專利名稱：：包含質子泵抑制劑的固體劑型和由其制成的混懸液的制作方法
技術領域：
：本發明涉及固體的快速膠凝的口服藥物劑型，以及由其制備的水性混懸液，包含分配在多個腸溶衣包被的小丸中的對酸敏感的質子泵抑制劑作為活性成分和混懸液修飾的顆粒。此外，本發明涉及其生產的改進方法，和該制劑在醫學治療包括預防人的胃腸(gastrointestinal)疾病中的應用。
背景技術：
：和現有技術具有H+K+-ATP酶抑制劑作用的質子泵抑制劑(下文也稱作“PPI”)化合物是已知的，其通用名稱是奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、替那拉唑和艾美拉唑。這些活性物質是用于抑制哺乳動物和人的胃酸分泌。在更普遍的意義上，它們可以用于預防和治療哺乳動物和人的與胃酸有關的疾病，包括，例如反流性食道炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍和十二指腸潰瘍。此外，它們也可以用于治療其他需要胃酸抑制作用的胃腸道疾病，例如使用NSAID療法的患者、非潰瘍性消化不良的患者、具有胃食管反流疾病癥狀的患者和具有胃泌素瘤的患者。它們也可以用于在重癥護理條件下的患者、急性上胃腸道出血的患者、在手術前和后預防胃酸的酸抽吸(acidaspiration)，以及預防和治療應激性潰瘍。此外，它們可以用于預防和治療腸應激綜合征(irritablebowelsyndrome，IBS)、炎性腸病(inflammatongboweldiease，IBD)、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、哮喘、喉炎、Barret′s綜合征、睡眠呼吸暫停、睡眠障礙、牛皮癬以及可以用于預防和治療纏繞桿菌屬感染和與上述有關的疾病。但是，這些活性化合物易在酸性和中性介質中降解/轉化。該降解是由酸性化合物催化的，而與堿性化合物混合時則是穩定的。活性物質的穩定性也會受到潮濕、熱、有機溶劑的量影響，在某種程度上會受到光的影響。口服劑型對于很多患者有突出的問題，因為很多患者不能或不愿吞咽固體劑型。這個問題主要發生在兒童和老人中。它影響了患者的順應性，因此是治療中的一個問題。多年以來，人們認識到，需要一種口服的劑型，以避免與傳統的片劑有關的吞咽困難。已經發展出了糖漿、酏劑、包含漿體的微囊和其他新型的片劑或膠囊劑。其中，口服藥學活性物質的替代形式是使用活性成分在水性介質中的溶液或混懸液。除了即服(readytoconsume)混懸液(或溶液)具有較大的貯存體積、常常有限的貯存期限或需要冷藏貯存等缺點外，水性混懸液有時會發生的一個特別的問題是一些固體顆粒有強烈的沉入到用于施用的容器(vessel)底的趨勢。這可能導致部分劑量保留在容器中，不能使全部劑量都進入口服途徑。有時會經歷的另一個問題是當使用顆粒在液體介質中的混懸液用于通過鼻胃管(nasogastrictube)施用時，顆粒可能聚集或成塊，因此可能使它們不能通過所使用的管。另一個問題是當液體介質具有太高的粘性/粘彈性時，會使在實際壓力下通過鼻胃管施用變得不可能。強烈地需要，特別是在施用對酸敏感的化合物例如質子泵抑制劑例如奧美拉唑、艾美拉唑、泮托拉唑和蘭索拉唑時，得到容易和快速制備的、容易吞咽的包含質子泵抑制劑的均勻混懸液，其形式保護它免于接觸酸性環境(例如酸性胃液)。此外，需要混懸液具有粘彈性和粘性，以適合允許它經胃管或吞咽來施用。同時液體混懸液制劑需要一定的粘性以在較長時間保持穩定。當作為包含水不溶性組分的干粉末貯存的藥物制劑，和意欲作為即時制備的均勻混懸液時，又會出現其他挑戰/問題。對于一些現有技術的組合物，問題是僅在長時間后才能得到最大的粘性水平，即粘性在從制成混懸液到它通常施用于患者的短時間范圍內是不恒定的。對于由干粉末混合物在混懸液中得到穩定的最大粘性水平所需的時間，也有批次-批次間差異的問題。對包含乳糖的食物的不耐受性是一個常見的問題，因此，包含乳糖的藥物可以對這些人是一個問題。對于包含質子泵抑制劑的組合物，本領域已經有建議，并且對于快速分散和/或溶解制劑的方法也有其他的建議。US5,731,002描述了一種穩定的、口服藥物組合物，包含在糊劑樣凝膠中的質子泵抑制劑，用于治療哺乳動物中的與胃酸有關的疾病。US5,840,737描述了一種用包含奧美拉唑或蘭索拉唑與碳酸氫鹽的組合物治療胃酸紊亂(gastricaciddisorders)的方法。與給例如人施用碳酸氫鹽例如碳酸氫鈉或鉀有關的問題包括，當碳酸鹽在胃中被中和時可能導致噯氣。患胃食管反流的患者可能會加重或惡化它們的疾病，因為噯氣會導致胃酸的向上移動(Brunton，Agentsforthecontrolofgastricacidityandtreatmentofpepticulcers.InGoodmanAG，等人，Thepharmacologicbasisoftherapeutics，p.907.(NewYork，1990.))。此外，攝取碳酸氫鈉有可能導致代謝性堿中毒。此外，在相同的專利族中有進一步公開的專利申請，例如US2002/0045646A1，公開了一種固體非-腸溶衣劑型組合物，其包含質子泵抑制劑和緩沖液。該族中的其他申請US2003/118669、US2003/144306、US2003/191159、US2003/215527、US2004/048896和US2004/171646公開了例如液體口服藥物組合物，其包含質子泵抑制劑和緩沖劑，以及增加質子泵抑制劑吸收的方法。US2004/0005362A1(Taneja)和US2004/0082618A1(Taneja)描述了一種藥物制劑，包含用腸溶衣包被的酸不穩定的藥物和pH小于6.0的液體載體。相同發明人的其他公開申請描述了例如粘性足以懸浮包含主要相同地排列的PPI的微粒的液體載體(US2004/0081700A1)或(US2004/0006109A1和US2004/0081671A1)，其中液體載體的pH大于6.5。WO2004/004690A1(Taneja)描述了一種具有腸溶衣微粒的液體劑型，包含酸不穩定的藥物和pH小于6.0并且粘性足以懸浮微粒的液體混懸液。在該劑型中可以使用碳酸鹽或碳酸氫鹽。US2004/0022854A1描述了一種酸不穩定的活性化合物的口服形式，其中，輔料不適合形成腸溶層(腸溶衣)。可以將制備好的活性化合物單元與例如乳糖一起配制成藥囊(sachets)，或與包含賦形劑的碳酸鹽一起配制成泡騰組合物。EP1,232,746描述了一種可容易地懸浮的干粉末混合組合物，其包含膠凝劑或增稠劑，包含至少一種具有特殊粒徑分布的黃原膠，填充劑、濕潤劑或表面活性劑，和藥物活性物質。US4,886,669描述了一種水中可分配的片劑，其包含藥物活性劑、至少一種崩解劑和可溶脹物質。其中描述片劑在水中快速崩解，形成均勻的高粘性的混懸液，可以容易地吞咽。US5008117涉及一種制備快速分配和溶解增稠劑或懸浮劑和其他賦形劑的制劑的方法，其中藥物微囊可以容易地分配。但沒有提及質子泵抑制劑。EP0491910B1描述了一種固體藥物組合物，用于加入到水中產生藥物的混懸液。該組合物包含增稠劑或懸浮劑、酸和碳酸鹽或碳酸氫鹽。US6,261,602描述了一種可以作為藥物載體的顆粒組合物，其可以用于制備能快速在水中或水性介質中懸浮離子的藥物組合物。該組合物可以通過下列方法來制備，包括將增稠劑和崩解劑的混合物與作為濕潤劑的水性介質濕法制粒或進行干法制粒以產生顆粒產品。發明簡述本發明避免了現有技術組合物具有的上述討論的缺點，提出了解決上述問題的方法。進一步提供制備藥物載體的方法，由于所得到的載體(混懸液)的良好粘性和粘彈性，其適合經胃管(gastrictube)施用。例如，在某種意義上，例如其足夠穩健(robust)，盡管所使用的水量在處方量的50％～150％之內變化，也可以提供大致相同的粘性。本發明涉及固體快速膠凝的口服藥物劑型，其包含分配在多個腸溶衣包被的小丸中的對酸敏感的質子泵抑制劑作為活性成分、和混懸液修飾顆粒。此外，令人驚奇地發現，使用特定組成的顆粒與包含質子泵抑制劑的多個腸溶衣包被的小丸混合是有利的，其中當該顆粒懸浮在水中時，將快速和可重現地形成水性載體，該載體具有所需的pH、所需的穩定的粘性水平和令人滿意的粘彈性。該顆粒在下文中也稱作“混懸液修飾顆粒”。此外，該顆粒應當不含碳酸氫鹽和碳酸鹽。根據本發明的一個實施方案，可使該顆粒不含乳糖，即適合對乳糖不耐受的人。本發明的劑型使快速形成粘稠的、穩定的混懸液成為可能。在施用前，固態干燥的混懸液修飾顆粒和腸溶衣包被的小丸溶解/混懸在水性液體、例如自來水中，得到用于口服的粘性液體制劑。當本發明的制劑施用于患者時，重要的是該制劑應當盡可能快地溶解或懸浮，同時提供在包含藥物活性成分的固體顆粒的分配方面而言均勻的混懸液。因此，最終的液體制劑應當保證實際上所有劑量，即使所包含的劑量是懸浮、顆粒形式，都遞送到口腔中，即以安全、可靠和可重現的方式進入口服途徑。當活性成分包含在腸溶衣包被的小丸中時，該混懸介質的pH必須不會導致包含活性成分的小丸的腸溶衣層過早溶解。同時，經鼻胃管施用對最終的液體制劑的要求是，其應當具有適當的和穩定的粘性、粘彈性，并不存在懸浮顆粒的團聚傾向。進一步的特征是，該混懸液適合通過兒科所用的細管施用。所述術語胃管包括鼻胃管以及其他用于讓混懸液或分散液進入患者胃部的管或注射器。粘彈性和粘性變得特別重要，因為在兒科治療中使用的管可能具有狹窄的內徑，因此，其對于施用時具有導致高背壓的不適合性質的液體敏感。具有狹窄內徑的管的一個例子是″小兒飼管(Infantfeedingtube)，FT1606/105(CH/FG6-2.0mm外徑，1.4mm內徑)，PennineHealthcare″。與現有技術的制劑相比，本發明的劑型在室溫下在水中更快地膠凝，得到均勻、穩定的分散液。因此，它們比現有技術在更短時間內得到穩定的粘性，此外，它們在所獲得的粘性方面是穩健的。簡言之，本發明的劑型包含兩種主要組分混懸液修飾顆粒和多個包含活性成分的、腸溶衣包被的小丸。混懸液修飾顆粒包含-快速溶解稀釋劑-膠凝劑-酸性pH調節劑-粘合劑和-任選的崩解劑，此外，該顆粒不包含碳酸氫鹽和/或碳酸鹽。根據一個特征，上述的混懸液修飾顆粒不包含乳糖。該進一步的優點使其適合具有乳糖不耐受性的患者，可以用本發明的實施方案治療他們。本發明的一個特征是使快速溶解稀釋劑與膠凝劑緊密/密切接觸。這不僅可得到與膠凝劑本身相比快速的膠凝時間，而且很快得到穩定的凝膠。本發明的一個實施方案是選擇正確的稀釋劑，所述稀釋劑也可以作為甜味劑發揮作用。根據本發明的一個特征，當混懸液修飾顆粒懸浮于水中時的快速崩解和快速膠凝至穩定和可重現的粘性水平是通過特殊的制備方法實現的。根據該特征，該方法包括混合膠凝劑和稀釋劑/甜味劑，一起制粒，然后干燥得到低濕度和/或低溶劑含量。在“發明詳述”部分中將描述腸溶衣包被的小丸的制備，但是考慮到它們的特別需要的大小，它們通常可根據WO9601624A1制備的。此外，在腸溶衣包被的小丸不需要任何“外包衣(overcoat)”。本發明提供了安全和可靠的劑型，用于施用分散在水性液體介質中的包含酸不穩定的質子泵抑制劑例如奧美拉唑、艾美拉唑、泮托拉唑和蘭索拉唑的腸溶衣包被的小丸。這對于老年病科和兒科的治療是特別合適和有利的。本發明的組合物也允許加入范圍廣泛的劑量水平和其他的試劑例如掩味/矯味劑和張度劑(tonicityagents)。圖1顯示了本發明的實施方案的粘性與時間的關系(5個樣品)。圖2顯示了現有技術的實施方案(LanzoTM，4個樣品)的粘性與時間的關系。發明詳述本發明的一個方面是一種劑型，其是一種組分(I)一多個腸溶衣包被的小丸和另一種組分(II)一混懸液修飾顆粒的混合物，該混合物分配在容器例如藥囊(sachet)中。當被懸浮在水性介質例如自來水中時，該混合物快速崩解和膠凝，形成均勻、穩定和穩健的混懸液，該混懸液具有可重現和穩定的粘性，可以由患者容易地吞咽或通過例如鼻胃管施用。本發明的進一步的一個方面是即用的(readytouse)液體制劑，即其包含三種組分上述兩種組分(I)和(II)，此外是液體介質(III)。本發明得到的快速膠凝，即，膠凝時間短，可以視為對制備的混懸液中的基本上所有腸溶衣包被的小丸保持懸浮在液體介質中而不沉到制備其所用的容器(玻璃、燒杯)底所用的時間的作用。當如實施例5所述進行測定時，本發明的實施方案需要的膠凝時間一般短于3分鐘，優選小于2分鐘。該劑型不含碳酸氫鹽和/或碳酸鹽。此外，本發明的一個實施方案是還不含乳糖。“不含”是指在制劑中不加入該化合物。在該組合物中痕量的存在和伴隨在其他的原料中并不屬于該詞句考慮的范圍。腸溶衣包被的小丸制備包含活性成分的腸溶衣包被的小丸，使最外層是腸溶包衣層。這些小丸可以根據本領域已知的方法來制備，例如考慮到對小丸大小的特殊要求，如WO9601624A1中所述的方法。此外，在制備好的腸溶衣包被的小丸上不需要任何的“外包衣”。根據本發明的一個方面，該腸溶衣包被的小丸的平均直徑是0.2-1.8mm，優選直徑為0.4-1.0mm，更優選0.5-0.8mm。在本發明的另一個方面，該腸溶衣包被的小丸的大小范圍是直徑為1.0-1.4mm。該腸溶衣包被的小丸包含下列結構組分；●包含活性成分的芯物質，●任選的隔離(separating)或底包層(subcoatinglayer)，和●腸溶衣層，但在腸溶衣層上沒有其它包衣層。芯物質芯物質是通過本領域已知的方法制備的，例如擠出-滾圓法、涂層技術例如粉末或溶液/混懸液涂層、噴霧干燥、成球(balling)、冷凝技術(congealingtechniques)或噴霧冷凝技術。芯物質包含活性成分，也可以包含種子(seeds)、粘合劑、表面活性劑、填充劑、崩解劑、堿性添加劑或其他藥學可接受的成分中的一種或其混合物。活性成分本發明的藥物制劑包含對酸敏感的質子泵抑制劑或其堿性鹽(alkalinesalt)或其單個的對映體或其對映體的堿性鹽作為活性成分。單個對映體、外消旋混合物(每種對映體為50％)和兩種對映體的不等量混合物都適合本發明的藥物制劑。活性成分任選與賦形劑一起包含在小的腸溶衣包被的小丸/珠中。本發明的新的藥物組合物感興趣的化合物/活性成分是通式I的化合物、其堿性鹽、其單個的對映體之一或對映體之一的堿性鹽，其中，Het1是或Het2是或X＝或其中苯并咪唑部分N是指其中一個被R6-R9取代的環碳原子任選替換成沒有任何取代基的氮原子；R1、R2和R3相同或不同，選自氫、烷基、任選被氟取代的烷氧基、烷硫基、烷氧基烷氧基、二烷基氨基、哌啶子基、嗎啉代、鹵素、苯基和苯基烷氧基；R4和R5相同或不同，選自氫、烷基和芳烷基；R6′是氫、鹵素、三氟甲基、烷基或烷氧基；R6-R9相同或不同，選自氫、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、唑啉基、吡咯基和三氟烷基，或鄰近的R6-R9形成可以被進一步取代的環結構；R10是氫或與R3一起形成亞烷基(alkylene)鏈和R11和R12相同或不同，選自氫、鹵素和烷基。在上述定義中，烷基、烷氧基及其部分可以是支鏈或直鏈的C1-C9鏈或包含環烷基，例如環烷基烷基。通式I的特別感興趣的化合物的例子是包括其互變異構形式。本發明的口服藥物制劑的優選化合物是奧美拉唑、奧美拉唑的鎂鹽或奧美拉唑的(-)-對映體的鎂鹽。后者具有通用名稱艾美拉唑(esomeprazole)。根據一個實施方案，活性成分是三水合艾美拉唑鎂。在本發明的另一個實施方案中，活性藥物是替那拉唑或其藥學可接受的鹽，或它們的單個對映體。根據本發明的另一個方面，該化合物/活性成分是上述化合物/活性成分中的任一個的水合形式。在本發明的一個方面，制劑中的活性成分量的范圍是1mg-100mg、2mg-80mg或5mg-50mg。種子待被活性物質疊層的種子可以是水不溶性種子，該水不溶性種子包括不同的氧化物、纖維素、有機聚合物和其他物質，或其中一種或它們的混合物；或者是水溶性種子，該水溶性種子包括不同的無機鹽、糖類(除了乳糖)、non-pareils和其他物質，其中一種或它們的混合物。此外，這些種子可以包含聚集物(agglomerates)、壓緊物(compacts)等形式的活性物質。粘合劑粘合劑例如是纖維素，例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、糖類(除了乳糖)、淀粉和其他具有粘性的藥學可接受的物質。表面活性劑在該劑型中可以使用表面活性劑。適當的表面活性劑可以是藥學可接受的非離子型表面活性劑，例如聚山梨酯80；或者離子型表面活性劑例如十二烷基硫酸鈉。填充劑在該劑型中可以使用填充劑。填充劑的例子包括例如甘露醇和磷酸二鈣。崩解劑在該劑型中可以使用崩解劑。可以使用的崩解劑的例子例如有交聯聚乙烯吡咯烷酮、預膠化淀粉、微晶纖維素和交聯羧甲基纖維素鈉。堿性添加劑根據本發明的一個實施方案，活性物質可以與一種或多種堿性藥學可接受的物質混合。在排除碳酸氫鹽或碳酸鹽后，這些物質可以選自但不限于下列物質例如磷酸、檸檬酸或其他適當的弱無機或有機酸的鈉、鉀、鈣、鎂和鋁鹽；在抗酸制劑中經常使用的物質，例如鋁、鈣和鎂氫氧化物；鎂氧化物；有機pH緩沖物質例如三羥甲基氨基甲烷、堿性胺或氨基酸及它們的鹽或其他類似的藥學可接受的pH緩沖物質。隔離層或底包層可以通過使用用于包衣工藝的水和/或有機溶劑在適當的裝置例如包衣鍋、包衣制粒機或在流化床裝置中，通過包衣或涂層工序將隔離層或底包層施加于芯物質上。作為一種替代的方案，隔離層可以通過使用粉末包衣技術施加于芯物質上。用于隔離層的物質是藥物可接受的化合物，例如糖類、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其他中的一種或其混合物。添加劑例如增塑劑、著色劑、色素、填充劑、抗粘劑和抗靜電劑，例如硬脂酸鎂、二氧化鈦、熱解法二氧化硅、滑石和其他添加劑也可以包括在隔離層中。隔離層可以作為擴散膜(diffusionbarrier)，可以做為pH緩沖區。通過引入層物質可進一步強化隔離層的pH緩沖性質，在排除了碳酸氫鹽或碳酸鹽后，所述層物質選自下列經常在抗酸制劑中使用的化合物，例如鎂氧化物、氫氧化物、鋁或鈣的氫氧化物或硅酸鹽；復合鋁/鎂化合物，例如MgO·Al2O3·2SiO2·nH2O，或其他藥學可接受的pH緩沖化合物，例如磷酸、檸檬酸或其他適當的弱的無機或有機酸的鈉、鉀、鈣、鎂和鋁鹽；或適當的有機堿，包括堿性氨基酸或胺及其鹽。可以加入滑石或其他化合物來增加層的厚度，從而強化該擴散膜。腸溶衣層用適當的包衣技術，可以將一個或多個腸溶衣層施加于芯物質或用隔離層包被的芯物質上。腸溶衣層物質可以分散或溶解于水或適當的有機溶劑中。可以使用下列的一種或多種，單獨或組合地作為腸溶衣層聚合物；例如，甲基丙烯酸共聚物、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(hydroxypropylmethylcelluloseacetatesuccinate)、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、醋酸1，2，4-苯三酸纖維素、羧甲基乙基纖維素、蟲膠或其他適當的腸溶衣層聚合物的溶液或分散體。腸溶衣層包含藥學可接受的增塑劑以得到需要的機械性質，例如腸溶衣層的彈性和硬度。這些增塑劑例如但不限于，三醋汀、檸檬酸酯、苯二甲酸酯、癸二酸二丁酯、十六醇、聚乙二醇、聚山梨酯或其他增塑劑。混懸液修飾顆粒混懸液修飾顆粒包含-快速溶解稀釋劑-膠凝劑-酸性pH調節劑-粘合劑和-任選的崩解劑，此外，它不包含碳酸氫鹽或碳酸鹽，特別是可導致泡騰的組分。根據一個實施方案，混懸液修飾顆粒是通過下述方法制備的將快速溶解稀釋劑與膠凝劑混合，一起制粒，然后干燥。通過干燥失重測定的混懸液修飾顆粒中的最終含濕量是＜3％(w/w)，優選＜1％(w/w)。乙醇的最終含量是＜0.2％(w/w)，優選小于0.12％(w/w)。當混懸液修飾顆粒懸浮于自來水中時，在短時間內得到穩定的和接近最大值的粘性。此外，得到的混懸液不含塊狀物，并且穩健，從某種意義上，即使在從顆粒制備該混懸液時，患者加入過少或過多的水，它的粘性也是基本上相同的。因此，可以向一劑量的活性成分和混懸液修飾顆粒中加入50％到150％的處方量的水，仍然可以得到具有需要的性質的制劑。當將混懸液修飾顆粒加入到水性介質例如水中時，形成的凝膠具有的粘性是3.0～6.0log(mPas)＝103～106mPas，優選3.6～4.7log(mPas)＝103.6～104.7mPas。當以log(粘性)對log(旋轉速度(rpm))作圖時，以在粘性軸線上的截距評價20℃時的粘性。使用最小二乘法線性回歸通過線性擬合制得該線，確定擬合線的截距。使用適當的設備來確定粘性，例如PhysicaDV-IP粘度計，測定幾何形狀(measuringgeometry)是No.2梭(spindle)，直徑18.7mm，長度6.9mm，以旋轉速度3.0、6.0、30和100rpm操作，進行測定，直到獲得穩定的值(約1分鐘)。根據本發明的一個方面，當使用特殊的制備方法來制備所述混懸液修飾顆粒時，當混懸液修飾顆粒懸浮于水中時，實現了快速崩解和快速膠凝成穩定和可再現的粘性水平。該制備方法包括按照下列順序的下列步驟，包括步驟I和II互換的替代方案；I)將膠凝劑與pH調節劑、快速溶解稀釋劑和任選的崩解劑混合II)將粘合劑溶解于乙醇III)用步驟II(可替代地，如果次序互換則是步驟I)得到的溶液潤濕步驟I(可替代地，如果次序互換則是步驟II)中得到的混合物IV)攪拌在步驟III中得到的濕潤混合物，以使幾乎每個膠凝劑顆粒與上述快速溶解稀釋劑緊密/密切接觸，V)干燥步驟IV的攪拌后的濕潤混合物，直到干燥失重測定的混懸液修飾顆粒中的最終含濕量是＜3％(w/w)，優選＜1％(w/w)VI)研磨或磨碎步驟V得到的干燥顆粒，直至超過95％(w/w)的顆粒通過具有1.0mm篩孔的篩子。本發明的一個特征是使快速溶解稀釋劑緊密/密切地與膠凝劑接觸，因此，不僅得到了與膠凝劑本身相比非常快速的膠凝時間，而且非常快地得到了穩定的凝膠。本發明的一個實施方案是選擇適當的快速崩解的稀釋劑，所述稀釋劑也可以發揮甜味劑的功能。當加入到水例如自來水中時，一般干燥混懸液修飾顆粒的快速膠凝是可見的，因為該膠凝一般是充分的，即在約10分鐘內達到了最大可獲得水平的75％。一般在15分鐘內達到了最大粘性的90％或更大。其比較參見實施例2的表。特別地，當本發明的一個混懸液修飾顆粒懸浮于水中并被輕輕攪拌時，在13分鐘內得到粘性為最大可獲得粘性的超過75％的混懸液，優選在10分鐘內得到粘性為最大可獲得粘性的超過75％的混懸液，上述是將1g混懸液修飾顆粒加入5ml水中測得的。將1g混懸液修飾顆粒加入到5ml的水中測定，在30分鐘內達到了最大可獲得粘性的超過90％，優選在25分鐘內超過90％。根據本發明的一個實施方案，該混懸液修飾顆粒(和腸溶衣包被的含有PPI的小丸)不包含乳糖。膠凝劑膠凝劑用于形成適合通過胃探頭(gastricsond)/鼻胃管施用的凝膠，即當分散在水性介質例如水中時，形成具有適當的粘彈性和適當的粘性的凝膠。這是老年科或兒科治療中需要的施用途徑。溶解時間也會影響膠凝劑的選擇。本發明的適當的膠凝劑是不同性質的黃原膠。也可以考慮其他膠凝劑，但是在一些情況例如某些淀粉產品中，濃度的適當范圍是十分有限的，例如包含改性玉米淀粉和麥芽糊精的Thick-ItTMregular。該產品的使用僅可以是最終混懸液的約6～8％的狹窄范圍，相當于混懸液修飾顆粒中膠凝劑的量是34到38％，這在該組合物中是不適當地高的比例。另一個例子是玉米淀粉，其可以快速溶脹很多倍，但是具有不希望的粘彈性。膠凝劑例如羧甲基纖維素鈉(CMC)和角叉藻膠不能用于本發明，因為它們缺乏適當的粘彈性或因為具有不適合通過胃探頭施用所得到的混懸液的不適當性質。因此，本發明的膠凝劑選自黃原膠。膠凝劑的濃度是混懸液修飾顆粒的0.6～12％w/w。在一個優選的實施方案中，膠凝劑的濃度是1.8～4.8％w/w。由于患者的實際原因，較寬范圍濃度的膠凝劑是有利的，并仍然具有粘彈性凝膠的適當性質。在本發明的一個實施方案中，用平均粒徑大于150微米的膠凝劑進行該制備。快速溶解稀釋劑稀釋劑具有稀釋的功能，但也具有甜味劑的功能。稀釋劑選自單糖、二糖及它們中的任一種的水合物。根據本發明的一個方面，優選的稀釋劑是葡萄糖、蔗糖或它們中的任一種的水合物。根據本發明，快速溶解是指當在14℃在緩慢的連續攪拌下將2g稀釋劑溶解于10ml水中時，該稀釋劑的溶解時間低于2分鐘。一個具體地不滿足該要求的稀釋劑是甘露醇。作為制備方法的結果，本發明的混懸液修飾顆粒具有隨機分配在所得到的個體顆粒中和顆粒上的快速溶解稀釋劑。酸性pH調節劑當懸浮在水中時，混懸液修飾顆粒形成了pH為3.0到6.0、優選為3.0到5.0、更優選為3.5到4.5的混懸液。這可以通過加入適當的酸性pH調節劑來實現。該試劑可以包含單個酸性化合物或選自除任何碳酸鹽外的酸性和堿性化合物中的化合物的混合物。這種影響pH的化合物的任意混合物可以根據下列方法來選擇，當將混合物溶解/混懸在水中時，會得到上述希望的(酸性)范圍的pH。適當的酸性化合物的非限制性例子是檸檬酸、酒石酸和蘋果酸。選自酸性和堿性化合物中的化合物的混合物的非限制性例子是磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉(以適當的比例，達到在希望的范圍內的pH)崩解劑在干燥的混懸液修飾顆粒中使用的任選的崩解劑可以是單個崩解劑或其混合物。適當的崩解劑的非限制性例子包括交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol)和預膠化淀粉(Sta-Rx1500)。粘合劑本發明使用的適當的粘合劑是在水中和乙醇中可溶的聚合物。適當的聚合物選自各種性質的羥丙基纖維素。當選擇羥丙基纖維素作為粘合劑時(下文也稱作HPC)，羥丙基的含量范圍是50-90％，或更優選為60-81％，且在5％濃度時測定，粘性低于450mPas(cps)。這些聚合物例如是來自Aqualon的KlucelJF和KlucelLF。用于本發明的這個方面的羥丙基纖維素，作為粘合劑，不包括低取代的羥丙基纖維素，也稱作L-HPC。在本發明的混懸液修飾顆粒中粘合劑和膠凝劑的比例優選是1∶2～1∶3，w/w。劑型強度通過向單位大小的藥囊中填充特定量的本發明的腸溶衣包被的質子泵抑制劑小丸和混懸液修飾顆粒，可以獲得不同的產品強度。根據本發明的一個實施方案，包含三水合艾美拉唑鎂的腸溶衣包被的小丸與混懸液修飾顆粒一起填充到單位大小的藥囊中。混合物中這兩種組分即一方面是包含質子泵抑制劑的腸溶衣包被的小丸，另一方面是(干燥)混懸液修飾顆粒的w/w比例可以在1∶1000到100∶1000、優選在4∶1000到80∶1000、最優選在8∶1000到60∶1000范圍。一個藥囊中的腸溶衣包被的小丸的量包含PPI的腸溶衣包被的小丸的藥物含量是腸溶衣包被的小丸的5％w/w到腸溶衣包被的小丸的40％w/w。這就是說，可以考慮下列情況來計算單劑量小丸的最高理論量，由小丸的最低藥物濃度和藥物的最高劑量(本發明為100mg)，得到小丸總量為(100/0.05＝)2000mg。小丸的最低可能量可以按照相反的情況類似地得到，從最高濃度和最低劑量(本發明為1mg)得到小丸的最小量，即(1/0.4＝)2.5mg的小丸。在一個本發明優選的實施方案中，腸溶衣包被的小丸的藥物含量是8-30％w/w。本發明的一個藥囊中的腸溶衣包被的小丸的量的范圍是2.5-2000mg，在本發明優選的實施方案中，一個藥囊中的腸溶衣包被的小丸的量的范圍是3-1250mg。在本發明一個可替代的實施方案中，根據下表，腸溶衣包被的小丸的藥物量適應于預定的一個藥囊中的藥物劑量；表1因此，在本發明的一個實施方案中，一個藥囊中的劑量是1-40mg，腸溶衣包被的小丸中的藥物含量是8-12％(w/w)。在本發明的另一個實施方案中，一個藥囊中的劑量是＞40mg-70mg，腸溶衣包被的小丸中的藥物含量是15-25％(w/w)。在本發明進一步的一個實施方案中，一個藥囊中的劑量是＞70mg-100mg，腸溶衣包被的小丸中的藥物含量是25-40％(w/w)。即用的液體制劑在使用前，將藥囊的內容物排空到預定體積的水性液體中。攪拌后，形成粘性混懸液。該液體制劑是本發明的另一個方面，包含三個主要組分包含質子泵抑制劑的腸溶衣包被的小丸、(干燥)混懸液修飾顆粒和水性液體。水性液體的量5倍于混懸液修飾顆粒的量，但是允許患者在預定量50％到150％的范圍改變該液體的量。這就是說，即用的液體制劑的水性液體的量可以是混懸液修飾顆粒量的2.5倍到7.5倍。在本發明的一個方面，水性液體是水。膠凝劑的濃度應當是混懸液的0.1～2％w/w(濃度差為20倍的范圍)，優選為0.3～0.8％w/w。由于患者的實踐原因，寬范圍濃度的膠凝劑是有利的，并仍然保持了粘彈性凝膠的相關性質。實施例實施例1a.本發明的混懸液修飾顆粒的制備賦形劑含量(％)黃原膠11K2.5交聯聚乙烯吡咯烷酮2.5葡萄糖，不含水93.8羥丙基纖維素JF1.0無水檸檬酸0.164黃色二氧化鐵色素0.06(Colourirondioxideyellow)將羥丙基纖維素溶解于乙醇中。將該溶液加入到其余的賦形劑的干混合物中，得到濕塊(wetmass)，在加入溶液期間將該濕塊制粒。干燥該濕塊并研磨(最多5％的顆粒＞1mm)。將3g該混懸液修飾顆粒溶解于15ml水中，將該液體制劑攪拌60秒鐘。用校準的pH計，用玻璃電極測定pH，結果為4.0。(對比)實施例1b.現有技術的混懸液修飾顆粒作為比較，使用來自WyethLederle的商業產品″LanzoTM30mg，顆粒″(批次3ET032，有效期2006年7月；和3ET010，有效期2006年3月)。根據SWEDIS用于該產品的混懸液顆粒組合物(除了腸溶衣包被的小丸)是賦形劑含量(％)甘露醇45.8蔗糖45.8黃原膠3.5交聯聚乙烯吡咯烷酮3.5二辛基磺基琥珀酸酯0.015硬脂酸鎂0.5二氧化硅0.1無水檸檬酸0.4色素(color)0.05調味劑(Flarouring)0.4Ex2.粘性測定-實驗條件本發明的實施方案將根據實施例1a得到的混懸液修飾顆粒3g溶解于15ml水中，將該液體制劑攪拌60秒鐘。現有技術樣品(LanzoTM30mg，顆粒)將包含蘭索拉唑的小丸從實施例1b描述的產品總固體(5.7g)中去除，向剩余的粉末/顆粒(5.4g)中加入30ml水，然后將該液體制劑攪拌60秒鐘。對于兩種樣品，再過1分鐘后開始測定粘性。設備ReologicaStresstech測定原理振蕩用盤/盤P302mm狹縫(slit)測定參數頻率0.1Hz；應力0.07146Pa。討論在蘭索拉唑(實施例1b)的情況中，盡管向混懸液顆粒制劑中加入了快速溶解稀釋劑(蔗糖)，但該制劑在所希望的較短時間內沒有形成穩定的凝膠，見圖2，將其與在本發明得到的(實施例1a)，見圖1，結果如上表所示。使用緩慢溶解稀釋劑的結果將會是在合理和適當的時間里緩慢膠凝和粘性不斷增加的組合物。因此，本發明解決了數個問題，以得到不含乳糖和不含碳酸氫鹽/碳酸鹽的組合物，其具有快速的膠凝時間，和適合吞咽或通過管施用的粘性/粘彈性，例如粘性隨著時間保持恒定，在所施用的最終混懸液中不存在塊狀物。實施例3.包含三水合艾美拉唑鎂的腸溶衣包被小丸的制備芯物質三水合艾美拉唑鎂445g糖球種子300g羥丙基甲基纖維素67g聚山梨酯809g純化水2100g底包層羥丙基纖維素90g滑340g硬脂酸鎂22g純化水3100g腸溶衣層C型甲基丙烯酸共聚物，30％分散體1270g檸檬酸三乙酯38g甘油一酯和二酯19g聚山梨酯802g純化水500g使用底部噴霧(bottomspray)技術在流化床裝置中進行混懸液涂層。將艾美拉唑從含有粘合劑和表面活性劑的水混懸液中噴霧到糖球種子上。糖球種子的大小在0.25到0.35mm的范圍。用包含滑石和硬脂酸鎂的羥丙基纖維素溶液在流化床裝置中對制好的芯物質進行底包層包被。然后在流化床裝置中將腸溶衣層作為水分散體噴霧到用隔離層包被的小丸上。實施例4.制備不同劑量強度的最終液體制劑的各組分比例的例子*根據實施例3制備**根據實施例1a制備實施例5.對本發明的快速膠凝時間的說明包含最終制劑的藥囊的內容物，根據實施例4的40mg劑量強度，排空到包含標稱為15ml量的水的燒杯中。然后將該樣品攪拌15秒鐘，然后保持靜止，直至從開始計算為55秒鐘為止。此后，再將其攪拌5秒鐘，使活性藥物顆粒均勻地分散在混懸液中。然后檢查混懸液30秒鐘，以確定是基本上所有腸溶衣包被的小丸都分散到混懸液中，還是它們聚集在燒杯的底部。如果小丸沒有分散到水性介質中，而是聚集在燒杯的底部，重復該方法，即再等待25秒鐘，攪拌5秒鐘，即直至2分鐘，然后檢查30秒鐘，直至基本上剩余的所有小丸都分散到了液體介質中。記錄小丸保持在液體介質中所需的時間。以所述方法評價下表中的樣品，結果如下權利要求1.口服藥物劑型，所述口服藥物劑型是適合制備混懸液的固體快速膠凝的粒狀混合物，包含I)分配在多個腸溶衣包被的小丸中的對酸敏感的質子泵抑制劑作為活性成分和II)顆粒，特征在于該顆粒是混懸液修飾顆粒，該混懸液修飾顆粒包含快速溶解稀釋劑、選自黃原膠的膠凝劑、酸性pH調節劑、粘合劑和任選的崩解劑，并且該顆粒不包含碳酸氫鹽和/或碳酸鹽。2.權利要求1的劑型，其不包含乳糖。3.權利要求1～2中任一項的劑型，其中快速溶解稀釋劑與膠凝劑是被混合并一起制粒的，以使得快速溶解稀釋劑隨機分配到所得到的顆粒中和顆粒上。4.權利要求1～3中任一項的劑型，其中膠凝劑的濃度是混懸液修飾顆粒的0.6％～12％w/w。5.權利要求1～3中任一項的劑型，其中膠凝劑的濃度是混懸液修飾顆粒的1.8％～4.8％w/w。6.權利要求1～5中任一項的劑型，其中當懸浮于水中時混懸液修飾顆粒形成pH在3.0～6.0范圍的混懸液。7.權利要求1～5中任一項的劑型，其中當懸浮于水中時混懸液修飾顆粒形成pH在3.0～5.0范圍的混懸液。8.權利要求1～7中任一項的劑型，其中在混懸液修飾顆粒中粘合劑和膠凝劑的比例是1∶2～1∶3，w/w。9.權利要求1～8中任一項的劑型，其中混懸液修飾顆粒中的快速溶解稀釋劑選自單糖、二糖以及它們中的任一種的水合物。10.權利要求1～8中任一項的劑型，其中混懸液修飾顆粒中的快速溶解稀釋劑選自葡萄糖、蔗糖以及它們中的任一種的水合物。11.權利要求1～10中任一項的劑型，其中對酸敏感的質子泵抑制劑是奧美拉唑或奧美拉唑的鎂鹽.12.權利要求1～10中任一項的劑型，其中對酸敏感的質子泵抑制劑是艾美拉唑、其堿性鹽或它們中的任一種的水合形式。13.根據權利要求1～10中任一項的劑型，其中對酸敏感的質子泵抑制劑是替那拉唑、其藥學可接受的鹽或它們中的任一種的單個對映體。14.權利要求1～13中任一項的劑型，其中腸溶衣包被的小丸包含下列結構組分包含活性成分的芯物質、底包層、腸溶衣層，且在腸溶衣上沒有其他的包衣層。15.權利要求1～14中任一項的劑型，其中腸溶衣包被的小丸的平均直徑是0.2～1.8mm。16.權利要求1～14中任一的劑型，其中腸溶衣包被的小丸的平均直徑是0.4～1.0mm。17.包含權利要求1～16中任一項的劑型的藥囊。18.權利要求17的藥囊，其中活性成分的量是1mg～100mg。19.權利要求17的藥囊，其中活性成分的量是1mg～40mg。20.即用的液體制劑，其包含水性液體和權利要求1～19中任一項的劑型。21.權利要求20的液體制劑，其中水性液體的量是混懸液修飾顆粒量的2.5倍～7.5倍。22.權利要求20的液體制劑，其中當將混懸液修飾顆粒在水性液體中懸浮和攪拌時，得到混懸液，所述混懸液在13分鐘內達到最大可獲得粘性的超過75％。23.權利要求20的液體制劑，其中當將混懸液修飾顆粒在水性液體中懸浮和攪拌時，得到混懸液，所述混懸液在10分鐘內達到最大可獲得粘性的超過75％。24.權利要求20的液體制劑，其中當將混懸液修飾顆粒在水性液體中懸浮和攪拌時，得到混懸液，所述混懸液在30分鐘內達到最大可獲得粘性的超過90％。25.權利要求20的液體制劑，其中當將混懸液修飾顆粒在水性液體中懸浮和攪拌時，得到混懸液，所述混懸液在25分鐘內達到最大可獲得粘性的超過90％。26.權利要求20～25中任一項的劑型，其中水性液體是水。27.制備在權利要求1～16中任一項的劑型中使用的混懸液修飾顆粒的方法，其中該方包括下述步驟將快速溶解稀釋劑與膠凝劑混合，一起制粒，然后干燥，以使得快速溶解稀釋劑隨機分配到所得到的個體顆粒中和顆粒上。28.制備在權利要求1～16中任一項的劑型中使用的混懸液修飾顆粒的方法，其中該制備方法包括按照下列順序的下列步驟，但不排除的替代方案是，步驟I和II可以互換；I)將膠凝劑與pH調節劑、快速溶解稀釋劑和任選的崩解劑混合，II)將粘合劑溶解于乙醇，III)用步驟II(可替代地，如果次序互換則是步驟I)得到的溶液潤濕步驟I(可替代地，如果次序互換則是步驟II)中得到的混合物，IV)攪拌在步驟III中得到的濕潤混合物，以使膠凝劑的幾乎每個顆粒與上述的快速溶解稀釋劑緊密/密切接觸，，V)干燥步驟IV的攪拌后的濕潤混合物，直至干燥失重測定的混懸液修飾顆粒中的最終含濕量是＜3％(w/w)，優選＜1％(w/w)，VI)研磨或磨碎步驟V得到的干燥顆粒，直至超過95％(w/w)的顆粒通過具有1.0mm篩孔的篩。29.權利要求28的方法，其中步驟I)和II)順序互換。30.一種治療人的與胃酸有關的疾病的方法，其包括給需要治療的患者施用權利要求1～26中任一項定義的口服藥物劑型。31.權利要求30的方法，其中需要治療的患者是兒童或老人。32.權利要求1～26中任一項的藥物劑型在治療胃腸疾病中的應用。全文摘要一種固體快速膠凝的口服藥物劑型，以及由其制備的水性混懸液，包含分配在多個腸溶衣包被的小丸中的對酸敏感質子泵抑制劑作為活性成分和混懸液修飾顆粒，該混懸液修飾顆粒包含與選自黃原膠的膠凝劑一起制粒的快速溶解稀釋劑、酸性pH調節劑和粘合劑。當溶解于水性介質時混懸液修飾顆粒快速崩解和膠凝，由此形成具有可重現和穩定的粘性的均勻、穩定和穩健的混懸液。此外，本發明涉及制備其的改進方法，和該制劑在醫學治療包括預防人的胃腸道紊亂中的應用。文檔編號A61K47/12GK101087590SQ200580044194公開日2007年12月12日申請日期2005年12月20日優先權日2004年12月22日發明者E·帕森,E·特洛法斯特申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司