成分的一般劑量容許更有效的治療。在另一實施方式中，可在維持有效的治療的同時減少使用的劑量和伴隨的副反應。在第三個實施方式中，減少了的副反應可使非諾貝特的量增加至大于本領域已知的一般劑量。優選實施方式包括施用300mg或以下的非諾貝特，優選200mg或以下，更優選160mg或以下，更加優選140mg或以下，最優選130mg或以下。
本發明可使用任何脂肪酸酯。在一個實施方式中，脂肪酸酯的酸部分或醇部分選自C1-C15基團，優選C1-C6基團，更優選C1-C4基團。在另一實施方式中，脂肪酸酯選自甲酯、正丙酯、異丙酯、正丁酯、異丁酯、仲丁酯和叔丁酯。在一個優選實施方式中，脂肪酸酯是乙酯。所述酯可以是直鏈的、支鏈的、飽和的、不飽的或多不飽和的，且可以通過官能團進行改性，該官能團包括鹵素、酯、醚、酮、氨基、腈、羧基、亞氨基、硫代、氧代、氰基、硫代氰基和硝基。醇可以是一級醇、二級醇或三級醇。
在本發明的一個實施方式中，脂肪酸可以是另一“活性”成分，例如omega-3、omega-5、omega-6、omega-7和omega-9脂肪酸酯，以及它們的衍生物、結合物(見例如Zaloga等人的美國專利申請公開號2004/0254357和Horrobin等人的美國專利6,245,811，各在此引入作參考)、前體或其鹽和其混合物。
可以作為其酯的酸部分的Omega-3脂肪酸的實例包括，但不限制為二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)和α-亞麻酸。Omega-5脂肪酸的實例包括，但不限制為肉豆蔻酸。Omega-6脂肪酸的實例包括，但不限制為亞油酸、γ-亞麻酸、雙同-γ-亞麻酸(dihomogammalinolenic acid，DGLA)、花生四烯酸、二十二碳二烯酸、二十二碳四烯酸。Omega-7脂肪酸的實例包括，但不限制為棕櫚油酸、十七碳烯酸、十八碳烯酸和瘤胃酸。Omega-9脂肪酸的實例包括，但不限制為油酸和二十碳烯酸。
在本發明的另一實施方式中，脂肪酸酯可以是另一“活性”成分，例如甾醇或甾烷醇(stanol)酯，或其藥學可接受的衍生物、結合物、前體或鹽、或其混合物。本發明可引入目前已知的或未知的，其量一般視為安全的甾醇或甾烷醇(stanol)。例如，在本發明的一些實施方式中，甾醇可包括一種或多種谷甾醇、菜油甾醇、豆甾醇、燕麥甾醇、菜籽甾醇、麥角甾醇和羊毛甾醇。在本發明的另一實施方式中，甾烷醇(stanol)可包括一種或多種膽甾烷醇、谷甾烷醇、菜油甾烷醇、豆甾烷醇、燕麥甾烷醇、菜籽甾烷醇、麥角甾烷醇和羊毛甾烷醇。在優選實施方式中，甾醇是谷甾醇。在其它優選實施方式中，甾烷醇(stanol)是谷甾烷醇。
脂肪酸酯可以存在的量約為350mg至約為10g，更優選約為500mg至約為6g，且最優選約為750mg至約為3g。該量可以是包含在一個劑型中或多個劑型中，優選在一個劑型中。
可以通過加熱或不加熱使非諾貝特溶解在脂肪酸酯中，優選不加熱。
非諾貝特和脂肪酸酯可以用下列本領域已知的劑型施用膠囊、片劑、能夠分散在飲料中的粉末、或其它固體口服劑型、液體、軟膠囊或其它便利劑型，例如膠囊中的口服液體。在一些實施方式中，膠囊包括硬明膠。產品還可包含在適用于注射或輸液的液體中。
非諾貝特和脂肪酸酯還可以與一種或多種常見于本領域的非活性藥物成分(在本文還一般稱作“賦形劑”)一同施用。例如，可采用穩定劑以避免處理或存放時形成非諾貝特晶體。非活性成分例如可用于使活性成分溶解、懸浮、增稠、稀釋、乳化、穩定、防腐、保存、著色、調味并使其成為適合使用的有效制劑，其能夠安全、便利或者可接受地使用。因此，非活性成分可包括膠態二氧化硅、交聯聚維酮、乳糖一水合物、卵磷脂、微晶纖維素、聚乙烯醇、聚維酮、十二烷基硫酸鈉、硬脂富馬酸鈉、滑石粉、二氧化鈦和黃原膠。
賦形劑包括表面活性劑、共溶劑和油，所述表面活性劑例如為丙二醇單辛酸鹽(酯)、甘油與長鏈脂肪酸聚乙二醇酯的混合物、聚乙氧基化蓖麻油、甘油酯、油酰聚乙二醇甘油酯(oleoyl macrogol glyceride)、丙二醇單月桂酸鹽(酯)、丙二醇二辛酸鹽(酯)/二癸酸鹽(酯)、聚乙二醇-聚丙二醇共聚物和聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯，所述共溶劑例如為乙醇、甘油、聚乙二醇和丙二醇，所述油例如為椰子油、橄欖油或紅花油。表面活性劑、共溶劑、油或它們的組合的使用在藥學領域中是公知的，且本領域技術人員可理解的是，任何合適的表面活性劑可在本發明及其實施方式中使用。
產品利用非諾貝特在脂肪酸酯的可溶性。因此，產品不需要高含量的增溶劑，例如表面活性劑、共溶劑、油或它們的組合。所施用的活性成分優選不使用大量增溶劑(非脂肪酸酯)。在一個優選實施方式中，如果存在增溶劑，非脂肪酸酯的增溶劑的量少于劑型中溶劑系統總重量的50％w/w，優選少于40％，更優選少于30％，甚至優選少于20％，再優選少于10％，且最優選少于5％。在一些實施方式中，溶劑系統除了脂肪酸外不包含增溶劑。如在本文所用的，“溶劑系統”包括脂肪酸酯。在其它優選實施方式中，脂肪酸酯與其它增溶劑的重量比是至少0.5比1，更優選至少1比1，更加優選至少5比1，且最優選至少10比1。
在其它優選實施方式中，如果存在，則溶劑系統中所用的親水溶劑少于劑型中溶劑系統總重量的20％w/w，更優選少于10％，且最優選少于5％。在一些實施方式中，溶劑系統中所用的親水溶劑的量介于1至10％w/w。
非諾貝特優選基本上溶解(即在溶劑系統中少于10％，優選少于5％的非諾貝特未溶解)。非諾貝特最優選基本上完全溶解(即在溶劑系統中少于2％的非諾貝特未溶解)。
在本發明的一個實施方式中，存在的非諾貝特的量可以約為8mg至400mg，更優選約為20mg至300mg，最優選約為30mg至160mg。起始原料優選為晶體非諾貝特，其不曾經過微粉化或接受過其它機械技術的處理。在一個優選實施方式中，非諾貝特的平均顆粒尺寸至少為25μm，優選至少50μm，其溶解在脂肪酸酯中。優選地，對于非諾貝特的顆粒尺寸沒有具體要求。
非諾貝特的量可以是包含在單劑型中或多個劑型中，優選單劑型。在另一實施方式中，非諾貝特存在于單獨劑型或組合劑型中，其比例為每克脂肪酸酯的5mg至400mg非諾貝特，優選25mg至200mg非諾貝特。非諾貝特和脂肪酸酯每天的劑量可以一起或單獨施用，各自施用1至10個單獨劑型，或施用1至10個組合劑型，每天服用1至4次所需的劑型數量。
由于減少了所用的劑量和賦形劑(例如表面活性劑)的使用，可減少任何不利的副作用。
本發明還包括制備藥物組合物的方法，其包括提供沒有經過微粉化或接受其它機械技術處理的晶體非諾貝特，并使非諾貝特基本上溶解在包括脂肪酸酯的溶劑系統中。
在此引述的所有參考的全部內容都并入本文。
權利要求
1.單位劑型的藥物組合物，其包括非諾貝特和一種包括脂肪酸酯的溶劑系統，其中非諾貝特基本上溶解在該溶劑系統中。
2.如權利要求1所述的藥物組合物，其中所述非諾貝特基本上完全溶解在所述溶劑系統中。
3.如權利要求1所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物在室溫下至少六個月是穩定的。
4.如權利要求1所述的藥物組合物，其中所述脂肪酸酯的酸部分或醇部分包括C1-C15基團。
5.如權利要求1所述的藥物組合物，其中所述脂肪酸酯的酸部分或醇部分包括C1-C6基團。
6.如權利要求1所述的藥物組合物，其中所述脂肪酸酯的酸部分或醇部分包括C1-C4基團。
7.如權利要求1所述的藥物組合物，其中所述脂肪酸酯包括omega-3脂肪酸酯、omega-5脂肪酸酯、omega-6脂肪酸酯、omega-7脂肪酸酯或omega-9脂肪酸酯或其藥學可接受的衍生物、結合物、前體或鹽、或其混合物。
8.如權利要求1所述的藥物組合物，其中所述脂肪酸酯包括甾醇脂肪酸酯或甾烷醇脂肪酸酯或其藥學可接受的衍生物、結合物、前體或鹽、或其混合物。
9.如權利要求1所述的藥物組合物，其中基于溶劑系統的總重量，所述溶劑系統包含少于50％w/w的至少一種非脂肪酸酯的增溶劑。
10.如權利要求1所述的藥物組合物，其中所述溶劑系統由脂肪酸酯組成。
11.如權利要求1所述的藥物組合物，其中所述溶劑系統進一步包括至少一種非脂肪酸酯的增溶劑，且脂肪酸酯與增溶劑的重量比為至少0.5比1。
12.如權利要求1所述的藥物組合物，其中基于溶劑系統總重量，所述溶劑系統包括至少一種少于20％w/w的親水溶劑。
13.如權利要求1所述的藥物組合物，其中所述非諾貝特為晶體非諾貝特，其沒有經過微粉化或接受其它機械技術的處理。
14.如權利要求1所述的藥物組合物，其中所述非諾貝特的平均顆粒尺寸為至少25μm。
15.制備藥物組合物的方法，其包括提供沒有經過微粉化或接受其它機械技術處理的晶體非諾貝特，并使非諾貝特基本上溶解在包括脂肪酸酯的溶劑系統中。
16.如權利要求15所述的方法，其中所述非諾貝特的平均顆粒尺寸為至少25μm。
17.如權利要求15所述的方法，其中所述非諾貝特基本上完全溶解在溶劑系統中。
18.如權利要求15所述的方法，其中所述脂肪酸酯包括omega-3脂肪酸酯、omega-5脂肪酸酯、omega-6脂肪酸酯、omega-7脂肪酸酯或omega-9脂肪酸酯或其藥學可接受的衍生物、結合物、前體或鹽、或其混合物。
19.如權利要求15所述的方法，其中所述脂肪酸酯包括甾醇脂肪酸酯或甾烷醇脂肪酸酯或其藥學可接受的衍生物、結合物、前體或鹽、或其混合物。
全文摘要
單位劑型的非諾貝特(fenofibrate)與脂肪酸酯溶劑系統的藥物組合物，其中所述非諾貝特基本上溶解在所述溶劑系統中。
文檔編號A61K9/00GK101094647SQ200580045424
公開日2007年12月26日 申請日期2005年12月5日 優先權日2004年12月6日
發明者喬治·博博泰斯, 魯洛夫·M.·L.·龍根 申請人:瑞萊恩特醫藥品有限公司