Hiv-1殼體形成的抑制劑取代芳基氨甲基噻唑脲及其類似物的制作方法

專利名稱：：Hiv-1殼體形成的抑制劑取代芳基氨甲基噻唑脲及其類似物的制作方法HIV-1殼體形成的抑制劑取代芳基氨甲基噻唑脲及其類似物相關申請的交叉參考本申請要求2004年11月11日提交的美國臨時申請No.60/626,902的優先權，其在此整體引用作為參考。
技術領域：
本文提供了被認為充當病毒殼體形成的抑制劑的取代芳基氨甲基噻唑脲及其類似物。這些化合物中的某些充當HIV，包括HIV-1殼體形成的高活性抑制劑。本文還提供了包含這類化合物的藥物組合物和治療受包膜病毒，尤其是HIV感染的動物和降低病毒病，例如AIDS的死亡率的方法。
背景技術：
：逆轉錄病毒是含有包裹在蛋白質殼體中的單鏈RNA粒子的病毒。這種逆轉錄病毒科由三個亞科構成泡沫病毒亞科，例如人泡沫病毒；慢病毒亞科，例如人免疫缺陷病毒1型和2型，以及綿羊髓鞘脫落病毒；和腫瘤病毒亞科。逆轉錄病毒粒子由兩個相同的RNA分子構成。每一基因組都是正義單鏈RNA分子，其在5'末端封端并在3'尾部被聚腺苷酸化。原型C-型腫瘤病毒RNA基因組含有三個開放閱讀框，名為gag、pol和env，它們通過含有對病毒基因的表達必不可少的信號的區域結合。Gag區域編碼病毒殼體的結構蛋白。Pol區域編碼病毒蛋白酶以及用于基因組加工的蛋白質，包括逆轉錄酶、核糖核酸酶H和核酸內切酶酶活性。Env區域指定了病毒包膜的糖蛋白。除了這三個開放閱讀框外，慢病毒和泡沫病毒的更復雜基因組還帶有其它開放閱讀框，它們編碼參與基因表達控制的調節蛋白。AIDS是由HIV，一種屬于慢病毒亞科的非轉化人逆轉錄病毒引起的逆轉錄病毒病。己經從AIDS患者中分離出兩種基因上不同但相關的HIV形式，名為HIV-1和HIV-2。在美國、歐洲和中非，HIV-1是與AIDS有關的最常見形式，而在西非，HIV-2主要引起類似疾病。與多數逆轉錄病毒類似地,HIV-1病毒粒子是球形的并含有被源自宿主細胞膜的脂質包膜包裹的電子致密的錐形核心。病毒核心含有(1)主要殼體蛋白p24(CA)、(2)核殼體蛋白p7/p9，(3)基因組RNA的兩個副本，和(4)三種病毒酶(蛋白酶(PR)、逆轉錄酶(RT)和整合酶)。位于病毒粒子包膜下方的名為p17的基質蛋白包裹病毒核心。兩種病毒糖蛋白，gpl20和部41散布在病毒包膜上，它們對于細胞的HIV感染是關鍵的。至于其它逆轉錄病毒，HIV前病毒基因組含有gag、pol和env基因，它們為各種病毒蛋白編碼。gag和pol基因的產品最初被轉譯成大前體蛋白，其必須用病毒蛋白酶裂解以產生成熟蛋白質。CA—開始作為55kDaGag前體多蛋白質內的域合成。Gag的大約4，000個副本在原生質膜上組裝并發芽形成不成熟病毒粒子。在發芽之后，通過Gag的溶蛋白性裂解釋放CA，這引發促進殼體粒子組裝的構象變化。傳染性所必需的病毒基因組和酶的兩個副本在成熟病毒粒子的中心錐形殼體中被殼體包裹。Gag的CA域也負責包裹宿主蛋白CypA(其是脯氨酰異構酶)的大約200個副本和HIV-1傳染性所必需的伴侶蛋白。盡管不了解CypA的確切功能，但據猜測，該蛋白質促進了殼體核心在感染過程中的解體。最近的一些研究已經表明，適當的殼體組裝對病毒傳染性而言是關鍵的。抑制組裝的CA突變和改變殼體穩定性并嚴重削弱復制的突變是致死的，這使CA成為吸引人的潛在抗病毒靶點。盡管已經開發出結合到細小核糖核酸病毒的殼體蛋白上并通過抑制殼體外殼解體來抑制傳染性的抗病毒劑，但還沒有開發出作為藥物的HIV殼體組裝或解體的抑制劑。目前可得的用于治療HIV感染的藥物以逆轉錄酶(RT)和HIV-1蛋白酶(PR)——用病毒基因組編碼的15種蛋白質中的兩種——為靶點。當獨立施用時，由于在不完全病毒抑制條件下選擇的抗性株的迅速出現，這些藥物僅勉強有效。當適當地結合使用RT和PR抑制劑時(高度有效的抗逆轉錄病毒療法，HAART)，可以實現病毒載量的持續降低。但是由差依從性、抗藥性和與其它藥物或飲食的相互作用引起的抑制不足是限制HAART療法對許多患者的效力的重大問題，并可能導致耐藥菌株的擴散。AIDS以極大的免疫抑制為特征，其導致機會性感染、繼發性腫瘤和神經表現。盡管可以提供HAART療法，但與AIDS有關的死亡率和發病率仍然很高且沒有被現有療法解決。需要新的治療化合物和方法，其能夠降低或改善不利情況并改善AIDS的臨床效果，包括，例如，降低死亡率并改善該疾病患者的生活質量。
發明內容本文提供了病毒殼體(例如由逆轉錄病毒，包括HIV病毒，包括HIV-1病毒形成的殼體)形成的抑制劑。本文提供的某些抑制劑結合到病毒殼體蛋白的頂端裂縫(apicalcleft)上，頂端裂縫在HIV-1病毒中包括螺旋1的羧基末端、螺旋2和4的氨基末端、螺旋3的羧基末端和螺旋7的羧基末端。本文提供的病毒殼體形成的抑制劑大體上是式I的取代芳基氨甲基噻唑脲及其類似物，和其可藥用鹽。因此，在第一方面，本文提供了式I的化合物及可藥用鹽。X、Y和Z各自獨立地為N、NR、S、0或CR，，其中X、Y和Z中至少一個是N、NR、S或O。R是氫、d-C4烷基或C2-C4鏈烯基。每個R，獨立地為氫、鹵素、羥基、d-C4垸基、CVC4鏈烯基、C2-C4炔基、CVC4垸氧基、單-或二-(CrC4烷基)氨基、CVC4烷酰基、C2-C4垸氧基羰酰基、CrC2鹵垸基或d-C2鹵代垸氧基。當X為NR或CR'時，X可以與R2—起形成5至7元雜環，其是部分不飽和的或芳族的，并被0至3個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氛基、氧基、Ci-C4'院基、Ci-C4'院氧基、單國禾口二-(C廣C4'院基)氣基、crc2鹵垸基和crc2鹵代垸氧基的取代基取代。Ri是氫，或R4是CVC6垸基、CVC6鏈烯基、CVC6炔基、(CrC7環烷基)Q)-C2垸基、(雜環垸基)QrC2垸基或(苯基)C()-C2垸基，它們各自被0至3個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、氧基、-(O0)NH2、CrQ烷基、C!-C4烷氧基、C2-Q烷酰基、單-和二-(C「Q烷基)氨基、CrC2鹵烷基和Q-C2鹵代烷氧基的取代基取代。R2是氫，或R2是CVCV烷基、C2-C6鏈烯基、C2-CV炔基、(CrC7其中A是式(a)或(b)的基團其中:環垸基)QrC2烷基、(雜環烷基)Q)-C2烷基或(苯基)C。-C2垸基，它們各自被0至3個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、氧基、-(C=0)NH2、C廣C4烷基、C廣C4烷氧基、C2-C4烷酰基、單-和二-(C廣C4烷基)氨基、CrC2鹵烷基和CrC2鹵代烷氧基的取代基取代。或Ri和R2—起形成單環或雙環雜環，該雜環是飽和的、部分飽和的或芳族的，并被0至3個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、氧基、-(O0)NH2、d-Cf垸基、d-Cj烷氧基、C2-C4烷酰基、單-和二-(d-C4垸基)氨基、d-C2鹵烷基和CrC2鹵代烷氧基的取代基取代。或R2可以與X結合。R3和R4獨立地為氫、鹵素、羥基、CrC4垸基、CrCV烷氧基、單-或二-(d-C4烷基)氨基、CrC2鹵垸基或CrC2鹵代垸氧基。As是N或CRs;Ag是N或CR6;A7是N或CR7;其中A5、Afi和A7中不超過一個是氮。Rs是氫、鹵素、羥基、氰基、氨基、直鏈CrCV烷基、直鏈d-C4垸氧基、單-或二-(CrC4烷基)氨基、CrC2鹵烷基或CrC2鹵代垸氧基。或者，Rs與R6連接形成苯基環或具有1或2個獨立地選自N、O和S的雜原子的5-或6-元雜芳基環，它們各自被0至3個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、-(C=0)NH2、d-C4垸基、CrC4垸氧基、C2-C4垸酰基、單-和二-(d-C4烷基)氨基、CrC2鹵烷基和Q-C2鹵代烷氧基的取代基取代。R6和R7獨立地為(i)氫、鹵素、羥基、氰基、氨基或硝基，或(ii)d-CV烷基、CVC6鏈烯基、CVC6炔基、CrC6烷氧基、C2-C6烷酰基、(C3-C7環垸基)C。-C2垸基、(雜環烷基)QrC2烷基、(苯基)QrC2烷基、單-或二-(d-C6垸基)氨基、d-Q鹵垸基或d-C2鹵代烷氧基；它們各自被0至3個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、氧基、-(O0)NH2、C廣Q垸基、d-Q垸氧基、C2-C4垸酰基、單-禾卩二-(Q-Q垸基)氨基、OC2鹵垸基和CrC2卣代烷氧基的取代基取代，或(iii)含有1或2個獨立地選自N、S和O的雜原子的5元雜芳基。或者，Rs與R6相連。或者&和R7相連形成苯基環或具有1至3個獨立地選自N、O和S的雜原子的5-或6-元雜芳基環，它們各自被0至3個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、-(C=0)NH2、d-C4烷基、d-C4垸氧基、QrC4垸酰基、單-和二-(Q-C4垸基)氨基、CrC2鹵烷基和CrC2鹵代烷氧基的取代基取代。Rs和R9獨立地為氫、鹵素、羥基、氰基、氨基、直鏈d-C4烷基、直鏈CVC4垸氧基、單-或二-(CrQ烷基)氨基、d-C2鹵垸基或CrC2鹵代烷氧基。Rl2是氧、CrC6院基或(C3畫C7環院基)Q)國C4院基。Ru是0至2個獨立地選自鹵素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基。本文還提供了包含式I的化合物或鹽以及至少一種可藥用載體或賦形劑的藥物組合物。該藥物組合物配制成可注射液、氣溶膠、乳膏、口服液、藥片、凝膠、藥丸、膠囊、糖漿或透皮貼劑、或其它藥用有效形式。本文提供了抑制細胞中的病毒殼體形成的方法，包括使受病毒感染的細胞與足以在體外可檢出地抑制病毒殼體形成的量的式I的化合物或鹽接觸。病毒可以是含有殼體蛋白的任何病毒，但在某些實施方案中是逆轉錄病毒——其是包括HIV病毒，例如HIV-1病毒的一科病毒。本文還提供了通過使受含有殼體蛋白的病毒感染的細胞與足以可檢出地結合到殼體蛋白頂端裂縫上的量的式I的化合物或鹽接觸來抑制病毒殼體形成的方法。在本文提供的某些實施方案中，受含有殼體蛋白的病毒感染的細胞存在于人體內。本文提供了治療受含有殼體蛋白的病毒感染的動物的方法，包括對該動物施用治療有效量的式I的化合物或鹽。在某些實施方案中，含有殼體蛋白的病毒是HIV病毒，例如HIV-1病毒。本文還提供了降低HIV-1感染或AIDS的死亡率的方法，包括對HIV-l感染/AIDS患者施用治療有效量的式I的化合物。在本文提供的某些實施方案中，式I的化合物或鹽結合到病毒殼體蛋白的頂端裂縫上。圖1.用CAP-1滴定殼體時獲得的代表性^-"NHSQCNMR數據。圖2.用于測定KD的隨加入的CAP-1而定的化學位移變化具體實施例方式如上所述，本發明提供了式I的取代芳基氨甲基噻唑脲及其類似物。這類化合物可在體外或體內用于抑制含有病毒殼體的病毒(例如逆轉錄病毒，包括HIV病毒，特別是HIV-1病毒)中的病毒殼體形成，并具有如下進一步詳細論述的其它用途。術語本文通常使用標準命名法描述化合物。對于具有不對稱中心的化合物，應該理解的是(除非另行指明)，包括其所有光學異構體及其混合物。此外，具有碳-碳雙鍵的化合物可以以Z-和E-形式出現，除非另行指明，包括該化合物的所有異構形式。當化合物以各種互變異構形式存在時，所述化合物不限于任一種特定的互變異構體，而是旨在包括所有互變異構形式。化合物的描述旨在包括帶有該化合物中出現的原子的所有可能的同位素的化合物。同位素是那些具有相同原子序數卻具有不同質量數的原子。作為一般例子而非限制，氫的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括uc、13c和14c。.本文使用包括變量(例如R2、R3)的通式描述某些化合物。除非另行指明，這種通式中的各個變量獨立于任何其它變量進行定義，且在式中出現一次以上的任何變量在每一處獨立地定義。一般而言，變量(例如&、R2、R3)可以具有產生穩定化合物的本文所述的任何定義。本文所用的術語"取代芳基氨甲基噻唑脲及其類似物"包括符合式I的所有化合物，包括這類化合物的任何對映體、外消旋物和立體異構體以及所有可藥用鹽。本文所述的化合物的"可藥用鹽"是在本領域中通常被視為適用于與人類或動物的組織接觸而沒有過度的毒性、刺激、過敏反應或其它問題或并發癥的酸或堿鹽。這類鹽包括堿性殘基(例如胺)的無機和有機酸鹽，以及酸性殘基(例如羧酸)的堿鹽或有機鹽。具體的藥用鹽包括但不限于如鹽酸、磷酸、氫溴酸、蘋果酸、羥基乙酸、富馬酸、硫酸、氨基磺酸、對氨基苯磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、乙烷二磺酸、2-羥乙基磺酸、硝酸、苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、硬脂酸、水楊酸、谷氨酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙酸、羥基馬來酸、氫碘酸、苯乙酸、鏈烷酸(例如乙酸)、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n為0-4)之類的酸的鹽。同樣，可藥用陽離子包括但不限于鈉、鉀、鈣、鋁、鋰和銨。本領域技術人員會認識到本文提供的化合物的其它可藥用鹽，包括Remington'sPharmaceuticalSciences,第17版，MackPublishingCompany,Easton,PA,第1418頁(1985)列舉的那些。一般而言，可藥用酸或堿鹽可以由含有堿性或酸性部分的母體化合物通過任何常規化學法合成。簡要地說，這類鹽可以通過使這些化合物的游離酸或堿形式與化學計量的適當堿或酸在水或在有機溶劑或在兩者的混合物中反應來制備；通常，優選使用非水介質，例如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。顯而易見的是，式I的每一化合物可以，但不需要，以水合物、溶劑合物或非共價絡合物形式配制。此外，各種晶形和多晶型物在本發明的范圍內。本文還提供了式I的化合物的前藥。"前藥"是下述化合物——其可以不完全符合本文提供的化合物的結構要求，而是在對患者施用之后在體內改性產生式I或本文提供的其它式的化合物。例如，前藥可以是本文提供的化合物的酰化衍生物。前藥包括下述化合物一一其中羥基、胺或硫氫基鍵合到對患者施用時分別裂解形成游離羥基、氨基或硫氫基的任何基團上。前藥的例子包括，但不限于，本文提供的化合物內的醇和胺官能團的乙酸鹽、甲酸鹽和苯甲酸鹽衍生物。本文提供的化合物的前藥可以如下制備將化合物中存在的官能團改性，以使改性物能夠裂解成母體化合物。本文所用的術語"垸基"是指具有指定數量碳原子的直鏈或支鏈飽和脂族烴。例如，CVC6垸基具有1至大約6個碳原子。烷基包括具有1至6個碳原子的基團(Q-C6烷基)和具有1至4個碳原子的基團(CrQ烷基)，和具有1至2個碳原子的基團.(CrCV烷基)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。"QrCn烷基"是指單共價鍵(C。)或具有1至大約n個碳原子的垸基。例如，"QrQ烷基"是指單共價鍵或d-C6烷基。烷基可以經由任何化學上合適的部分鍵合到相關分子內的原子上。類似地，"鏈烯基"是指直鏈或支鏈烴基，其中存在至少一個不飽和碳-碳雙鍵。鏈烯基包括C2-C6鏈烯基和C2-C4鏈烯基，它們分別具有2至6或2至4個碳原子，例如乙烯基、烯丙基或異丙烯基。"炔基"是指直鏈或支鏈炔基，其具有一個或多個不飽和碳-碳鍵，其中至少一個是三鍵。炔基包括C2-C6炔基和C2-C4炔基，它們分別具有2至6或2至4個碳原子。鏈烯基和炔基可以是直鏈或支鏈。本文所用的"烷氧基"是指經由氧橋連接的上述烷基。烷氧基包括CVC6烷氧基和Q-C4烷氧基，它們分別具有1至6個或1至4個碳原子。烷氧基包括，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、異戊氧基；新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基。本文所用的術語"烷氧基羰基"是指通過酮(-(C-O)-)橋連接的具有指定數量碳原子的如上定義的烷氧基。烷氧基羰基的烷氧基部分具有指定數量的碳原子，該數量中不包括酮橋的碳。例如，C3垸氧基羰基是指式013((:112)2-0-(€=0)-或((:113)2((:11)-0-(00)-。"烷酰基"是指通過酮(-(c=o)-)橋連接的如上定義的垸基。烷酰基具有指定數量的碳原子，在碳原子數量中包括酮基的碳。例如，C2垸酰基是式CH3(CK))-的乙酰基。"垸基氨基"是指具有通用結構-NH(烷基)或-N(烷萄(烷基)的仲胺或叔胺，其中各個烷基可以相同或不同。這類基團包括，例如，單-和/或二-(Q-Q垸基)氨基，其中各個烷基是直鏈、支鏈或環狀的，并可以相同或不同，并含有指定數量的碳原子，例如1至6個碳原子，或1至4個碳原子。"環烷基"是含有碳原子作為環成員的完全飽和環狀基團。環烷基包括具有單飽和環的3至7元環垸基，例如，環丙基、環戊基和環己基。"(環垸基)QrCn烷基"是經由單共價鍵或CrCn垸基，例如Q-C4烷基連接的環烷基。術語"鹵素"是指氟、氯、溴和碘。"鹵烷基"是被一個或多個鹵原子取代的支鏈或直鏈烷基(例如，"d-C2鹵烷基"具有1至2個碳原子)。鹵垸基的例子包括但不限于單-、二-或三氟甲基；單-、二-或三氯甲基；單-、二-、三-、四-或五氟乙基；單-、二-、三-、四-或五氯乙基；以及1，2,2，2-四氟-1-三氟甲基-乙基。典型的鹵烷基是三氟甲基和二氟甲基。"鹵代烷氧基"是指通過氧橋連接的如上定義的鹵垸基。"Q-C2鹵代垸氧基"具有1至2個碳原子。不在兩個字母或符號之間的短劃線("-")用于指取代基的連接點。例如，-(:0皿2通過碳原子連接。本文所用的"雜原子"是氧、硫或氮。"單環或雙環雜環基團"具有1至2個稠環、側環或螺環，其中至少一個是雜環(即一個或多個環原子是雜原子，其余環原子是碳)。通常，雜環包含l、2、3或4個雜原子；在某些實施方案中，各個雜環具有每環1或2個雜原子。各個雜環通常含有3至8個環成員(在某些實施方案中列舉了含有4或5至7個環成員的環)，雙環雜環通常含有兩個稠環、側環或螺環，并含有總共大約9至大約14個環成員。某些雜環包含硫原子作為環成員；在某些實施方案中，硫原子被氧化成SO或S02。除非另行指明，雜環可以是雜環垸基(即各個環是飽和的)、部分不飽和基團、或雜芳基(即，基團內的至少一個環是芳族的)。雜環基團通常可以經由任何環或取代基原子連接，只要產生穩定的化合物。N-連接的雜環基團經由組分氮原子連接。某些雜環基團是任選被取代的4-至7-元或5-至7-元基團。4-至7-元雜環烷基包括例如哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、氮雜環庚烷基、嗎啉代、硫代嗎啉代和l，l-二氧雜-硫代嗎啉-4-基。此類基團可以如所示的那樣被取代。典型的芳族雜環是噻吩基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基和噻唑基。在某些實施方案中，優選雜環是具有單個帶有5至7個環成員的飽和、部分不飽和或芳族雜環的5-至7-元雜環，1或2個環成員獨立地選自N、O和S，其余環成員是碳。在某些實施方案中，雜環基團可以經由所示連接基團連接。例如在本文所述的一些實施方案中存在(雜環垸基)烷基取代基。在每種情況下，雜環基團具有上述定義并共價鍵合到具有上述定義的所示連接基團上。本文所用的"雜芳基"是指含有1至3個或優選1至2個選自N、O和S的雜原子且其余環原子是碳的5-至7-元單環芳環，或含有至少一個含有1至3個或優選1至2個獨立地選自N、O和S的雜原子且其余環原子是碳的5-至7-元芳環的雙環或三環體系，當雜芳基中的S和O原子總數超過1時，這些雜原子不彼此相鄰。雜芳基中S和O原子的總數優選不超過2。芳族雜環中S和O原子的總數特別優選不超過l。雜芳基的例子包括但不限于，噁唑基、吡喃基、吡嗪基、吡唑并嘧啶基、吡唑基、吡啶嗪基(pyridizinyl)、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基吡唑基、噻吩基、三唑基、苯并[力噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、二氫苯并二氧基(dihydrobenzodioxynyl)、呋喃基、咪唑基、吲哚基和異噁唑基。"雜環烷基"是完全飽和的上述雜環。在某些實施方案中，優選雜環烷基是具有單個帶有5至7個環成員的飽和環的5-至7-元雜環垸基，1或2個環成員獨立地選自N、O和S，其余環成員是碳。"(雜環烷基)QrCn烷基"是經由單個共價鍵或Q-CV烷基，例如CVC4烷基連接的雜環烷基。本文所用的"取代基"是指共價鍵合到相關分子內的原子上的分子部分。例如，環取代基可以是如下部分——鹵素、垸基、鹵烷基、或本文所述的共價鍵合到作為環成員的原子(優選碳或氮原子)上的其它基團。取代基或芳族基團通常共價鍵合到環碳原子上。術語"取代"是指用取代基取代分子結構中的氫原子，從而不超過指定原子上的價態，并由取代產生化學穩定的化合物(即可以分離、表征并測試生物活性的化合物)。術語"有效量"是指對人類或非人類患者施用時能夠有效提供任何治療益處，例如癥狀改善的量，例如，能有效減輕病毒感染癥狀的量，優選足以減輕HBV或HIV感染癥狀的量。在某些情況下，病毒感染患者可能不表現出感染癥狀。因此，化合物的治療有效量也是足以對疾病的任何征候提供積極效果的量，例如足以防止患者血液、血清或組織中病毒或病毒抗體可檢出含量的顯著提高或顯著降低該含量的量。病毒或病毒抗體的可檢出含量的顯著提高或降低是在統計顯著性的標準參數試驗，例如Student'sT-試驗(其中p0.05)中統計上顯著的任何可檢出變化。"患者"是需要藥物治療的任何人或非人類動物。藥物治療可以包括現有癥狀，例如疾病或紊亂癥的治療，或預防性治療。在一些實施方案中，患者是人類患者。HIV-1殼體形成的抑制劑成熟HIV-1的CA含有殼體核心粒子的形成所必需的已知氨基末端/3-發夾結構。這種發夾結構的殘基高度保守，且除泡沫病毒外的所有其它逆轉錄病毒均可能含有類似的氨基末端/-發夾結構。i8-發夾結構的誘變研究表明，其對于HIV-1殼體核心粒子是必不可少的，且其可能通過直接參與分子間CA-CA相互作用來發揮作用。因此，最初選擇/3-發夾結構作為設計的殼體形成抑制劑的靶點。NMR研究己經揭示出CA的氨基末端域中的另一結合位點(頂端裂縫)。這種頂端裂縫包括螺旋1的羧基末端、螺旋2和4的氨基末端、螺旋3的羧基末端、螺旋7的羧基末端。不希望受制于任何特定理論，式I的化合物和鹽的抗病毒性質被認為是由這些化合物與CA的氨基末端域的頂端裂縫的相互作用引起的。與)8-發夾結構pocket不同，在CA的氨基末端域的成熟和不成熟形式上均存在頂端裂縫。結合到這種頂端裂縫上的化合物抑制了殼體組裝并具有抗病毒性質。在HIV序列目錄中的93個基因組序列中，帶有由于抑制劑與頂端裂縫的結合而最顯著受到擾動的骨架酰胺信號的CA殘基嚴格保守(Glu35、Val36、Val59、Gly60、His62、Gin63、Ala65、Tyr145)或極少且保守性地被取代(括號中為出現次數:E29D(2)K30R(1),A31G(16，),A31N(1)，F32L(1)，SeeN(13),G61E(1),M144T(l))。多數保守殘基暴露在氨基末端域的表面上，顯示出可能的大分子相互作用功能。氨基末端域的頂端裂縫的殘基在體外殼體形成時介入分子間界面。抑制劑化合物可以通過抑制適當殼體組裝所必需的分子間CA-CA相互作用來機械地發揮作用。殘基Trp23和Val59在抑制劑配體結合時表現出顯著的化學位移變化，盡管它們被埋藏在CA單體的螺旋1、2和3之間。因此，這些組裝抑制劑可以改變殼體蛋白的局部結構并由此競爭性地抑制CA-CA相互作用或促進結構變形的殼體外殼的形成。殼體組裝的抑制不需要對CA具有格外高親合力的配體。這可能是由于Gag分子在組裝成的病毒粒子中的高局部濃度(14mM)，這有利于通過具有適度親合力的配體，例如N-(3-氯-4-甲基苯基)-N，-[2-[([5-[(二甲基氨基)-甲基]-2-呋喃基]-甲基)-硫基(sulfanyl)]乙基]脲(CAP-1)結合。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>因此，保守地假定新生(budding)病毒和細胞中的胞質藥物濃度相等(100/iM)，可以通過標準質量作用計算來估測結合到CA上的病毒CAP-l分子的百分比，這種計算為94pM的結合CAP-1([CA:CAP-1])濃度提供了值。這表明，不成熟病毒粒子(100//M劑量)中94%的CAP-1分子應該結合到Gag上，且對于每個病毒粒子，與少到大約25個Gag分子結合就足以抑制病毒成熟過程中的核心組裝。CA與抑制劑CAP-1之間的顯著相互作用包括Tyr145的芳環與CAP-1的呋喃的相互作用；CAP-1中的芳環的氯與lie37的疏水側鏈的相互作用；硫與Ser146的羥基的相互作用；Ser33的羥基側鏈與CAP1的呋喃的5位上的二甲基氨甲基取代基的氮的相互作用。其它脲，包括本申請中所述的那些，可以具有功能上非常類似的與殼體蛋白的相互作用。來自在配體CAP-1及其結構同系物存在下的殼體蛋白的多維NMR譜的檢査的數據表明存在配體的潛在高親合力結合位點。意外地發現了多種特異性和選擇性相互作用，它們不僅證實這類位點的存在，還有助于表明可以如何為該位點設計高親合力配體。已經假定，CAP-1配體中存在的一些結構特征與在高親合力位點的配體結合有關。在分子一側上的取代苯基或其它芳基是合意的，其含有相對較大的取代基。在CAP-1中，氯原子起到該作用。但是，與模型擬合結合的實驗數據表明，Br-或甚至I-原子的使用可以提高結合的親合力。硫原子在CAP-1中的相對位置也是重要的。使用硫的一種不同的氧化態可能本身不導致在本體系中的活性。對砜或磺酰胺而言就是如此。除了上述式I的化合物和可藥用鹽外，本文還提供了具有下文重申的相同通式的化合物和鹽，和式I-A和式I-B的化合物和鹽，其中符合一個或多個下列條件:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>式I-A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>式I-Bi.z是s，例如本發明提供了式n的化合物和鹽式nii.z是o，本發明提供了式m的化合物和鹽R3R4R8式miii.Y是N，例如本發明提供了式IV和V的化合物和鹽R3R4R8式IV<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>vi.Y是S或O，例如本發明提供了式XI和XII的化合物和鹽式XI式XIIR5vii.Z是N，Y任選為S或O，且X是CR，，例如本發明提供了式XIII和XIV的化合物和鹽式xin式xivR5Viii.R是氫、d-C4烷基或C2-C4鏈烯基；且各個R，獨立地為氫、鹵素、羥基、CVC4垸基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、d-C4垸氧基、單-或二-(CrC4烷基)氨基、C2-C4烷酰基、C2-C4垸氧基羰基、d-C2鹵垸基或crc2鹵代烷氧基。ix.R是氫或甲基；且各個R'獨立地為氫、鹵素、甲氧基或甲氧基。x.R和R'均為氫。Xi.R!和R2獨立地為氫、或d-C6垸基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、(CrC7環烷基)Co-C2垸基、(雜環烷基)QrC2烷基、或(苯基)QrC2烷基，它們各自被0至3個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、氧基、-(C=0)NH2、d-C4烷基、Q-C4垸氧基、C2-C4烷酰基、單-和二-((VC4垸基)氨基、d-C2鹵烷基和CrC2鹵代烷氧基的取代基取代。xii.Ri和R2獨立地為氫、或C!-C6垸基、C2-C4鏈烯基、(32-(:6炔基、(CrC7環烷基)QrC2烷基、(雜環烷基)Q)-C2烷基、或(苯基)Co-C2烷基，它們各自被0至3個獨立地選自鹵素、羥基、氨基、氧基、-(C=0)NH2、d-C2烷基、CVC2垸氧基、單-和二-(d-C2烷基)氨基、d-Q^鹵垸基和d-C2鹵代垸氧基的取代基取代。Xiii.R!是甲基；且R2是C2-C6烷基或Q-C6環烷基。xiv.Ri和R2—起形成單環或雙環雜環，該雜環是飽和的、部分不飽和的或芳族的，并被0至3個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、氧基、-(C=0)NH2、d-C4烷基、d-C4烷氧基、C2-C4烷酰基、單-和二-(d-C4烷基)氨基、d-C2鹵烷基和CrC2鹵代垸氧基的取代基取代。xv.!^是甲基或乙基，R2是甲基、芐基、或下式的基團:其中星號(*)是指R2基團連接到氮上的點，或&和R2相連形成哌啶基、吡咯烷基或氮雜環丁烷基。xvi.本文提供了式XV的化合物和鹽式XV<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>在式XV中，Rh)和R—起代表0至3個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、氧基、-(C=0)NH2、d-C4烷基、C「C4垸氧基、C2-C4垸酰基、單-和二-((VC4烷基)氨基、CrC2鹵垸基和CrC2鹵代烷氧基的取代基。xvii.X是NR或CR';R2與X—起形成5至7元雜環，其是部分不飽和的或芳族的，并被0至3個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、氧基、d-C4烷基、d-CV烷氧基、單-和二-(d-Q垸基)氨基、C廣C2鹵垸基和CrC2鹵代烷氧基的取代基取代。xviii.本文提供了式XVI的化合物和鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>其中，Rn)代表0至3個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、氧基、-(C=0)NH2、d-C4烷基、d-C4烷氧基、C2-Q烷酰基、單-和二-(d-C4烷基)氨基、d-C2鹵垸基和CrC2鹵代烷氧基的取代基。xix.R3和R4獨立地為氫、鹵素、CrC2垸基或d-C2垸氧基。xx.R3和R4獨立地為氫或甲基。xxi.As是N，Ae是CR6，且八7是017，例如，本文中提供了式XVII的化合物和鹽xxii.A5是CR5，Ae是N，且A7是CR7，例如本文中提供了式XVIII的化合物和鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>式XVIIIxxiii.As是CRs，Ae是CR6，且A是N，例如本文中提供了式XIX的化合物和鹽式XIXxiv.本文提供了式I的化合物和鹽，其中As是CR5，八6是CR6且A7是CR7。xxv.As-A不是N;且Rs、Rs和R9獨立地為氫、卣素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、或三氟甲氧基。xxvi.A5-A7不是N;且Rs、118和119均為氫。xxvii.As-A7不是N;且R6和R7獨立地為(0氫、卣素、羥基、氰基、氨基、或硝基；或(ii)CVC6垸基、CVC6鏈烯基、C2-CV炔基、Q-C6垸氧基、C2-C6垸酰基、(CVC7環垸基)C。-C2烷基、(雜環烷基)Q)-C2烷基、(苯基)QrC2烷基、單-或二-(Q-C6烷基)氨基、Q-C2鹵烷基、或式xvnCrC2鹵代垸氧基；它們各自被0至3個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、氧基、-(C=0)NH2、d-C4垸基、CVC4烷氧基、CrC4烷酰基、單-和二-(d-C4烷基)氨基、d-C2鹵烷基和d-C2鹵代垸氧基的取代基取代。xxviii.A5-A7不是N;且R6和R7獨立地為氫、鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、CVC6烷基、CVC6鏈烯基、C2-CV炔基、CrQ烷氧基、C2-C6烷酰基、(C3-C7環烷基)QrC2垸基、(雜環垸基)QrC2垸基、(苯基)Co-C2垸基、單-或二-(d-C6烷基)氨基、CrC2鹵烷基或CrC2鹵代垸氧基。XXix.As-A7不是N;且R6和R7獨立地為氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、CrC4烷基、C2-Q鏈烯基、C2-Q炔基、Q-Q烷氧基、單-或二-((:1-(:2烷基)氨基、d-C2鹵烷基、或d-C2鹵代烷氧基。XXX.As-A7不是N;且R6和R7獨立地為氫、卣素、氰基、甲基、甲氧基、丙炔基或三氟甲基。XXxi.As-A7不是N;且R6是鹵素且R7是甲基。xxxii.A5-A7不是N;且R5與R6相連形成苯基環或具有1至3個獨立地選自N、O和S的雜原子的5-或6-元雜芳基環，它們各自被0至2個獨立地選自鹵素、氰基、d-C2烷基、d-C2烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代。xxxiii.As-A7不是N;且R5與&相連形成具有2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子的未取代5元雜芳基環。xxxiv.As-A7不是N;且R5與R6相連形成未取代的1，2，5-噻唑基、1，2，5-噁二唑基或咪唑基環。xxxv.A5-A7不是N;且R5與R6如在條件xxxii、xxxiii或xxxiv中那樣相連，且R7、Rs和R9獨立地為氫、鹵素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、或三氟甲氧基。xxxvi.A5-A7不是N;且R5與&如在條件xxxii、xxxiii、中那樣相連，且R7、Rs和R9均為氫。xxxvii.As-A7不是N;且Re和R7相連形成苯基環或具有1或2個獨立地選自N、O和S的雜原子的5-或6-元雜芳基環，它們各自被0至3個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、-(C=0)NH2、CrC4垸基、C廣CV烷氧基、C2-CV烷酰基、單-和二-(C廣C4垸基)氨基、Q-C2鹵垸基和CrC2鹵代烷氧基的取代基取代。xxxviii.As-A7不是N;且Re和R7相連形成苯基環或具有1或2個獨立地選自N、O和S的雜原子的5-或6-元雜芳基環，它們各自被0至3個獨立地選自鹵素、氰基、d-C2垸基、d-C2烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代。xxxix.As-A7不是N;且R6和R7相連形成苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、咪唑基或噻唑基環，它們各自被0至3個獨立地選自卣素、氰基、Q-C2垸基、d-C2烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代。xl.As-A7不是N;且Rs、Rg和R9均為氫；R6是氫、甲基、甲氧基、氯、溴、氟、碘、三氟甲基、氰基、乙酰基、3-羥基丙-l-炔基、丙-l-炔基、或呋喃基；且R7是氫、羥基、羥基甲基、甲基、甲氧基、氰基、氯或氟。上述條件可以任意組合，只要得到穩定的式I的化合物。例如本發明包括同時符合條件xix(R3和R4獨立地為氫、鹵素、Q-C2垸基或CrC2垸氧基)和條件xxx(R6和R7獨立地為氫、鹵素、氰基、甲基、甲氧基、丙炔基或三氟甲基)的式I的化合物。藥物組合物式I的化合物和鹽可以作為純化學品施用，但優選作為藥物組合物或制劑施用。相應地，本發明提供了包含式I的化合物或可藥用鹽以及一種或多種可藥用載體、賦形劑、佐劑、稀釋劑、賦形劑或其它成分的藥物制劑。通式I的化合物可以在含有常規無毒可藥用載體、賦形劑、佐劑和媒介物的單位劑量制劑中口服、局部給藥、腸道外給藥、吸入或噴霧給藥、舌下給藥、經皮給藥、經口腔給藥、直腸給藥、作為滴眼液給藥、或通過其它方式給藥。本文提供了包含式I的化合物或鹽的藥物組合物，其中該組合物配制成可注射液、氣溶膠、乳膏、凝膠、藥丸、膠囊、藥片、糖漿、透皮貼劑或滴眼液。除了本化合物外，本發明的組合物還可以含有可藥用載體、適合施用到動物上的一種或多種相容的固體或液體填料稀釋劑或包囊物質。載體必須具有足夠高的純度和足夠低的毒性以使它們適合施用到被治療的動物上。載體可以是惰性的或可以具有其自身的藥效。與該化合物結合施用的載體的量應足以為每單位劑量化合物提供實用量的施用材料。示例性可藥用載體或其組分是糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和甲基纖維素；粉狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；固體潤滑劑，例如硬脂酸和硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油和玉米油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；褐藻酸；乳化劑，例如吐溫；潤濕劑，例如十二烷基硫酸鈉；著色劑；芳香劑；成片劑、穩定劑；抗氧化劑;防腐劑；無熱原水；等滲鹽水；和磷酸鹽緩沖液。具體地說，用于全身給藥的可藥用載體包括糖、淀粉、纖維素及其衍生物、麥芽、明膠、滑石、硫酸鈣、植物油、合成油、多元醇、褐藻酸、磷酸鹽緩沖液、乳化劑、等滲鹽水和無熱原水。優選的用于腸道外給藥的載體包括丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。藥用組合物中可以包括不會明顯干擾本發明的化合物的活性的任選活性劑。將有效濃度的本發明的一種或多種化合物，包括其可藥用鹽、酯或其它衍生物，與一種或多種合適的藥用載體、賦形劑、佐劑或媒介物混合。在化合物表現出不足的溶度時，可以使用將化合物增溶的方法。這類方法是本領域技術人員已知的，包括但不限于使用助溶劑，例如二甲亞砜(DMSO);使用表面活性劑，例如吐溫，或在碳酸氫鈉水溶液中溶解。在配制有效的藥物組合物時，也可以使用化合物的衍生物，例如化合物的鹽或化合物的前藥。在式I的化合物混合或添加后，所得混合物可以是溶液、懸浮液、乳劑或類似物。所得混合物的形式取決于許多因素，包括預計給藥形式和化合物在所選載體或媒介物中的溶度。可以憑經驗確定足以改善所治療的疾病、紊亂癥或病癥的癥狀的有效濃度。含有通式I的化合物的藥物組合物可以是適于口服的形式，例如藥片、片劑、錠劑、水性懸浮液或油性懸浮液、可分散粉劑或顆粒、乳劑、硬膠囊或軟膠囊、或糖漿或酏劑。預計口服的組合物可以根據藥物組合物制造領域已知的任何方法制備，且這類組合物可以含有一種或多種如下試劑——例如甜味劑、芳香劑、著色劑和防腐劑，從而提供制藥上精制和可口的制劑。口服制劑含有0.1至99%的本發明的化合物和通常至少大約5%(重量％)的本發明的化合物。一些實施方案含有大約25%至大約50%或5%至75%的本發明的化合物。液體制劑本發明的化合物可以摻入口服液體制劑，例如水性或油性懸浮液、溶液、乳劑、糖漿或酏劑。此外，含有這些化合物的制劑可以作為干燥產品存在，其在使用之前與水或其它合適的賦形劑結合。這類液體制劑可以含有常規添加劑，例如助懸劑(例如，山梨糖醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/糖、糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠和氫化食用脂肪)、乳化劑(例如，卵磷脂、失水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠)、非水性媒介物，其可以包括食用油(例如，杏仁油、分餾椰子油、甲硅烷酯、丙二醇和乙醇)、以及防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯和山梨酸)。口服組合物還包括液體溶液、乳劑、懸浮液、粉末、顆粒、酏劑、酊劑、糖漿和類似物。適用于制備這類組合物的可藥用載體是本領域中公知的。口服制劑可以含有防腐劑、芳香劑、甜味劑，如蔗糖或糖精，掩味劑和著色劑。用于糖漿、酏劑、乳劑和懸浮液的載體的典型組分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液體蔗糖、山梨糖醇和水。糖漿和酏劑可以用甜味劑，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制。這類制劑還可以含有緩和劑。懸浮液對懸浮液來說，典型助懸劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、AVICELRC-591、黃蓍膠和海藻酸鈉；典型潤濕劑包括卵磷脂和聚山梨醇酯80;典型防腐劑包括羥苯甲酸甲酯和苯甲酸鈉。水性懸浮液含有與適用于制造水性懸浮液的賦形劑混合的活性材料。這類賦形劑是助懸劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯樹膠；分散劑或潤濕劑；天然生成的磷脂，例如卵磷脂、或烯化氧與脂肪酸的縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產物，例如十七乙烯氧基鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或環氧乙烷與源自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產物，例如聚氧乙烯山梨糖醇代用品，或環氧乙烷與源自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產物，例如聚乙烯山梨糖醇酐代用品。水性懸浮液還可以含有一種或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯。通過將活性成分懸浮在植物油，例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油中，或懸浮在礦物油，例如液體石蠟中，可以配制油性懸浮液。油性懸浮液可以含有增稠劑，例如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇。可以添加上述甜味劑和芳香劑以提供可口的口服制劑。可以通過添加抗氧化劑，例如抗壞血酸來保存這些組合物。乳劑本發明的藥物組合物也可以是水包油乳狀液形式。油相可以是植物油，例如橄欖油或花生油，或礦物油，例如液體石蠟或它們的混合物。合適的乳化劑可以是天然生成的樹膠，例如阿拉伯樹膠或黃耆樹膠，天然生成的磷脂，例如大豆、卵磷脂，和源自脂肪酸和己糖醇、酐的酯或偏酯，例如失水山梨糖醇單油酸酯，和所述偏酯與環氧乙烷的縮合產物，例如聚，氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。可分散粉劑適合通過添加水來制備水性懸浮液的可分散粉劑和顆粒提供了與分散劑或潤濕劑、助懸劑和一種或多種防腐劑混合的活性成分。合適的分散劑或潤濕劑和助懸劑的例子是上文提到的那些。藥片和膠囊藥片通常包含常規制藥相容佐劑作為惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、甘露醇、乳糖和纖維素；粘合劑，例如淀粉、明膠和蔗糖；崩解劑，例如淀粉、褐藻酸和croscarmelose;潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石。可以使用助流劑，例如二氧化硅以改進粉末混合物的流動性。可以為外觀加入著色劑，如FD&C染料。甜味劑和芳香劑，例如天冬甜素、糖精、薄荷醇、椒薄荷、和果味香精是可咀嚼藥片的有用佐劑。膠囊(包括延時釋放制劑和長效制劑)通常包含一種或多種上述固體稀釋劑。載體組分的選擇通常取決于次要考慮因素，例如味道、成本和貯存穩定性。這類組合物還可以通過常規方法，通常用pH或時間依賴型涂料涂布，以使本化合物在胃腸道中在所需局部給藥點附近釋放或在各種時間釋放以延長所需作用。這類劑型通常包括，但不限于，鄰苯二甲酸乙酸纖維素、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、Eudragit涂料、蠟和蟲膠中的一種或多種。口服制劑還可以為硬明膠膠囊，其中活性成分與惰性固體稀釋劑，例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或為軟明膠膠囊，其中活性成分與水或油介質，例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。可注射和腸道外制劑藥物組合物可以是無菌可注射水性或油性懸浮液。這種懸浮液可以根據已知技術使用上文已經提到的合適的分散劑或潤濕劑和助懸劑配制。無菌可注射制劑還可以是在無毒的母體可接受稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可接受的賦形劑和溶劑包括水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，傳統上使用無菌不揮發油作為溶劑或懸浮介質。為此，可以使用任何溫和的不揮發油，包括合成的單-或二甘油酯。此外，脂肪酸，例如油酸，可用于制備注射劑。式I的化合物可以在無菌介質中腸道外給藥。腸道外給藥包括皮下注射、靜脈內注射、肌肉注射、鞘內注射或輸液技術。根據所用賦形劑和濃度，藥物可以懸浮或溶解在賦形劑中。有利地，可以在賦形劑中溶解佐劑，例如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑。在用于腸道外給藥的組合物中，載體構成組合物總重量的至少大約90重量％。局部制劑本發明的化合物可以配制成用于局部給藥，例如以凝膠、乳膏和洗液的形式局部給藥到皮膚或粘膜上，例如在眼睛中，和用于向眼睛給藥或用于腦池內或脊柱內給藥。本發明的局部組合物可以是包括例如溶液、乳膏、軟膏、凝膠、洗液、乳液、清潔劑、保濕液、噴霧、皮膚貼劑及類似物在內的任何形式。這類溶液可以用適當的鹽配制成0.01%-10%等滲溶液，pH大約5-7。本發明的化合物也可以配制成以透皮貼劑的形式用于透皮給藥。含有活性化合物的局部組合物可以與本領域公知的各種載體材料混合，例如，水、醇、蘆薈凝膠、尿囊素、甘油、維生素A和E油、礦物油、丙二醇、PPG-2、丙酸肉豆蔻酯及類似物。適用在局部載體中的其它材料包括，例如，軟化劑、溶劑、濕潤劑、增稠劑和粉末。可以單獨或作為一種或多種材料的混合物使用的這些類型的材料各自的例子如下軟化劑，例如十八垸醇、單蓖麻醇酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、1,2-丙二醇、1,3-丁二醇、貂油、鯨蠟醇、異硬脂酸異丙酯、硬脂酸、棕櫚酸異丁酯、硬脂酸異十六烷基酯、油醇、月桂酸異丙酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、十八垸-2-醇、異鯨蠟醇、鯨蠟醇十六酸酯、二甲聚硅氧烷、癸二酸二正丁酯、十四垸酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、硬脂酸丁酯、聚乙二醇、三甘醇、羊毛脂、芝麻油、椰子油、花生油、蓖麻油、乙酰化羊毛脂醇、石油、礦物油、肉豆蔻酸丁酯、異硬脂酸、棕櫚酸、亞油酸異丙酯、乳酸十二烷基酯、乳酸十四垸基酯、油酸癸酯和肉豆蔻酸肉豆蔻酯；推進劑，例如丙垸、丁垸、異丁烷、二甲醚、二氧化碳和一氧化二氮；溶劑，如乙醇、二氯甲垸、異丙醇、蓖麻油、乙二醇單乙醚、二乙二醇單丁醚、二乙二醇單乙醚、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、四氫呋喃；濕潤劑，例如甘油、山梨糖醇、2-吡咯烷酮-5-羧酸鈉、可溶膠原、鄰苯二甲酸二丁酯和明膠；及粉末，例如白堊、滑石、漂白土、高嶺土、淀粉、樹膠、膠體二氧化硅、聚丙烯酸鈉、四烷基銨蒙脫石、三烷基芳基銨蒙脫石、化學改性硅酸鋁鎂、有機改性蒙脫土、水合硅酸鋁、火成二氧化硅、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纖維素鈉和單硬脂酸乙二醇酯。本發明的化合物也可以以脂質體輸送體系，例如小單室脂質體、大單室脂質體和多室脂質體形式局部給藥。脂質體可以由各種磷脂，例如膽固醇、十八烷基胺或磷脂酰膽堿形成。其它制劑可用于實現本化合物的全身輸送的其它組合物包括舌下、口腔和鼻部劑型。這類組合物通常包含一種或多種可溶填料，例如蔗糖、山梨糖醇和甘露醇，以及粘合劑，例如阿拉伯樹膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素。還可以包括上文公開的助流劑、潤滑劑、甜味劑、著色劑、抗氧化劑和芳香劑。吸入用的組合物通常可以以溶液、懸浮液或乳劑形式提供，它們可以作為千粉給藥或以使用常規推進劑(例如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷)的氣溶膠形式給藥。其它組分本發明的組合物還可以任選包含活性增強劑。活性增強劑可以選自以不同方式發揮作用以增強本發明的化合物的殺菌作用的多種分子。活性增強劑的特定類型包括皮膚滲透增強劑和吸收增強劑。本發明的藥物組合物還可以含有其它活性劑，它們選自可以以不同方式發揮作用以增強本發明的化合物的殺菌或治療效果的多種分子。這些任選的其它活性劑如果存在，則通常在本發明的組合物中以大約0.01%至大約15%的含量使用。一些實施方案含有組合物的大約0.1重量％至大約10重量％。另一些實施方案含有組合物的大約0.5重量％至大約5重量％。在所有前述實施方案中，本發明的化合物可以單獨或以混合物形式給藥，該組合物還可以包括適合該適應癥的其它藥物或賦形劑。套裝制劑本發明包括套裝藥物制劑。這類套裝制劑包括在容器中的含有一種或多種式I的化合物或鹽的藥物組合物，并任選包括使用該組合物治療受病毒感染，例如HIV感染，并包括HIV-1或HIV-2感染的動物(通常是人類患者)或預防動物中的病毒感染的指示。在某些實施方案中，該指示是使用該組合物治療HIV-1感染患者的指示。治療方法本發明包括通過向處于病毒感染危險中的動物或患有病毒感染的動物施用治療有效量的一種或多種式I的化合物來預防和治療病毒感染的方法。本文公開的治療病毒感染的方法包括治療逆轉錄病毒感染，包括慢病毒感染，例如HIV感染，包括HIV-1和HIV-2感染的方法。具有殼體蛋白的病毒包括砂粒病毒布尼安病毒科，例如布尼安病毒屬、漢坦病毒屬(hantaviruses)、nairoviruses禾B白蛉熱病毒屬冠狀病毒科(Coronaviridae)，例如冠狀病毒屬，包括SARS病毒，禾口隆病毒屬(toroviruses)囊狀噬菌體科絲狀病毒科，包括馬爾堡病毒和埃博拉病毒黃病毒科，例如黃病毒屬、瘟病毒屬和丙型肝炎病毒。黃病毒屬包括蜱傳腦炎病毒、黃熱病病毒和登革熱病毒。嗜肝DNA病毒科，例如乙型肝炎病毒皰疹病毒禾斗，例如單純皰疹病毒屬(simpleviruses)、水痘病毒屬(varicelloviruses)和細胞巨化病毒屬正粘病毒科，例如流感病毒屬副粘病毒科，例如副粘病毒屬、麻疹病毒屬(morbilliviruses)和pneumonviruses小核糖核酸病毒，例如腸道病毒、脊髓灰質炎病毒、鼻病毒、甲型肝炎病毒、腦心肌炎病毒和口蹄疫病毒逆轉錄病毒科，包括慢病毒、人泡沬病毒和腫瘤病毒。慢病毒包括HIV病毒，和披膜病毒科，包括風疹病毒。本文特別包括預防或治療HIV-1感染的方法和治療AIDS的方法。動物可以是魚、兩棲動物、爬行動物或鳥，但優選為哺乳動物。在許多實施方案中，動物是人類患者。治療人類患者HIV-1感染的方法是特別優選的。在一些情況下，式I的化合物的有效量可以是足以減輕病毒感染癥狀的量。或者，式I的化合物的有效量可以是足以顯著降低在患者組織或體液中可檢出的病毒粒子或抗病毒抗體量的量。治療方法還包括通過施用足以體外抑制病毒殼體形成的濃度的式I的化合物，在感染了病毒，例如HIV-1或患有AIDS的動物體內抑制病毒殼體形成，尤其是HIV殼體形成。治療方法還包括通過對感染了HIV的人類患者施用治療有效量的式I的化合物，降低HIV-1感染和/或AIDS的死亡率。死亡率的降低可以采用測量死亡率降低或存活率提高的任何公認方式。例如，死亡率降低可以是，在施用了式I的化合物的HIV-1感染患者中，與沒有施用式I的化合物且沒有給予任何其它HIV-1感染治療的HIV-1感染患者相比，存活率延長了2年或5年。向動物施用的化合物的"充足濃度"是指在動物身體系統內可用于預防或對抗感染的化合物濃度。這種濃度憑經驗，例如通過檢測化合物的血濃度確定，或憑理論，通過計算生物利用率確定。足以抑制體外細菌存活的化合物量可以，例如，用用于與殼體蛋白結合的化合物的2DNMR檢定法(例如實施例5中給出的檢定法)或實施例6a中給出的細胞保護檢定法測定，兩者均如下。每天每千克體重大約O.l毫克至大約140毫克的劑量可用于治療上述癥狀(每天每患者大約0.5毫克至大約7克)。可以與載體材料結合制造單劑型的活性成分的量隨所治療的宿主和特定給藥模式而變。單位劑型通常含有大約1毫克至大約500毫克活性成分。給藥頻率也可以隨所用化合物和所治療的特定疾病而變。但是，為了治療多數HIV-1感染，優選每天4次或更少的劑量方案，特別優選每天1或2次或更少的劑量方案。應該理解的是，對任何特定患者的特定劑量取決于多種因素，包括所用特定化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排泄率、藥物組合和進行治療的特定疾病的嚴重性。實施例實施例1.制備l-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(4-((異丙基(甲基)氨萄甲基)噻唑-2-基)脲(化合物1),肌錯柳基〈伊萄錢伊萄;嚴<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>將N-甲基-N-異丙胺(3.02克，41毫摩爾)加入到2-氨基-4-氯甲基噻唑鹽酸鹽(0.185克，l.O毫摩爾)在15毫升乙醇中的懸浮液中。令反應混合物在室溫下靜置4天。將混合物倒入碳酸鉀水溶液中。用二氯甲烷萃取所得水相懸浮液。有機層經MgS04干燥并濃縮為棕色油。伊基苯萄-3-~-《#席基「伊萄賨萄伊萄鍾絲；萄嚴<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>將在二氯甲烷(0.5毫升)中的4-((異丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-胺(18毫克，O.l毫摩爾)加入到在二氯甲烷(0.5毫升)中的3-氯-4-甲基苯基異氰酸酯(16.7毫克，O.l毫摩爾)中。將所得反應混合物在室溫下搖振l小時。在真空下蒸發溶劑。通過制備LC法提純殘余物，得到棕色玻璃LCMS，停留時間1.87分鐘，M+H+:353。H^NMR(DMSO，ffppm):10.82(s，1H)，9.51-9.41(s,br,1H)，9.31(s,1H),7.70(s,1H),7.33(s，1H)，7.18-7.30(m，2H)，4.11-4.39(m,2H),2.69(d,3H),2.28(s,3H),1.29(t，6H))。實施例2.制備l-(4-((異丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)-3-對甲苯基脲三氟乙酸(化合物2)HN4-甲基苯胺(13.3毫克，0.1毫摩爾)首先與三乙胺(0.5毫升，0.5M二氯甲烷溶液，0.25毫摩爾)混合。在室溫下將上述混合物在搖振下緩慢加入到在二氯甲垸(0.5毫升)中的三光氣(IO毫克，0.033毫摩爾)中。將所得混合物在室溫下搖振1小時。隨后加入在二氯甲烷(0.5毫升)中的4-((異丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-胺(18毫克，0.1毫摩爾)。將所得混合物在室溫下搖振1小時。在真空下蒸發溶劑。通過制備LC法提純殘余物，得到棕色玻璃。LCMS，停留時間1.65分鐘，M+HV319。實施例3.制備l-(4-((烯丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)-3-(3-氯-4-甲基苯基)脲三氟乙酸(化合物3)付頗翁伊萄錢伊萄-2-嚴將N-烯丙基-N-甲基胺(7.0毫克，O.l毫摩爾)、2-氨基-4-氯甲基噻唑鹽酸鹽(18.5毫克，O.l毫摩爾)和碳酸鉀(30毫克，0.21毫摩爾)在室溫下在乙醇(1毫升)中搖振18小時。將混合物過濾并在真空下濃縮濾液。步謬Z7-^-(T錄席基「伊萄泉萄伊萄麼絲；基」-3-〈3-翥4-伊基苯萄,三嚴Z麼H將在二氯甲烷(1.0毫升)中的3-氯-4-甲基苯基異氰酸酯(16.7毫克，0.1毫摩爾)加入到上述4-((烯丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-胺的殘留物中，所得混合物在室溫下搖振30分鐘。在真空下蒸發溶劑。通過制備LC法提純殘余物，得到白色絨毛。LCMS，停留時間1.00分鐘，M+H+:368。實施例4.制備其它取代芳基氨甲基噻唑脲下表中提供了其它式I的化合物。表I，實施例4中所列的LC-RT值是HPLC柱停留時間。在3.00分鐘內使用30-100%的梯度。緩沖劑A是在水中的0.1%三氟乙酸，緩沖劑B是在乙腈中的0.1%三氟乙酸。使用流速為2.5毫升/分鐘的分析YMCPackProC18柱。所有HPLC/MS分析實驗均使用Gilson151UV/VIS檢測器在220納米的波長運行，然后用ThermoFinniganSurveyorMSQ進行質譜分析。這種LC-MS法也用于收集實施例1至3所列的LC-MS數據。表II，實施例4中所列的LC-RT值是HPLC柱停留時間。使用0.24分鐘90:10A:B的等度洗脫，然后4分鐘從90:10A:B至10:90B:A的線性梯度洗脫。緩沖劑A含有在H20中的0.1%TFA，緩沖劑B含有乙腈中的0.1%TFA。HPLC/MS分析實驗使用Gilson151UV/VIS檢測器在254納米的波長運行，然后用ThermoFinniganSurveyorMSQ(APCI模式)進行質譜分析。生物數據在實施例5提供的HSQC檢定法中測試化合物4-5、8-10、13-15、17-18、21-22、24-27、29-33、36-39和42-44，并測定與HIV-1殼體蛋白的結合。在實施例6的細胞生存力檢定法中測試化合物14、15、17和38，并據發現表現出小于lmM的Kd值。<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>化合物#結構名稱LC-RTMS15l-(3-碘-4-甲基苯基)-3-(4-((異丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)脲1.9744516l-(3,4-二甲基苯基)-3-(4-((異丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)脲1.72333171-(4-異丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)-3-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)脲1.9638718A義丄丄1-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-((異丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)脲1.8036419H、rv人^^I-(IH-U引哚-5-基)-3-(4-((異丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)脲1.4134420oZ"V^\一、丄JLJLl-(4-((異丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)-3-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)脲1.5437621<s、JL丄JLl-(3-氯苯基)-3-(4-((異丙基(甲基)氨基)甲基)噻哇-2-基)脲1.80339<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>化合物#結構名稱LC-RTMS27\L廣^^~/l-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4'-((異丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)脲1.9539828\《〖《\L廣l-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((異丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)脲1,8040329\L廣^^/l-(3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((異丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)脲1.86373<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>表II<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table><table>化合物#結構名稱<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>65<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>l-(4-((異丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)-3-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)脲2.53402.43DMSOS1.1(m,6H，CH3)，2.4(s，2H,CH2),2.5(s,3H,CH3),3.1(m,1H,CH),6.8(s,1H,噻唑基)，7.0(s,1H,CH),7.2(s,1H,CH),7.4(s,1H,CH)66l-((l-環丁基-lH-咪唑-2-基)甲基)-3-(4-((異丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)脲67Y『v乂Pl-((l-乙基-lH-咪唑-2-基)甲基)-3-(4-((異丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)脲68CI1-(3-氯-4-(呋喃-3-基)苯基)-3-(4-((異丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)脲DMSOS1.2(m，6H,CH3)，2，2.4(m,3H,CH3),3.9(m，2H,CH2)6.9(s,1H,CH),7.1(m,1H,CH)，7.4(m，1H,CH),7.5(m,1H,CH),7.8(m,1H,CH),8.1(s，1H，CH),10(m,1H,CH)200580045290.0勢溢也被50/55:a;化合物#結構名稱LC-RTMS'H畫R69CIzN、jf^~~nAm^(^NHH、\l-(3-氯-5-甲氧基斗甲基苯基)-3-(4-((異丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)脲實施例5.與NMR結合的配體的3D結構測定和評估通過NMRHSQC確定的CAP-1結合位點是殼體蛋白(CA)的頂端區域中的表層和淺的pocket。質譜研究表明，殼體的頂端區域在體外殼體組裝時形成殼體-殼體界面。通常認為，蛋白質:蛋白質相互作用的抑制劑必須相當大并疏水。但是，CAP-l,—種小的有機分子(MW311.8)抑制了殼體:殼體相互作用。此外，質量作用計算表明，對于每個病毒粒子，配體與少到大約25個Gag分子的結合就足以抑制病毒成熟過程中的核心組裝。由于假定CAP-1結合引發了殼體中的構象變化，我們已經測定了在與殼體蛋白頂端裂縫結合的更有力配體的以結構為基礎的設計中使用的CAP-1結合殼體的3D結構，還通過NMR評定殼體蛋白配體以測定它們從殼體結合位點的平衡離解常數。制備受試化合物的濃縮DMSO-d6溶液用于NMR分析。對含有重組體、"N-標記的HIV-1殼體蛋白和10微升外加受試化合物的水溶液，獲得2DiH-"NHSQCNMR譜。使用配有冷凍探針的600NHzNMR儀器獲得數據。通過NMR譜的視覺或自動分析(使用NMRView軟件，OneMoonScientific,Inc.),容易確定產生明顯擾動的NMR譜的樣品。結合表現為與單獨的殼體蛋白相比下列殘基的化學位移的擾動，Glu29、Lys30、Ala31、Phe32、Ser33、Glu35、Val36、Val59、Gly60、Gly61、His62、Gln63、Ala65、Metl44和Tyrl45，所有這些都位于螺旋束的頂端或頂端附近(螺旋l、2、3、4和7)。由所選殼體配體的2DNMR數據計算平衡離散常數。在用CAP-1滴定殼體時獲得的代表性^-"NHSQCNMR數據顯示在圖1中。盡管多數信號不受滴定影響，但一個子集的信號隨CAP-1濃度的提高而移動，這表明位點特異性結合。因受試化合物結合而擾動的化學位移變化擬合至(befitto)1:1結合等溫線。CAP-1在35'C提供了0.82士0.18mM的平衡離散常數(KD)，圖3。實施例6.細胞生存力和病毒(virologic)復制檢定法進行病毒學研究以評定通過NMRHSQC結合研究確定的HIV-1殼體配體的抗病毒效力。通過病毒復制的抑制和細胞生存力的平行研究評測這些化合物的抗病毒作用。用在這些檢定法中的病毒和細胞可以獲自NIHAIDSReagentProgram。6a.抗病毒作用的測定和細胞毒性的評定在體外細胞保護檢定法中測試通過NMRHSQC研究確定的HIV-1殼體的配體。細胞保護檢定法采用HIV-1的實驗室用RF菌株和CEM-SS細胞，或HIV-1的NL4/3(accessionnumberM19921)菌株和MT4細胞(來自NIHAIDSReagentProgram的類目#120)。將CEM-SS細胞充分混合并計數，并再懸浮在帶有10%熱滅活牛胎兒血清2mmL-谷氨酰胺、100U/ml青霉素、100jwg/ml鏈霉素和lt^g/ml慶大霉素的RPMI1640培養基中。制備受試化合物在RPTI1640中的連續或半連續稀釋物(對于典型的6點曲線，5個稀釋物)。將100微升受試化合物或對照化合物，例如O.Ol/zMAZT吸移到96孔板的試驗孔中。在每一含化合物的孔中加入50微升CEM-SS細胞和50微升具有已知MOI的病毒。還制備只含培養基的試劑背景孔和含有100微升RPMI1640培養基和50微升病毒的負對照孔。將板在37°C在濕潤C02培養箱中培養6天。用該化合物培養感染了HIV-1的細胞。對于6點細胞生存力曲線，使用化合物的典型對半稀釋物，濃度從100至0.3/iM。通過測量用該化合物處理過的mock-感染細胞的生存力，平行測定該化合物的細胞毒性。使用沒有化合物的未感染細胞作為100%生存力對照物。沒有添加化合物的感染細胞提供由于病毒感染而100%細胞死亡的值。使用CellTiter96⑧試劑(Promega,Madison，WI)通過四唑鑰基比色法確定活細胞的數量。6b.早期病毒復制的抑制-使用CD4-正-LTR-z5-半乳糖苷酶-表達HeLa(MAGI)細胞指示株(indicatorline)評測化合物對早期病毒復制(由通過早期基因，Tat表達進行的病毒粒子連接產生的)的影響。在我們的實驗室中修改并采用之前描述的用于評定/3-gal表達水平的這種檢定法。通過光子檢測法，用產生最高表達水平的沒有用殼體形成抑制劑處理過的受病毒感染的細胞，量化/3-gal水平。有效的殼體形成抑制劑在受試的濃度范圍內將/-gal表達降低了50%，并在許多情況下降低了超過90%。使MAGI細胞胰蛋白酶化并使用臺盼藍排除法計數，并以預定濃度(通常2X104細胞/孔)再懸浮在10%FBS完全RPMI1640中。將細胞在37°C培養過夜。將病毒在Pre-MAGI培養基加20pg/LDEAE-葡聚糖中，稀釋至預定MOI/孔，通常0.01至1。如下設置分析板。以6個劑量并一式三份地測試每種藥物。對于6點曲線，通常使用化合物的對半稀釋物，濃度從100至0.3/iM。每個板包括下列對照孔病毒對照物，病毒和20/ig/mL硫酸葡聚糖，在總共200pLPre-MAGI培養基加20gg/mLDEAE-葡聚糖中；細胞對照物，細胞在200/zLPre-MAGI培養基加20/*g/mLDEAE-葡聚糖中，沒有藥物或病毒；和正對照物，細胞在100ptL/孔Pre-MAGI培養基加20pg/mLDEAE-葡聚糖、50^L制成的/稀釋的病毒和50pL具有已知活性的化合物中。通過從細胞中去除培養基并換成100/xL/孔Pre-MAGI培養基加20/xg/mLDEAD-葡聚糖，制備含受試化合物的孔。在每孔中添加50微升4x濃度的受試化合物。每孔添加50微升制成的/稀釋的病毒。將板在37t:培養48小時。在48小時培養期間后，從4'C取出Gal-Screen試劑，并使其在使用之前升至室溫。一旦試劑達到室溫，用Gal-Screen緩沖劑A或B(40/iL對于每960pL)稀釋Gal-Screen底物1:25。去除并棄置來自包括受試化合物孔、細胞對照物、病毒對照物和正對照物在內的所有孔的100微升上清液。每孔加入100微升的Gal-Screen試劑(AppliedBiosystems,FosterCity,CA)。將板在室溫(25°C)培養60-90分鐘或直至達到恒定光發射。在光度計中讀取板且每孔測量0.1-1.0秒。權利要求1.具有下式的化合物或其可藥用鹽，其中A是式(a)或(b)的基團其中X、Y和Z各自獨立地為N、NR、S、O或CR’，其中X、Y和Z中至少一個是N、NR、S或O；或R是氫、C1-C4烷基或C2-C4鏈烯基；每個R’獨立地為氫、鹵素、羥基、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、單-或二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷酰基、C2-C4烷氧基羰酰基、C1-C2鹵烷基或C1-C2鹵代烷氧基；或當X為NR或CR’時，X可以與R2一起形成5至7元雜環，其是部分不飽和的或芳族的，并被0至3個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2鹵烷基和C1-C2鹵代烷氧基的取代基取代；R1是氫，或R1是C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、(C3-C7環烷基)C0-C2烷基、(雜環烷基)C0-C2烷基或(苯基)C0-C2烷基，它們各自被0至3個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、氧基、-(C＝O)NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷酰基、單-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2鹵烷基和C1-C2鹵代烷氧基的取代基取代；或R2是氫，或R2是C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、(C3-C7環烷基)C0-C2烷基、(雜環烷基)C0-C2烷基或(苯基)C0-C2烷基，它們各自被0至3個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、氧基、-(C＝O)NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷酰基、單-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2鹵烷基和C1-C2鹵代烷氧基的取代基取代；或R1和R2一起形成單環或雙環雜環，該雜環是飽和的、部分飽和的或芳族的，并被0至3個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、氧基、-(C＝O)NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷酰基、單-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2鹵烷基和C1-C2鹵代烷氧基的取代基取代；或R2可以與X結合；R3和R4獨立地為氫、鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-或二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2鹵烷基或C1-C2鹵代烷氧基。A5是N或CR5；A6是N或CR6；A7是N或CR7；其中A5、A6和A7中不超過一個是氮。R5是氫、鹵素、羥基、氰基、氨基、直鏈C1-C4烷基、直鏈C1-C4烷氧基、單-或二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2鹵烷基或C1-C2鹵代烷氧基；或R5與R6連接形成苯基環或具有1至3個獨立地選自N、O和S的雜原子的5-或6-元雜芳基環，它們各自被0至3個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、-(C＝O)NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷酰基、單-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2鹵烷基和C1-C2鹵代烷氧基的取代基取代；R6和R7獨立地為(i)氫、鹵素、羥基、氰基、氨基或硝基，或(ii)C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、(C3-C7環烷基)C0-C2烷基、(雜環烷基)C0-C2烷基、(苯基)C0-C2烷基、單-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C2鹵烷基或C1-C2鹵代烷氧基；它們各自被0至3個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、氧基、-(C＝O)NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷酰基、單-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2鹵烷基和C1-C2鹵代烷氧基的取代基取代；或(iii)含有1或2個獨立地選自N、S和O的雜原子的5元雜芳基；或R5與R6相連；或R6和R7相連形成苯基環或具有1或2個獨立地選自N、O和S的雜原子的5-或6-元雜芳基環，它們各自被0至3個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、-(C＝O)NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷酰基、單-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2鹵烷基和C1-C2鹵代烷氧基的取代基取代；R8和R9獨立地為氫、鹵素、羥基、氰基、氨基、直鏈C1-C4烷基、直鏈C1-C4烷氧基、單-或二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2鹵烷基或C1-C2鹵代烷氧基；R12是氫、C1-C6烷基或(C3-C7環烷基)C0-C4烷基；且R13是0至2個獨立地選自鹵素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基。2.權利要求l的化合物或鹽，其中A是式(a)的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>3.權利要求l的化合物或鹽，其中A是式(b)的基團:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>4.權利要求1的化合物或鹽，如下式所示:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>權利要求1的化合物或鹽，如下式所示-R3R4R85.<image>imageseeoriginaldocumentpage5</image>6.權利要求4或5的化合物或鹽，其中Y是N。7.權利要求4至6中任一項的化合物或鹽，其中X是CR'8.權利要求1的化合物或鹽，如下式所示-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>9.權利要求8的化合物或鹽，其中Y是S或O。10.權利要求8或9的化合物或鹽，其中X是CR'。11.權利要求10的化合物或鹽，如下式所示:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>12.權利要求1至10中任一項的化合物或鹽，其中R存在時是氫、CVC4烷基或CrC4鏈烯基；且各個R，獨立地為氫、鹵素、羥基、d-C4垸基、C2-C4鏈烯基、CrC4炔基、CrQ垸氧基、單-或二-(d-C4垸基)氨基、C2-C4烷酰基、C2-C4垸氧基羰基、CrC2鹵垸基或d-C2鹵代烷氧基。13.權利要求12的化合物或鹽，其中R是氫或甲基；且各個R，獨立地為氫、鹵素、甲氧基或甲氧基。14.權利要求13的化合物或鹽，其中R和R'存在時均為氫。15.權利要求1至14中任一項的化合物或鹽，其中R,和R2獨立地為氫、或C廣Q烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、(C3-C7環烷基)Q)-C2烷基、(雜環垸基)C。-C2垸基、或(苯基)QrC2烷基，它們各自被0至3個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、氧基、-(C=0)NH2、d-C4烷基、CVC4烷氧基、C2-Q垸酰基、單-和二-(CrC4垸基)氨基、d-C2鹵烷基和d-Q鹵代烷氧基的取代基取代。16.權利要求15的化合物或鹽，其中Ri和R2獨立地為氫、或C廣C6烷基、C2-C4鏈烯基、CrC6炔基、(C3-C7環烷基)Q)-C2烷基、(雜環烷基)C。-C2垸基、或(苯基)C。-C2烷基，它們各自被0至3個獨立地選自鹵素、羥基、氨基、氧基、-(C=0)NH2、d-C2垸基、d-C2垸氧基、單-和二-(d-C2烷基)氨基、d-C2鹵烷基和CrC2鹵代烷氧基的取代基取代。17.權利要求16的化合物或鹽，其中Ri是甲基；且R2是C2-C6烷基或C3-C6環烷基。18.權利要求1至14中任一項的化合物或鹽，其中Ri和R2—起形成單環或雙環雜環，該雜環是飽和的、部分不飽和的或芳族的，并被0至3個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、氧基、-(C=0)NH2、C廣C4垸基、d-C4垸氧基、(:2-(:4垸酰基、單-和二-(d-C4烷基)氨基、d-C2鹵垸基和d-C2鹵代烷氧基的取代基取代。19.權利要求18的化合物或鹽，如下式所示其中Rn)和Rn—起代表0至3個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、氧基、-(C=0)NH2、d-C4垸基、Q-C4烷氧基、C2-C4垸酰基、單-和二-(d-C4垸基)氨基、CrC2鹵垸基和CrC2鹵代烷氧基的取代基。20.權利要求1至14中任一項的化合物或鹽，其中X是NR或CR';R2與X—起形成5至7元雜環，其是部分不飽和的或芳族的，并被0至3個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、氧基、d-Q烷基、Q-C4烷氧基、單-和二-(d-C4垸基)氨基、CrC2鹵垸基和CrC2鹵代垸氧基的取代基取代。21.權利要求4的化合物和鹽，如下式所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中，Ru)代表0至3個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、氧基、-(C=0)NH2、d-C4烷基、d-C4垸氧基、C2-C4垸酰基、單-和二-(d-C4垸基)氨基、CrC2鹵烷基和CrC2鹵代烷氧基的取代基。22.權利要求1至21中任一項的化合物或鹽，其中113和R4獨立地為氫、鹵素、C廣C2垸基或d-C2烷氧基。23.權利要求22的化合物或鹽，其中R3和R4獨立地為氫或甲基。24.權利要求1至23中任一項的化合物或鹽，其中R5、Rs和R9獨立地為氫、鹵素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、或三氟甲氧基。25.權利要求24的化合物或鹽，其中Rs、Rs和R9均為氫。26.權利要求1至25中任一項的化合物或鹽，其中R6和R7獨立地為(i)氫、鹵素、羥基、氰基、氨基、或硝基；或(ii)d-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-CV炔基、d-Q烷氧基、C2-C6垸酰基、(C3-C7環烷基)QrC2垸基、(雜環烷基)C。-C2垸基、(苯基)Co-C2烷基、單-或二-(Q-C6垸基)氨基、d-C2鹵垸基、或d-C2鹵代垸氧基；它們各自被0至3個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、氧基、-(C=0)NH2、CrQ垸基、d-C4烷氧基、(:2-(^4烷酰基、單-和二-(d-Q垸基)氨基、Q-C2鹵烷基和CrC2鹵代烷氧基的取代基取代。27.權利要求26的化合物或鹽，其中R6和R7獨立地為氫、鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、d-Q垸基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、CrC6烷氧基、C2-C6烷酰基、(C3-C7環烷基)Q)-C2院基、(雜環烷基)Q-C2垸基、(苯基)Q)-C2烷基、單-或二-((VC6烷基)氨基、CrC2鹵烷基或CrC2卣代垸氧基。28.權利要求27的化合物或鹽，其中R6和R7獨立地為氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、d-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-CV炔基、CrQ烷氧基、單-或二-(Q-C2烷基)氨基、CrC2鹵烷基、或CrC2鹵代烷氧基。29.權利要求28的化合物或鹽，其中R^和R7獨立地為氫、鹵素、氰基、甲基、甲氧基、丙炔基或三氟甲基。30.權利要求29的化合物或鹽，其中R6是鹵素且R7是甲基。31.權利要求1至23中任一項的化合物或鹽，其中R5與R6相連形成苯基環或具有1至3個獨立地選自N、O和S的雜原子的5-或6-元雜芳基環，它們各自被0至3個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、-(C=0)NH2、d-C4烷基、CVC4烷氧基、C2-C4烷酰基、單-和二-(CrC4烷基)氨基、CrC2鹵烷基和d-C2鹵代烷氧基的取代基取代。32.權利要求31的化合物或鹽，其中R5與R6相連形成苯基環或具有1至3個獨立地選自N、O和S的雜原子的5-或6-元雜芳基環，它們各自被0至2個獨立地選自鹵素、氰基、d-C2烷基、d-C2垸氧基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代。33.權利要求32的化合物或鹽，其中R5與R6相連形成具有2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子的未取代5元雜芳基環。34.權利要求33的化合物或鹽，其中Rs與R6相連形成未取代的1,2，5-噻唑基、1,2，5-噁二唑基或咪唑基環。35.權利要求31至34中任一項的化合物或鹽，其中R7、Rs和R9獨立地為氫、鹵素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、或三氟甲氧基。36.權利要求35的化合物或鹽，其中R7、Rs和R9均為氫。37.權利要求1至25中任一項的化合物或鹽，其中R6和R7相連形成苯基環或具有1或2個獨立地選自N、O和S的雜原子的5-或6-元雜芳基環，它們各自被0至3個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、-(C=0)NH2、d-Q垸基、d-CV烷氧基、C2-C4垸酰基、單-和二-(C,-C4烷基)氨基、CrC2鹵烷基和CrC2鹵代垸氧基的取代基取代。38.權利要求37的化合物或鹽，其中&和R7相連形成苯基環或具有1或2個獨立地選自N、O和S的雜原子的5-或6-元雜芳基環，它們各自被0至3個獨立地選自鹵素、氰基、Q-C2垸基、d-C2垸氧基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代。39.權利要求38的化合物或鹽，其中R6和R7相連形成苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、咪唑基或噻唑基環，它們各自被0至3個獨立地選自鹵素、氰基、Q-C2垸基、d-C2垸氧基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代。40.權利要求1的化合物或鹽，其中該化合物是1_(3-氯-4-甲基苯基)-3-(4-((異丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)脲；l一(4-((異丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)-3-對甲苯基脲三氟乙酸；1-(4-((烯丙基(甲基)氨基)甲萄噻唑-2-基)-3-(3-氯-4-甲基苯基)脲三1_(3-氯-4-甲基苯基)-3-(4-((二甲基氨基)甲基)噻唑-2-基)脲；1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(4-((二乙基氨基)甲基)噻唑-2-基)脲；1_(3-氯-4-甲基苯基)-3-(4-((3,4-二氫異喹啉-2(111)-基)甲基)噻唑-2-基)脲；l-(4-((芐基(甲基)氨萄甲基)噻唑-2-基)-3-(3-氯-4-甲基苯基)脲；1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(4-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)脲；l-(4-(((2-氨基-2-氧乙基)(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)-3-(3-氯-4-甲基苯基)脲；l-(3-氣-4-甲基苯基)-3-(4-((異丁基(甲萄氨基)甲基)噻唑-2-基)脲；1-(3_氣_4_甲基苯基)_3_(4-((異戊基(甲基)氣基)甲基)噻唑-2-基)脲；l-(3-氟-4-甲基苯基)-3-(4-((異丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)脲；1_(3-漠-4-甲基苯基)-3-(4-((異丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)脲；1_(3-碘-4-甲基苯基)-3-(4-((異丙基(甲萄氨基)甲基)噻唑-2-基)脲；l-(3，4-di甲基苯基)-3-(4-((異丙基(甲基)氨基)甲萄噻唑-2-基)脲；l-(4-((異丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)-3-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)脲；l-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-((異丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)脲；l-(lH-吲哚-5-基)-3-(4-((異丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)脲；1-(4-((異丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)-3-(2-甲基苯并[(1]噻唑-5-基)脲；l-(3-氯苯基)-3-(4-((異丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)眠l-(3-溴苯基)-3-(4-((異丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)脲；1-(4_((異丙基(甲基)氛基)甲萄噻唑-2-基)-3-(萘-2-基)脲；1_(3_氣_4-甲基苯基)-3-(4-((異丙基氨基)甲基)噻唑-2-基)眠1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((異丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)脲；1_(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((異丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)脲；l-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((異丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)脲；l-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((異丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)脲；1-(3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((異丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)脲；l-(4-(三氟甲萄苯基)-3-(4-((異丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)脲；1-(4-((環丁基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)-3-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)脲；1-(4-((環丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)-3-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)脲；1-(4-((叔丁基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)-3-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)脲；6-甲基-2-(3-對甲苯基脲基)-4,5，6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-3-羧酸乙酯；l-(3-(3-羥基丙-l-炔基)-4-甲基苯基)-3-(4-((異丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)脲；l-(4-((異丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)-3-(4-甲基-M丙-l-炔基)苯基)脲；l-(3-(丁-l-炔基)-4-甲基苯基)-3-(4-((異丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)脲；1_(3-氯-4-甲基苯基)-3-(4-(哌啶-1-基甲基)噻唑-2-基)脲；l-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(5-甲基-4，5,6，7-四氫噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基)脲；l-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(5-乙基-4，5,6,7-四氫噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)脲；l-(苯并[c][l,2,5]噁二唑-4-基)-3-(4-((異丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)脲；H苯并[c][l，2，5]噻二唑-4-基)-3-(4-((異丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)脲；1-(4-((異丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)-3-(2-甲氧基-4-甲基苯基)脲；1-(4_氯_2_甲氧基苯基)_3-(4-((異丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)脲；N-(4-(吡咯垸-l-基甲基)噻唑-2-基)苯并[d]噻唑-6-羧酰胺；N-(4-(哌啶-l-基甲基)噻唑-2-基)苯并[d]噻唑-6-羧酰胺1-(3_氯_4_甲基苯基)_3-(4-((異丙基(甲基)氨基)甲基)噁唑-2-基)脲；l-(4-(氮雜環丁烷-l-基甲基)噻唑-2-基)-3-(3-氯-4-甲基苯基)脲；1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)噻唑-2-基)脲；l-(3-乙酰基苯基)-3-(4-((異丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-萄脲；1-(4-((異丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)-3-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)脲；1_(3-氯-4-羥基苯基)-3-(4-((異丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)脲；1-(3_氣_4-(羥基甲基)苯基)-3-(4-((異丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)脲；1_(3-氯-2-甲氧基苯基)-3-(4-((異丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)脲；l-(5-氯-2-羥基-4-甲基苯基)-3-(4-((異丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)脲；1_(3-氯-4-甲基苯基)-3-(6-((異丙基(甲基)氨萄甲基)吡啶-2-基)脲；1-(4-((異丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)脲；1-(3-乙酰基-4-甲基苯基)-3-(4-((異丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)脲；l-(3-環丙基-4-甲基苯基)-3-(4-((異丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)脲；l-(3-氯-5-環丙基苯基)-3-(4-((異丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)脲；l-(3-環丙基苯基)-3-(4-((異丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)脲；1-(3-(呋喃-3-基)-4-甲基苯基)-3-(4-((異丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)脲；1-(3-氯-5-(呋喃-3-基)苯基)-3-(4-((異丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)脲；l-(3-(呋喃-3-基)苯基)-3-(4-((異丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)脲；1-(4-((異丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)-3-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)脲；l-((l-環丁基-lH-咪唑-2-基)甲基)-3-(4-((異丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)脲；l-((l-乙基-lH-咪唑-2-基)甲基)-3-(4-((異丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)脲；1-(3-氯-4-(呋喃-3-基)苯基)-3-(4-((異丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)脲；或1-(3-氯-5-甲氧基-4-甲基苯基)-3-(4-((異丙基(甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)脲。41.一種藥物組合物，包含權利要求1至40中任一項的化合物以及至少一種可藥用載體或賦形劑。42.權利要求41的藥物組合物，其中該組合物配制成可注射液、氣溶膠、乳膏、口服液、藥片、凝膠、藥丸、膠囊、糖漿或透皮貼劑。43.抑制細胞中的病毒殼體形成的方法，該方法包括使受含有殼體蛋白的病毒感染的細胞與足以在體外可檢出地抑制病毒殼體形成的量的權利要求1至40中任一項的化合物或鹽接觸，由此抑制細胞中的病毒殼體形成。44.抑制細胞中的病毒殼體形成的方法，通過使受含有殼體蛋白的病毒感染的細胞與足以可檢出地結合到殼體蛋白頂端裂縫上的量的權利要求1至40中任一項的化合物或鹽接觸來實現。45.權利要求43或44的方法，其中病毒是逆轉錄病毒。46.權利要求45的方法，其中病毒是HIV。47.權利要求46的方法，其中病毒是HIV-1。48.權利要求43至47中任一項的方法，其中受含有殼體蛋白的病毒感染的細胞存在于人體內。49.治療受含有殼體蛋白的病毒感染的動物的方法，包括對該動物施用治療有效量的權利要求1至40中任一項的化合物或鹽。50.權利要求49的方法，其中所述動物是人類患者。51.權利要求49或50的方法，其中含有殼體蛋白的病毒是HIV。52.權利要求51的方法，其中含有殼體蛋白的病毒是HIV-1。53.降低HIV-1感染的死亡率的方法，包括對HIV-1感染患者施用治療有效量的權利要求1至40中任一項的化合物。54.權利要求1至40中任一項的化合物或鹽，其中該化合物或鹽結合到Ka為IO微摩爾或更低的含有殼體蛋白的病毒的頂端裂縫上。55.權利要求43至53中任一項的方法，其中該化合物或鹽結合到&為IO微摩爾或更低的含有殼體蛋白的病毒的頂端裂縫上。全文摘要本文提供了取代芳基氨甲基噻唑脲及其類似物，它們充當病毒殼體形成包括HIV殼體形成的抑制劑。總的來說，本文所述的病毒殼體形成抑制劑是式(I)的化合物，其中A是式(a)或(b)的基團，其中變量A、R₁、R₂、R₃、R₄、X、Y、Z、A₅、A₆、A₇、R₈、R₉、R₁₂和R₁₃在本文中定義。本文提供了包含這類化合物的藥物組合物和治療受含有殼體的病毒感染的動物的方法。本文還提供了使用這類化合物治療受HIV病毒感染的人類患者和降低AIDS死亡率的方法。文檔編號A61K31/381GK101115528SQ200580045290公開日2008年1月30日申請日期2005年11月10日優先權日2004年11月11日發明者A·阿加瓦爾,M·德士潘德,M·薩默斯,曦陳申請人:艾其林醫藥公司;馬里蘭大學