專利名稱：含有纈沙坦的固體藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種含有纈沙坦的固體藥物組合物，及其制備方法。
化學式(I)所示的纈沙坦的化學命名為N-(1-氧戊基)-N-{4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]-苯甲基}-L-纈氨酸。由于具有抑制血管緊張素轉換酶的功能，其被廣泛應用于高血壓和相關疾病的治療。作為一種血管緊張素II受體拮抗劑，纈沙坦避免了鈣拮抗劑的副作用，且顯示出高穩定性和明顯的療效。
在本發明中，術語“纈沙坦”也包括化學式(I)所示化合物的藥學上可接受的鹽、水合物和溶劑合物。
背景技術：
某些含有纈沙坦的固體藥物組合物及其制備方法是已知的。
因此，EP-A-0443983描述了一種纈沙坦藥物組合物及其制備方法。混合纈沙坦、乳糖和玉米淀粉，用膠質的乙醇分散體制粒。經過干燥，混合余下的玉米淀粉、滑石粉、硬脂酸鎂和膠態硅石(高度分散的)，制粒并壓制成藥片。藥片可以包薄膜衣。
該申請的另一個實施方式中，混合纈沙坦、乳糖和玉米淀粉并用溫水中的玉米淀粉分散體制粒。干燥后，混合余下的玉米淀粉、滑石粉和硬脂酸鈣，制粒并壓制成片芯。用羥丙基甲基纖維素和蟲膠在二氯甲烷中的分散體對片芯進行包衣。
EP 0914119和EP 1410797公開了纈沙坦口服劑型的制造工藝，其包括下列步驟-研磨活性劑(例如纈沙坦)和藥學上可接受的添加劑；-將研磨后的活性劑和添加劑的混合物經過壓制處理，以形成密實塊；-改變所述密實塊以形成顆粒，和-壓制所述顆粒以形成固體口服劑型。
該方法在沒有水的情況下進行，即它是一種干法制粒/壓制法。
WO 00/38676進一步描述含有纈沙坦(20至65％)、微晶纖維素(31至65％)和交聯聚維酮(2至13％)的固體口服劑型。其要求保護一種含有重量比為2.5∶1至0.3∶1的纈沙坦和微晶纖維素的固體口服劑型。制備這種組合物的方法還是干法制粒，即在沒有水的情況下進行。
WO 01/97805要求保護一種纈沙坦或其藥學可接受鹽或水合物和崩解劑的組合物，其中纈沙坦或其藥學上可接受鹽或水合物與崩解劑的重量比為5.1∶1到0.5∶1。所提出的這種組合物的制備方法還是干法制粒，即在沒有水的情況下進行。
因此，早期的現有技術文獻(EP-A-0443983)公開了含纈沙坦的藥物組合物的基于乙醇或者基于水的制粒以及有機包衣，相關現有技術中的多數提出應該避免纈沙坦制劑和包衣中水的存在。這可以從以下事實得知，試圖在EP-A-0443983公開內容基礎上提供改進的制劑的在后發明，主要集中在干法制粒/壓制法和基于有機溶劑的包衣，即需要藥片制備工藝流程中不存在水。在該藥片制備過程的任何步驟中使用而引起的問題是，降低方法效率、穩定性、生物利用度等等。然而本發明克服了這些水性制粒和水性包衣步驟帶來的問題。
用于濕法制粒的乙醇出于安全因素是有問題的，應當由GMP和其它基于質量的需要對其進行限制。例如，在使用乙醇作為溶劑時必需采用特殊設備(抗爆炸裝置)。此外，出于環境保護和安全的原因，乙醇必須再循環。從經濟觀點看，采用乙醇的方法也不是第一選擇。所有應當采取的預防措施使該方法效率低下而且昂貴。
當膠質用于乙醇分散體進行制粒的時，由于其天然源來自動物，其具有接觸BSE(牛類海綿狀腦病或者瘋牛病)的潛在危險，這是成問題的。膠質是提純的蛋白質組分混合物的術語，其可通過部分酸性水解，或者部分堿性水解動物膠原而獲得。此外，膠質滋生自天然源，因此很難保證產品及其性能的穩定性。
此外，現有技術所述的乙醇制粒使其難以在其它類型的制粒設備中重復該步驟，例如，在高切變制粒機或者流化床制粒機中。在常規干燥設備中，濕塊(將制粒分散體添加至纈沙坦和賦形劑的混合物而形成)被硬化而不可能干燥。我們認為一部分纈沙坦被乙醇溶解，這導致一起制粒的纈沙坦和賦形劑之間形成非常強的物理應力。選自具有較高含水量(高至15％)的淀粉(例如玉米淀粉或者馬鈴薯淀粉)的粘合劑不適合用于濕法水制粒，這是因為其具有多功能除了粘合性之外，它們也是崩解劑、稀釋劑和助流劑；其功用不能僅僅定義為一種。在濕法水性制粒法中，發現作為助流劑和潤滑劑的滑石粉是有問題的，因為壓制混合物的流動性差。
二氯甲烷屬于制藥工業中限制應用的溶劑類別，這是由于剩余溶劑和其固有毒性而產生的問題。對于剩余溶劑檢測方法的確認，應該測定其精確性。出于環境保護和安全的原因，二氯甲烷也必須再循環使用。此外，使用二氯甲烷的方法從經濟觀點看也不是第一選擇。所有應該采取的預防措施使該方法效率低下而且昂貴。蟲膠，類似膠質，是一種天然材料，因此難以保證其性能穩定。
總的來說，由于纈沙坦獨特的物理和化學性質，特別是其在水性介質中的低溶解度，用于有效口服給藥予受試者的纈沙坦制劑至今仍是復雜的。
特別的，對于有效口服釋放纈沙坦的制劑的要求包括如下所述適當的粒度分布；適當的溶解度；適當的崩解時間；適當的溶解曲線；適當的加工性能；適當的賦形劑經濟性；
適當的制備過程經濟性；適當的或甚至改進的生物利用度。
發明內容
在第一個方面，本發明涉及一種含纈沙坦顆粒的固體藥物組合物，其特征在于所述纈沙坦顆粒的D50是150微米或者低于150微米，優選130微米或者低于130微米，更優選110微米或者低于110微米。理想地，至少20％的所述組合物的纈沙坦顆粒的直徑范圍為0.02至50微米，和/或至少35％的纈沙坦顆粒的直徑范圍為0.02至100微米。在最終的組合物中，通過電子顯微鏡檢查，纈沙坦顆粒的最大直徑為1100微米。更優選地，該纈沙坦顆粒的最大直徑為1000、950或者(最優選)900微米。
在另一個方面，本發明涉及一種固體藥物組合物，其包含30-70wt％的纈沙坦，10-70wt％的稀釋劑，1-20wt％的崩解劑，1-20wt％的粘合劑和1-10wt％的潤滑劑，優選40-60wt％的纈沙坦，30-60wt％的稀釋劑，1-15wt％的崩解劑，1-15wt％的粘合劑和1-8wt％的潤滑劑，最優選45-55wt％的纈沙坦，35-50wt％的稀釋劑，1-10wt％的崩解劑，1-10wt％的粘合劑和1-6wt％的潤滑劑。此固體藥物組合物優選包含如上定義的粒徑的纈沙坦顆粒。其還可以包含以上所述物質之外的添加劑，但是在一個優選實施方式中，根據本發明的固體藥物組合物僅由下列成分組成30-70wt％的纈沙坦，10-70wt％的稀釋劑，1-20wt％的崩解劑，1-20wt％的粘合劑和1-10wt％的潤滑劑(優選范圍和以上所述相同)。
另一方面，本發明涉及一種固體藥物組合物，其包含以上指出的組分，其中，纈沙坦與崩解劑的重量比為50∶1至1∶1(優選20∶1至7∶1)，纈沙坦與粘合劑的重量比為60∶1至1∶1(優選50∶1至5∶1)，纈沙坦與潤滑劑的重量比為30∶1至5∶1，崩解劑與粘合劑的重量比為30∶1至1∶1(優選5∶1至0.5∶1)，崩解劑與潤滑劑的重量比為10∶1至0.2∶1(優選5∶1至0.5∶1)，以及粘合劑與潤滑劑的重量比為5∶1至0.2∶1(優選5∶1至0.5∶1)。同樣，此藥物組合物優選包含如上定義的粒徑的纈沙坦顆粒。
本發明的固體藥物組合物優選片劑，可以包衣或不包衣。在更優選的方面，至少75wt％的本發明藥物組合物在30分鐘內溶解于pH＝4.5的標準醋酸鹽緩沖液中。
在本發明的另一實施方式中，除纈沙坦以外，該固體藥物組合物還包括其它活性成分。優選地，這種其它活性成分是另外的抗高血壓藥和/或利尿藥。最優選為雙氫氯噻嗪。如果應用，纈沙坦和該其它成分(優選雙氫氯噻嗪)的重量比在5∶1和15∶1之間。這些藥物組合物中的各種成分的優選重量比和以上所述只有纈沙坦的組合物一樣，以纈沙坦和其它活性成分的重量百分數(或者重量比)替代只有纈沙坦的重量百分數(或者重量比)。
此外，本發明涉及上述各個方面所定義的藥物組合物的制備方法，包括下列步驟-提供最大直徑為1100微米的纈沙坦顆粒；-使用水或者水性分散體作為制粒液體，將賦形劑的混合物制粒，以獲得顆粒；-添加纈沙坦和其他賦形劑至所述顆粒，形成壓制混合物；-壓制該壓制混合物至所需的形式，和-任選包衣。
在另一個實施方式中，本發明涉及上述各個方面所定義的藥物組合物的制備方法，包括下列步驟-提供最大直徑為1100微米的纈沙坦顆粒；-使用水或者水性分散體作為制粒液體，將纈沙坦和賦形劑的混合物制粒，以獲得顆粒；-添加其他賦形劑至所述顆粒，形成壓制混合物；-壓制該壓制混合物至所需的形式，和-任選包衣。
所附的從屬權利要求中描述了另一優選實施方式。
圖1是濃度vs.時間圖，顯示兩種分別根據實施例9和6制備的160毫克片劑的相對生物利用率，參照目前市面有售的160毫克纈沙坦藥片(DIOVAN)。
圖2顯示濃度vs.時間圖，兩種含不同粒徑的纈沙坦顆粒的160毫克片劑的相對生物利用度，參照DIOVAN的生物利用度。
發明詳述粒徑本發明的固體藥物組合物包含顆粒形式的纈沙坦。由于其溶解特性，纈沙坦的粒徑被認為是影響臨床效果的制劑的重要參數。
因此，在本發明中纈沙坦顆粒的直徑在所定義的規格中。此外，其顆粒分布比現有技術的更均勻。
此處所用的術語“粒徑”指纈沙坦顆粒的體積直徑，用Malvern-Mastersizer Apparatus MS 2000通過激光散射測定。D50意為50％的顆粒(V/V)具有比指示值更高的體積直徑。術語“纈沙坦顆粒”意為含有纈沙坦的顆粒或者，優選地，為基本上或者完全由纈沙坦組成的顆粒。
在本發明中，纈沙坦藥物組合物具有的纈沙坦粒徑D50小于150微米，優選小于130微米，更優選小于110微米，更優選小于90微米和最優選小于85微米。
超過20％，優選超過30％的該纈沙坦顆粒應當優選在0.02-50微米范圍內，并且超過35％，優選超過45％的纈沙坦顆粒應該在0.02-100微米范圍內。
接受粒徑測量的顆粒首先懸浮在植物油(即向日葵油)中，然后在Malvern Mastersizer MS 2000儀器中經粒徑測定。通常，100-800毫克物質分散在5-8ml的植物油中。不使用增溶劑或者表面活性劑。
根據制造商的信息，Malvern Mastersizers允許測量20納米至2000微米范圍內的粒徑分布，精確度超過0.5％。粒徑通過測量均勻懸浮顆粒所散射的激光散射角分布進行測定。使用Gustav Mie開發的光散射理論，該粒徑分布由光散射數據進行測定。
根據本發明的纈沙坦顆粒的具體粒徑形成的比表面積為1至5m2/g，優選2至4m2/g。該比表面積通過BET法測定。
在根據本發明的藥物組合物中，纈沙坦顆粒的最大直徑為1100微米，優選1000微米，更優選950微米和最優選900微米。此(最大)粒徑是作為二維直徑通過電子顯微鏡檢查而測定。
如果用于制備根據本發明的藥物組合物的纈沙坦包括或者由較大的顆粒組成，則使用藥學上可接受的設備碾磨(和/或壓碎)，以減小粒徑，例如，在制粒或者壓制步驟前使用Fitz-Patrick Homoloidmill Model JT或者Frewitt篩粉機。當篩網作為該設備的一部分使用時，其應當具有限定尺寸的孔，例如直徑為0.1毫米-6.5毫米的圓形，優選0.1毫米-3毫米直徑，最優選0.1-1毫米直徑。該孔尺寸的變化不應超過0.05毫米。初始碾磨過程的條件是室溫(22±3℃)和常壓(1000±50毫巴)。該物質以固體形式被碾磨/壓碎，無需分散介質等的幫助。
粒徑減小一般有助于改善纈沙坦的生物利用度。纈沙坦粒徑的減小補償了由制粒而得的纈沙坦的低溶解性能，該低溶解性能由于壓制纈沙坦和賦形劑的混合物，以形成密實塊，然后按現有技術描述，將該密實塊轉換為現有技術所描述的顆粒而造成。在本發明提供的范圍內調節纈沙坦的粒徑可減少制備工藝需要的時間，在制造有效制劑中呈現出有效的經濟優勢。
發明人進行的實驗表明，通過干法制粒所形成片劑的崩解不能導致快速溶解，因為該片劑崩解為顆粒，且纈沙坦必須從這些顆粒中溶解出來。盡管本發明的制劑具有較長的崩解時間，小顆粒的纈沙坦在藥片崩解的同時溶解。
崩解試驗可以在與如下所述的溶解曲線測試相同的介質中進行，例如在pH＝4.5的醋酸鹽緩沖液中，或者在0.1M HCl或者純水中。37℃的純水常用作參考崩解介質。如歐洲藥典最新版本所述，片芯的崩解試驗作為工藝控制在37℃純水中的Erweka儀器上進行。
藥物組合物的組分本發明的固體藥物組合物由活性成分纈沙坦和賦形劑組成。任選地，所述組合物中還可以存在其他的活性成分，優選其他的抗高血壓藥和/或利尿藥。所述組合物可以是片劑、丸劑、粉末、錠劑、袋泡劑、軟和硬膠囊劑、栓劑等等。優選適于口服的劑型。
所述組合物優選配制成單位劑量形式，各劑量包含約1至約1000毫克，更常見的為約40至約320毫克纈沙坦。術語“單位劑量形式”指適于作為單一劑量用于受試者或者其它受試哺乳動物的物理離散單元，各單元包含預定量的纈沙坦，該預定量可以產生所需的治療學效果，和適宜的藥物賦形劑相關。
纈沙坦可以不同的物理形式存在，例如非晶態，一種或幾種晶形(例如無水，溶劑合或者水合形式)，不同晶形混合物的形式(例如無水，溶劑合或者水合形式)或者為非晶態和晶形的混合物(例如無水，溶劑合或者水合形式)。這些形式均屬于本發明所述的術語“纈沙坦”。
藥物的賦形劑特別地包括粘合劑、崩解劑、稀釋劑和潤滑劑。還可以包含其它材料和另外的賦形劑。
粘合劑根據本發明的所述組合物還可以包括粘合劑，例如聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素或者其它纖維素醚、淀粉、預糊化淀粉、或者聚甲基丙烯酸酯、或者它們的混合物。
優選使用水溶性好的粘合劑。考慮到淀粉在冷水中實際上不溶解，優先選擇冷水中有良好溶解度的粘合劑。許多粘合劑在水中具有良好的溶解度，例如不同K值的，即低K值的聚維酮。
當微晶纖維素用作粘合劑時，如果使用干法制粒工藝，其在該制劑中的含量對產品的加工性能有影響。在現有技術中通常傾向于高含量。高含量微晶纖維素據稱可以在濕法制粒法中改善加工性能。然而，我們設法避免使用影響大的微晶纖維素量，通過使用限定粒徑的纈沙坦，其部分或者完全由乳糖代替。令人吃驚地發現，在濕法水制粒工藝中，微晶纖維素的量可以最小化到小于制劑重量的30％。
我們還設法在完全沒有微晶纖維素的情況下制備片劑，而用乳糖替代此種組分(部分或者完全地)。從經濟的角度看，乳糖也比微晶纖維素更廉價，優于微晶纖維素。
在本發明的優選實施方式中，賦形劑包括至少一種選自羥基丙基纖維素和聚維酮的粘合劑。
崩解劑另外，本發明的藥物組合物還可以包含崩解劑，例如預糊化淀粉、淀粉羥基乙酸鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)，交聯CMC-Na，波拉克林鉀、低取代羥丙基纖維素或者它們的混合物。
交聯聚維酮作為不溶于水的片劑崩解劑，在直接壓制，濕法或者干法制粒法中可以應用到上至5％的濃度。然而，優選使用制粒工藝(內-和外成粒)中的干法和濕法步驟均可應用的崩解劑，以便最佳利用該崩解劑的吸收和溶脹能力。先有技術使用的交聯聚維酮實際上不溶于水和大部分常用的有機溶劑。因此，以水濕法制粒得到的纈沙坦制劑中，交聯聚維酮不是首選的崩解劑。
因此，作為可以應用于內-和外成粒的潛在崩解劑，交聯羧甲基纖維素鈉是更優選的。盡管它不溶于水，但是一經與水接觸，其可快速溶脹至初始體積的4-8倍。該崩解劑使用量在纈沙坦和崩解劑重量比為1∶1至50∶1時是有利的，優選約40∶1。在另一個實施方式中，其為7∶1至20∶1，優選約10∶1。
特別優選的賦形劑包括至少一種崩解劑，選自淀粉和羧甲基纖維素鈉，例如交聯羧甲基纖維素鈉。
稀釋劑根據本發明的藥物組合物可以進一步包含稀釋劑，例如微晶纖維素、粉末化纖維素、乳糖(無水或者一水合物)、可壓縮糖、果糖、右旋糖酐、其它糖類，例如甘露醇、山梨醇、乳糖醇、蔗糖或者它們的混合物，硅化微晶纖維素(siliconised microcrystalline cellulose)、磷酸氫鈣、碳酸鈣、乳酸鈣或者它們的混合物。優選的其他稀釋劑是硅石，優選膠狀的或者煅制硅石，其可以減少片劑對用于制片設備的粘性。
優選地，賦形劑包括至少一種稀釋劑，選自微晶纖維素(然而，此稀釋劑只可以小于30wt％使用)和乳糖一水合物。
潤滑劑根據本發明的所述組合物還可以包括潤滑劑，例如硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、十二烷硫酸鈉、氫化植物油、氫化蓖麻油、硬脂酰反丁烯二酸鈉、聚乙二醇、或者它們的混合物。
賦形劑優選包括至少一種潤滑劑，選自硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和十二烷硫酸鈉，更優選為選自硬脂酸、硬脂酸鎂和硬脂酸鈣。
優選的組分量優選的本發明的固體藥物組合物包括(全部百分比均為重量百分比，不包括任選的包衣)-30-70％，優選40-60％，更優選45-55％的纈沙坦，-10-70％，優選30-60％，更優選35-50％的稀釋劑，-1-20％，優選1-15％，更優選1-10％的崩解劑，-1-20％，優選1-15％，更優選1-10％的粘合劑，-1-10％，優選1-8％，更優選1-6％的潤滑劑。
定義纈沙坦、粘合劑和潤滑劑之間的精確比率是有利的，因為纈沙坦的粒徑對制劑的加工性能、溶解特征和生物利用度有重大影響。
令人吃驚地發現，一些賦形劑的量可以影響纈沙坦的生物利用度。潤滑劑量是同時對制劑工藝的壓制步驟(即，其阻止顆粒粘在沖壓機上)和纈沙坦生物利用度產生影響的最具有決定性的因素之一。增加例如硬脂酸鎂(疏水性潤滑劑)在制劑中的量，可以延遲藥物溶解，使體內的藥物吸收更慢。因此，根據本發明的含纈沙坦的藥物組合物的生物利用度可以通過加入適當量的潤滑劑加以控制，所述潤滑劑最優選為硬脂酸鎂。
盡管潤滑劑定義為一種賦形劑，即該制劑的非活性組分，在我們的制劑實驗中發現其可以影響纈沙坦的生物利用度。當纈沙坦具有更小的粒徑，和，由此而來的更大的比面積時，其在類似于本發明的制劑中的影響尤為顯著。在這種情況下，硬脂酸鎂更有效地覆蓋纈沙坦顆粒，并且由于其具有疏水性，因此使纈沙坦顆粒更疏水，導致纈沙坦的生物利用度某種程度的減少。
因此，本發明使用適當量的潤滑劑(最優選硬脂酸鎂)，與纈沙坦的粒徑結合，以達到所需的生物利用度。更小的粒徑原則上允許更多量潤滑劑例如硬脂酸鎂的使用，而不減少生物利用度，以及來自工藝方面的潤滑劑用量上限。例如，如果硬脂酸鎂量過高，片劑硬度將減少，因此薄膜包衣將不再合適。過量的潤滑劑還會減少溶解性，由此導致過低的生物利用度。
包衣任選地，片芯/藥片可以用薄膜包衣用的常規材料包衣，如Graham Cole于1995年出版的Pharmaceutical Coating Technology中所述的。薄膜包衣制劑通常包含以下組分(多種)聚合物、(多種)增塑劑、(多種)色素/遮光劑、(多種)媒介物。在薄膜包衣懸浮液中，可以使用微量的調味劑、表面活性劑以及蠟。大多數用于薄膜包衣的聚合物也是纖維素衍生物，例如纖維素醚，或者丙烯酸類聚合物和共聚物。偶爾使用高分子量的聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯醇和蠟制材料。
典型的纖維素醚是羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和甲基纖維素。丙烯酸類聚合物包括一組具有各種功能的合成聚合物。其中的一些可以通過與材料例如水溶性的纖維素醚和淀粉的結合，進一步改性以提高溶脹和滲透性，以確保薄膜衣完全崩解/溶解。
常用的增塑劑可以分為三類多元醇(丙三醇、丙二醇、聚乙二醇)，有機酯(酞酸酯、脂肪酸二丁酯、檸檬酸酯、乙酸甘油酯)，油/甘油酯(蓖麻油、乙酰單酸甘油乙酯、分餾椰子油)。
色素/遮光劑分為幾組有機染料和它們的沉淀色料、無機顏料、天然色素。來自各組的不同材料組分可以既定的比率組合。備用的薄膜包衣懸浮液在市場上有售。
薄膜包衣分散體可以用不同的溶劑制備(水、醇、酮、酯、氯化烴)，優選水。
特別優選的包衣懸浮液的組合物(以干材料計算)包括-1-99％重量的聚合物，優選1-95％的聚合物，-1-50％重量的增塑劑，優選1-40％的增塑劑，-0.1-20％的色素/遮光劑，優選0.1-10％的色素/遮光劑。
制備方法本發明的藥物制劑使用眾所周知的現成可用的賦形劑，通過已知的工藝方法制備，例如壓制或者濕法水性制粒法。在纈沙坦組合物的制備中，活性成分通常與賦形劑或者賦形劑的混合物相混合，或者由賦形劑或者賦形劑的混合物稀釋，或者包封于賦形劑或者賦形劑的混合物內，其可以是膠囊、囊、紙或者其它容器的形式。當賦形劑作為稀釋劑應用時，其可能是固體，半固體或者液體材料，其作為纈沙坦的載體或者介質。
然而，令人吃驚地，我們發現這種創造性的通過濕法水制粒制備的口服制劑在ICH穩定度試驗條件下可以是穩定的。而且，纈沙坦沒有用添加劑以內-法壓制，并且，將混合物轉化為顆粒以經濟的方式縮短了制備工藝。然而，在流化床干燥機中干燥以濕法水性制粒法制備的顆粒，使由纈沙坦和(多種)賦形劑組成的顆粒得以制備成為圓形顆粒，其提供可再生產和可加工的制劑。由于該固體口服制劑中纈沙坦的高重量百分比(＞10％)，這可以成為另外一個問題。
纈沙坦和賦形劑的混合物的潤濕可以在常規制粒設備中用常規藥學工藝通過將水或水性制粒液體噴射在賦形劑或者賦形劑混合物上而進行。潤濕還可以在常用混合設備，例如高剪切攪拌機中混合期間，直接向賦形劑混合物添加水或者水性制粒液體來完成。術語“水性制粒液體”指一種水性分散體，其包含作為稀釋劑的純水或者去離子水和分散、懸浮或者溶解在該稀釋劑中的固態物質。該分散物質可以具有賦形劑的已知功能，具有懸浮劑或者粘合劑的功能，優選粘合劑。
賦形劑的混合或者賦形劑與纈沙坦的混合可以在常規用于混合粉末的裝置中進行，例如用于制粒的靜態(被動)混合器、流化床混合器、擴散混合器、，雙錐擴散混合器、雙錐混合器、管狀混合器、立方混合器、行星式混合器、Y狀混合器、V狀混合器或者高剪切混合器中進行。
常規的干燥裝置，例如流化床干燥器或者干燥室可以用于制粒。
在如上所述的根據本發明的工藝中，所述壓制，特別是對片劑，可以用來自不同制藥工業設備制造商的自動循環壓制機完成壓制。
可以應用包薄膜衣的常規設備，例如Wurster包衣系統或者常規的用于制藥工業的包衣盤。
用于制備根據本發明的藥物組合物的方法可以通過制粒法或者直接壓制法進行。在每一種情況下，纈沙坦首先以適合的合成工藝制備，然后提純，例如通過結晶(見實施例)或者其它手段。然后確定纈沙坦顆粒的尺寸，如果發現粒徑超過1100微米(或者在優選實施方式中是超過例如1000、950、或者900微米)，纈沙坦將被碾磨或者壓碎至更小的尺寸。在一個優選實施方式中，濕法水性制粒工藝包括-提供最大粒徑為1100微米的纈沙坦，此外，優選D50小于150微米。
-使用水或者基于水的分散體作為制粒液體將賦形劑混合物制粒，獲得顆粒，-將所述纈沙坦顆粒和賦形劑添加至該顆粒中，形成壓制混合物，-壓制該壓制混合物至所需的形式，-任選包衣。
在此實施方式中，制得的顆粒不包含纈沙坦。
在另一個優選實施方式中，濕法水制粒工藝包括，-提供最大粒徑為1100微米的纈沙坦，此外，優選D50少于150微米。
-使用水或者基于水的分散體作為制粒液體將所述纈沙坦顆粒和賦形劑的混合物制粒，形成顆粒，-將賦形劑添加至該顆粒中以形成壓制混合物，-壓制該壓制混合物至所需的形式，和-任選包衣。
因此，在此實施方式中，制得的顆粒包含纈沙坦。
而且，直接壓片法的一個優選實施方式包括，-提供最大粒徑為1100微米的纈沙坦，此外，優選D50小于150微米。
-混合纈沙坦和賦形劑以形成壓制混合物，-壓制該壓制混合物至所需的形式，和-任選包衣。
令人吃驚地發現，粒徑與壓制工藝中的主壓力相關。較小粒徑的纈沙坦在壓制過程中需要較低的主壓力。此外，片芯或者藥片的硬度依賴于壓制參數例如主壓力的設定。優選在最大壓制速度下生產可加工制劑，以將生產時間縮短至最短，而在工藝期間，參數設置沒有明顯變化，參數保持在規定的規格內。已經發現，低的主壓力(低于25kN，優選低于20kN，更優選低于15kN)足以生產具有某一硬度的片芯或者藥片，該硬度足夠進行例如薄膜包衣和/或初始封裝中的終產品封裝，即在不破壞該固體口服制劑形式的情況下進行封裝。片芯或者藥片的硬度依賴于引入的纈沙坦量
對于圓形和長方形片芯或者藥片而言，40毫克的纈沙坦應當引入不低于15N的硬度；對于圓形和長方形片芯或者藥片而言，80毫克的纈沙坦應當引入不低于30N的硬度；對于圓形和長方形片芯或者藥片而言，160毫克的纈沙坦應當引入不低于45N的硬度；對于圓形和長方形片芯或者藥片而言，320毫克的纈沙坦應當引入不低于60N的硬度。
已經發現制備過程對片芯或者藥片的崩解速率的影響。通過干法制粒生產的片劑在水中快速崩解為大微粒，即顆粒。然而，由于快速崩解，此現象不導致極端快速的溶解。作為壓制過程中的工藝內控制而進行的崩解試驗，仍然顯示良好的片劑溶解速率。
在纈沙坦制劑中，硬度和崩解是強烈相關的。需要選擇和制定適于薄膜包衣工藝的片芯硬度。過軟的片芯易導致片芯和片劑破碎，不能滿足終產品的規格。介于最低、優化和最大的硬度之間的范圍必須非常精確地測定，因為片芯的崩解和硬度相關。如上所述，崩解還影響溶解特性。
纈沙坦是溶解性以及滲透性較差的物質。因此，溶出試驗作為選擇方法，是挑選適合用于生物利用度研究的制劑的最具有決定性的因素之一，因為它對于使用適合的分析工具選擇用于生物利用度研究的制劑有很大意義。
在溶解性差的物質例如纈沙坦的溶解中，粒徑分布非常重要。用于制劑的小微粒可以在選擇性溶解介質中較快地溶解。相反，較大的活性成分微粒在選擇性溶解介質中溶解較慢，這在我們的工作中已經得到證明。因此需要折衷的粒度分布，考慮到每種加工性能，例如，壓制過程、分析例如溶解速率、以及藥物代謝動力學例如生物利用度。
在所定義的粒徑參數的纈沙坦之間的精確比率，例如粒徑分布，優選優化稀釋劑和崩解劑。
發現纈沙坦粒徑對壓制(壓片)工藝有著強烈影響。盡管在不同粒徑分布即較大的和較小顆粒的纈沙坦和賦形劑的濕法水性制粒之間沒有顯著差異，它們對于該壓制混合物的壓制性確實有影響。在微晶纖維素的重量小于30％或者完全由乳糖取代微晶纖維素的制劑中，較大的纈沙坦顆粒必須用壓片機以高的主壓力壓制。相反，同樣的組合物中引入的較小顆粒將使材料非常易壓制，可以在壓片機中用較低的主壓力進行壓制。
令人吃驚地發現，藥片形狀(例如圓形和橢圓形)不影響壓制的決定性參數，即，主壓力。對于圓形和橢圓形片劑尺寸的選擇有賴于纈沙坦的生理活性量和終產品例如藥片的重量。
纈沙坦給藥的技術難題在于發現一種經濟改良的纈沙坦固體口服劑型，其向受試者提供安全和有效地口服給藥。發現濕法水性制粒和基于水的薄膜包衣可解決現有技術所描述事實的不同問題。意外地，水沒有明顯影響該產品的穩定性。因此，當使用具體粒徑分布的纈沙坦和/或特定組分的纈沙坦制劑時，其改善了根據本發明的確定組分的制劑的制備性能。
令人吃驚地發現，這種通過直接壓制或者濕法水性制粒制備的固體口服劑型的創造性組合物在ICH穩定度試驗條件下可以是穩定的。而且，纈沙坦沒有用添加劑以內-法壓制，而將該混合物轉化成顆粒，如其在干法制粒的做法，用經濟便利的方式縮短了工藝流程。雖然如此，在例如流化床干燥機中干燥以水制粒法制備的顆粒，使由纈沙坦組成的顆粒得以制備成圓形顆粒，即，允許再生產和可加工制劑的纈沙坦。由于固體口服劑型中纈沙坦的高重量百分比(＞10％)，這可以成為另一個問題。已經發現，在壓制過程，可以在自動壓制機，例如Kilian型，與大小與形狀無關的沖壓機之中使用極低的主壓力(低于15kN)。
溶解曲線本發明的固體藥物組合物優選具有30分鐘內在pH＝4.5的醋酸鹽緩沖液中不少于75wt％溶解的溶解曲線。
溶出試驗是根據Ph.Eur.使用攪料槳裝置，或者根據USP使用裝置2進行。在溶解介質的溫度為37±0.50℃下，對至少3種固體藥物組合物例如片劑進行試驗。攪料槳轉速50rpm。所使用的溶解介質的體積為900毫升。通過紫外分光光度法測量纈沙坦的溶解百分比。
生物利用度與目前上市的制劑(DIOVAN)相比，以實施例11和12所述的生物利用度研究對本發明的固體藥物組合物的相對生物利用度進行評價。發現本發明的固體藥物組合物的相對生物利用度和目前上市的一種制劑相似。進一步確定的是，令人吃驚地，纈沙坦的粒徑在確保所需的纈沙坦生物利用度曲線上扮演著關鍵的角色。
因此，在另一個方面，本發明涉及提高含纈沙坦的固體藥物組合物的生物利用度的方法，包括用最大直徑不超過1100微米和D50為150微米或者更低的顆粒制備所述組合物。當與由較大顆粒制備的組合物相比時，如上所述的制備方法更詳細地適于提供一種具有改進的生物利用度的纈沙坦組合物。
此處的術語生物利用度涉及經由胃腸道吸收進入血液的活性成分量的測定。此處的術語相對生物利用度指以百分比表示的兩種特定的口服給藥制劑在相同劑量下的AUC的比率。
此處的術語AUCO-t表示從時間0至時間tk(最后可計量濃度的時間)的取樣周期內，血漿濃度-時間曲線下的面積，其使用梯形法則測定，表示為μg/ml*h。此處的術語AUC表示從時間0至無窮大的血漿濃度-時間曲線下的面積，根據下式計算AUC＝AUCO-t+Ck/β，其中Ck表示最后可計量的濃度，β表示最終階段的一次消除速率常數，由濃度-時間曲線圖中獲得，等于其末端斜率的相反值，該斜率通過最小二乘法線性回歸計算，表示單位為μg/mL*h。
術語Cmax表示峰值血漿濃度，直接從血漿濃度評價。
此處的術語tmax表示達到Cmax的時間，也直接從濃度-時間數據評價。
具體實施例方式
以下的實施例用于說明本發明，而非以任何方式限制本發明的范圍。在下文的實施例中，含水量在Mettler Toledo HR 73鹵素溫度分析器上以干燥失重法測定。粒徑在Malvern Mastersizer MS 2000中使用纈沙坦在植物油(Oljarica Kranj的向日葵油)中的懸浮液測定。
實施例1進氣口溫度為53.20℃下，使240g纈沙坦、72g乳糖一水合物、63mg蔗糖和66g微晶纖維素在流化床混合器/制粒機中均化4分鐘，直至混合物的溫度為40.7℃。
進氣口溫度為53.2℃-54.1℃下，將12g聚維酮分散在108g純水中并噴霧到以上所列的纈沙坦和賦形劑的混合物上，噴3分鐘。獲得的顆粒在進氣口溫度為54.1℃-58.9℃下在流化床干燥器中干燥，直到制粒溫度為41.20℃持續6分鐘。含水量為1.66％重量。
將18g交聯羧甲基纖維素鈉、3g無水膠態硅石和6g硬脂酸鎂加入以上獲得的顆粒中，在高剪切攪拌機中攪拌。壓制混合物的含水量是1.76％重量。
將該壓制混合物壓制成理論重量為320.00mg的一側評價片芯。橢圓形沖頭長度為13.5毫米，寬度為7毫米。片芯的硬度是90-127N，崩解時間(純水，37℃)為10分鐘。
片芯在自動包衣盤中用基于水的薄膜包衣懸浮液包衣，該懸浮液包含羥丙基甲基纖維素(69wt％)、二氧化鈦(17％)、氧化鐵(6.5％)和聚乙二醇4000(7.5％)。該薄膜衣片的理論重量是328.00mg。
實施例2使240g纈沙坦、141g乳糖一水合物、60g微晶纖維素和12g聚維酮在高剪切攪拌機中均化。
將120g純水噴霧到以上所列的纈沙坦和賦形劑的混合物上。獲得的顆粒在進氣口溫度為52.3℃下在流化床干燥器中干燥，直至制粒溫度到達38.00℃持續8分鐘。含水量為1.72％重量。
將18g交聯羧甲基纖維素鈉、3g無水膠態硅石和6g硬脂酸鎂加入以上獲得的顆粒中，在高剪切攪拌機中攪拌。壓制混合物的含水量是1.93％重量。
將該壓制混合物壓制成理論重量為320.00mg的片芯。橢圓形沖頭的尺寸與實施例1相同。片芯的硬度是123-147N，崩解時間(純水，37℃)為8分鐘。
用實施例1所述的薄膜包衣懸浮液對片芯包衣。薄膜衣片劑的理論重量是328.00mg。
實施例3使240g纈沙坦、141g乳糖一水合物、52.5g微晶纖維素和12g聚維酮在高剪切攪拌機中均化。
將120g純水噴霧到以上所列的纈沙坦和賦形劑的混合物上。獲得的顆粒在進氣口溫度為51.2℃下在流化床干燥器中，直至制粒溫度到達38.30℃持續8分鐘。含水量為1.52％重量。
將18g交聯羧甲基纖維素鈉、3g無水膠態硅石和13.5g硬脂酸鎂加入以上獲得的顆粒中，在高剪切攪拌機中攪拌。壓制混合物的含水量是1.56％重量。
將該壓制混合物壓制成理論重量為320.00mg的片芯。橢圓形沖頭的尺寸與實施例1相同。片芯的硬度是96-108N，崩解時間(純水，37℃)為6分鐘。
用實施例1所述的薄膜包衣懸浮液對片芯包衣。薄膜衣片劑的理論重量是328.00mg。
實施例4使240g纈沙坦、195g乳糖一水合物和12g聚維酮在高剪切攪拌機中均化。
將80g純水噴霧到以上所列的纈沙坦和賦形劑的混合物上。獲得的顆粒在在進氣口溫度為51.60℃下流化床干燥器中，直至制粒溫度到達38.1℃持續8分鐘。含水量為0.90％重量。
將24g交聯羧甲基纖維素鈉、3g無水膠態硅石和6g硬脂酸鎂加入以上獲得的顆粒中，在高剪切攪拌機中攪拌。壓制混合物的含水量是0.97％重量。
將該壓制混合物壓制成理論重量為320.00mg的片芯。橢圓形沖頭的尺寸與實施例1相同。片芯的硬度是108-144N，崩解時間(純水，37℃)為11.5分鐘。
用實施例1所述的薄膜包衣懸浮液對片芯包衣。薄膜衣片劑的理論重量是328.00mg。
實施例5使240g纈沙坦、204g乳糖一水合物和18g聚維酮在高剪切攪拌機中均化。
將80g純水噴霧到以上所列的纈沙坦和賦形劑的混合物上。獲得的顆粒在進氣口溫度為51.20℃下在流化床干燥器中干燥，直至制粒溫度到達37.30℃持續4.5分鐘。含水量為1.48％重量。
將9g交聯羧甲基纖維素鈉、3g無水膠態硅石和6g硬脂酸鎂加入以上獲得的顆粒中，在高剪切攪拌機中攪拌。壓制混合物的含水量是1.55％重量。
將該壓制混合物壓制成理論重量為320.00mg的片芯。橢圓形沖頭的尺寸與實施例1相同。片芯的硬度是100-122N，崩解時間(純水，37℃)為13.5分鐘。
用實施例1所述的薄膜包衣懸浮液對片芯包衣。薄膜衣片劑的理論重量是328.00mg。
實施例6使16.0kg纈沙坦(A)、9.0g乳糖一水合物、3.90kg微晶纖維素和400g聚維酮在高剪切攪拌機中均化。纈沙坦(A)具有下表1所示的粒徑分布，該粒徑分布在Malvern Mastersizer MS 2000中測定。
表1纈沙坦(A)粒徑分布
平均粒徑(使用Malvern Mastersizer MS 2000軟件測定)是123微米。
10％的顆粒小于10.3微米。
10％的顆粒大于304.3微米。
50％的顆粒大于76.6微米。
38.1％的顆粒在0.02-50微米范圍內，58.1％的顆粒在0.02-100微米范圍內。
將12.4kg純水噴霧到以上所列的纈沙坦和賦形劑的混合物上。獲得的顆粒在進氣口溫度65-71℃下在流化床干燥器中干燥，直至制粒溫度到達38.60℃持續70分鐘。含水量為1.60％重量。
將1.60kg交聯羧甲基纖維素鈉、200g無水膠態硅石和900g硬脂酸鎂加入以上獲得的顆粒中，在高剪切攪拌機中攪拌。壓制混合物的含水量是1.80％重量。
將該壓制混合物壓制成理論重量為320.00mg的片芯。橢圓形沖頭的尺寸與實施例1相同。片芯的硬度是94-120N，崩解時間(純水，370℃)為2.5-3分鐘。Kilian型壓制機的主壓力為4.9kN。片芯用實施例1描述的薄膜包衣懸浮液進行包衣。該薄膜衣片劑(A)的理論重量是328.00mg。
在另一個實驗中，混合物被壓制成理論重量為160.00mg的一側評價片芯。使用圓沖頭的直徑為8毫米，片芯高度3.6至3.8毫米。片芯的硬度是52-79N，崩解時間(純水，37℃)為3-4分鐘。Kilian型壓制機的主壓力是3.9kN。然后在自動涂料盤中將一些片芯用基于水的薄膜包衣懸浮液包衣，該懸浮液含羥丙基甲基纖維素(75％重量)、二氧化鈦(17％)、氧化鐵(0.5％)和聚乙二醇4000(7.5％)。薄膜衣片劑的理論重量是164.00mg。
實施例7(僅用于比較目的)用與328.00mg薄膜衣片劑的相同組合物，并且使用與實施例6相同的工藝，但是采用纈沙坦(B)。薄膜衣片劑包含粒徑分布如下表2所示的纈沙坦顆粒，所述粒徑分布由Malvern Mastersizer MS 2000測定。
表2纈沙坦(B)的粒徑分布
平均粒徑為219微米。
10％的顆粒小于34.7微米。
10％的顆粒大于460.8微米。
50％的顆粒大于179.1微米.
15.0％的顆粒在0.02-50微米范圍之內，30.0％的顆粒在0.02-100微米范圍之內。顆粒的含水量是1.78％重量，而壓制混合物的含水量是1.80％重量。
將該壓制混合物壓制成理論重量為320.00mg的片芯。片芯的硬度是58-82N，崩解時間(純水，37℃)為3.5分鐘。
用實施例1所述的薄膜包衣懸浮液對片芯(B)包衣。薄膜衣片劑(B)的理論重量是328.00mg。
實施例8用與328.00mg薄膜衣片劑的相同組合物，并且使用與實施例6相同的工藝，但是采用纈沙坦(C)。薄膜衣片劑包含粒徑分布如下表3所示的纈沙坦顆粒，所述粒徑分布由Malvem Mastersizer MS 2000測定。纈沙坦(C)是纈沙坦(B)在Fitzpatrick Model JT Homoloid碾磨機中碾磨而得。
表3纈沙坦(C)的粒徑分布
平均粒徑為65微米。
10％的顆粒小于8.2微米。
10％的顆粒大于136.2微米。
50％的顆粒大于53.4微米。
47.2％的顆粒在0.02-50微米范圍之內，78.5％的顆粒在0.02-100微米范圍之內。
顆粒含水量是1.68％重量，而壓制混合物的含水量是1.70％重量。在Kilian壓制機主壓力11.5kN條件下，該壓制混合物被壓制成理論重量為320.00mg的片芯。片芯(C)的硬度是118-130N，崩解時間(純水，37℃)是10-11分鐘。
在Kilian壓制機5.8kN的主壓力下，片芯(C’)的硬度是67-92N，崩解時間(純水，37℃)是2.5分鐘。用實施例1所述的薄膜包衣懸浮液將片芯(C)和(C’)進行包衣。薄膜衣片劑(C)和(C’)的理論重量是328.00mg。
如實施例6，7和8所獲得的薄膜衣片劑中的纈沙坦在醋酸鹽緩沖液(pH＝4.5)中的溶解百分比收集在表4中。
表4.實施例6，7和8中獲得的薄膜衣片劑中的纈沙坦在pH＝4.5醋酸鹽緩沖液中的溶解百分比。
n.a.＝不適用實施例9將16.0kg纈沙坦、12.1kg乳糖一水合物和1.2kg聚維酮在高剪切攪拌機中均化。將9kg純水噴霧到以上所列出的纈沙坦和賦形劑的混合物上。所獲得的顆粒在進氣口溫度為64-70℃下在流化床干燥器中干燥30分鐘，至制粒溫度為35℃。含水量為1.80％重量。
將1.6kg交聯羧甲基纖維素鈉、200g無水膠態硅石和900g硬脂酸鎂加入以上獲得的顆粒中，在高剪切攪拌機中攪拌。壓制混合物的含水量是1.96％重量。
將該壓制混合物壓制成理論重量為320.00mg的片芯。片芯的硬度是86-107N，崩解時間(純水，37℃)是7分鐘。在Kilian壓制機上的主壓力是4.5kN。
用基于水的薄膜包衣懸浮液將以上獲得的一些片芯在自動包衣盤中進行包衣，該懸浮液中含羥丙基甲基纖維素(69wt％)、二氧化鈦(17％)、氧化鐵(6.5％)和聚乙二醇4000(7.5％)。薄膜衣片劑的理論重量是328.00毫克。該薄膜衣制劑含有D50為76.6微米的纈沙坦顆粒。
在另一個實驗中，該壓制混合物被壓制成理論重量為160.00mg的片芯。片芯的平均硬度是56-80N，崩解時間(純水中，37℃)是8-9分鐘。Kilian壓制機上的主壓力是3.3kN。用基于水的薄膜包衣懸浮液將該片芯在自動包衣盤中包衣，所述懸浮液包含羥丙基甲基纖維素(75wt％)、二氧化鈦(17％)、氧化鐵(0.5％)和聚乙二醇4000(7.5％)。薄膜衣片劑的理論重量是164.00毫克。
實施例10以下的制備實施例顯示了如何獲得具有用于本發明的藥物組合物的合適品質的纈沙坦。在各實驗的結尾，纈沙坦粒徑用電子顯微鏡檢查，如果最大粒徑大于1100微米，則將顆粒進一步壓碎或者碾磨。
a)從醋酸異丙酯中結晶50℃下將5g粗品纈沙坦溶解于50ml醋酸異丙酯中，然后在2小時內逐漸冷卻溶液至20℃，并且在此溫度攪拌18小時。濾出純纈沙坦，減壓干燥。分離出3.8g纈沙坦。
b)從醋酸異丙酯/環己烷(1∶1)的混合物中結晶50℃下將2g粗品纈沙坦溶解于20ml醋酸異丙酯/環己烷的混合物(1∶1)中，然后在2小時內逐漸冷卻溶液至20℃，并且在此溫度攪拌18小時。濾出純纈沙坦，減壓干燥。分離出1.8g纈沙坦。
c)從醋酸異丙酯/庚烷(10∶1)的混合物中結晶50℃下將2g粗品纈沙坦溶解于22ml醋酸異丙酯/庚烷的混合物(10∶1)中，然后在2小時內逐漸冷卻溶液至20℃，并且在此溫度攪拌18小時。濾出純纈沙坦，減壓干燥。分離出1.5g纈沙坦。
d)從乙酸甲酯中結晶
50℃下將3g粗品纈沙坦溶解于18ml乙酸甲酯中，然后在2小時內逐漸冷卻溶液至20℃，并且在此溫度攪拌18小時。濾出純纈沙坦，減壓干燥。分離出2.6g纈沙坦。
實施例11在12個受試者群中用開放標記的、隨機的、單劑量、三線交叉研究，將本發明的兩種固體藥物組合物的相對生物利用度與目前上市制劑相比，進行評價。
受試者接受三種單一160毫克劑量的纈沙坦，以Diovan160毫克片劑和兩種本發明的含不同賦形劑的160毫克片劑(A和B)給藥。該治療以七天為一療程。160毫克劑量片劑的特定組合物稱為片劑A，160毫克劑量的稱為片劑B，其分別公開于實施例9和6中。兩種制劑中的纈沙坦粒徑(D50)相同，即76.6微米。
用有效的高效液相色譜法“HPLC”測定纈沙坦血漿濃度。從12個受試者獲得的平均結果報道于圖1和下表5中。
表5
實施例12在6個受試者群中用開放標記的、隨機的、單劑量、三線交叉研究，評價本發明的固體藥物組合物所應用的粒徑對于纈沙坦生物利用度的影響。所述受試者接受三種單一160毫克劑量的纈沙坦，以Diovan160毫克和兩種本發明的含相同量的相同賦形劑，但是具有不同纈沙坦粒徑的160毫克纈沙坦片劑(C和D)給藥。該治療以七天為一療程。160毫克劑量片劑的特定組合物稱為片劑C，160毫克劑量的片劑稱為片劑B，分別公開于實施例7和6中。制劑C中包含的纈沙坦的粒徑在本發明權利要求的具體粒徑范圍之外。
用有效的高效液相色譜法“HPLC”測定纈沙坦血漿濃度。從6個受試者獲得的平均結果報道于圖2和下表6中。
表6
可以看出，使用D50為76.6微米顆粒的片劑B的生物利用度明顯優于纈沙坦平均粒徑為179.1微米的片劑C的生物利用度。
實施例13使240g纈沙坦、189g乳糖一水合物、22.5g微晶纖維素、3.75g交聯羧甲基纖維素鈉和4.5g聚維酮在高剪切攪拌機中均化。
將130g純水噴霧于以上所列出的纈沙坦和賦形劑的混合物上。獲得的顆粒在進氣口溫度為57℃下在流化床干燥器中干燥，直至制粒溫度到達40.20℃持續7分鐘。含水量為1.11％重量。
將2.25g交聯羧甲基纖維素鈉、4.5g無水膠態硅石和13.5g硬脂酸鎂加入以上獲得的顆粒中，在高剪切攪拌機中攪拌。壓制混合物的含水量是1.20％重量。
將該壓制混合物壓制成理論重量為320.00mg的片芯。沖頭的尺寸與實施例1相同。片芯的硬度是78-91N，崩解時間(純水，37℃)為1.5分鐘。
用實施例1所述的薄膜包衣懸浮液對片芯包衣。薄膜衣片劑的理論重量是328.00mg。
實施例14使240g纈沙坦、75g乳糖一水合物、22.5g微晶纖維素、82.5g交聯聚維酮和4.5g聚維酮在高剪切攪拌機中均化。
將240g純水噴霧到以上所列舉的纈沙坦和賦形劑的混合物上。獲得的顆粒在進氣口溫度為57℃下在流化床干燥器中干燥，直至制粒溫度到達41.30℃持續26分鐘。含水量為1.80％重量。
將37.5g交聯聚維酮、4.5g無水膠態硅石和13.5g硬脂酸鎂加入以上獲得的顆粒，并在高剪切攪拌機中攪拌。壓制混合物的含水量是1.96％重量。
將該壓制混合物壓制成理論重量為320.00mg的片芯。沖頭的尺寸與實施例1相同。片芯的硬度是76-93N，崩解時間(純水，37℃)為1分鐘。
用實施例1所述的薄膜包衣懸浮液對片芯包衣。薄膜衣片劑的理論重量是328.00mg。
實施例15使240g纈沙坦、123g微晶纖維素、4.5g聚維酮和3.75g交聯羧甲基纖維素鈉在高剪切攪拌機中均化。
將180g純水噴霧到以上所列舉的纈沙坦和賦形劑的混合物上。獲得的顆粒在進氣口溫度為60℃下在流床干燥器中干燥，直至制粒溫度到達35.5℃持續9分鐘。含水量為2.64％重量。
將90g乳糖一水合物(市場上可買到的噴霧干燥的乳糖一水合物Pharmatose DCL 14)、2.25g交聯羧甲基纖維素鈉、3g無水膠態硅石和13.5g硬脂酸鎂被加入以上所獲得的顆粒，并在高剪切攪拌機中攪拌。該壓制混合物的含水量是2.20％重量。
將該壓制混合物壓制成理論重量為320.00mg的片芯。沖頭的尺寸與實施例1相同。片芯的硬度是82-104N，崩解時間(純水，37℃)是1.5分鐘。
用實施例1所述的薄膜包衣懸浮液對片芯包衣。薄膜衣片劑的理論重量是328.00mg。
實施例16該組合物與實施例15相同，其中Pharmatose DCL 14定量地由市場上可買到的粒化乳糖一水合物Pharmatose DCL 15替代。乳糖一水合物的類型替換使組合物的穩定性得到改善，超過實施例15的組合物。
實施例17該組合物與實施例15相同，除了其中Pharmatose DCL 14定量地由市場上可買到的聚結乳糖一水合物Tablettose 70替代。該乳糖一水合物類型的替換使組合物的穩定性得到改善，超過實施例15的組合物。
實施例18使240g纈沙坦、123g微晶纖維素、4.5g聚維酮和6g交聯羧甲基纖維素鈉在高剪切攪拌機中均化。
將180g純水噴霧到以上所列舉的纈沙坦和賦形劑的混合物上。獲得的顆粒在進氣口溫度為60℃下在流化床干燥器中干燥，直至制粒溫度到達36.30℃持續8分鐘。含水量為2.57％重量。
將90g乳糖一水合物(市場上可買到噴霧干燥的乳糖一水合物PharmatoseDCL 14)、3g無水膠態硅石和13.5g硬脂酸鎂加入以上所獲得的顆粒，并在高剪切攪拌機中攪拌。該壓制混合物的含水量是2.26％重量。
將該壓制混合物壓制成理論重量為320.00mg的片芯。沖頭的尺寸與實施例1相同。片芯的硬度是89-120N，崩解時間(純水，37℃)是3分鐘。
用實施例1所述的薄膜包衣懸浮液對片芯包衣。薄膜衣片劑的理論重量是328.00mg。
實施例19使240g纈沙坦、123g微晶纖維素、4.5g聚維酮在高剪切攪拌機中均化。
將180g純水噴霧到以上所列舉的纈沙坦和賦形劑的混合物上。獲得的顆粒在進氣口溫度為60℃下在流化床干燥器中干燥，直至制粒溫度到達35.9℃持續9分鐘。含水量為2.35％重量。
將90g乳糖一水合物(市場上可買到噴霧干燥的乳糖一水合物PharmatoseDCL 14)、3g無水膠態硅石、6g交聯羧甲基纖維素鈉和13.5g硬脂酸鎂加入以上所獲得的顆粒，并在高剪切攪拌機中攪拌。該壓制混合物的含水量是2.45％重量。
將該壓制混合物壓制成理論重量為320.00mg的片芯。沖頭的尺寸與實施例1相同。片芯的硬度是90-116N，崩解時間(純水，37℃)是1.5分鐘。
用實施例1所述的薄膜包衣懸浮液對片芯包衣。薄膜衣片劑的理論重量是328.00mg。
實施例20該組合物與實施例18和19相同，不同之處在于Pharmatose DCL 14被市場上可買到的粒化乳糖一水合物Pharmatose DCL 15定量地替代。乳糖一水合物類型的替換使組合物穩定性得到改善，超過實施例18和19的組合物。
實施例21該組合物與實施例18和19相同，不同之處在于Pharmatose DCL 14被市場上可買到的聚結乳糖一水合物Pharmatose DCL 70定量地替代。乳糖一水合物類型的替換使組合物穩定性得到改善，超過實施例18和19的組合物。
實施例22使240g纈沙坦、117g微晶纖維素、3.75g交聯羧甲基纖維素鈉和4.5g聚維酮在高剪切攪拌機中均化。
將170g純水噴霧到以上所列舉的纈沙坦和賦形劑的混合物上。獲得的顆粒在進氣口溫度為60℃下在流化床干燥器中干燥，直至制粒溫度到達38.20℃持續9分鐘。含水量為2.02％重量。
將37.5g雙氫氯噻嗪、28.5g乳糖一水合物(市場上可買到的粒化Pharmatose DCL 15或者聚結Tablettose 70)、3g無水膠態硅石、2.25g交聯羧甲基纖維素鈉和13.5g硬脂酸鎂加入以上獲得的顆粒，并在高剪切攪拌機中攪拌。該壓制混合物的含水量是2.72％重量。
將該壓制混合物壓制成理論重量為300.00mg的片芯。囊沖頭的長度為14毫米，寬度為6毫米。片芯的硬度是85-108N，崩解時間(純水，37℃)為6.5分鐘。
片芯在自動包衣盤中用基于水的薄膜包衣懸浮液包衣，該懸浮液包含羥丙基甲基纖維素(75wt％)、二氧化鈦(19wt％)、氧化鐵(5wt％)和聚乙二醇4000(5wt％)。該薄膜衣片劑的理論重量是328.00mg。
實施例23使240g纈沙坦、117g微晶纖維素、6交聯羧甲基纖維素鈉和4.5g聚維酮在高剪切攪拌機中均化。
將180g純水噴霧到以上所列的纈沙坦和賦形劑的混合物上。獲得的顆粒在進氣口溫度為60℃下在流化床干燥器中干燥，直至制粒溫度到達37.60℃持續10分鐘。含水量為2.12％重量。
將37.5g雙氫氯噻嗪、28.5g乳糖一水合物(市場上可買到的粒化Pharmatose DCL 15或者聚結Tablettose 70)、3g無水膠態硅石和13.5g硬脂酸鎂加入以上獲得的顆粒，并在高剪切攪拌機中攪拌。該壓制混合物的含水量是2.67％重量。
將該壓制混合物壓制成理論重量為300.00mg的片芯。沖頭的尺寸和實施例20相同。片芯的硬度是95-114N，崩解時間(純水，37℃)是8分鐘。
用實施例22所述的薄膜包衣懸浮液對片芯包衣。薄膜衣片劑的理論重量是312.00mg。
實施例24
使240g纈沙坦、117g微晶纖維素和4.5g聚維酮在高剪切攪拌機中均化。
將120g純水噴霧到以上所列的纈沙坦和賦形劑的混合物上。獲得的顆粒在進氣口溫度為60℃下在流化床干燥器中干燥，直至制粒溫度到達37.60℃持續10分鐘。含水量為1.92％重量。
將37.5g雙氫氯噻嗪、28.5g乳糖一水合物(市場上可買到的粒化Pharmatose DCL 15或者聚結Tablettose 70)、3g無水膠態硅石、6g交聯羧甲基纖維素鈉和13.5g硬脂酸鎂加入以上獲得的顆粒，并在高剪切攪拌機中攪拌。該壓制混合物的含水量是2.98％重量。
將該壓制混合物壓制成理論重量為300.00mg片芯。沖頭的尺寸和實施例22相同。片芯的硬度是95-114N，崩解時間(純水，37℃)為8分鐘。
用實施例22所述的薄膜包衣懸浮液對片芯包衣。薄膜衣片劑的理論重量是312.00mg。
實施例25使240g纈沙坦、117g微晶纖維素、3.75g交聯羧甲基纖維素鈉和4.5g聚維酮在高剪切攪拌機中均化。
將170g純水噴霧于以上所列的纈沙坦和賦形劑的混合物上。獲得的顆粒在進氣口溫度為60℃下在流化床干燥器中干燥，直至制粒溫度到達39.1℃持續8分鐘。含水量為2.13％重量。
將18.75g雙氫氯噻嗪、47.25g乳糖一水合物(市場上可買到的粒化Pharmatose DCL 15或者聚結Tablettose 70)、3g無水膠態硅石、2.25g交聯羧甲基纖維素鈉和13.5g硬脂酸鎂加入以上獲得的顆粒，并在高剪切攪拌機中攪拌。該壓制混合物的含水量是2.64％重量。
將該壓制混合物壓制成理論重量為300.00mg的片芯。沖頭的尺寸和實施例20相同。片芯的硬度是86-109N，崩解時間(純水，37℃)是4.5分鐘。
用實施例22所述的薄膜包衣懸浮液對片芯包衣。薄膜衣片劑的理論重量是312.00mg。
實施例26
使240g纈沙坦、117g微晶纖維素、6g交聯羧甲基纖維素鈉和4.5g聚維酮在高剪切攪拌機中均化。
將180g純水噴霧到以上所列的纈沙坦和賦形劑的混合物上。獲得的顆粒在進氣口溫度為60℃下在流化床干燥器中，直至制粒溫度到達39.80℃持續10分鐘。含水量為2.20％重量。
將18.75g雙氫氯噻嗪、47.25g乳糖一水合物(市場上可買到的粒化Pharmatose DCL 15或者聚結Tablettose 70)、3g無水膠態硅石和13.5g硬脂酸鎂加入以上獲得的顆粒，并在高剪切攪拌機中攪拌。該壓制混合物的含水量是2.80％重量。
將該壓制混合物壓制成理論重量為300.00mg的片芯。沖頭的尺寸和實施例22相同。片芯的硬度是90-113N，崩解時間(純水，37℃)是9分鐘。
用實施例22所述的薄膜包衣懸浮液對片芯包衣。薄膜衣片劑的理論重量是312.00mg。
實施例27使240g纈沙坦、117g微晶纖維素和4.5g聚維酮在高剪切攪拌機中均化。
將120g純水噴霧到以上所列的纈沙坦和賦形劑的混合物上。獲得的顆粒在進氣口溫度為60℃下在流化床干燥器中干燥，直至制粒溫度到達36.8℃持續8分鐘。含水量為1.96％重量。
將18.75g雙氫氯噻嗪、47.25g乳糖一水合物(市場上可買到的粒化Pharmatose DCL 15或者聚結Tablettose 70)、3g無水膠態硅石、6g交聯羧甲基纖維素鈉和13.5g硬脂酸鎂加入以上獲得的顆粒，并在高剪切攪拌機中攪拌。該壓制混合物的含水量是2.89％重量。
將該壓制混合物壓制成理論重量為300.00的片芯。沖頭的尺寸和實施例22相同。片芯的硬度是93-126N，崩解時間(純水，37℃)是7.5分鐘。
用實施例22所述的薄膜包衣懸浮液對片芯包衣。薄膜衣片劑的理論重量是312.00mg。
實施例28
使240g纈沙坦、37.5g雙氫氯噻嗪、117g微晶纖維素、3.75g交聯羧甲基纖維素鈉和4.5g聚維酮在高剪切攪拌機中均化。
將200g純水噴霧到以上所列的纈沙坦和賦形劑的混合物上。獲得的顆粒在進氣口溫度為60℃下在流化床干燥器中干燥，直至制粒溫度到達38.20℃持續10分鐘。含水量為2.02％重量。
將28.5g乳糖一水合物(市場上可買到的粒化Pharmatose DCL 15或者聚結Tablettose 70)、3g無水膠態硅石、2.25g交聯羧甲基纖維素鈉和13.5g硬脂酸鎂加入以上獲得的顆粒，并在高剪切攪拌機中攪拌。該壓制混合物的含水量是2.67％重量。
將該壓制混合物壓制成理論重量為300.00mg的片芯。沖頭的尺寸和實施例22相同。片芯的硬度是85-108N，崩解時間(純水，37℃)是7.5分鐘。
用實施例22所述的薄膜包衣懸浮液對片芯包衣。薄膜衣片劑的理論重量是312.00mg。
實施例29使240g纈沙坦、37.5g雙氫氯噻嗪、117g微晶纖維素、6g交聯羧甲基纖維素鈉和4.5g聚維酮在高剪切攪拌機中均化。
將200g純水噴霧到以上所列的纈沙坦和賦形劑的混合物上。獲得的顆粒在進氣口溫度為60℃下在流化床干燥器中干燥，直至制粒溫度到達36.30℃持續10分鐘。含水量為2.08％重量。
將28.5g乳糖一水合物(市場上可買到的粒化Pharmatose DCL 15或者聚結Tablettose 70)、3g無水膠態硅石和13.5g硬脂酸鎂加入以上獲得的顆粒，并在高剪切攪拌機中攪拌。該壓制混合物的含水量是2.69％重量。
將該壓制混合物壓制成理論重量為300.00mg的片芯。沖頭的尺寸和實施例20相同。片芯的硬度是92-118N，崩解時間(純水，37℃)是7分鐘。
用實施例22所述的薄膜包衣懸浮液對片芯包衣。薄膜衣片劑的理論重量是312.00mg。
實施例30
使240g纈沙坦、37.5g雙氫氯噻嗪、117g微晶纖維素和4.5g聚維酮在高剪切攪拌機中均化。
將200g純水噴霧到以上所列的纈沙坦和賦形劑的混合物上。獲得的顆粒在進氣口溫度為60℃下在流化床干燥器中干燥，直至制粒溫度到達37.30℃持續9分鐘。含水量為1.88％重量。
將28.5g乳糖一水合物(市場上可買到的粒化Pharmatose DCL 15或者聚結Tablettose 70)、3g無水膠態硅石、6g交聯羧甲基纖維素鈉和13.5g硬脂酸鎂加入以上獲得的顆粒，并在高剪切攪拌機中攪拌。該壓制混合物的含水量是2.76％重量。
將該壓縮混合物壓制成理論重量為300.00mg的片芯。沖頭的尺寸和實施例22相同。片芯的硬度是93-120N，崩解時間(純水，37℃)是10分鐘。
用實施例22所述的薄膜包衣懸浮液對片芯包衣。薄膜衣片劑的理論重量是312.00mg。
實施例31使240g纈沙坦、18.75g雙氫氯噻嗪、117g微晶纖維素、3.75g交聯羧甲基纖維素鈉和4.5g聚維酮在高剪切攪拌機中均化。
將200g純水噴霧到以上所列的纈沙坦和賦形劑的混合物上。獲得的顆粒在進氣口溫度為60℃下在流化床干燥器中，直至制粒溫度到達38.9℃持續10分鐘。含水量為2.12％重量。
將47.25g乳糖一水合物(市場上可買到的粒化Pharmatose DCL 15或者聚結Tablettose 70)、3g無水膠態硅石、2.25g交聯羧甲基纖維素鈉和13.5g硬脂酸鎂加入以上獲得的顆粒，并在高剪切攪拌機中攪拌。該壓制混合物的含水量是2.94％重量。
將該壓制混合物壓制成理論重量為300.00mg的片芯。沖頭的尺寸和實施例22相同。片芯的硬度是82-109N，崩解時間(純水，37℃)是9分鐘。
用實施例22所述的薄膜包衣懸浮液對片芯包衣。薄膜衣片劑的理論重量是312.00mg。
實施例32
使240g纈沙坦、18.75g雙氫氯噻嗪、117g微晶纖維素、6g交聯羧甲基纖維素鈉和4.5g聚維酮在高剪切攪拌機中均化。
將170g純水噴霧到以上所列的纈沙坦和賦形劑的混合物上。獲得的顆粒在進氣口溫度為63℃下在流化床干燥器中干燥，直至制粒溫度到達35.30℃持續9.5分鐘。含水量為1.90％重量。
將47.25g乳糖一水合物(市場上可買到的粒化Pharmatose DCL 15或者聚結Tablettose 70)、3g無水膠態硅石和13.5g硬脂酸鎂加入以上獲得的顆粒，并在高剪切攪拌機中攪拌。該壓制混合物的含水量是2.87％重量。
將該壓制混合物壓制成理論重量為300.00mg的片芯。沖頭的尺寸和實施例22相同。片芯的硬度是92-112N，崩解時間(純水，37℃)是8分鐘。
用實施例22所述的薄膜包衣懸浮液對片芯包衣。薄膜衣片劑的理論重量是312.00mg。
實施例33使240g纈沙坦、18.75g雙氫氯噻嗪、117g微晶纖維素和4.5g聚維酮在高剪切攪拌機中均化。
將200g純水噴霧到以上所列的纈沙坦和賦形劑的混合物上。獲得的顆粒在進氣口溫度為60℃下在流化床干燥器中干燥，直至制粒溫度到達36.30℃持續9分鐘。含水量為2.00％重量。
將47.25g乳糖一水合物(市場上可買到的粒化Pharmatose DCL 15或者聚結Tablettose 70)、3g無水膠態硅石、6g交聯羧甲基纖維素鈉和13.5g硬脂酸鎂加入以上獲得的顆粒，并在高剪切攪拌機中攪拌。該壓制混合物的含水量是2.96％重量。
將該壓制混合物壓制成理論重量為300.00mg的片芯。沖頭的尺寸和實施例22相同。片芯的硬度是91-127N，崩解時間(純水，37℃)是10分鐘。
用實施例22所述的薄膜包衣懸浮液對片芯包衣。薄膜衣片劑的理論重量是312.00mg。
權利要求
1.含纈沙坦顆粒的固體藥物組合物，其特征在于，所述纈沙坦顆粒的D50為150微米或低于150微米，由電子顯微鏡檢查，該纈沙坦顆粒的最大直徑不超過1100微米。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，至少20％的纈沙坦顆粒的直徑在0.02至50微米范圍內。
3.根據權利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于，至少35％的纈沙坦顆粒的直徑在0.02至100微米范圍內。
4.根據前述任意一項權利要求所述的藥物組合物，其特征在于，所述纈沙坦顆粒的D50是120微米或低于120微米。
5.根據前述任意一項權利要求的藥物組合物，其特征在于，所述纈沙坦顆粒的D50是90微米或低于90微米。
6.根據前述任意一項權利要求的藥物組合物，其中所述纈沙坦顆粒以非晶態、結晶形態、不同結晶形態的混合物或非晶態和一種或數種結晶形態的混合物存在。
7.根據前述任意一項權利要求的藥物組合物，其包含30-70重量％的纈沙坦、10-70重量％的稀釋劑、1-20重量％的崩解劑、1-20重量％的粘合劑以及1-10％的潤滑劑。
8.含纈沙坦的固體藥物組合物，其包含30-70重量％的纈沙坦、10-70重量％的稀釋劑、1-20重量％的崩解劑、1-20重量％的粘合劑以及1-10％的潤滑劑。
9.根據前述任意一項權利要求的藥物組合物，其包含40-60重量％的纈沙坦、30-60重量％的稀釋劑、1-15重量％的崩解劑、1-15重量％的粘合劑以及1-8重量％的潤滑劑。
10.根據權利要求7至9中任意一項所述的藥物組合物，其中纈沙坦與崩解劑的重量比為50∶1至1∶1(優選20∶1至7∶1)，纈沙坦與粘合劑的重量比為60∶1至1∶1(優選50∶1至5∶1)，纈沙坦與潤滑劑的重量比為30∶1至5∶1，崩解劑與粘合劑的重量比為30∶1至1∶1(優選5∶1至0.5∶1)，崩解劑與潤滑劑的重量比為10∶1至0.2∶1(優選5∶1至0.5∶1)，粘合劑與潤滑劑的重量比為5∶1至0.2∶1(優選5∶1至0.5∶1)。
11.根據權利要求1至10中任意一項所述的藥物組合物，其中所述稀釋劑選自微晶纖維素(這種情況下的量低于30重量％)和乳糖一水合物。
12.根據權利要求1至10中任意一項所述的藥物組合物，其中所述崩解劑選自淀粉和交聯或非交聯羧甲基纖維素鈉。
13.根據權利要求1至10中任意一項所述的藥物組合物，其中所述粘合劑選自羥丙基纖維素和聚維酮。
14.根據權利要求1至10中任意一項所述的藥物組合物，其中所述潤滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和十二烷硫酸鈉。
15.根據前述任意一項權利要求的藥物組合物，其為任選的包衣片劑。
16.根據前述任意一項權利要求的藥物組合物，其中至少75重量％的所述藥物組合物在30分鐘內溶解于pH＝4.5的醋酸鹽緩沖液中。
17.根據前述任意一項權利要求的藥物組合物的制備方法，包括以下步驟-提供最大直徑為1100微米的纈沙坦顆粒；-用水或水性分散體作為制粒液體，將賦形劑的混合物制粒，獲得顆粒；-將纈沙坦顆粒和其他賦形劑添加至所述顆粒中，形成壓制混合物；-將該壓制混合物壓制成所需的形式，和-任選包衣。
18.根據前述任意一項權利要求的藥物組合物的制備方法，其包括以下步驟-提供最大直徑為1100微米的纈沙坦顆粒；-用水或水性分散體作為制粒液體，將纈沙坦和賦形劑的混合物制粒，以獲得顆粒；-將替他賦形劑添加至所述顆粒中，形成壓制混合物；-將該壓制混合物壓制成所需的形式，和-任選包衣。
19.根據權利要求17或18任意一項所述的方法，其中壓制步驟的壓制壓力是25kN或低于25kN。
20.根據權利要求17-19中任意一項所述的方法，其中纈沙坦顆粒的D50為150微米或低于150微米。
21.根據權利要求20所述的方法，其中至少20％的纈沙坦顆粒的直徑在0.02至50微米范圍內。
22.提高含纈沙坦的固體藥物組合物的生物利用度的方法，包括由最大直徑為1100微米或低于1100微米，且D50為150微米或低于150微米的顆粒制備所述組合物。
23.根據權利要求22所述的方法，其中所述組合物由權利要求20或21的方法制備。
24.根據權利要求1-16任意一項所述的固體藥物組合物，其特征在于，其包含另外的活性成分，以纈沙坦含量為基準，該活性成分的重量比為1∶5至1∶15。
25.根據權利要求24所述的組合物，其中所述另外的活性成分是其它抗高血壓藥和/或利尿藥。
26.根據權利要求24或25所述的組合物，其中所述另外的活性成分是雙氫氯噻嗪。
全文摘要
本發明涉及一種含纈沙坦顆粒的固體藥物組合物，其特征在于，所述纈沙坦顆粒的D
文檔編號A61K9/14GK101087589SQ200580044785
公開日2007年12月12日 申請日期2005年12月23日 優先權日2004年12月24日
發明者米哈·弗爾賓克, 亞尼卡·斯蘭茨沃夫克, 馬麗亞·蘭古斯, 西爾沃·祖普契奇, 弗蘭奇·貝韋茨, 利迪亞·切爾諾沙 申請人:新梅斯托克爾克公司