專利名稱：：透皮給藥系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明總體上涉及透皮給藥系統(tǒng)，更具體地涉及用于通過皮膚施用舒芬太尼的透皮給藥系統(tǒng)。該透皮給藥系統(tǒng)可以用于長期對個體施用舒芬太尼以提供鎮(zhèn)痛效果。
背景技術(shù)：
：許多藥物被用于治療疼痛，這些藥物的范圍從公知的諸如阿斯匹林、對乙酰氨基酚、布洛芬和其它非類固醇消炎化合物等非處方化合物到新近開發(fā)出的諸如環(huán)加氧酶II抑制劑化合物的化學(xué)實(shí)體。各種形式的包括得自罌粟的鴉片、海洛因以及嗎啡在內(nèi)的阿片制劑具有非常強(qiáng)的鎮(zhèn)痛特性。阿片制劑已經(jīng)被廣泛地用于麻醉和治療疼痛，尤其是非常劇烈的疼痛。除了這些天然阿片制劑之外，后來已經(jīng)合成了許多合成阿片類藥物，包括美沙酮、芬太尼以及諸如舒芬太尼、阿芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼等的芬太尼同源物。在阿片類藥物當(dāng)中，嗎啡因其低成本、緩解起因各種各樣的疼痛的藥力以及對于該藥物的大量經(jīng)驗(yàn)而仍然是用于至少部分地處理疼痛的藥物的選擇。不管其治療優(yōu)點(diǎn)和對于該藥物的大量經(jīng)驗(yàn)，許多疼痛處理專家仍相信嗎啡和其它阿片類藥物是需要長期疼痛療法的患者的處方藥。針對處方藥的一個原因是通常與長期施用阿片類藥物相關(guān)聯(lián)的諸如阿片制劑耐受性、依賴性、便秘的逐步擴(kuò)展的副作用，和/或其它不期望的副作用的風(fēng)險(例如，參見Moulinefa/.(1992)Ca"爿moc.崖:891-7)。出現(xiàn)阿片類藥物的耐受性的患者為了獲得滿意的鎮(zhèn)痛效果，需要增加劑量，從而存在更多不希望的諸如可能危及生命的呼吸抑制的副作用的風(fēng)險。涉及諸如施用的劑量和施用時段長度的因素的身體依賴性一般僅可以通過中斷阿片類藥物施用來解決，這反過來導(dǎo)致疼痛劇烈的停藥癥狀發(fā)作?？赡芘c阿片類藥物的施用有關(guān)的其它副作用包括減弱咳嗽反射、支氣管痙攣、惡心、嘔吐、外周血管舒張、直立性低血壓、迷走神經(jīng)對心臟的影響、平滑肌(括約肌)收縮、減弱胃腸道蠕動運(yùn)動(例如，便秘)、尿潴留、體溫調(diào)節(jié)和睡眠方式的改變，以及組胺、腎上腺素以及抗利尿激素的釋放。對于呼吸功能的副作用尤其影響特別易感呼吸功能抑制的術(shù)后患者。即使因極其需要疼痛緩解(如處于疾病晚期的患者)而可能超過了對于副作用的關(guān)注，許多醫(yī)生仍然因和涉及與患者接觸的其他人對多余藥物的濫用而避免開具阿片類藥物，或者，他們頻繁開具這種藥甚至可能導(dǎo)致刑事調(diào)查。除了上述列舉的一般與阿片類藥物有關(guān)的缺點(diǎn)以外，嗎啡本身也涉及特殊的副作用，有時因這種特殊副作用如此之劇烈以至于不堪忍受這種療法，尤其是對于依靠長期疼痛療法或需要高劑量藥物來獲得緩解的患者來說。與嗎啡使用(尤其是高劑量)有關(guān)的這些副作用中的一些副作用包括惡心和嘔吐以及嚴(yán)重便秘。另外，SjorgenWa/.(1994尸a/"!￡:313-316)已經(jīng)報道了與嗎啡使用有關(guān)的痛覺過敏(針對不正常疼痛的某種刺激的增強(qiáng)反應(yīng))、異樣痛感(即使刺激是不正常的疼痛也感覺到的疼痛感)以及肌陣攣的現(xiàn)象。由此，已經(jīng)猜測嗎啡及其代謝物可能誘發(fā)這種不正常的感受。芬太尼及其同源物最初被開發(fā)為麻醉藥劑，并且在美國一般作為主要麻醉藥被用于平衡全身麻醉下靜脈內(nèi)施用的限制性目的，或者針對舒芬太尼的情況，用于在陣痛和分娩期間的硬膜外施用。然而，這些藥物還具有強(qiáng)效鎮(zhèn)痛特性，并且具有比嗎啡多幾百到幾千倍的效力，這取決于具體的同源物。事實(shí)上，少數(shù)研究已經(jīng)提出因芬太尼及其同源物相對于嗎啡效力強(qiáng)且副作用低而將它們用于代替嗎啡(例如，參見Sjorgen"a/.(1994)尸a/"i2:313-316)。然而，芬太尼及其同源物與嗎啡相比更加難于進(jìn)行施用，因?yàn)樗鼈儾皇潜豢诜眨欠浅Ｓ行?需要非常精確、準(zhǔn)確地小量給用)并且在體內(nèi)具有非常短的半衰期，所以需要頻繁地給用。出于這些原因，阿片類藥物鎮(zhèn)痛劑的傳統(tǒng)給藥方法被認(rèn)為不適合滿足這些給藥要求。例如，采用單式、小靜脈內(nèi)劑量施用芬太尼，但是這種施用方法除了不實(shí)用于長期療法以外，結(jié)果還因再分布到脂肪存儲中和血漿濃度快速降低而導(dǎo)致作用持續(xù)時間短和恢復(fù)迅速。雖然皮下輸注芬太尼和舒芬太尼已經(jīng)在有限的基礎(chǔ)上進(jìn)行了試驗(yàn)，但是這種輸注方法也不實(shí)用于長期疼痛療法。例如，芬太尼和舒芬太尼皮下給藥已經(jīng)被用作少量顯著遭受與施用嗎啡相關(guān)聯(lián)的副作用的患者的另選療法。Paix"o/.(1995)尸w力63:263-9。在這些療法中，經(jīng)由外部注射器驅(qū)動器以相對低的藥物濃度并且按相對大的容積率(例如，每天3ml到每天40ml的量級)將藥物輸注到皮下空間。這些治療方法存在幾個主要缺點(diǎn)，致使它們不實(shí)用于長期療法。第一，從外源提供藥物不利地影響了患者的可動性并由此給不必臥床的患者帶來了不便，增大了皮下給藥位點(diǎn)處受感染的風(fēng)險并且提供了將藥物轉(zhuǎn)向違禁用途的機(jī)會。第二，大量流體的輸注可以導(dǎo)致注入位點(diǎn)處的組織破壞或水腫。另外，皮下空間的吸收能力限制了可以給藥的流體的體積，而且這種體積限制反過來可以限制藥物的可施用量。作為用于阿片類藥物鎮(zhèn)痛劑的傳統(tǒng)給藥方法的另選方案，已經(jīng)開發(fā)出了透皮貼劑(patch)技術(shù)和受控釋放植入技術(shù)。例如，市面上可以買到芬太尼透皮貼劑(DURAGESIC,JanssenPharmaceuticaProducts,Titusville，NJ)。將芬太尼貼劑作為用于疼痛處理應(yīng)用的三天用產(chǎn)品提供，并且可用于包含有2.5mg到10mg的芬太尼藥劑的系統(tǒng)中。盡管該產(chǎn)品已經(jīng)獲得到了顯著的商業(yè)成功，但是該產(chǎn)品采用的透皮貼劑技術(shù)中固有的局限性使得它作為傳統(tǒng)系統(tǒng)的替代品并不十分理想。更重要的是，芬太尼貼劑在三天應(yīng)用時段期間提供了將芬太尼給藥于皮膚的寬泛可變的速率，而且在患者當(dāng)中芬太尼的給藥劑量存在顯著可變性(DURAGESIC②芬太尼透皮系統(tǒng)包裝插入說明(DURAGESIC⑧FentanylTransdermalSystemPackageInsert),2004)。因此，該產(chǎn)品基于額定流量(給藥于體循環(huán)的每小時通過平均水準(zhǔn)皮膚的芬太尼的平均量)值對各個患者進(jìn)行劑量滴定。另外，可植入滲透泵舒芬太尼產(chǎn)品處于臨床測試的后期階段中(CHRONOGESIC,DurectCorporation,Cupertino,CA)。這種舒芬太尼泵產(chǎn)品適于整體植入術(shù)(典型地用于皮下空間)，并且通過消除穿越身體皮膚障礙的需要而由此避免了根據(jù)現(xiàn)有透皮給藥系統(tǒng)所了解到的給藥可變性的局限。該舒芬太尼泵目前被作為用于疼痛處理的三月用產(chǎn)品提供，并且正在利用包含有9mg到40mg的舒芬太尼的系統(tǒng)進(jìn)行測試。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種用于通過皮膚施用舒芬太尼的透皮給藥系統(tǒng)。因而，本發(fā)明的一個目的是，提供一種用于通過皮膚施用舒芬太尼的透皮給藥系統(tǒng)，其中，所述系統(tǒng)提供了通過皮膚的舒芬太尼的高給藥速率，在給藥中伴隨有低程度的可變性，其中，所述系統(tǒng)提供了針對舒芬太尼藥劑的給藥的高度系統(tǒng)控制。更具體地說，本發(fā)明的一個目的是提供一種用于通過皮膚施用舒芬太尼的透皮給藥系統(tǒng)，其中，所述系統(tǒng)提供了對于來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的流量的劑型速率控制(dosageformratecontrol)和通過皮膚的來自該系統(tǒng)的至少大約1(ig/cmVhour(小時)的舒芬太尼凈流量。所述系統(tǒng)不包含滲透促進(jìn)劑。在本發(fā)明的一個方面，所述劑型速率控制(，)為至少大約50%，在另一些系統(tǒng)中，它為至少大約60%，而在又一些系統(tǒng)中，它為至少大約65%或更大。所述劑型速率控制可以通過許多不同機(jī)構(gòu)/組分(單獨(dú)或者組合)來提供。例如，速率控制可以至少部分地利用藥學(xué)可接受的粘附型基質(zhì)(matrix)載體組合物來提供。另選的或者另外的是，可以將速率控制膜用于提供對于來自所述系統(tǒng)的舒芬太尼的給藥的控制。本發(fā)明的另一目的是提供一種用于通過皮膚施用舒芬太尼的透皮給藥系統(tǒng)。所述系統(tǒng)是一種基質(zhì)型透皮貼劑系統(tǒng)，并且包括壓敏粘附型基質(zhì)，該壓敏粘附型基質(zhì)包含有舒芬太尼藥劑。所述系統(tǒng)不包含滲透促進(jìn)劑。所述基質(zhì)的粘附特性是按所述系統(tǒng)具有如利用剪切時間測量測試(ShearTimeMeasurementTest)所確定的大約1到40分鐘的剪切時間的方式來選擇的。在本發(fā)明的一個方面，所述粘附型基質(zhì)提供了對于來自所述系統(tǒng)的舒芬太尼的流量的劑型速率控制。在其他方面，所述系統(tǒng)的特征在于，具有來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的足夠高的凈流量。在這點(diǎn)上，某些系統(tǒng)提供了通過皮膚的來自該系統(tǒng)的至少大約1嗎/cmVhour的舒芬太尼凈流量，而其他系統(tǒng)提供了至少大約1.5pg/Cm2/h0iir的舒芬太尼凈流量。在某些系統(tǒng)中，所述透皮給藥系統(tǒng)的整體尺寸保持為最小，以使所述粘附型基質(zhì)具有大約1cm2到10cm2的藥物釋放界面表面積。本發(fā)明的又一目的是提供一種用于通過皮膚施用舒芬太尼的透皮給藥系統(tǒng)。所述系統(tǒng)提供了對于來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的流量的至少大約50°/。而仍然允許通過皮膚的來自該系統(tǒng)的至少大約1pg/cm2/hour的舒芬太尼凈流量的劑型速率控制(，)。所述系統(tǒng)不包含滲透促進(jìn)劑?！┰诒景l(fā)明的一個方面，對于來自所述系統(tǒng)的舒芬太尼的流量的劑型速率控制(，)甚至更高，例如，至少大約60%，而在其他系統(tǒng)中，所々述劑型速率控制為至少大約65%。在這些系統(tǒng)中，所述劑型速率控制可以通過許多不同機(jī)構(gòu)/組分(單獨(dú)或者組合)來提供。因而，所述劑型速率控制可以至少部分地利用藥學(xué)可接受的粘附型基質(zhì)載體組合物來提供。另選的或者另外的是，可以將速率可控膜用于提供對于來自所述系統(tǒng)的舒芬太尼的給藥的控制。盡管在本系統(tǒng)中具有如此高度的系統(tǒng)控制，但是某些系統(tǒng)仍然能夠提供通過皮膚的來自該系統(tǒng)的至少大約1.5^ig/cr^/hoiir的舒芬太尼凈流量，而又一些系統(tǒng)可以提供大約2^ig/cm2/h0Ur的舒芬太尼凈流量，所有的系統(tǒng)都沒有使用滲透促進(jìn)劑。本發(fā)明的又一目的是提供一種用于通過皮膚施用舒芬太尼的透皮給藥系統(tǒng)，其中，所述系統(tǒng)能夠提供來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的高凈流量，而不需要使用滲透促進(jìn)劑，并且所述凈流量中的變異系數(shù)(，)較低，保持在大約50%或以下。當(dāng)施加于至受試對象時，所述系統(tǒng)提供通過皮膚的來自該系統(tǒng)的至少大約1pg/cn^/hour的舒芬太尼凈流量，來自所述系統(tǒng)的舒芬太尼凈流量具有程度非常低的可變性，使得該凈流量的變異系數(shù)為大約50%或以下。所述系統(tǒng)不包含滲透促進(jìn)劑。在本發(fā)明的一個方面，低可變性系統(tǒng)還提供了對于來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的流量的劑型速率控制。更具體地說，某些系統(tǒng)還能夠提供對于來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的流量的至少大約50%的劑型速率控制(，)而在來自該系統(tǒng)的舒芬太尼凈流量中仍然提供程度非常低的可變性。在某些系統(tǒng)中，對于來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的流量的劑型速率控制(，)甚々至更高，例如，為至少大約60%，而在又一些系統(tǒng)中，所述劑型速率控制為至少大約65%。劑型速率控制可以通過許多不同機(jī)構(gòu)/組分(單獨(dú)或者組合)來提供。因而，所述劑型速率控制可以至少部分地利用藥學(xué)可接受的粘附型基質(zhì)載體組合物和/或速率控制膜來提供。盡管在來自本系統(tǒng)的舒芬太尼凈流量中具有如此低程度的可變性，但是某些系統(tǒng)仍然能夠提供通過皮膚的來自該系統(tǒng)的甚至更高的舒芬太尼凈流量，為至少大約1.5(ig/cm2/hour的量級，而又一些系統(tǒng)可以提供大約2(ig/cm2/hour的舒芬太尼凈流量，所有的系統(tǒng)都沒有使用滲透促進(jìn)劑。本發(fā)明的又一目的是提供一種小型化系統(tǒng)，該小型化系統(tǒng)可以用于在施加于受試對象時誘發(fā)并維持鎮(zhèn)痛達(dá)3天或更多天，其中，給藥效率在治療期結(jié)束時為至少大約50%,更優(yōu)選為大約60%，而更優(yōu)選為70%，即，在三天療程期間將高達(dá)大約70°/。的舒芬太尼給藥至受試對象。因此，提供了一種用于通過皮膚施用舒芬太尼的透皮給藥系統(tǒng)。所述系統(tǒng)包括儲庫(reservoir),該儲庫包含有足夠量的舒芬太尼，以在施加于受試對象時誘發(fā)并維持鎮(zhèn)痛達(dá)3天或更多天。所述儲庫可以是粘附或非粘附型基質(zhì)，并且具有大約1.25到5密耳(mils)的干燥的非水合厚度。所述系統(tǒng)在施加于受試對象3天或更多天后結(jié)束時提供了來自所述儲庫的高達(dá)至少大約70%的舒芬太尼的(藥物)給藥率。在本發(fā)明的一個方面，所述儲庫包含有足夠量的舒芬太尼，以在施加于受試對象時誘發(fā)并維持鎮(zhèn)痛達(dá)5天或更多天，而在5天結(jié)束時維持至少大約70%的給藥效率，而又一些系統(tǒng)包括儲庫，該儲庫包含有足夠量的舒芬太尼，以在施加于受試對象時誘發(fā)并維持鎮(zhèn)痛達(dá)7天或更多天，同吋在7天結(jié)束時維持至少大約70%的給藥效率。在某些其他系統(tǒng)中，所述給藥效率在應(yīng)用時段結(jié)束時為至少大約80%。優(yōu)選的是，盡可能地最小化即時高效透皮給藥系統(tǒng)的整體系統(tǒng)尺寸。因此，在本發(fā)明的某些方面，該高效系統(tǒng)包括具有大約1到10cri^的藥物釋放界面表面積的儲庫。在又一些方面，該高效系統(tǒng)具有充分小的儲庫體積，例如，大約0.21111或以下的體積。在某些系統(tǒng)中，所述儲庫具有大約0.0025到0.154ml的體積。本發(fā)明的又一目的是提供一種單片式(monolithic)透皮給藥系統(tǒng)，其中，舒芬太尼包含在粘附至襯層的粘附型基質(zhì)中。因此，提供了一種用于通過皮膚施用舒芬太尼的單片式透皮給藥系統(tǒng)。該系統(tǒng)包括壓敏粘附型基質(zhì)，該壓敏粘附型基質(zhì)包含的舒芬太尼的量高于舒芬太尼在該基質(zhì)中的溶解度。當(dāng)將該系統(tǒng)施加于受試對象時，該系統(tǒng)提供通過皮膚的來自該系統(tǒng)的至少大約1pg/cn^/hoiir長達(dá)至少大約24小時的舒芬太尼的大致恒定的穩(wěn)態(tài)凈流量。該系統(tǒng)不包括滲透促進(jìn)劑或速率控制膜。作為本發(fā)明的一個特征，所述系統(tǒng)能夠提供如此高的凈流量的系統(tǒng)，使得不采用滲透促進(jìn)劑或速率控制膜并且仍可以執(zhí)行如此高的標(biāo)準(zhǔn)，其中在實(shí)現(xiàn)穩(wěn)態(tài)條件時，該系統(tǒng)至少提供第一級釋放速率曲線，以使該系統(tǒng)在延長時段內(nèi)基本上實(shí)現(xiàn)零級釋放以提供來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的恒定穩(wěn)態(tài)流量。在某些系統(tǒng)中，該系統(tǒng)提供通過皮膚的來自該系統(tǒng)的至少大約1pg/cm2/h0Ur長達(dá)至少大約36小時的舒芬太尼的大致恒定的穩(wěn)態(tài)凈流量。在本發(fā)明的一個方面，某些系統(tǒng)還能夠提供通過皮膚的來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的甚至更高的穩(wěn)態(tài)凈流量，例如，在一些系統(tǒng)中為至少大約1.5|_ig/cm2/hour，或者在另一些系統(tǒng)中甚至為大約2pg/cm2/hour。在某些系統(tǒng)中，將透皮給藥系統(tǒng)的整體尺寸保持到最小，以使粘附型基質(zhì)具有大約1到100112的藥物釋放界面表面積。本發(fā)明的又一目的是提供一種用于通過皮膚施用舒芬太尼的單片式透皮給藥系統(tǒng)。該系統(tǒng)包括壓敏粘附型基質(zhì)，該壓敏粘附型基質(zhì)包含的舒芬太尼的量高于舒芬太尼在該基質(zhì)中的溶解度。當(dāng)將該系統(tǒng)施加于受試對象時，該系統(tǒng)提供通過皮膚的來自該系統(tǒng)的至少大約1^g/cm々hour的舒芬太尼凈流量。該單片式透皮給藥系統(tǒng)提供了對于來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的流量的劑型速率控制，但該系統(tǒng)不包括滲透促進(jìn)劑或速率控制膜。在這些系統(tǒng)中，舒芬太尼被設(shè)置為長效制劑(depot)，并且由此按高于舒芬太尼在該系統(tǒng)中的溶解度的量存在于該系統(tǒng)中，從而該系統(tǒng)中存在溶解的舒芬太尼和未溶解的舒芬太尼。在本發(fā)明的一個方面，對于來自所述系統(tǒng)的舒芬太尼的流量的劑型速率控制(，)為至少大約50%，而仍然提供來自該系統(tǒng)的足夠高速率的凈流量。在某些系統(tǒng)中，對于來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的流量的劑型速率控制(，)甚至更高，例如為至少大約60%，而在另一些系統(tǒng)中，所述劑型速率控制為至少大約65%。該劑型速率控制可以通過許多不同機(jī)構(gòu)/組分(單獨(dú)或者組合)來提供。因而，該劑型速率控制可以至少部分地利用藥學(xué)可接受的粘附型基質(zhì)載體組合物和/或速率控制膜來提供。盡管不包括滲透促進(jìn)劑或速率控制膜，但是某些系統(tǒng)仍然能夠提供通過皮膚的來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的甚至更高的凈流量，為至少大約1.5^ig/cm2/h0Ur左右，而又一些系統(tǒng)可以提供大約2^ig/cm2/h0Ur的凈流量。本發(fā)明的又一目的是提供一種用于通過活的受試對象的皮膚施用舒芬太尼的透皮給藥系統(tǒng)，其中，該透皮給藥系統(tǒng)在至少大約48小時的單一應(yīng)用施用期內(nèi)提供舒芬太尼的大致恒定的給藥速率，并且該恒定給藥速率足夠在相關(guān)施用期內(nèi)建立并維持具有大約1.8或以下的最小與最大比率的血漿舒芬太尼濃度。在本發(fā)明的一個方面，來自所述透皮給藥系統(tǒng)的舒芬太尼的給藥速率大致為零級。在本發(fā)明的其它方面，舒芬太尼的給藥速率的特征在于，在施用期內(nèi)總下降或總增加大約為5%到6%。并且優(yōu)選舒芬太尼的給藥速率的特征在于，在施用期內(nèi)基本上沒有總增加或總降低。本透皮給藥系統(tǒng)能夠在穩(wěn)態(tài)下提供至少大約1昭/hr到10pg/hr的給藥速率，并且施用期為至少大約48小時到7天。在某些系統(tǒng)中，通過皮膚的來自所述系統(tǒng)的舒芬太尼凈流量為至少大約1^ig/cm2/h0Ur，并且該系統(tǒng)不包含滲透促進(jìn)劑。在本發(fā)明的其它方面，所述系統(tǒng)具有如利用剪切時間測量測試所確定的大約1到40分鐘的剪切時間。在又一方面，所述系統(tǒng)提供對于來自所述系統(tǒng)的舒芬太尼的流量的至少大約50%的劑型速率控制(JN/JD)和通過皮膚的來自所述系統(tǒng)的至少大約1^ig/cm2/hour的舒芬太尼凈流量。在其它方面，所述系統(tǒng)提供通過皮膚的來自該系統(tǒng)的具有大約50%或以下的變異系數(shù)(，)的至少大約1嗎/cm々hour的舒芬太尼凈流量，々或者所述系統(tǒng)是一種包括壓敏粘附型基質(zhì)的單片式系統(tǒng)，該壓敏粘附型基質(zhì)包含的舒芬太尼的量高于舒芬太尼在該基質(zhì)中的溶解度，而本系統(tǒng)提供通過皮膚的來自該系統(tǒng)的至少大約1^ig/ci^/hour長達(dá)至少大約24小時的舒芬太尼的大致恒定的穩(wěn)態(tài)凈流量。在又一方面，系統(tǒng)是一種包括壓敏粘附型基質(zhì)的單片式系統(tǒng)，該壓敏粘附型基質(zhì)包含的舒芬太尼活性劑的量在舒芬太尼在該基質(zhì)中的溶解度，并且該系統(tǒng)提供通過皮膚的來自該系統(tǒng)的至少大約1Itig/cmS/hour的凈流量，其中，對于來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的流量的劑型速率控制由該系統(tǒng)本身提供。優(yōu)選的是，上述系統(tǒng)不包括滲透促進(jìn)劑或速率控制膜。本發(fā)明的一個優(yōu)點(diǎn)是，所述透皮給藥系統(tǒng)能夠在受試對象內(nèi)提供長達(dá)3到7天的持續(xù)鎮(zhèn)痛。本發(fā)明的另一優(yōu)點(diǎn)是，所述系統(tǒng)易于構(gòu)建，以提供任何數(shù)量的不同劑量和尺寸，并且還能夠提供優(yōu)先的藥理學(xué)釋放特征和曲線。本發(fā)明的又一優(yōu)點(diǎn)是，該系統(tǒng)所提供的系統(tǒng)控制使得可以對給藥的舒芬太尼的血漿濃度進(jìn)行最大控制和由此獲得治療效果。通過閱讀本公開內(nèi)容和說明書，本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易想到本發(fā)明的這些和其它目的、方面以及優(yōu)點(diǎn)。圖1呈現(xiàn)了根據(jù)本發(fā)明的一透皮給藥系統(tǒng)的截面圖。圖2呈現(xiàn)了根據(jù)本發(fā)明的另一透皮給藥系統(tǒng)的截面圖。圖3呈現(xiàn)了用于制造根據(jù)本發(fā)明的透皮給藥系統(tǒng)的加工工藝的示意性表示。圖4描繪了利用根據(jù)本發(fā)明的透皮給藥系統(tǒng)進(jìn)行的示例1體外皮膚流量研究的結(jié)果。圖5A和5B描繪了利用根據(jù)本發(fā)明的透皮給藥系統(tǒng)進(jìn)行的示例2體外系統(tǒng)流量研究的結(jié)果。圖6描繪了利用具有1.42cmS的藥物釋放界面表面積的透皮給藥系統(tǒng)進(jìn)行的示例3藥物代謝動力學(xué)研究的結(jié)果。圖7描繪了根據(jù)佩戴有"薄"透皮給藥系統(tǒng)進(jìn)行測試的受試對象的示例4測量出的舒芬太尼血槳水平。圖8描述了根據(jù)佩戴有"厚"透皮給藥系統(tǒng)進(jìn)行測試的受試對象的示例4測量出的舒芬太尼血漿水平。圖9描繪了根據(jù)示例4的全部四個測試組的平均舒芬太尼血漿水平。圖IO描繪了利用2cm2"厚"和"薄"的和8cm2"厚"和"薄"的透皮給藥系統(tǒng)進(jìn)行的示例5IVIVC研究所獲得的體外累積釋放數(shù)據(jù)(具有可透氣覆蓋層)。圖11描繪了利用2cm2"厚"和"薄"的和8cm2"厚"和"薄"的透皮給藥系統(tǒng)進(jìn)行的示例5IVIVC研究所獲得的體內(nèi)輸入數(shù)據(jù)。圖12描繪了利用2cm2"厚"和"薄"的和8cm2"厚"和"薄"的透皮給藥系統(tǒng)進(jìn)行的示例5IVIVC研究所獲得的體外和體內(nèi)累積釋放數(shù)據(jù)。圖13描繪了利用2cm2"厚"和"薄"的透皮給藥系統(tǒng)進(jìn)行的示例5IVIVC研究所獲得的體外和體內(nèi)累積釋放數(shù)據(jù)。圖14描繪了利用8cm2"厚"和"薄"的透皮給藥系統(tǒng)進(jìn)行的示例5IVIVC研究所獲得的體外和體內(nèi)累積釋放數(shù)據(jù)。具體實(shí)施方式在對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明之前，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明不限于具體示范的材料或工藝參數(shù)，當(dāng)然同樣可以對本發(fā)明進(jìn)行改變。還應(yīng)當(dāng)理解，在此使用的術(shù)語僅用于說明本發(fā)明的具體實(shí)施例的目的，而非出于限制的目的。在此引用的所有出版物、專利以及專利申請，無論上文或下文，都通過引用將它們的全部內(nèi)容并入于此。必須注意到，如在本說明書和所附權(quán)利要求中所使用的，單數(shù)形式"一"、"一種"和"所述"包括多個所指事物，除非該內(nèi)容清楚地指定了其它方面。因而，例如，引用"一種聚合物"包括兩種或更多種所述分子的混合物，引用"一種溶劑"包括兩種或更多種所述組合物的混合物，引用"一種粘附劑"包括兩種或更多種所述材料的混合物等。另外，只要在本說明書和權(quán)利要求中提供了指定的范圍，就將使用的修飾成分"大約"施加至該范圍指定的所有值和量。因而，短句"大約1重量％到12重量％"，意指"大約1重量％到大約12重量％"，而短句"大約1到10cm2"意指"大約1cm2到大約10cm2"等。本發(fā)明的一個目的是提供一種用于通過皮膚施用舒芬太尼的透皮給藥系統(tǒng)。1984年在授予Gale等人的美國專利No.4588580中首次提出了通過皮膚施用舒芬太尼的透皮給藥系統(tǒng)。Gale等人的專利要求對在商業(yè)DURAGESIC⑧芬太尼透皮貼劑產(chǎn)品中采用的透皮貼劑技術(shù)進(jìn)行保護(hù)。在接下來的二十多年內(nèi)，已經(jīng)提交了差不多成千份的其它專利申請，范圍涉及透皮給藥技術(shù)、透皮貼劑設(shè)計和組分，以及透皮給藥術(shù)的廣泛領(lǐng)域。這些新專利申請中的大量專利申請(像Gale等人的專利)已經(jīng)包括了對于舒芬太尼貼劑的建議，但是，這些建議是在長的藥物細(xì)目(laundry)清單中作為包括舒芬太尼藥劑的方式提供的，而不是通過提供使得能夠?qū)崿F(xiàn)怎樣實(shí)際設(shè)計出合適的舒芬太尼系統(tǒng)的公開內(nèi)容而提供的。然而，盡管這種建議己經(jīng)過去了二十年，但是仍然沒有一種已經(jīng)進(jìn)入臨床測驗(yàn)的舒芬太尼貼劑。盡管芬太尼貼劑獲得了商業(yè)成功并且有來自專利文獻(xiàn)的恒定的建議，但是根據(jù)藥用研究和開發(fā)以及臨床前景的透皮給藥系統(tǒng)的顯著缺乏仍可以被歸因于許多涉及普通的透皮給藥和具體的舒芬太尼藥劑的特征，在透皮領(lǐng)域中所有這些特征能夠得到很好的認(rèn)識。最初，所有透皮給藥系統(tǒng)都必須克服天然屏障以使藥劑經(jīng)皮吸收，這種屏障功能是由皮膚天然提供的。任何特定藥劑的物理和化學(xué)特性都會影響經(jīng)皮吸收的程度(藥劑可以跨越皮膚屏障(表皮)的程度)，由此可以按這些藥劑的皮膚滲透或表皮滲透性來表征它們。對于透皮給藥系統(tǒng)來說，表現(xiàn)出高度皮膚滲透的藥劑是良好的候選物，而表現(xiàn)出低程度皮膚滲透的藥劑通常不被視為良好的候選物。對于任何特定藥劑來說，在人類皮膚的滲透性方面還存在非常高度的可變性。事實(shí)上，已知皮膚滲透性按區(qū)域(例如，大腿的皮膚具有與胸部的皮膚不同的滲透性，而這兩者都與臂部的皮膚不同)、按個體(例如，不同個體的皮膚具有不同的滲透性)以及甚至按相同區(qū)域內(nèi)的具體位點(diǎn)(例如，特定個體的前臂上的不同位點(diǎn)的皮膚具有不同的滲透性)而不同。Shawetal.(1991)in尸/zj^/o/ogy，^/oc/zem^^y,Mo/ecw/arS/o/ogyo/Ae5fe."，SecondEd"PR1447-1479，Goldsmith,L.A.Ed"OxfordUniversityPress,Oxford,UK。這些差異據(jù)報道高達(dá)70%。因此，這不僅僅是克服皮膚屏障的問題，而且透皮給藥系統(tǒng)設(shè)計還必須考慮藥劑能夠穿越皮膚的程度上的寬范圍差異。透皮給藥系統(tǒng)的另一固有特征涉及系統(tǒng)將藥劑釋放至的皮膚表面區(qū)域(目標(biāo)表面或藥物釋放界面)與可以從系統(tǒng)給藥的藥劑量之間的關(guān)系。透皮給藥系統(tǒng)在治療的持續(xù)時間必須維持與目標(biāo)表面的緊密接觸。因此，對于按尺寸(響應(yīng)于個體的正常彎曲和活動而易于從目標(biāo)表面抬起和剝離的指定貼劑)指定的任何透皮給藥系統(tǒng)來說，尺寸方面事實(shí)上是存在上限的。合理的透皮貼劑尺寸通常具有大約40cn^或以下的藥物釋放界面表面積。然而，采用這種方式來限定透皮給藥系統(tǒng)的尺寸限制了可以從該系統(tǒng)給藥的藥劑的量。因此，皮膚滲透性差的藥劑通常需要更大的貼劑尺寸，以使藥劑給藥速率達(dá)到可接受的水平。關(guān)于舒芬太尼藥劑本身的特征，公知的是，舒芬太尼具有非常高的效力，據(jù)報道是比芬太尼的效力高7.5到15倍(參見授予Gale等人的美國專利No.4588580)。舒芬太尼還具有相對狹窄的治療指數(shù)，并且因其非常高的效力，一旦劑量過度，會產(chǎn)生非常不希望的可能導(dǎo)致死亡的副作用。舒芬太尼據(jù)報道還具有極差的皮膚滲透性，例如，在Gale等人的專利中，提到了芬太尼的皮膚滲透性差，而舒芬太尼比芬太尼的滲透性更差，而且在授予Venkatraman等人的美國專利公報No.US2003/0026829中，提到了舒芬太尼在皮膚中比芬太尼少滲透50%到70%。因此，透皮領(lǐng)域的技術(shù)人員在考慮設(shè)計舒芬太尼透皮給藥系統(tǒng)時面臨相矛盾的選擇。可以預(yù)料的是，可以從指定系統(tǒng)給藥的舒芬太尼的量因舒芬太尼的皮膚滲透性差而極其低。這反過來暗示了必須采用增加舒芬太尼皮膚滲透性的技術(shù)，例如，利用滲透促進(jìn)劑來使給藥提高至足夠的速率，以配合舒芬太尼的狹窄治療指數(shù)。然而，舒芬太尼的副作用曲線正好暗示了這種對立，即，過度劑量的可能性將導(dǎo)致設(shè)計出給藥速率受限的系統(tǒng)。當(dāng)上述舒芬太尼特異性設(shè)計考慮與諸如需要縮小皮膚可變性對透皮給藥系統(tǒng)性能的影響的考慮結(jié)合時，不小的驚異是，有效的舒芬太尼透皮給藥系統(tǒng)迄今尚未開發(fā)出來。對于透皮舒芬太尼系統(tǒng)來說，留給本領(lǐng)域技術(shù)人員的是，上述討論的設(shè)計關(guān)注和兩種建議的方法，出現(xiàn)在長達(dá)二十年的時段結(jié)束時并且提供了針對該問題的兩種類似方法。針對舒芬太尼系統(tǒng)的第一種建議是在授予Gale等的美國專利No.4588580中提供的。在該文獻(xiàn)中，Gale等人提到了芬太尼和舒芬太尼的低皮膚滲透性。由Gale等人提供的針對系統(tǒng)設(shè)計的兩種建議是提供以持續(xù)時段進(jìn)行藥劑給藥并且沒有系統(tǒng)控制(相反是依靠皮膚滲透性來控制藥劑輸入速率)的基質(zhì)型系統(tǒng)，或者優(yōu)選地提供由系統(tǒng)本身控制藥劑通過皮膚給藥的最大速率的系統(tǒng)。在提供系統(tǒng)控制的第二種設(shè)計中，Gale等人教導(dǎo)必須使用皮膚滲透促進(jìn)劑來充分增加通過皮膚的藥劑(芬太尼或舒芬太尼)的流量。根據(jù)Gale等人的第二種建議被用于設(shè)計DURAGESIC⑧透皮芬太尼系統(tǒng)，其中，芬太尼藥劑的儲庫設(shè)置有限速膜，以提供系統(tǒng)受控貼劑。將醇類物質(zhì)(alcohol)添加至儲庫中作為滲透促進(jìn)劑，其中，醇類物質(zhì)用于增強(qiáng)通過限速膜的芬太尼流量，并且提高芬太尼的皮膚滲透性。這種選定的設(shè)計提供了一種透皮給藥系統(tǒng)，其能夠按可接受的高速率(由于添加了滲透促進(jìn)劑)對芬太尼藥劑進(jìn)行給藥，但是凈給藥仍然存在高可變性，特別是根據(jù)個體與個體之間的觀察而具有高可變性(DURAGESIC⑧芬太尼透皮系統(tǒng)包裝插入說明，2004)。雖然這種人與人之間的可變性在芬太尼系統(tǒng)中可能是可接受的，但因安全考慮而在舒芬太尼系統(tǒng)中不易被接受。Gale等人建議的另一另選例，即，單獨(dú)依靠皮膚滲透性來控制給藥速率的系統(tǒng)，對于舒芬太尼系統(tǒng)來說同樣具有不可接受的高可變性。針對舒芬太尼透皮給藥系統(tǒng)的第二種建議方法是在Gale等人之后過了幾乎二十年才在授予Venkatraman等人的美國專利公報No.US2003/0026829中提出。在該文獻(xiàn)中，Venkatraman等人提到了芬太尼和舒芬太尼的低皮膚滲透性，并且特別報道了舒芬太尼具有比芬太尼小50%到75%的皮膚滲透性。它還提到芬太尼和舒芬太尼藥劑因它們的安全曲線而需要小心處理。針對舒芬太尼而建議的系統(tǒng)設(shè)計使用不完全飽和系統(tǒng)(其中，舒芬太尼藥劑的量處于選定系統(tǒng)中的藥劑溶解度限制之下)單片式基質(zhì)，其中，沒有對該系統(tǒng)進(jìn)行速率控制。因此，Venkatraman等人的透皮給藥系統(tǒng)預(yù)期按遞減速率(與該系統(tǒng)中的藥劑的飽和度水平成正比)施用舒芬太尼藥劑，并且依靠皮膚滲透性來控制給藥速率。這種方法大體上就是Gale等人建議的第一種方法，即，無速率控制系統(tǒng)。Venkatraman等人教導(dǎo)飽和系統(tǒng)(例如，長效制劑系統(tǒng))會提供更高的給藥速率，但是仍然必須選擇他們的不完全飽和系統(tǒng)?；仡櫳婕皝碜訴enkatraman等人的系統(tǒng)的舒芬太尼的給藥的體外數(shù)據(jù)表明，它提供了低凈流量(對于包含2%到11%之間的舒芬太尼的系統(tǒng)，凈流量范圍為0.1到0.9嗎/cmVhour)，并且在凈給藥中還存在實(shí)質(zhì)的可變性。在此，再次相信盡管這種可變性可能適合芬太尼透皮給藥系統(tǒng)，但不會適合舒芬太尼透皮給藥系統(tǒng)。申請人采取了實(shí)質(zhì)上了偏離這些過去建議的方法的方法，并且目前已經(jīng)開發(fā)出了用于通過皮膚施用舒芬太尼的透皮給藥系統(tǒng)，其中，該系統(tǒng)的特征在于，盡管具有通過皮膚的來自該系統(tǒng)的具有特別低的可變性(變異系數(shù))的高總凈流量，但是還具有對于來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的給藥的高度系統(tǒng)控制(劑型速率控制)。本透皮給藥系統(tǒng)驚人地能夠在不使用滲透促進(jìn)劑的情況提供這些性能特征。根據(jù)Shawetal.(1985)"TransdermalDosageForms,"/"i她Cowfra/z'"772era/_y，(Prescottetal.eds),pp:65-70，ChurchillLivingstone,Edinburgh,已知的是，在速率受控透皮給藥系統(tǒng)中，凈流量(JN)、通過皮膚的流量(Js)以及根據(jù)劑型的流量(JD)之間的關(guān)系可以通過下面的方程式給出<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>(公式I)Jw根據(jù)劑型的通過皮膚的凈流量的可變性^"、皮膚流量的可變性々^，對于系統(tǒng)所提供的被定義為^的劑型速率控制程度之間的關(guān)系可以通過下面的方程式給出(公式II)仏，A7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>從公式I和公式II所表示的關(guān)系可以看出，透皮給藥系統(tǒng)中用于發(fā)揮高度劑型速率控制的能力，大致可以消除皮膚流量可變性可能會對根據(jù)劑型的通過皮膚的凈流量的可變性產(chǎn)生的影響。本發(fā)明的透皮給藥系統(tǒng)被設(shè)計成，提供高度劑型速率控制。因此，在本發(fā)明的一個實(shí)施例中，提供了一種用于通過皮膚施用舒芬太尼的透皮給藥系統(tǒng)。該系統(tǒng)提供了對于來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的流量的劑型速率控制和通過皮膚的來自該系統(tǒng)的至少大約lpg/cm"hour的舒芬太尼凈流量。該系統(tǒng)不包含滲透促進(jìn)齊U。在本發(fā)明的特定實(shí)施例中，劑型速率控制(，)為至少大約50%，々在另一些系統(tǒng)中，為至少大約60%，而在又一些系統(tǒng)中，為至少大約65°/。或更大。劑型速率控制可以通過許多不同機(jī)構(gòu)/組分(單獨(dú)或者組合)來提供。例如，可以至少部分地利用藥學(xué)可接受的粘附型基質(zhì)載體組合物來提供，其中，用于構(gòu)建基質(zhì)的材料是按對來自透皮給藥系統(tǒng)的舒芬太尼藥劑的給藥進(jìn)行控制的方式來選擇的。另選的或者另外的是，可以使用速率控制膜對來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的給藥進(jìn)行控制。在即時透皮給藥系統(tǒng)中，舒芬太尼藥劑可以按相對于總系統(tǒng)的大約1重量％到20重量％(wt%)的量存在于該系統(tǒng)中，優(yōu)選以大約1重量°/。到20重量％的量，更優(yōu)選以大約1重量％到12重量％的量存在于該系統(tǒng)中。在某些系統(tǒng)中，舒芬太尼被設(shè)置為長效制劑，由此，按高于舒芬太尼在系統(tǒng)中的溶解度的量存在于該系統(tǒng)中，從而系統(tǒng)中將會存在溶解的和未溶解的舒芬太尼。在任一點(diǎn)上，該透皮給藥系統(tǒng)都提供有足夠量的舒芬太尼藥劑，以在將該系統(tǒng)施加于受試對象的皮膚時提供足以按大約0.01到200^ig/hour的速率施用舒芬太尼的穩(wěn)態(tài)凈流量。本發(fā)明的某些其它系統(tǒng)提供在將該系統(tǒng)施加于受試對象的皮膚時，足以按大約1到20pg/hour的速率施用舒芬太尼的穩(wěn)態(tài)凈流量，而又一些系統(tǒng)能夠提供足以按大約1到2^g/hour的速率施用舒芬太尼的穩(wěn)態(tài)凈流量。本透皮給藥系統(tǒng)包含足夠量的舒芬太尼，從而可以使用它們在施加于受試對象的皮膚時在該受試對象中誘發(fā)并維持合適的鎮(zhèn)痛狀態(tài)達(dá)3天或更多天。另一些系統(tǒng)包含足夠量的舒芬太尼，以在受試對象中誘發(fā)并維持合適的鎮(zhèn)痛狀態(tài)達(dá)5天或更多天，而又一些系統(tǒng)包含足夠量的舒芬太尼，以在受試對象中誘發(fā)并維持合適的鎮(zhèn)痛狀態(tài)達(dá)7天或更多天。打算長持續(xù)時間使用本透皮給藥系統(tǒng)給予了那些系統(tǒng)進(jìn)一步的設(shè)計考慮。具體地說，透皮給藥系統(tǒng)在治療的持續(xù)時間內(nèi)必須維持與目標(biāo)表面(藥物釋放界面表面)的緊密接觸。粘附特性不足和/或太硬和非柔性的系統(tǒng)將易于從目標(biāo)皮膚表面上移開，由此，妨礙或至少降低了來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的預(yù)期給藥速率。太大的貼劑還易于響應(yīng)于個體的正常彎曲和移動而從目標(biāo)表面抬起和剝離。另外，該透皮給藥系統(tǒng)的粘附特性必須考慮在正常的日?；顒?如游泳或淋浴，以及因鍛煉或用力而造成的排汗)所產(chǎn)生的皮膚水合作用中的變化。因此，構(gòu)建根據(jù)本發(fā)明的透皮給藥系統(tǒng)所使用的材料被選定為，提供具有合適褶皺(即，柔性)的貼劑，從而在自始自終的正常移動、皮膚位點(diǎn)的拉伸和彎曲期間維持目標(biāo)皮膚表面與該系統(tǒng)的藥物釋放界面之間的接觸。在以單片式、基質(zhì)型系統(tǒng)(其中，舒芬太尼與諸如壓敏粘附劑等粘附劑載體組合物混合，以提供用于舒芬太尼的載體型基質(zhì)和用于將該系統(tǒng)粘貼至目標(biāo)皮膚表面的手段)提供的那些透皮給藥系統(tǒng)中，選擇粘附劑，使之具有在被認(rèn)為適合本系統(tǒng)的指定時間范圍內(nèi)的剪切時間。更具體地說，可以將剪切時間測量測試用于測定根據(jù)本發(fā)明而構(gòu)建的單片式透皮給藥系統(tǒng)中的粘附特性。如下所述進(jìn)行剪切時間測量測試。提供由鋼板形成的桿。將該桿放置在水平表面上，并且利用恰當(dāng)?shù)拇碱愇镔|(zhì)擦拭(典型地說，利用甲醇擦拭三次)并干燥來清潔桿面。提供具有1/2英寸寬度的樣本透皮貼劑。將該樣本貼劑的第一端部粘至桿的清潔過的表面，從而與桿的接觸面積為1/2英寸Xl/2英寸(將該樣本施加至從桿的底部起的1/2英寸表面)。該樣本貼劑的第二端部自由懸垂在桿的下面。將一配重架附接在樣本貼劑的自由端部。接著，利用支撐結(jié)構(gòu)將桿懸掛在適當(dāng)?shù)母叨?，以使其上粘有貼劑的桿面完全垂直。注意，在該安裝過程期間，不要在樣本貼劑上施加任何剝離力。接著，通過將100g重物小心地附接在樣本貼劑的自由端部處的配重架上，并且記錄樣本貼劑完全從垂直測試桿面分離所花費(fèi)的時間來進(jìn)行測試。通過剪切時間測量測試所確定的恰當(dāng)?shù)募羟袝r間表示樣本粘附系統(tǒng)具有合適的皮膚粘附特性和合適的冷流特性。根據(jù)剪切時間測量測試而獲得的合格的測試結(jié)果處于大約1到40分鐘之間。粘附達(dá)更長時段的貼劑通常會過緊地粘附至皮膚表面，在正常移動的影響之下會造成移位的風(fēng)險。粘附達(dá)更短時段的貼劑不具有合適的保持在原位的粘附性。在優(yōu)選實(shí)施例中，粘附系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)具有大約2到20分鐘之間，更優(yōu)選為大約5到15分鐘之間的剪切時間測量測試結(jié)果。因此，在本發(fā)明一實(shí)施例中，提供了一種用于通過皮膚施用舒芬太尼的透皮給藥系統(tǒng)。該系統(tǒng)是基質(zhì)型透皮貼劑系統(tǒng)，并且包括壓敏粘附型基質(zhì)，該壓敏粘附型基質(zhì)包含舒芬太尼藥劑。該系統(tǒng)不包含滲透促進(jìn)劑。基質(zhì)的粘附特性是按系統(tǒng)具有如利用剪切時間測量測試而確定的大約1到40分鐘的剪切時間的方式來選擇的。在本系統(tǒng)中，粘附型基質(zhì)提供了對于來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的流量的劑型速率控制。這些系統(tǒng)的特征在于，具有來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的足夠高的凈流量。在這點(diǎn)上，某些系統(tǒng)提供了通過皮膚的來自該系統(tǒng)的至少大約1pg/cm々hour的舒芬太尼凈流量，而另一些系統(tǒng)提供了至少大約1.5嗎/cm々hour的舒芬太尼凈流量。在某些優(yōu)選系統(tǒng)中，將透皮給藥系統(tǒng)的整體尺寸保持至最小，以使粘附型基質(zhì)具有大約1到10cr^的藥物釋放界面表面積。在某些系統(tǒng)中，舒芬太尼藥劑可以按相對于總系統(tǒng)的大約1重量％到20重量％的量存在，優(yōu)選地為以大約1重量％到12重量％的量存在。在某些其它系統(tǒng)中，舒芬太尼被設(shè)置為長效制劑，并由此按高于舒芬太尼在該系統(tǒng)中的溶解度的量存在于該系統(tǒng)中，從而該系統(tǒng)中存在溶解的和未溶解的舒芬太尼。該透皮給藥系統(tǒng)提供有足夠量的舒芬太尼藥劑，以在將該系統(tǒng)施加于受試對象的皮膚時提供足以按大約0.01到200pg/hour的速率施用舒芬太尼的穩(wěn)態(tài)凈流量。本發(fā)明的某些其它系統(tǒng)在將該系統(tǒng)施加于受試對象的皮膚時提供足以按大約1到20pg/hour的速率施用舒芬太尼的穩(wěn)態(tài)凈流量，而又一些系統(tǒng)能夠提供足以按大約1到2pg/hour的速率施用舒芬太尼的穩(wěn)態(tài)凈流量。本粘附型透皮給藥系統(tǒng)包含足夠量的舒芬太尼，從而在將它們貼于受試對象的皮膚時，可以在該受試對象中誘發(fā)并維持合適的鎮(zhèn)痛狀態(tài)達(dá)3天或更多天。另一些系統(tǒng)包含足夠量的舒芬太尼，以在受試對象中誘發(fā)并維持合適的鎮(zhèn)痛狀態(tài)達(dá)5天或更多天，而又一些系統(tǒng)包含足夠量的舒芬太尼，以在受試對象中誘發(fā)并維持合適的鎮(zhèn)痛狀態(tài)達(dá)7天或更多天。在一個具體實(shí)施例中，所述即時粘附型透皮給藥系統(tǒng)被設(shè)置為具有不同劑量的透皮貼劑的尺寸分級系列，全部都具有粘附型基質(zhì)，該粘附型基質(zhì)具有大約l到10ci^的藥物釋放界面表面積。例如，該系列可以包括分別具有2cm2、4cm2、6cm2以及8cm2的藥物釋放界面表面積的四種貼劑，其中，這些貼劑分別包含1mg、2mg、3mg以及4mg的舒芬太尼。在這種情況下，貼劑的尺寸為醫(yī)療健康服務(wù)提供者提供了可視線索，可以避免意外應(yīng)用包含有不正確劑量的舒芬太尼的透皮給藥系統(tǒng)。另外，內(nèi)裝的劑量允許個體進(jìn)行方便的給用，其中，劑量上的逐步遞增/遞減可以通過簡單應(yīng)用/去除該系列中的尺寸分級貼劑中的一個或更多個來實(shí)現(xiàn)。所述即時粘附型系統(tǒng)所顯示出的優(yōu)良粘附特性還允許采用臨床劑量減量方案，其中，可以將特定的貼劑(例如，包含4mg舒芬太尼的8ci^貼劑)二等分、三等分或四等分，以提供不同的、完全可操作的具有縮減尺寸并由此縮減了舒芬太尼劑量(例如，具有2mg舒芬太尼的4cm^占劑，或者具有l(wèi)mg舒芬太尼的2cV貼劑)的貼劑。在這點(diǎn)上，可以在所述貼劑的襯墊上設(shè)置標(biāo)記，以便將特定貼劑準(zhǔn)確劃分成兩種或更多種更小尺寸和更小劑量的貼劑。本發(fā)明的透皮給藥系統(tǒng)的一個驚人的特征是，它們能夠在不使用滲透促進(jìn)劑的情況下對來自該系統(tǒng)的舒芬太尼提供如此高的系統(tǒng)控制和高凈流量。甚至更驚人的是，顯示出對舒芬太尼的如此高的系統(tǒng)控制和凈流量的透皮給藥系統(tǒng)可以設(shè)置為如此小的尺寸，通常為先前透皮給藥系統(tǒng)尺寸的大約20%左右。因此，在一個實(shí)施例中，提供了一種用于通過皮膚施用舒芬太尼的透皮給藥系統(tǒng)。該系統(tǒng)提供了對于來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的流量的至少大約50%的劑型速率控制(，)，而仍然允許通過々皮膚的來自該系統(tǒng)的至少大約1|ig/cm2/hoUr的舒芬太尼凈流量。該系統(tǒng)不包含滲透促進(jìn)劑。在某些系統(tǒng)中，對于來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的流量的劑型速率控制(，)甚至更高，例如，為至少大約60%。而在又一些々系統(tǒng)中，該劑型速率控制為至少大約65%。如同本發(fā)明的其它系統(tǒng)一樣，劑型速率控制可以通過許多不同機(jī)構(gòu)/組分(單獨(dú)或者組合)來提供。因而，劑型速率控制可以至少部分地利用藥學(xué)可接受的粘附型基質(zhì)載體組合物來提供，其中，用于構(gòu)建基質(zhì)的材料是按對來自透皮給藥系統(tǒng)的舒芬太尼藥劑的給藥提供控制的方式來選擇的。另選的或者另外的是，可以將速率控制膜用于提供對于來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的給藥的控制。盡管在本系統(tǒng)中系統(tǒng)控制達(dá)到如此高的程度，但是某些系統(tǒng)仍然能夠提供通過皮膚的來自該系統(tǒng)的至少大約1.5^ig/cm2/h0Ur的舒芬太尼凈流量，而又一些系統(tǒng)可以提供大約2(ig/cm々hour的凈流量，所有的系統(tǒng)都沒有使用滲透促進(jìn)劑。在某些高系統(tǒng)控制/高凈流量系統(tǒng)中，舒芬太尼藥劑可以按相對于總系統(tǒng)的大約1重量％到20重量％的量存在，優(yōu)選以大約1重量％到12重量％存在。在某些其它系統(tǒng)中，舒芬太尼被設(shè)置為長效制劑，并由此按高于舒芬太尼在系統(tǒng)中的溶解度的量存在于該系統(tǒng)中，從而系統(tǒng)中存在溶解的和未溶解的舒芬太尼。透皮給藥系統(tǒng)提供有足夠量的舒芬太尼藥劑，以在將該系統(tǒng)施加于受試對象的皮膚時提供足以按大約0.01到200^g/hour的速率施用舒芬太尼的穩(wěn)態(tài)凈流量。本發(fā)明的某些其它系統(tǒng)在將該系統(tǒng)施加于受試對象的皮膚時提供足以按大約1到20嗎/hour的速率施用舒芬太尼的穩(wěn)態(tài)凈流量，而又一些系統(tǒng)能夠提供足以按大約1到2嗎/hour的速率施用舒芬太尼的穩(wěn)態(tài)凈流量。本高系統(tǒng)控制/高凈流量透皮給藥系統(tǒng)包含足夠量的舒芬太尼，從而在將它們施加于受試對象的皮膚時，可以在該受試對象中誘發(fā)并維持合適的鎮(zhèn)痛狀態(tài)達(dá)3天或更多天。另一些系統(tǒng)包含足夠量的舒芬太尼，以在受試對象中誘發(fā)并維持合適的鎮(zhèn)痛狀態(tài)達(dá)5天或更多天，而又一些系統(tǒng)包含足夠量的舒芬太尼，以在受試對象中誘發(fā)并維持合適的鎮(zhèn)痛狀態(tài)達(dá)7天或更多天。本發(fā)明的透皮給藥系統(tǒng)的另一驚人特征是，它們能夠在不使用滲透促進(jìn)劑的情況下提供來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的如此高的凈流量，其中，凈流量的變異系數(shù)(^)較低，被保持在大約50%或以下。甚至更驚人的是，顯示出舒芬太尼的如此高的凈流量和凈流量中的如此低的可變性的透皮給藥系統(tǒng)可以設(shè)置為如此小的尺寸，通常為先前透皮給藥系統(tǒng)尺寸的大約20%左右。因此，在一個實(shí)施例中，提供了一種用于通過皮膚施用舒芬太尼的透皮給藥系統(tǒng)。當(dāng)施加于受試對象時，該系統(tǒng)提供通過皮膚的來自該系統(tǒng)的至少大約1|iig/cm2/hour的舒芬太尼凈流量，來自該系統(tǒng)的凈流量具有程度非常低的可變性，使得該凈流量的變異系數(shù)(，)為大約50%或以下。該系統(tǒng)不包含滲透促進(jìn)劑。在某些優(yōu)選的低可變性系統(tǒng)中，本系統(tǒng)還提供了來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的流量的劑型速率控制。更具體地說，某些系統(tǒng)還能夠提供對于來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的流量的至少大約50%的劑型速率控制(，)而在々來自該系統(tǒng)的舒芬太尼凈流量中仍然提供程度非常低的可變性。在某些系統(tǒng)中，對于來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的流量的劑型速率控制(，)甚至々更高，例如，為至少大約60%。而在又一些系統(tǒng)中，劑型速率控制為至少大約65%。如同本發(fā)明的其它系統(tǒng)一樣，劑型速率控制可以通過許多不同機(jī)構(gòu)/組分(單獨(dú)或者組合)來提供。因而，劑型速率控制可以至少部分地利用藥學(xué)可接受的粘附型基質(zhì)載體組合物來提供。盡管在根據(jù)本系統(tǒng)的凈流量中的可變性達(dá)到如此低的程度，但是某些系統(tǒng)仍然能夠提供甚至更高的通過皮膚的來自該系統(tǒng)的至少大約1.5^ig/cm々hour左右的舒芬太尼凈流量，而又一些系統(tǒng)可以提供大約2^/cm2/h0ur的凈流量，所有的系統(tǒng)都沒有使用滲透促進(jìn)劑。在某些低可變性/高凈流量系統(tǒng)中，舒芬太尼藥劑可以按相對于總系統(tǒng)的大約1重量％到20重量％的量存在，優(yōu)選以1重量％到12重量％存在。在某些其它系統(tǒng)中，舒芬太尼被設(shè)置為長效制劑，由此，按高于舒芬太尼在系統(tǒng)中的溶解度的量存在于該系統(tǒng)中，從而系統(tǒng)中存在溶解的和未溶解的舒芬太尼。該透皮給藥系統(tǒng)提供有足夠量的舒芬太尼，以在將該系統(tǒng)施加于受試對象的皮膚時提供足以按大約0.01到200iig/hour的速率施用舒芬太尼的穩(wěn)態(tài)凈流量。本發(fā)明的某些其它系統(tǒng)在將該系統(tǒng)施加于受試對象的皮膚時提供足以按大約1到20pg/hour的速率施用舒芬太尼的穩(wěn)態(tài)凈流量，而又一些系統(tǒng)能夠提供足以按大約1到2pg/hour的速率施用舒芬太尼的穩(wěn)態(tài)凈流量。本低可變性/高凈流量透皮給藥系統(tǒng)包含足夠量的舒芬太尼，從而在施加于受試對象的皮膚時它們可以用于在該受試對象中誘發(fā)并維持合適的鎮(zhèn)痛狀態(tài)達(dá)3天或更多天。另一些系統(tǒng)包含足夠量的舒芬太尼，以在受試對象中誘發(fā)并維持合適的鎮(zhèn)痛狀態(tài)達(dá)5天或更多天，而又一些系統(tǒng)含足夠量的舒芬太尼，以在受試對象中誘發(fā)并維持合適的鎮(zhèn)痛狀態(tài)達(dá)7天或更多天。本發(fā)明的透皮給藥系統(tǒng)的又一驚人特征是，非常小型的系統(tǒng)可以在施加于受試對象時誘發(fā)并維持鎮(zhèn)痛達(dá)3天或更多天，其中，給藥效率在治療周期結(jié)束時為至少大約70%，即，在三天療程期間將至少大約70°/0的舒芬太尼給藥至受試對象?？梢杂么笾铝慵墪r來自該系統(tǒng)給藥的舒芬太尼的質(zhì)量除以開始施用時系統(tǒng)中所提供的舒芬太尼的總質(zhì)量，來測定任意時間點(diǎn)針對給定透皮給藥系統(tǒng)的給藥效率或系統(tǒng)效率。另外，因?yàn)樾孪到y(tǒng)中提供的舒芬太尼的質(zhì)量是已知的，所以通過萃取系統(tǒng)中剩余的舒芬太尼來確定舒芬太尼的剩余質(zhì)量并接著比較該質(zhì)量與開始質(zhì)量，可以容易地確定出例如三天施用期后對于從受試對象上去除的指定貼劑的給藥效率。在本發(fā)明中，該透皮給藥系統(tǒng)被設(shè)計成，使舒芬太尼在該系統(tǒng)中具有非常低的溶解度，將提供有舒芬太尼的儲庫的厚度保持至最小，并且盡可能地將整體系統(tǒng)尺寸最小化。另外，可以使用針對系統(tǒng)效率的其它控制，如將舒芬太尼添加至粒度分布受嚴(yán)密控制的系統(tǒng)中。因此，在一個實(shí)施例中，提供了一種用于通過皮膚施用舒芬太尼的透皮給藥系統(tǒng)。該系統(tǒng)包括儲庫，該儲庫包含有足夠量的舒芬太尼，以在施加于受試對象時誘發(fā)并維持鎮(zhèn)痛達(dá)3天或更多天。該儲庫可以是粘附型或非粘附型基質(zhì)，并且具有大約1.25到5密耳的干燥、非水合的厚度。該系統(tǒng)在施加于受試對象3天或更多天后結(jié)束時提供了來自所述儲庫的至少大約50%的舒芬太尼的給藥效率，優(yōu)選為至少大約60%，而更優(yōu)選為至少大約70%。在某些系統(tǒng)中，該儲庫包含足夠量的舒芬太尼，以在施加于受試對象時誘發(fā)并維持鎮(zhèn)痛達(dá)5天或更多天，同時在5天結(jié)束時維持高達(dá)至少大約70%的給藥效率，而又一些系統(tǒng)仍包括儲庫，該儲庫包含足夠量的舒芬太尼，以在施加于受試對象時誘發(fā)并維持鎮(zhèn)痛達(dá)7天或更多天，同時在7天結(jié)束時維持高達(dá)至少大約70%的給藥效率。在某些其它系統(tǒng)中，所述給藥效率在應(yīng)用時段結(jié)束時甚至更高，例如為至少大約80%。優(yōu)選的是，盡可能地最小化即時高效透皮給藥系統(tǒng)的整體尺寸。因此，在優(yōu)選實(shí)施例中，該高效系統(tǒng)包括具有大約1到10cm2的藥物釋放界面表面積的儲庫。在又一些優(yōu)選實(shí)施例中，該高效系統(tǒng)具有足夠小的儲庫體積，例如，大約0.21111或以下的體積。在某些系統(tǒng)中，所述儲庫具有大約0.0025到0.154ml的體積。在某些系統(tǒng)中，該高效率透皮給藥系統(tǒng)中的儲庫包括粘附型基質(zhì)組合物。在某些優(yōu)選系統(tǒng)中，本系統(tǒng)還提供了對于來該系統(tǒng)的舒芬太尼的流量的劑型速率控制。更具體地說，某些系統(tǒng)還能夠提供對于來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的流量的至少大約50%的劑型速率控制(，)而仍提供來自該系統(tǒng)的高給藥效率。在某些系統(tǒng)中，對于來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的流量的劑型速率控制(，)甚至更高，例如，為至少大約60%。而在又一些系統(tǒng)中，劑型速率控制為至少大約65%。如同本發(fā)明的其它系統(tǒng)一樣，這種劑型速率控制可以通過許多不同機(jī)構(gòu)/組分(單獨(dú)或者組合)來提供。因而，劑型速率控制可以至少部分地利用藥學(xué)可接受的粘附型基質(zhì)載體組合物和/或速率控制膜來提供。另外，某些其它高效系統(tǒng)還能夠提供通過皮膚的來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的相對高的凈流量，例如在一些系統(tǒng)中為至少大約1pg/cm2/hour，而在其它系統(tǒng)中為至少大約1.5|ig/cm2/hour，或者甚至為大約2|ig/Cm2/h0Ur。值得注意的是，在這些高效/高流量系統(tǒng)中，仍然不需要提供滲透促進(jìn)劑，而且同樣，某些即時系統(tǒng)不包括滲透促進(jìn)劑。在本發(fā)明的某些即時高效透皮給藥系統(tǒng)中，舒芬太尼藥劑可以按相對于總系統(tǒng)的大約1重量％到20重量°/。的量存在，優(yōu)選以1重量％到12重量％存在。在某些其它系統(tǒng)中，舒芬太尼被設(shè)置為長效制劑，由此，按高于舒芬太尼在系統(tǒng)中的溶解度的量存在于該系統(tǒng)中，從而系統(tǒng)中存在溶解的和未溶解的舒芬太尼。透皮給藥系統(tǒng)提供足夠量的舒芬太尼，以在將該系統(tǒng)施加于受試對象的皮膚時提供足以按大約0.01到200|ig/hour的速率施用舒芬太尼的穩(wěn)態(tài)凈流量。本發(fā)明的一些其它系統(tǒng)在將該系統(tǒng)施加于受試對象的皮膚時提供足以按大約1到20嗎/hour的速率施用舒芬太尼的穩(wěn)態(tài)凈流量，而又一些系統(tǒng)能夠提供足以按大約1到2pg/hour的速率施用舒芬太尼的穩(wěn)態(tài)凈流量。本發(fā)明的透皮給藥系統(tǒng)可以被設(shè)置為液體或者凝膠儲庫型或基質(zhì)型器件。這些結(jié)構(gòu)都會自然地包括襯層和釋放襯里(liner)或釋放層，襯層為該器件(device)提供了保護(hù)性外表面，釋放襯里或釋放層會覆蓋該器件的粘附部分，該粘附部分用于將該器件粘貼至受試對象的皮膚上。該釋放襯里在應(yīng)用之前被去除，由此暴露該器件的粘附部分，其典型地為壓敏粘附劑。因此，參照圖1和2，透皮貼劑器件一般以2來表示。該器件包括襯層4、包含舒芬太尼藥劑的儲庫6,以及釋放襯里8。儲庫6可以是液體或凝膠儲庫，或者可以是能自粘附或非粘附基質(zhì)型載體。具體參照圖2，在儲庫是液體或凝膠儲庫，或者是非粘附型基質(zhì)的器件中，器件2還包括用于將該器件粘附至皮膚上的粘附層10。粘附層10—般是涂附在儲庫上的可滲透藥物粘附劑。在一些器件中，可以采用另一個層12作為速率控制膜，其中，選擇該層是為了提供通過該層的舒芬太尼藥劑的選擇性移動。粘附至含藥物儲庫6上的襯層4在使用過程中充當(dāng)器件的上層，并且充當(dāng)該器件的主要結(jié)構(gòu)性組件。由此，襯層典型地為由基本上不滲透舒芬太尼藥劑的優(yōu)選柔性彈性體材料制成的片或膜。該襯層4典型地具有大約0.1到5密耳的厚度，優(yōu)選為大約0.5到2密耳的厚度，而更優(yōu)選為大約1到1.5密耳的厚度，并且一般是允許器件跟隨皮膚的外形從而可以舒適地佩戴在包括關(guān)節(jié)和彎曲的其它區(qū)域在內(nèi)的任何皮膚區(qū)域上的材料。因此，皮膚和器件的柔性或彈性的差異，以及響應(yīng)于運(yùn)動等導(dǎo)致的正常機(jī)械應(yīng)變使得器件從皮膚上脫離的概率降低了。襯層還可以是單片式(單層)或多層(多層層壓物)，并且還可以是包括織物的可透氣或閉塞材料。最為普通的是，襯層4將是聚合材料，或者聚合材料的層壓物。合適的材料包括但不限于以下材料聚乙烯、聚丙烯、聚酯類、聚氨酯類、聚乙烯乙酸乙烯酯、聚偏二氯乙烯、諸如PEBAX等嵌段共聚物、聚乙酸乙烯酯、聚偏二氯乙烯、聚氨酯、乙烯乙酸乙烯酯、聚對苯二甲酸乙二酯、聚對苯二甲酸丁二醇酯、覆料紙產(chǎn)品、金屬或金屬化片等，及其任意組合。在優(yōu)選實(shí)施例中，襯層4包括低、中或高密度的聚乙烯材料或聚酯材料。在特別優(yōu)選的實(shí)施例中，襯層包括聚乙烯和鋁蒸汽涂覆聚酯的層壓物(例如，SCOTCHPAK1109襯層，可從3M，St.Paul，MN獲得)，或者聚酯和聚乙烯/乙烯乙酸乙烯酯的層壓物(例如，SCOTCHPAK9733襯層，可從3M獲得)。將儲庫6設(shè)置在襯層上。儲庫可以由本領(lǐng)域公知的任意多種標(biāo)準(zhǔn)材料形成。在儲庫是液體或凝膠儲庫的器件中，可以使用任意合適的膠凝劑(例如纖維素材料)來形成水性凝膠系統(tǒng)。在儲庫是基質(zhì)型儲庫的器件中，水性凝膠系統(tǒng)可以由任意聚合材料(在該聚合材料中，舒芬太尼具有在希望的溶解度范圍內(nèi)的一些溶解度)形成，例如，聚氨酯、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚丙烯酸酯、苯乙烯嵌段共聚物等。優(yōu)選的是，儲庫6是粘附型基質(zhì)，由藥學(xué)可接受的壓敏粘附劑(優(yōu)選為聚異丁烯、聚丙烯酸酯)或苯乙烯嵌段共聚物類粘附劑形成。更具體的是，在本發(fā)明的那些將透皮給藥系統(tǒng)設(shè)置為單片式、粘附基質(zhì)器件的實(shí)施例中，儲庫6可以由本領(lǐng)域己知的標(biāo)準(zhǔn)壓敏粘附劑形成。因而，在本發(fā)明的實(shí)施中使用的合適的壓敏粘附劑包括但不限于以下材料聚丙烯酸酯、聚硅氧烷、聚異丁烯(PIB)、聚異戊二烯、聚丁二烯、苯乙烯嵌段共聚物、上述材料的共混物和組合等。合適的苯乙烯嵌段共聚物類粘附劑包括但不限于以下材料苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物(SBS)、苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯共聚物(SEBS)，及其兩嵌段類似物。合適的丙烯酸類聚合物由共聚物或三元共聚物組成，該共聚物或三元共聚物包含選自丙烯酸、垸基丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、可共聚二次單體(secondarymonomer)或具有官能團(tuán)的單體中的至少兩種或更多種示例性成分組成。單體的示例包括但不限于以下材料丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲氧基乙酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸己酯、甲基丙烯酸己酯、丙烯酸2-乙基丁酯、甲基丙烯酸2-乙基丁酯、丙烯酸異辛酯、甲基丙烯酸異辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸癸酯、丙烯酸十二垸基酯、甲基丙烯酸十二垸基酯、丙烯酸十三烷基酯、甲基丙烯酸十三烷基酯、丙烯酸羥乙酯、丙烯酸羥丙酯、丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、丙烯腈、丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、丙烯酸叔丁基氨基乙酯、甲基丙烯酸叔丁基氨基乙酉旨、丙烯酸甲氧基乙酯和甲基丙烯酸甲氧基乙酯等。例如參見，Satas(1989)"AcrylicAdhesives"，Z/aw必ooA:7V咖t^e-5"e脂Y/ve^ci/zas7've7fec/z"o/ow,2nded.,pp.396-456(D.Satas,ed.)，VanNostrandReinhold,NY。在一優(yōu)選實(shí)施例中，壓敏粘附劑是不具有官能團(tuán)或交聯(lián)鍵(crosslinker)的丙烯酸酉旨(例如，DURO-TAK87-9301，可從NationalStarch&Chemical,Bridgewater，NJ獲得)或者具有-COOH和-OH官能團(tuán)的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯的共混物(DURO-TAK87-2051和87-2287，NationalStarch&Chemical)。在某些其它優(yōu)選實(shí)施例中，儲庫6由包含聚異丁烯材料的單片式粘附型基質(zhì)形成。聚異丁烯優(yōu)選地包括高分子量聚異丁烯(大約450,000到2,100,000的粘均分子量)和低分子量聚異丁烯(大約1,000到450,000的粘均分子量)的共混物。在本發(fā)明的聚異丁烯組合物中，優(yōu)選的是，在這些組合物中的高分子量聚異丁烯與低分子量聚異丁烯按大約20:80到大約70:30，優(yōu)選為按大約40:60到50:50的比率來使用。在特別優(yōu)選的實(shí)施例中，壓敏粘附劑是低分子量和高分子量的聚異丁烯(PIB)聚合物的組合，例如，具有大約I，IOO，OOO的粘均分子量的高分子量PIB(OPANOLB100，可從BASF,NorthMountOlive,NJ獲得)和具有大約50,000到55,000的粘均分子量的低分子量PIB(OPPANOLB12，可從BASF獲得)。在另一優(yōu)選實(shí)施例中，壓敏粘附劑是具有大約1，100，000的粘均分子量的高分子量PIB(VISTANEXMML-IOO，可從ExxonMobil,Houston,TX獲得)和具有大約50,000到55,000的粘均分子量的低分子量PIB(OPPANOLB11SFN，可從BASF獲得)的組合。實(shí)際上，形成儲庫6的材料對于藥物來說具有總儲庫材料的大約1重量％到大約25重量％的溶解度；優(yōu)選為大約2重量％到大約20重量％，更優(yōu)選為大約4重量％到大約15重量％;甚至更優(yōu)選為大約6重量％到大約12重量％。帶或不帶粘附涂層6的儲庫3具有大約的厚度。儲庫6還包含舒芬太尼藥劑，并且還可以包含適于結(jié)合本發(fā)明的透皮給藥系統(tǒng)來施用的其它可選組分，如載體(carrier)、媒介物(vehhicle)、添加劑、賦形劑(excipient)、穩(wěn)定劑、染料、稀釋劑、增塑劑、增粘劑、結(jié)晶抑制劑、溶解增強(qiáng)劑、惰性填料、抗氧化劑、抗刺激劑、血管收縮劑以及不具有藥理學(xué)活性的其它材料。這些可選材料是藥學(xué)可接受的，其原因在于，它們無毒，不會干擾舒芬太尼從所述系統(tǒng)中給藥，并且不存在生物學(xué)上的或其它不希望的任何原因。如果根據(jù)本發(fā)明來使用壓敏粘附劑，則其必須也是可藥用的。例示材料的示例包括；水、礦物油、硅酮、無機(jī)凝膠、水性乳劑、糖槳(liquidsugar)、蠟、凡士林，以及多種其它油和聚合材料。因此，在本發(fā)明的儲庫是粘附型基質(zhì)的某些透皮給藥系統(tǒng)中，儲庫6包括能夠諸如通過減少快速增粘劑(增粘試劑)、減少冷流、增加粘度，和/或韌化基質(zhì)結(jié)構(gòu)來改進(jìn)其粘附特性的一種或更多種材料。合適的材料的示例包括但不限于以下材料脂肪烴、芳香烴、氫化酯、聚萜烯、聚丁烯、二氧化硅、硅石、氫化木樹脂、增粘樹脂、由石油化工原料的陽離子聚合作用或石油化工原料的熱聚合作用然后氫化制成的脂肪烴樹脂、松香脂增粘劑、礦物油、聚甲基丙烯酸丁酯、高分子量丙烯酸酯，及其任意組合。在某些系統(tǒng)中，儲庫6包括一種或更多種提高器件的粘附特性的粘度增強(qiáng)劑，例如，允許去除和替換。粘度增強(qiáng)劑還可以用于通過優(yōu)選地關(guān)聯(lián)舒芬太尼藥劑以提供抵抗在典型的濫用條件下萃取舒芬太尼藥劑(醇類物質(zhì)萃取)的高粘性組合物，來降低透皮給藥系統(tǒng)的濫用潛在性。該材料可以是不溶于水的高粘度液體載體材料("HVLCM")，并且在37。C下具有至少5,000cP(并且可選地至少為10,000、15,000、20，000、25,000乃至50,000cP)的粘度，而且單純在外界條件或生理學(xué)條件下不發(fā)生晶化。術(shù)語"不溶于水"是指在外界條件下溶解于水的程度小于重量的百分之一的材料。一種特別優(yōu)選的粘度增強(qiáng)劑是蔗糖乙酸異丁酸酯(SAIB)或糖醇部分與一種或更多種垸醇酸部分的一些其它酯。這些材料具有生物附著性質(zhì)。實(shí)際上，將少量的SAIB或類似的粘度增強(qiáng)劑添加至諸如PIB或丙烯酸粘附型基料等壓敏材料中。SAIB材料的低疏水性和低表面張力使得所獲得的粘附劑/粘性劑混合物即使在系統(tǒng)已經(jīng)被貼用過并且從皮膚表面去除許多次之后也可以保留壓敏特性。這反過來允許佩戴長期貼劑的受試對象在淋浴或繁重的鍛煉期間去除該器件，隨后再粘貼到該器件上，而不會失去粘附性。在利用了增塑劑的那些系統(tǒng)中，儲庫還可以包括增塑劑材料，該增塑劑材料典型地為惰性的、有機(jī)的、非極性的、非揮發(fā)性的疏水性液體。具體地說，增塑劑可以是疏水性液體。由此，合適的增塑劑材料包括但不限于以下材料各種長鏈脂肪族酯和醇類，包括諸如以下材料聚丁烯、礦物油、亞麻仁油、棕櫚酸辛酯、角鯊烯、角鯊垸、硅油、硬脂酸異丁酯、橄欖油、肉豆蔻酸異丙酯和油醇等。在此具體優(yōu)選使用的是粘度大致等于輕質(zhì)礦物油的聚丁烯，例如，IDOPOL⑧L-14或H-100(可從BPAmoco，Naperviile,IL獲得)。另外，儲庫可以包括一種或更多種填料材料。合適的填料包括但不限于以下材料金屬氧化物、無機(jī)鹽、合成聚合物和粘土等。金屬氧化物可以是二氧化硅、氧化鋅、氧化鎂、氧化鈦，以及氧化鈣。無機(jī)鹽可以是碳酸鈣、碳酸鎂以及碳酸鈉、硫酸鈣和硫酸鎂和磷酸鈣等。合成聚合物可以包括甲基丙烯酸類樹脂、尼龍和聚乙烯等。合適的粘土化合物包括滑石、皂土以及高嶺土。再次參照圖1和2，器件2還包括可剝離的釋放襯里8。該釋放襯里是僅用于在粘貼至皮膚之前保護(hù)該器件的可剝離部件。典型地講，釋放襯里由對于系統(tǒng)的舒芬太尼藥劑和其它成分不可滲透的材料形成，并且可容易地從儲庫中去除。釋放襯里一般可以由與襯層相同的材料制成。由此，合適的材料包括可以可選地進(jìn)行了金屬化的聚合材料。該聚合材料的示例包括聚氨酯、聚乙酸乙烯酯、聚偏二氯乙烯、聚丙烯、聚碳酸脂、聚苯乙烯、聚乙烯、聚對苯二甲酸乙二酯、聚對苯二甲酸丁二醇酯丁烯對酞酸酯、紙等及其組合。在優(yōu)選實(shí)施例中，保護(hù)層包括硅化聚酯片，或者具有含氟聚合物涂層。特別優(yōu)選的材料是SCOTCHPAK9744(可從3M獲得)和MEDIRELEASE2249(可從MylanTech.ST.Paul,MN獲得)。下面參照圖2,本發(fā)明的某些透皮給藥系統(tǒng)可以包括用于將器件2粘附在皮膚上的粘附層10。粘附層IO—般是涂在儲庫上的藥物可滲透的壓敏粘附劑。標(biāo)準(zhǔn)壓敏粘附劑在本領(lǐng)域是公知的。由此，在粘附層10中使用的合適的壓敏粘附劑包括但不限于以下材料聚丙烯酸脂、聚硅氧垸、聚異丁烯(PIB)、聚異戊二烯、聚丁二烯、苯乙烯嵌段共聚物、上述材料的共混物和組合等。在上文中對這些材料進(jìn)行了更詳細(xì)的公開。粘附層還可以用作速率控制層或速率控制膜。然而，在一些系統(tǒng)中，將另一個層12添加為速率控制膜。合適的速率控制膜材料在本領(lǐng)域是已知的，并且包括但不限于以下材料低密度或高密度聚乙烯、乙烯乙酸乙烯脂、聚氨酯，以及苯乙烯聚丁二烯。將游離堿形式的舒芬太尼藥劑并入到本發(fā)明的透皮給藥系統(tǒng)中。具體地說，舒芬太尼的化學(xué)名稱為N-[4-(甲氧基甲基)-l-[2-(2-噻吩基)乙基]-4-哌啶基]-N-苯基丙酰胺。舒芬太尼堿的分子量為386.56，其具有下面的結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>按大約0.1mg/cm2到大約2mg/cm2的量，優(yōu)選地按大約0.3mg/cm2到大約0.8mg/cm2的量，甚至更優(yōu)選地按大約0.4mg/cm2到大約0.7mg/cn^的量，將舒芬太尼藥劑添加至儲庫中。盡管許多不同的透皮給藥系統(tǒng)結(jié)構(gòu)都適于實(shí)踐本發(fā)明，但優(yōu)選的是，將這些系統(tǒng)設(shè)置為單片式器件，其中，將舒芬太尼包含在粘附至襯層的粘附型基質(zhì)中。因此，在本發(fā)明的一個實(shí)施例中，提供了一種用于通過皮膚施用舒芬太尼的單片式透皮給藥系統(tǒng)。該系統(tǒng)包括壓敏粘附型基質(zhì)，該壓敏粘附型基質(zhì)包含的舒芬太尼的量高于舒芬太尼在該基質(zhì)中的溶解度。將該系統(tǒng)施加于受試對象時，該系統(tǒng)提供通過皮膚的來自該系統(tǒng)的至少大約1嗎/cn^/hour的舒芬太尼的大致恒定的穩(wěn)態(tài)凈流量達(dá)至少大約24小時。該系統(tǒng)不包括滲透促進(jìn)劑或速率控制膜。在此，再次驚人的是，沒有采用滲透促進(jìn)劑或速率控制膜而具有如此高凈流量的系統(tǒng)仍然可以執(zhí)行如此高的標(biāo)準(zhǔn)，其中在實(shí)現(xiàn)穩(wěn)態(tài)條件后，該系統(tǒng)至少提供第一級釋放速率曲線，以使該系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)大致零級釋放，從而在延長時段內(nèi)提供來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的恒定的穩(wěn)態(tài)流量。在某些系統(tǒng)中，該系統(tǒng)提供通過皮膚的來自該系統(tǒng)的至少大約1pg/cm"hour的舒芬太尼的大致恒定的穩(wěn)態(tài)凈流量達(dá)至少大約36小時。另外，某些系統(tǒng)還能夠提供甚至更高的通過皮膚的來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的穩(wěn)態(tài)凈流量，例如，在一些系統(tǒng)中為至少大約1.5(_ig/cm2/h0ur，在另一些系統(tǒng)中甚至為2叱/cm々hour。在某些優(yōu)選系統(tǒng)中，將透皮給藥系統(tǒng)的整體尺寸保持至最小，以使粘附型基質(zhì)具有大約1到10cr^的藥物釋放界面表面積。在本發(fā)明的某些即時恒定穩(wěn)態(tài)流量透皮給藥系統(tǒng)中，舒芬太尼藥劑可以按相對于總系統(tǒng)的大約1重量％到20重量°/。的量，優(yōu)選以1重量°/。到12重量％存在于系統(tǒng)中。該透皮給藥系統(tǒng)提供有足夠量的舒芬太尼藥劑，以在將該系統(tǒng)施加于受試對象的皮膚時提供足以按大約0.01到200(^g/hour的速率施用舒芬太尼的穩(wěn)態(tài)凈流量。本發(fā)明的一些其它系統(tǒng)在將該系統(tǒng)施加于受試對象的皮膚時提供足以按大約1到20pg/hour的速率施用舒芬太尼的穩(wěn)態(tài)凈流量，而又一些系統(tǒng)能夠提供足以按大約1到2昭/hour的速率施用舒芬太尼的穩(wěn)態(tài)凈流量。本透皮給藥系統(tǒng)包含足夠量的舒芬太尼，從而在施加于受試對象的皮膚時它們可以用于在該受試對象中誘發(fā)并維持合適的鎮(zhèn)痛狀態(tài)達(dá)3天或更多天。另一些系統(tǒng)包含足夠量的舒芬太尼，以在受試對象中誘發(fā)并維持合適的鎮(zhèn)痛狀態(tài)達(dá)5天或更多天，而又一些系統(tǒng)含有足夠量的舒芬太尼，以在受試對象中誘發(fā)并維持合適的鎮(zhèn)痛狀態(tài)達(dá)7天或更多天。在本發(fā)明的另一有關(guān)實(shí)施例中，提供了一種用于通過皮膚施用舒芬太尼的單片式透皮給藥系統(tǒng)。該系統(tǒng)包括壓敏粘附型基質(zhì)，該壓敏粘附型基質(zhì)包含的舒芬太尼的量高于舒芬太尼在該基質(zhì)中的溶解度。將該系統(tǒng)施加于受試對象時，該系統(tǒng)提供通過皮膚的來自該系統(tǒng)的至少大約1嗎/cmVhour的舒芬太尼凈流量。該系統(tǒng)提供了對于來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的流量的劑型速率控制，但是該系統(tǒng)不包括滲透促進(jìn)劑或速率控制膜。在這些系統(tǒng)中，舒芬太尼被設(shè)置為長效制劑，并且由此按高于舒芬太尼在該系統(tǒng)中的溶解度的量存在于該系統(tǒng)中，從而該系統(tǒng)中存在溶解的舒芬太尼和未溶解的舒芬太尼。在某些系統(tǒng)中，對于來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的流量的劑型速率控制(，)為至少大約50%，而仍提供來自該系統(tǒng)的足夠高的速率凈流量。在某些系統(tǒng)中，對于來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的流量的劑型速率控制(，)甚至更高，例如，為至少大約60%?！┒谟忠恍┫到y(tǒng)中，劑型速率控制為至少大約65%。如同本發(fā)明的其它系統(tǒng)一樣，劑型速率控制可以通過許多不同機(jī)構(gòu)/組分(單獨(dú)或者組合)來提供。因而，劑型速率控制可以至少部分地利用藥學(xué)可接受的粘附型基質(zhì)載體組合物和/或速率控制膜來提供。盡管不包括滲透促進(jìn)劑或速率控制膜，但是某些系統(tǒng)仍然能夠提供甚至更高的通過皮膚的來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的凈流量，為至少大約1.5^/Cni2/hour量級，而在又一些系統(tǒng)中可以提供大約2|ig/cm2/h0ur的凈流量。在某些所述單片式系統(tǒng)中，舒芬太尼藥劑可以按相對于總系統(tǒng)的大約1重量％到20重量％的量存在于系統(tǒng)中，優(yōu)選以1重量％到12重量％存在于系統(tǒng)中。即時透皮給藥系統(tǒng)提供有足夠量的舒芬太尼藥劑，以在將該系統(tǒng)施加于受試對象的皮膚時提供足以按大約0.01到200pg/hour的速率施用舒芬太尼的穩(wěn)態(tài)凈流量。本發(fā)明的一些其它系統(tǒng)提供足夠以在將該系統(tǒng)施加至受試對象的皮膚時按大約1(ig/hour到20pg/hour的速率施用舒芬太尼穩(wěn)態(tài)凈流量，而又一些系統(tǒng)能夠提供足以按大約1到2pg/hour的速率施用舒芬太尼的穩(wěn)態(tài)凈流量。該即時系統(tǒng)的驚人的特征在于，它們還能夠提供通過皮膚的來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的大致恒定的穩(wěn)態(tài)凈流量達(dá)至少大約24小時。某些其它系統(tǒng)還能夠提供至少大約1.5pg/cm々hour的舒芬太尼的大致恒定的穩(wěn)態(tài)凈流量(&)。某些其它系統(tǒng)還能夠提供舒芬太尼的大致恒定的穩(wěn)態(tài)凈流量達(dá)至少大約36小時。在某些優(yōu)選系統(tǒng)中，將透皮給藥系統(tǒng)的整體尺寸保持至最小，以使粘附型基質(zhì)具有大約1到10cm2的藥物釋放界面表面積。單片式透皮給藥系統(tǒng)包含足夠量的舒芬太尼，從而在將它們施加于受試對象的皮膚時可以在該受試對象中誘發(fā)并維持合適的鎮(zhèn)痛狀態(tài)達(dá)3天或更多天。另一些系統(tǒng)包含足夠數(shù)的舒芬太尼，以在受試對象中誘發(fā)并維持合適的鎮(zhèn)痛狀態(tài)達(dá)5天或更多天，而又一些系統(tǒng)含有足夠量的舒芬太尼，以在受試對象中誘發(fā)并維持合適的鎮(zhèn)痛狀態(tài)達(dá)7天或更多天。在本發(fā)明的又一有關(guān)實(shí)施例中，提供了一種通過活的受試對象的皮膚施用舒芬太尼的透皮給藥系統(tǒng)，本系統(tǒng)在至少大約48小時的單一應(yīng)用施用時段內(nèi)提供舒芬太尼的大致恒定的穩(wěn)定給藥速率，并且該恒定給藥速率足以在相關(guān)施用時段內(nèi)建立并維持具有大約1.8或以下的最小與最大比率的血漿舒芬太尼濃度。在某些系統(tǒng)中，來自透皮給藥系統(tǒng)的舒芬太尼的給藥速率大致為零級。在其它一些系統(tǒng)中，舒芬太尼的給藥速率的特征在于，在施用時段內(nèi)總下降或總增加大約5%到6%，并且優(yōu)選的是，舒芬太尼的給藥速率的特征在于，在施用時段內(nèi)基本上沒有總增加或總降低。本透皮給藥系統(tǒng)能夠提供穩(wěn)態(tài)下的至少大約1到10jug/hour的給藥速率，并且施用時段從至少大約48小時延長至7天。另外，本發(fā)明的所有上述透皮給藥系統(tǒng)都可以被工程設(shè)計為，在至少大約48小時的單一應(yīng)用施用時段內(nèi)提供舒芬太尼的大致恒定的穩(wěn)定給藥速率，其中，該恒定給藥速率足以在相關(guān)施用時段內(nèi)建立并維持具有大約1.8或以下的最小與最大比率的血漿舒芬太尼濃度。本發(fā)明的所有透皮給藥系統(tǒng)都可以利用已知技術(shù)容易地制成。例如，為了制作基質(zhì)型系統(tǒng)，可以將合適的聚合物儲庫材料的溶液添加至雙行星攪拌機(jī)中，跟著添加期望量的舒芬太尼堿。典型地講，聚合物儲庫材料是粘附性聚合物，其可以溶解在有機(jī)溶劑(例如，乙醇、乙酸乙酯，以及己烷)中。為實(shí)現(xiàn)成分的可接受均勻性而進(jìn)行了合適的時段的混合之后，可以將獲得的混合物注入壓鑄模型中。在這種情況下，將基質(zhì)/舒芬太尼混合物作為濕膜澆注到移動網(wǎng)或帶上，其通過線拖拉并接著使用一系列的烤爐將澆注溶劑蒸發(fā)至可接受的殘留限度。接著，可以將烘干過的儲庫膜層壓至盤繞在巻繞輪上的選定襯膜上。在隨后的操作中，將單個透皮貼劑模切、分離并且進(jìn)行單位封裝。在其它工序中，儲庫可以利用干混合法和利用本領(lǐng)域已知的設(shè)備進(jìn)行熱成膜來形成。優(yōu)選的是，在使用縫模(slotdie)對材料進(jìn)行干混合和擠制之后，砑光至合適的厚度。在制造根據(jù)本發(fā)明的包括作為基質(zhì)的聚異丁烯/聚異丁烯共混物的某些優(yōu)選單片式系統(tǒng)時，優(yōu)選的是，使用對于聚異丁烯來說是溶劑而對于舒芬太尼來說不是溶劑的諸如像庚烷、己垸，或環(huán)己烷的低分子量烴類溶劑的溶劑。優(yōu)選的是，聚異丁烯組合物的混合物占溶劑的大約65重量％到90重量％，更優(yōu)選為占溶劑的大約70重量°/。到大約85重量％。根據(jù)本發(fā)明制備的單片式透皮給藥系統(tǒng)的優(yōu)選制造工藝如下所述。將預(yù)先稱重的高分子量和低分子量PIB和聚丁烯添加至包含預(yù)先測量過的正庚烷的玻璃器皿中，并將該容器密封。利用磁力攪拌設(shè)備，在室溫下使密封容器中的PIB組分和聚丁烯完全溶解在正庚烷中。如果需要在聚丁烯-PIB制劑中添加一個或更多個無活性成分，則可繼續(xù)混合正庚烷聚合物溶液。低分子量PIB、高分子量PIB、聚丁烯油以及正庚垸的典型質(zhì)量比相應(yīng)為1.23:1:2.1:10.1。在不損害溶液中所有其它非溶劑材料的情況下，添加少量的可選添加劑。將預(yù)先稱重過的舒芬太尼添加至上述聚丁烯-聚異丁烯的正庚烷溶液中，并且利用磁力攪拌設(shè)備，在室溫下使舒芬太尼懸浮液均勻混合大約2天，以使舒芬太尼和媒介物完全平衡。接著，停止攪拌活動大約15分鐘，從舒芬太尼懸浮液中去除空氣泡，現(xiàn)可利用機(jī)動化涂膜器(Elcometer,Inc)或精密玻璃板和方形多功能清潔涂布器(clearanceapplicator)(GardnerPG&TCo.)將其轉(zhuǎn)移到一段釋放襯里上，以獲得懸浮液的精確厚度涂層。使釋放襯里區(qū)段上的濕懸浮液膜在室溫下風(fēng)干大約20分鐘，并且在對流烤爐(BlueMElectric、CSPSeriesClassAOven)中70。C下風(fēng)干30分鐘。將經(jīng)烤爐烘干過的涂覆在釋放襯里膜上的舒芬太尼懸浮液膜(儲庫/釋放襯里層壓物)冷卻至室溫，并且將預(yù)先切割的一段襯膜層壓在儲庫/釋放襯里層壓物上，其仍然停留在精密玻璃板上。使用鋁滾筒(直徑1英寸，長度4英寸)或一件層壓設(shè)備(RolloverRollCoater、SciMacScientificMachine),通過擠壓并將氣囊排出儲庫/釋放襯里層壓物來輔助進(jìn)行層壓步驟。舒芬太尼透皮給藥系統(tǒng)制造的最后步驟包括利用不銹鋼尺放模和沖壓機(jī)(SchmidtTogglePress,SchmidtFeintechnikCorp.)將最終的層壓物模切成需要的系統(tǒng)尺寸(ApexDie，Inc)。檢査系統(tǒng)的剪切邊緣的外觀。利用一對卡規(guī)(MitutoyoCorp.)和精密天平分別確定系統(tǒng)的總厚度和重量，并進(jìn)行記錄。接著，將系統(tǒng)放置到鋁箔袋中，并且利用脈沖熱封機(jī)(ImpulseHeatSealer,Clamco)熱封該袋的開口端部。將該袋恰當(dāng)?shù)刭N簽并且計數(shù)和記錄。下面參照圖3，該圖給出了例示系統(tǒng)制造步驟的流程圖、該系統(tǒng)的每一個單元進(jìn)行操作所需的材料、工具以及設(shè)備。一旦制成透皮給藥系統(tǒng)，就利用下面的方法將它們用于在受試對象內(nèi)提供延長時段的鎮(zhèn)痛。在此使用的術(shù)語"受試對象"可與"個體"交換使用，是指希望提供鎮(zhèn)痛狀態(tài)的任何脊椎動物。由此，該術(shù)語泛指要利用本發(fā)明的系統(tǒng)進(jìn)行治療的任何動物，如鳥類、魚類以及包括人類在內(nèi)的哺乳動物。在某些實(shí)施例中，只要長期鎮(zhèn)痛狀態(tài)是便利或希望的，本發(fā)明的系統(tǒng)和方法就適于在獸醫(yī)實(shí)施和動物飼養(yǎng)(例如，鳥類和哺乳動物)中提供持續(xù)不斷的鎮(zhèn)痛。在某些情況下，這種組合物特別適用于諸如狗和貓等人伴動物，另外還可以用于馬。在優(yōu)選實(shí)施例中，術(shù)語"受試對象"意指人類受試對象。而且，術(shù)語"受試對象"不表示具體年齡，由此，本發(fā)明適用于任何年齡的受試對象，如嬰兒、青少年、成人以及老年人受試對象。將包含舒芬太尼并且根據(jù)本發(fā)明而制備的合適的透皮給藥系統(tǒng)施加于受試對象的皮膚的清潔、干燥(優(yōu)選為無毛發(fā))的區(qū)域，例如，內(nèi)上臂表面或上臀。旨在針對隨后的系統(tǒng)應(yīng)用來選定不同皮膚位點(diǎn)。施加于皮膚后，透皮給藥系統(tǒng)的儲庫中的舒芬太尼會擴(kuò)散到皮膚中，并在此被吸收到血流中，以產(chǎn)生全身鎮(zhèn)痛效果。鎮(zhèn)痛的開始取決于多種因素，如舒芬太尼的效力、舒芬太尼在皮膚中的溶解度和擴(kuò)散性、目標(biāo)皮膚的厚度和舒芬太尼在器件儲庫中的濃度等。一般來說，受試對象在最初應(yīng)用后大約一到六小時內(nèi)將感受到足夠的效果。如果希望持續(xù)鎮(zhèn)痛，則將耗盡的系統(tǒng)去除，并且將一新鮮的系統(tǒng)施加于新的位置。例如，可以將本發(fā)明的3到7天用系統(tǒng)在施用時段結(jié)束時順序地去除接著以新鮮的系統(tǒng)來替換，以緩解慢性疼痛。因此，可以使用基本上不間斷的順序系統(tǒng)應(yīng)用將血漿舒芬太尼水平維持在大致恒定水平。另外，可預(yù)期的是，可以隨著時間的過去而增加劑量，而可以同時使用其它鎮(zhèn)痛藥來應(yīng)對爆發(fā)痛(breakthroughpain)。示例下面是用于執(zhí)行本發(fā)明的具體實(shí)施例的示例。這些示例僅僅是出于例示的目的而提供的，絕非對本發(fā)明的范圍進(jìn)行限制。示例l:體外通過人體皮膚的舒芬太尼流量體外滲透舒芬太尼流量研究是利用來自尸體供者的人類皮膚(取皮刀取得的全厚度皮膚)進(jìn)行的。實(shí)驗(yàn)中使用了來自十六個不同供者的大腿皮膚，每個供者最少5個重復(fù)皮膚樣本(總數(shù)n-82)。在進(jìn)行體外皮膚藥物流量實(shí)驗(yàn)之前，在放大鏡下檢查皮膚組織上的諸如針眼的任何缺陷。排除任何受損區(qū)域，將無損皮膚區(qū)域切割成1英寸圓片。如上所述制備出使用高分子量/低分子量聚異丁烯(PIB)共混物作為粘附劑的單片式粘附型基質(zhì)貼劑。在測試中，將舒芬太尼透皮給藥系統(tǒng)放置在預(yù)先切割出的皮膚樣本的角質(zhì)層(Wra&mcw77^m)側(cè)上。接著，將系統(tǒng)的組裝件(assemble)和預(yù)先切割出的皮膚試樣定位在改進(jìn)的Franz池的受體側(cè)的頂部邊緣上，皮膚組織的真皮側(cè)面對受體室。將Franz池的供者側(cè)牢固地定位在皮膚/系統(tǒng)組裝件上，并且用包含0.01%疊氮化鈉的pH5.0的檸檬酸緩沖劑填充受體室。在32。C下使Franz池與測試系統(tǒng)均衡達(dá)實(shí)驗(yàn)的持續(xù)時間。按照預(yù)定間隔(典型地為6小時，1、2、3、4、5、6以及7天)，從Fmnz池收集全部受體溶液并用新鮮的受體介質(zhì)進(jìn)行補(bǔ)充。利用HPLC層析法測定受體溶液的舒芬太尼濃度。針對每一皮膚/測試系統(tǒng)組裝件，計算累積給藥量和皮膚藥物流量。圖3例示了7天期間通過來自16個不同供者的人類尸體試樣的實(shí)際舒芬太尼皮膚流量。總平均舒芬太尼皮膚流量為大約1.9pg/cm2/hour，變異系數(shù)為40°/0。示例2:體外來自透皮給藥系統(tǒng)的舒芬太尼流量如上所述，制備使用高分子量/低分子量聚異丁烯(PIB)共混物作為粘附劑并且包含舒芬太尼的藥物釋放界面表面積為1cri^或1.42cm2的單片式粘附型基質(zhì)貼劑的舒芬太尼透皮給藥系統(tǒng)。在測試中，將舒芬太尼透皮給藥系統(tǒng)粘附地保持在不銹鋼架上，使貼劑的藥物釋放表面面向上并浸入釋放介質(zhì)中，并且定位在具有1L容器的USP溶解裝置II(USPDissolutionApparatusII)的中央處。準(zhǔn)確地說，在容器中放置600mL的脫氣的0.005N磷酸鈉(pH5.5的緩沖溶液)，并且維持在32°C，同時在溶解實(shí)驗(yàn)過程中將葉片速度維持在50rpm。按照l、2、4、8、12、16、24、36以及48小時的預(yù)設(shè)時間間隔，停從容器中取出1mL的多份溶解介質(zhì)，并且分發(fā)到HPLC瓶中。采用下列條件對樣本中的舒芬太尼進(jìn)行測定模式均等(isocratic)流動相A-75%&0中0.1%三乙胺(利用H3P04調(diào)節(jié)至pt^3.0)B-25%100%乙腈4.0分鐘無40°C1.0mL/min230■10pL外界室溫2分鐘根據(jù)在容器中余留的緩沖溶液的舒芬太尼濃度、總體積和時間間隔，可以計算出從貼劑溶解出的或釋放出的舒芬太尼隨時間的累積量，并且計算來自樣本透皮給藥系統(tǒng)的舒芬太尼的溶解速率或釋放速率。溶解速率測試的結(jié)果在圖5A和5B中給出并且在下表1和2中提供。表l止時間(StopTime):過后時間(PostTime):柱溫流速UV檢測注入體積自動取樣器溫度保持時間<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>表2<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>示例3:舒芬太尼透皮給藥系統(tǒng)在大鼠體內(nèi)單一應(yīng)用之后的藥物代謝動力學(xué)評估將藥物釋放界面表面積為1cn^或1.42cm2的舒芬太尼透皮給藥系統(tǒng)(每ci^下，兩者都包含大約0.67mg舒芬太尼游離堿)施加至5只7到8周齡大的雄性大鼠和雌性大鼠(CD(Crl:CD(SD)lGSBR)，來自CharlesRiverLabs)。該系統(tǒng)是使用高分子量/低分子量聚異丁烯(PIB)共混物作為粘附劑的單片式粘附型基質(zhì)貼劑，并且如上所述進(jìn)行了制備。在定量給藥之前至少16小時，將每一只動物的背部和肩部剃光并用水清洗過目標(biāo)應(yīng)用區(qū)域。注意不要磨損皮膚。通過放置在該透皮給藥系統(tǒng)上并且環(huán)繞該動物的彈性纏繞物，將該系統(tǒng)施加至背中線并且保持與皮膚接觸。在PK研究過程期間，動物被隨意地給予檢定過的鼠食弁8728C(HarlanTeklad，Inc)和水，并且關(guān)閉在溫度為18°。到26°C，相對濕度為50±20%，并且12小時光照/12小時黑暗周期的受控環(huán)境下。在時刻0(系統(tǒng)應(yīng)用之前)從每一只動物上收集血液樣本(每只大約lml)，并且在系統(tǒng)應(yīng)用之后的第24、48、96以及168小時收集血液樣本。經(jīng)由頸靜脈穿刺收集血液，并且傳遞到包含EDTA鉀鹽抗凝血劑的管子中。在離心分離獲得血漿之前將血液樣本保持在濕冰上、冷凍的Kryoracks中或者大約5。C下。在收集后30分鐘內(nèi)執(zhí)行離心分離。將血漿樣本轉(zhuǎn)移至管子中，并且在以大約-7(TC存儲之前保持在干冰上。利用HPLC測定血槳樣本中的舒芬太尼。用于確定大鼠血槳中的舒芬太尼的分析技術(shù)如下所述。在正電子噴霧模式下，利用HPLC/MS/MS方法確定大鼠血漿中的舒芬太尼。分析柱[han5]是具有針對舒芬太尼的387.4/238.0原子質(zhì)量單位(amu)和針對內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)的337.4/188.0原子質(zhì)量單位的轉(zhuǎn)移的質(zhì)量檢測的YMC堿(YMCbasic)(50X2mm，5u)。研究的結(jié)果在下面的表3中給出。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>在圖6中還描繪了根據(jù)1.42cr^貼劑研究的數(shù)據(jù)。可以看出，從藥物釋放界面表面積為1.42cn^的單一透皮給藥系統(tǒng)給藥的舒芬太尼的血漿濃度，從系統(tǒng)應(yīng)用之后大約24小時開始增加至建立大約恒定水平，并且持續(xù)維持該水平168小時(7天)。在7天給藥過程中，雄性大鼠和雌性大鼠體內(nèi)的舒芬太尼的從24小時到168小時的血漿濃度分別為大約1150土260pg/ml和1140±270pg/ml。雄性大鼠和雌性大鼠之間的血漿舒芬太尼濃度不存在統(tǒng)計學(xué)上的顯著差異，暗示了來自系統(tǒng)的藥物給藥速率和藥物代謝動力學(xué)參數(shù)(如系統(tǒng)的藥物清除)在PK研究中使用的兩種性別的大鼠之間沒有顯著差異。血漿舒芬太尼濃度的可變性在雄性大鼠和雌性大鼠中明顯一樣低(變異系數(shù)大約為23°/。)，證實(shí)了這樣的事實(shí)，g卩，不僅不同大鼠中的藥物的系統(tǒng)清除的可變性較低，而且最重要的是，來自舒芬太尼透皮給藥系統(tǒng)的通過兩種性別的不同大鼠的皮膚的速率控制藥物給藥顯著地高，從而降低并或?qū)嶋H上消除了兩種性別的大鼠之間的舒芬太尼皮膚滲透性中的可變性。示例3:制備舒芬太尼透皮給藥系統(tǒng)如下所述來制備使用高分子量/低分子量聚異丁烯(PIB)共混物或者丙烯酸聚合物作為粘附劑的3天用和7天用單片式粘附型基質(zhì)貼劑系列。該系統(tǒng)包括1到4mg舒芬太尼，并根據(jù)藥物釋放界面表面積為2到8ci^的系統(tǒng)，每天給藥大約90到360嗎舒芬太尼的系統(tǒng)尺寸，被分別制備成在人類受試對象中給藥。每一種系統(tǒng)都單獨(dú)包裝在攜帶有恰當(dāng)?shù)乃幱脴?biāo)簽的鋁箔袋中。下表4中列出了7天用系統(tǒng)的組分。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>卩表5列出了3天用系統(tǒng)的成分。<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>示例4:體內(nèi)7天用舒芬太尼透皮給藥系統(tǒng)的藥物代謝動力學(xué)研究按分別具有2cri^和8cr^有效表面積的兩種尺寸制作兩種舒芬太尼透皮給藥系統(tǒng)(貼劑)，并且用于臨床藥物代謝動力學(xué)性能研究。利用上表4中所述"主要"材料組分將透皮貼劑制作為7天用系統(tǒng)。具體地說，用于制作透皮貼劑的配方如下(占總干重的百分比)OppanolB100(15.4%);OppanolB12SFN(22.0%);Idopol聚丁烯L-14(48.5%);CAB-0-SilM-5P(6.4%);以及舒芬太尼(7.7%);利用Scotchpak#9744釋放襯里(3M)和Scotchpak#1109襯墊材料(3M)制作成最終的貼劑。兩種尺寸的貼劑除了澆注厚度不同以外，其余全部方面均相同；即，"薄"貼劑被制作成具有主體[han6]基質(zhì)/藥劑的額定15密耳(濕)涂層厚度，而"厚"貼劑被制作成具有同一體配方的額定25密耳(濕)涂層厚度。貼劑中存在的舒芬太尼的量與澆注厚度成正比，由此，"薄"貼劑與"厚"貼劑相比每平方厘米具有更低的舒芬太尼藥物含量。表6中概括了在本研究中使用的、針對薄和厚舒芬太尼貼劑批號、20112和80112尺寸，按批號發(fā)布的時間確定的每貼劑平均舒芬太尼藥物含量。可以看出，厚的2cn^和8cn^貼劑的舒芬太尼含量比相對應(yīng)的薄的2cn^和8ci^貼劑高至少大約75%。表6舒芬太尼TTS說明和觀察到的舒芬太尼含量<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>該研究在分成每6個人(n=6)—組的四個測試組的24位健康的人類志愿者中進(jìn)行，其中，將舒芬太尼貼劑施加至已經(jīng)用納洛酮阻斷了的受試對象的胸部。為了確保貼劑保持在原位，對每一個受試對象都使用了可透氣覆蓋帶。該研究開始于低劑量靜脈內(nèi)(IV)輸注舒芬太尼(48昭/6小時)然后應(yīng)用2cr^的厚和薄貼劑，或者高劑量靜脈內(nèi)(IV)輸注舒芬太尼(192pg/6小時)然后應(yīng)用8cn^的厚和薄貼劑。將貼劑維持在原位7天，并且利用標(biāo)準(zhǔn)LC/MS方法論，在7天研究期間定期測定每一個進(jìn)行測試的受試對象的個體舒芬太尼血漿水平。在下表7中報告了針對佩戴有2cr^貼劑的受試對象觀察到的個體血漿舒芬太尼水平，而在下表8中報告了針對佩戴有8cn^貼劑的受試對象觀察到的個體舒芬太尼血漿水平。在下表9中報告了針對全部四個測試組的舒芬太尼血槳水平的平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差，而在下表10中報告了橫跨1到7天研究的平均血漿水平。圖7描繪了針對佩戴有薄貼劑的受試對象測量出的舒芬太尼血漿水平，而圖8描繪了針對佩戴有厚貼劑的受試對象測量出的舒芬太尼血槳水平。最后，圖9描繪了全部四個測試組的平均舒芬太尼血漿水平。表7應(yīng)用舒芬太尼TTS7天后，正常志愿者中的舒芬太尼血漿水平<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>表8應(yīng)用舒芬太尼TTS7天后，正常志愿者中的舒芬太尼血漿水平<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>表9舒芬太尼TTS的平均血漿水平<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>表101到7天的舒芬太尼TTS平均血漿水,<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>通過仔細(xì)察看表7到10中給出的數(shù)據(jù)可以看出，即使厚貼劑(批號25A)具有比薄貼劑(批號24A)多大約75%的舒芬太尼藥物含量，在2cm2透皮貼劑之間獲得的舒芬太尼血漿水平中也不存在顯著的差異。對于8cm2透皮貼劑可以觀察到相同的情況。參照圖7到9中描繪的數(shù)據(jù)還可以看出，貫穿至少大約7天的單一應(yīng)用施用時段，體內(nèi)來自貼劑(厚的和薄的)的舒芬太尼流量基本上保持恒定。而且，參照表7到10中給出的數(shù)據(jù)，可以看出透皮貼劑能夠在至少大約48小時到多達(dá)7天的單一應(yīng)用施用時段期間提供舒芬太尼的大致恒定的給藥速率，其中，該恒定給藥速率足以在相關(guān)施用時段內(nèi)建立并維持最小與最大比為1.8或以下的血漿舒芬太尼濃度。示例5:體外/體內(nèi)7天用舒芬太尼透皮給藥系統(tǒng)的相關(guān)性研究為了測定利用示例1和2中所述方法獲得的體外流量數(shù)據(jù)是否預(yù)示了示例4中所確定的本發(fā)明的舒芬太尼透皮給藥系統(tǒng)的體內(nèi)性能(體外/體內(nèi)相關(guān)性，或"IVIVC")，執(zhí)行下面的建模研究。因?yàn)獒槍υS多進(jìn)行體內(nèi)測試的受試對象，在透皮貼劑應(yīng)用時呈現(xiàn)了可檢測的舒芬太尼濃度(數(shù)據(jù)未示出)，所以IVIVC模型需要針對這種開始條件來確定來自該透皮給藥系統(tǒng)的輸入量。使用了隔室建模方法。參照數(shù)據(jù)，在該建模中存在一種需要，即，對透皮給藥系統(tǒng)輸入函數(shù)的結(jié)構(gòu)進(jìn)行假定(不同于傳統(tǒng)的反巻積(deconvolution)法)。基于初步的反巻積法，選擇均能考慮到在持續(xù)7天時間的體內(nèi)研究期間給藥速率中的最初滯后和變化的4結(jié)點(diǎn)樣條函數(shù)。因而，對于每一個靜脈輸注(IV)/透皮給藥系統(tǒng)組合來說，利用兩隔室PK模型同時對IV和透皮給藥數(shù)據(jù)進(jìn)行建模。獲得來自透皮給藥系統(tǒng)的典型輸入函數(shù)，并且與利用示例1和2的方法獲得的體外累積釋放數(shù)據(jù)相關(guān)聯(lián)，以測定示例4中描述的體內(nèi)研究中使用的薄的和厚的2cri^和80112貼劑。為了保持一致性，在設(shè)置在Franz池裝置上的透皮給藥系統(tǒng)上施加示例4研究中使用的相同的可透氣覆蓋帶。圖10到14中描繪了IVIVC建模研究的結(jié)果。通過仔細(xì)察看圖10到14可以看出，利用示例1和2的方法獲得的體外尸體皮膚流量數(shù)據(jù)預(yù)示了來自本發(fā)明的透皮給藥系統(tǒng)的體內(nèi)輸入。在這點(diǎn)上，針對2cm"和8cr^貼劑的體內(nèi)觀察到的舒芬太尼平均皮膚流量為大約1.1J^g/cm"hour。權(quán)利要求1、一種透皮給藥系統(tǒng)，該透皮給藥系統(tǒng)用于通過活的受試對象的皮膚施用舒芬太尼，其中，所述透皮給藥系統(tǒng)在至少大約48小時的單一應(yīng)用施用時段內(nèi)提供舒芬太尼的大致恒定的給藥速率，并且所述恒定的給藥速率足以在所述施用時段內(nèi)建立并維持具有大約1.8或以下的最小值與最大值的比率的血漿舒芬太尼濃度。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述舒芬太尼的給藥速率基本上為零級。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述舒芬太尼的給藥速率的特征在于，在所述施用時段內(nèi)總下降大約5%到6%。4、根據(jù)權(quán)利要求2所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述舒芬太尼的給藥速率的特征在于，在所述施用時段內(nèi)總增長大約5%到6%。5、根據(jù)權(quán)利要求2所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述舒芬太尼的給藥速率的特征在于，在所述施用時段內(nèi)基本上沒有總增長或總降低。6、根據(jù)權(quán)利要求1所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述給藥速率在穩(wěn)態(tài)下為至少大約1)ig/hr。7、根據(jù)權(quán)利要求1所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述給藥速率在穩(wěn)態(tài)下為至少大約1.5pg/hr。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述給藥速率在穩(wěn)態(tài)下為至少大約2(ig/hr。9、根據(jù)權(quán)利要求1所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述給藥速率在穩(wěn)態(tài)下為至少大約3pg/hr。10、根據(jù)權(quán)利要求1所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述給藥速率在穩(wěn)態(tài)下為至少大約5)ig/hr。11、根據(jù)權(quán)利要求1所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述給藥速率在穩(wěn)態(tài)下為至少大約10|ag/hr。12、根據(jù)權(quán)利要求1所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述施用時段為至少大約48小時。13、根據(jù)權(quán)利要求1所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述施用時段為至少大約3天。14、根據(jù)權(quán)利要求1所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述施用時段為至少大約7天。15、根據(jù)權(quán)利要求1所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中通過皮膚的來自所述系統(tǒng)的凈流量為至少大約1pg/cmV小時。16、根據(jù)權(quán)利要求15所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)不包含滲透促進(jìn)劑。17、根據(jù)權(quán)利要求1所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)具有如利用剪切時間測量測試所確定的大約1到40分鐘的剪切時間。18、根據(jù)權(quán)利要求1所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)提供對于來自該系統(tǒng)的舒芬太尼流量的至少大約50°/。的劑型速率控制(JN/JD)和通過皮膚的來自該系統(tǒng)的至少大約1pg/cm"小時的舒芬太尼凈流量。19、根據(jù)權(quán)利要求18所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)不包含滲透促進(jìn)劑。20、根據(jù)權(quán)利要求1所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)提供通過皮膚的來自該系統(tǒng)的具有大約50%或以下的變異系數(shù)(AJN/JN)的至少大約1嗎/cmV小時的舒芬太尼凈流量。21、根據(jù)權(quán)利要求20所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)不包含滲透促進(jìn)劑。22、根據(jù)權(quán)利要求1所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)是單片式系統(tǒng)，該單片式系統(tǒng)包括壓敏粘附型基質(zhì)，該壓敏粘附型基質(zhì)包含的舒芬太尼的量高于舒芬太尼在該基質(zhì)中的溶解度，并且其中所述系統(tǒng)提供通過皮膚的來自該系統(tǒng)的至少大約1^ig/cr^/小時的舒芬太尼的大致恒定的穩(wěn)態(tài)凈流量達(dá)至少大約24小時。23、根據(jù)權(quán)利要求22所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)不包含滲透促進(jìn)劑或速率控制膜。24、根據(jù)權(quán)利要求1所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)是單片式系統(tǒng)，該單片式系統(tǒng)包括壓敏粘附型基質(zhì)，該壓敏粘附型基質(zhì)包含的舒芬太尼的量高于舒芬太尼在該基質(zhì)中的溶解度，并且其中所述系統(tǒng)提供通過皮膚的來自該系統(tǒng)的至少大約l嗎/cmV小時的凈流量，并且對來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的流量提供劑型速率控制。25、根據(jù)權(quán)利要求24所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)不包含滲透促進(jìn)劑或速率控制膜。26、一種透皮給藥系統(tǒng)，該透皮給藥系統(tǒng)用于通過皮膚施用舒芬太尼，其中所述系統(tǒng)提供對于來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的流量的劑型速率控制和通過皮膚的來自該透皮給藥系統(tǒng)的至少大約1pg/cm"小時的凈流量，并且其中所述系統(tǒng)還不包含滲透促進(jìn)劑。27、根據(jù)權(quán)利要求26所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述劑型速率控制(JN/JD)為至少大約50%。28、根據(jù)權(quán)利要求26所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述劑型速率控制(JN/JD)為至少大約60Q/0。29、根據(jù)權(quán)利要求26所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述劑型速率控制包括通過藥學(xué)可接受的粘附型基質(zhì)載體組合物提供的控制。30、根據(jù)權(quán)利要求26所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述劑型速率控制包括通過速率控制膜提供的控制。31、根據(jù)權(quán)利要求26所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)中存在的舒芬太尼的量為相對于總系統(tǒng)的大約1重量％到20重量％。32、根據(jù)權(quán)利要求26所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)中存在的舒芬太尼的量高于舒芬太尼在所述系統(tǒng)中的溶解度。33、根據(jù)權(quán)利要求26所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)在施加至受試對象時提供足以按大約0.01至lj200ng/小時的速率施用舒芬太尼的穩(wěn)態(tài)凈流量。34、根據(jù)權(quán)利要求33所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)在施加至受試對象時提供足以按大約1到20jLig/小時的速率施用舒芬太尼的穩(wěn)態(tài)凈流量。35、根據(jù)權(quán)利要求26所述的透皮給藥系統(tǒng)，該透皮給藥系統(tǒng)包含的舒芬太尼的量足以在施加至受試對象時誘發(fā)并維持鎮(zhèn)痛3天或更多天。36、根據(jù)權(quán)利要求35所述的透皮給藥系統(tǒng)，該透皮給藥系統(tǒng)包含的舒芬太尼的量足以在施加至受試對象時誘發(fā)并維持鎮(zhèn)痛5天或更多天。37、根據(jù)權(quán)利要求35所述的透皮給藥系統(tǒng)，該透皮給藥系統(tǒng)包含的舒芬太尼的量足以在施加至受試對象時誘發(fā)并維持鎮(zhèn)痛7天或更多天。38、一種透皮給藥系統(tǒng)，該透皮給藥系統(tǒng)用于通過皮膚施用舒芬太尼，其中所述系統(tǒng)包括壓敏粘附型基質(zhì)，該壓敏粘附型基質(zhì)包含舒芬太尼，所述系統(tǒng)不包含滲透促進(jìn)劑，并且其中所述系統(tǒng)具有如利用剪切時間測量測試所確定的大約1到40分鐘的剪切時間。39、根據(jù)權(quán)利要求38所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述粘附型基質(zhì)對來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的流量提供劑型速率控制。40、根據(jù)權(quán)利要求39所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)提供通過皮膚的來自該系統(tǒng)的至少大約1^g/cmV小時的舒芬太尼凈流量。41、根據(jù)權(quán)利要求38所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述粘附型基質(zhì)具有大約l到10cn^的藥物釋放界面表面積。42、根據(jù)權(quán)利要求38所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)中存在的舒芬太尼的量為相對于總系統(tǒng)的大約1重量°/。到20重量％。43、根據(jù)權(quán)利要求38所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)中存在的舒芬太尼的量高于舒芬太尼在所述系統(tǒng)中的溶解度。44、根據(jù)權(quán)利要求38所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述透皮給藥系統(tǒng)在施加至受試對象時提供足以按大約0.01到200pg/小時的速率施用舒芬太尼的穩(wěn)態(tài)凈流量。45、根據(jù)權(quán)利要求44所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)在施加至受試對象時提供足以按大約1到20pg/小時的速率施用舒芬太尼的穩(wěn)態(tài)凈流量。46、根據(jù)權(quán)利要求38所述的透皮給藥系統(tǒng)，該透皮給藥系統(tǒng)包含的舒芬太尼的量足以在施加至受試對象時誘發(fā)并維持鎮(zhèn)痛3天或更多天。47、根據(jù)權(quán)利要求46所述的透皮給藥系統(tǒng)，該透皮給藥系統(tǒng)包含的舒芬太尼的量足以在施加至受試對象時誘發(fā)并維持鎮(zhèn)痛5天或更多天。48、根據(jù)權(quán)利要求46所述的透皮給藥系統(tǒng)，該透皮給藥系統(tǒng)包含的舒芬太尼的量足以在施加至受試對象時誘發(fā)并維持鎮(zhèn)痛7天或更多天。49、一種透皮給藥系統(tǒng)，該透皮給藥系統(tǒng)用于通過皮膚施用舒芬太尼，其中所述系統(tǒng)提供對于來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的流量的至少大約50。/。的劑型速率控制(Jw/JD)和通過皮膚的來自該系統(tǒng)的至少大約1^g/cm2/小時的凈流量，并且其中所述系統(tǒng)不包含滲透促進(jìn)劑。50、根據(jù)權(quán)利要求49所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)提供至少大約60%的劑型速率控制(JN/JD)。51、根據(jù)權(quán)利要求49所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述通過皮膚的來自該系統(tǒng)的凈流量(JN)為至少大約1.5pg/cm々小時。52、根據(jù)權(quán)利要求49所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述劑型速率控制包括通過藥學(xué)可接受的粘附型基質(zhì)載體組合物提供的控制。53、根據(jù)權(quán)利要求49所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述劑型速率控制包括通過速率控制膜提供的控制。54、根據(jù)權(quán)利要求49所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)中存在的舒芬太尼的量為相對于總系統(tǒng)的大約1重量％到20重量％。55、根據(jù)權(quán)利要求49所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)中存在的舒芬太尼的量高于舒芬太尼在所述系統(tǒng)中的溶解度。56、根據(jù)權(quán)利要求49所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)在施加至受試對象時提供足以按大約0.01到200pg/小時的速率施用舒芬太尼的穩(wěn)態(tài)凈流量。57、根據(jù)權(quán)利要求56所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)在施加至受試對象時提供足以按大約1到20pg/小時的速率施用舒芬太尼的穩(wěn)態(tài)凈流量。58、根據(jù)權(quán)利要求49所述的透皮給藥系統(tǒng)，該透皮給藥系統(tǒng)包含的舒芬太尼的量足以在施加至受試對象時誘發(fā)并維持鎮(zhèn)痛3天或更多天。59、根據(jù)權(quán)利要求58所述的透皮給藥系統(tǒng)，該透皮給藥系統(tǒng)包含的舒芬太尼的量足以在施加至受試對象時誘發(fā)并維持鎮(zhèn)痛5天或更多天。60、根據(jù)權(quán)利要求58所述的透皮給藥系統(tǒng)，該透皮給藥系統(tǒng)包含的舒芬太尼的量足以在施加至受試對象時誘發(fā)并維持鎮(zhèn)痛7天或更多天。61、一種透皮給藥系統(tǒng)，該透皮給藥系統(tǒng)用于通過皮膚施用舒芬太尼，其中所述系統(tǒng)在施加至受試對象時提供通過皮膚的來自該系統(tǒng)的具有大約50%或以下的變異系數(shù)(AJN/JN)的至少大約1pg/cmV小時的舒芬太尼凈流量，并且其中所述系統(tǒng)不包含滲透促進(jìn)劑。62、根據(jù)權(quán)利要求61所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)還對來自所述系統(tǒng)的舒芬太尼的流量提供劑型速率控制。63、根據(jù)權(quán)利要求62所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述劑型速率控制(JN/JD)為至少大約50%。64、根據(jù)權(quán)利要求62所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述劑型速率控制(JN/JD)為至少大約60%。65、根據(jù)權(quán)利要求61所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述劑型速率控制包括通過藥學(xué)可接受的粘附型基質(zhì)載體組合物提供的控制。66、根據(jù)權(quán)利要求61所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述劑型速率控制包括通過速率控制膜提供的控制。67、根據(jù)權(quán)利要求61所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)中存在的舒芬太尼的量為相對于總系統(tǒng)的大約1重量％到20重量％。68、根據(jù)權(quán)利要求61所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)中存在的舒芬太尼的量高于舒芬太尼在所述系統(tǒng)中的飽和點(diǎn)。69、根據(jù)權(quán)利要求61所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)在施加至受試對象時提供足以按大約0.01到200pg/小時的速率施用舒芬太尼的穩(wěn)態(tài)凈流量。70、根據(jù)權(quán)利要求69所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)在施加至受試對象時提供足以按大約1到20pg/小時的速率施用舒芬太尼的穩(wěn)態(tài)凈流量。71、根據(jù)權(quán)利要求61所述的透皮給藥系統(tǒng)，該透皮給藥系統(tǒng)包含的舒芬太尼的量足以在施加至受試對象時誘發(fā)并維持鎮(zhèn)痛3天或更多天。72、根據(jù)權(quán)利要求71所述的透皮給藥系統(tǒng)，該透皮給藥系統(tǒng)包含的舒芬太尼的量足以在施加至受試對象時誘發(fā)并維持鎮(zhèn)痛5天或更多天。73、根據(jù)權(quán)利要求71所述的透皮給藥系統(tǒng)，該透皮給藥系統(tǒng)包含的舒芬太尼的量足以在施加至受試對象時誘發(fā)并維持鎮(zhèn)痛7天或更多天。74、一種透皮給藥系統(tǒng)，該透皮給藥系統(tǒng)用于通過皮膚施用舒芬太尼，其中所述系統(tǒng)包括儲庫，該儲庫包含的舒芬太尼的量足以在施加至受試對象時誘發(fā)并維持鎮(zhèn)痛達(dá)3天或更多天，其中所述儲庫具有大約1.25到5密耳的干燥的、非水合的厚度，并且所述系統(tǒng)在施加至受試對象3天或更多天后提供來自所述儲庫的舒芬太尼的至少大約70%的給藥效率。75、根據(jù)權(quán)利要求74所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述透皮給藥系統(tǒng)在施加至受試對象3天或更多天后提供來自所述儲庫的舒芬太尼的至少大約80°/。的給藥效率。76、根據(jù)權(quán)利要求74所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述儲庫包含的舒芬太尼的量足以在施加至受試對象時誘發(fā)并維持鎮(zhèn)痛達(dá)5天或更多天，并且所述系統(tǒng)在施加至受試對象5天或更多天后提供來自所述儲庫的舒芬太尼的至少大約70%的給藥效率。77、根據(jù)權(quán)利要求76所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述儲庫包含的舒芬太尼的量以在施加至受試對象時誘發(fā)并維持鎮(zhèn)痛達(dá)7天或更多天，并且所述系統(tǒng)在施加至受試對象7天或更多天后提供來自所述儲庫的舒芬太尼的至少大約70%的給藥效率。78、根據(jù)權(quán)利要求74所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述儲庫具有大約1到10cm2的藥物釋放界面表面積。79、根據(jù)權(quán)利要求74所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述儲庫包括粘附型基質(zhì)。80、根據(jù)權(quán)利要求74所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)對來自所述系統(tǒng)的舒芬太尼的流量提供劑型速率控制。81、根據(jù)權(quán)利要求80所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述劑型速率控制(JN/JD)為至少大約50%。82、根據(jù)權(quán)利要求80所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述劑型速率控制(JN/JD)為至少大約60%。83、根據(jù)權(quán)利要求80所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述劑型速率控制包括通過藥學(xué)可接受的粘附型基質(zhì)載體組合物提供的控制。84、根據(jù)權(quán)利要求74所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)中存在的舒芬太尼的量為相對于總系統(tǒng)的大約1重量％到20重量％。85、根據(jù)權(quán)利要求74所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)中存在的舒芬太尼的量高于舒芬太尼在所述系統(tǒng)中的溶解度。86、根據(jù)權(quán)利要求74所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)在施加至受試對象時提供足以按大約O.Ol妾lj200嗎/小時的速率施用舒芬太尼的穩(wěn)態(tài)凈流量。87、根據(jù)權(quán)利要求86所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)在施加至受試對象時提供足以按大約1到20嗎/小時的速率施用舒芬太尼的穩(wěn)態(tài)凈流量。88、根據(jù)權(quán)利要求74所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述儲庫具有大約0.0025到0.154ml的體積。89、根據(jù)權(quán)利要求74所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)不包含滲透促進(jìn)劑。90、根據(jù)權(quán)利要求74所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中，來自所述透皮給藥系統(tǒng)的舒芬太尼的所述凈流量(JN)為至少大約1pg/cmV小時。91、根據(jù)權(quán)利要求90所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中，所述凈流量(JN)為至少大約1.5嗎/cm2/小時。92、一種單片式透皮給藥系統(tǒng)，該單片式透皮給藥系統(tǒng)用于通過皮膚施用舒芬太尼，其中所述系統(tǒng)包括壓敏粘附型基質(zhì)，該壓敏粘附型基質(zhì)包含的舒芬太尼的量高于舒芬太尼在該基質(zhì)中的溶解度，其中當(dāng)施加至受試對象時，所述系統(tǒng)提供通過皮膚的來自該系統(tǒng)的至少大約l^g/cm2/小時的舒芬太尼的大致恒定的穩(wěn)態(tài)凈流量達(dá)至少大約24小時，并且其中所述系統(tǒng)不包括滲透促進(jìn)劑或速率控制膜。93、根據(jù)權(quán)利要求92所述的單片式透皮給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)提供至少大約1.5(ig/cm々小時的舒芬太尼的大致恒定的穩(wěn)態(tài)凈流量(Jn)。94、根據(jù)權(quán)利要求92所述的單片式透皮給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)提供舒芬太尼的大致恒定穩(wěn)態(tài)凈流量(JN)達(dá)至少大約36小時。95、根據(jù)權(quán)利要求92所述的單片式透皮給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)在施加至受試對象時提供足以按大約1到20J!g/小時的速率施用舒芬太尼的穩(wěn)態(tài)凈流量。96、根據(jù)權(quán)利要求92所述的單片式透皮給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)中存在的舒芬太尼的量為相對于總系統(tǒng)的大約1重量％到20重量％。97、根據(jù)權(quán)利要求96所述的單片式透皮給藥系統(tǒng)，該單片式透皮給藥系統(tǒng)包含的舒芬太尼的量足以在施加至受試對象時誘發(fā)并維持鎮(zhèn)痛3天或更多天。98、根據(jù)權(quán)利要求96所述的單片式透皮給藥系統(tǒng)，該單片式透皮給藥系統(tǒng)包含的舒芬太尼的量足以在施加至受試對象時誘發(fā)并維持鎮(zhèn)痛5天或更多天。99、根據(jù)權(quán)利要求96所述的單片式透皮給藥系統(tǒng)，該單片式透皮給藥系統(tǒng)包含的舒芬太尼的量足以在施加至受試對象時誘發(fā)并維持鎮(zhèn)痛7天或更多天。100、根據(jù)權(quán)利要求92所述的單片式透皮給藥系統(tǒng)，其中所述粘附型基質(zhì)具有大約1到10cn^的藥物釋放界面表面積。101、一種單片式透皮給藥系統(tǒng)，該單片式透皮給藥系統(tǒng)用于通過皮膚施用舒芬太尼，所述系統(tǒng)包括壓敏粘附型基質(zhì)，該壓敏粘附型基質(zhì)包含的舒芬太尼的量高于舒芬太尼在該基質(zhì)中的飽和點(diǎn)，其中當(dāng)施加至受試對象時，所述系統(tǒng)提供通過皮膚的來自該系統(tǒng)的至少大約l嗎/cm"小時的舒芬太尼的凈流量，并且其中所述系統(tǒng)對來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的流量提供劑型速率控制，而且不包括滲透促進(jìn)劑或速率控制膜。102、根據(jù)權(quán)利要求101所述的單片式透皮給藥系統(tǒng)，其中所述劑型速率控制(JN/JD)為至少大約50%。103、根據(jù)權(quán)利要求101所述的單片式透皮給藥系統(tǒng)，其中所述劑型速率控制(JN/JD)為至少大約60%。104、根據(jù)權(quán)利要求101所述的單片式透皮給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)提供通過皮膚的來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的大致恒定的穩(wěn)態(tài)凈流量達(dá)至少24小時。105、根據(jù)權(quán)利要求101所述的單片式透皮給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)提供至少大約1.5pg/cm々小時的舒芬太尼的大致恒定的穩(wěn)態(tài)凈流量(JN)。106、根據(jù)權(quán)利要求104所述的單片式透皮給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)提供舒芬太尼的大致恒定的穩(wěn)態(tài)凈流量(JN)達(dá)至少大約36小時。107、根據(jù)權(quán)利要求104所述的單片式透皮給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)在施加至受試對象時提供足以按大約1到20^g/小時的速率施用舒芬太尼的穩(wěn)態(tài)凈流量。108、根據(jù)權(quán)利要求101所述的單片式透皮給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)中存在的舒芬太尼的量為相對于總系統(tǒng)的大約1重量％到20重量％。109、根據(jù)權(quán)利要求108所述的單片式透皮給藥系統(tǒng)，該單片式透皮給藥系統(tǒng)包含的舒芬太尼的量足以在施加至受試對象時誘發(fā)并維持鎮(zhèn)痛3天或更多天。110、根據(jù)權(quán)利要求108所述的單片式透皮給藥系統(tǒng)，該單片式透皮給藥系統(tǒng)包含的舒芬太尼的量足以在施加至受試對象時誘發(fā)并維持鎮(zhèn)痛5天或更多天。111、根據(jù)權(quán)利要求108所述的單片式透皮給藥系統(tǒng)，該單片式透皮給藥系統(tǒng)包含的舒芬太尼的量足以在施加至受試對象時誘發(fā)并維持鎮(zhèn)痛7天或更多天。112、根據(jù)權(quán)利要求101所述的單片式透皮給藥系統(tǒng)，其中所述粘附型基質(zhì)具有大約1到10ci^的藥物釋放界面表面積。全文摘要本發(fā)明涉及透皮給藥系統(tǒng)。具體地說，本發(fā)明提供了一種用于通過皮膚施用舒芬太尼的透皮給藥系統(tǒng)。該系統(tǒng)包含有足夠量的舒芬太尼，以在施加至受試對象時誘發(fā)并維持恒定狀態(tài)的鎮(zhèn)痛。該系統(tǒng)的特征在于具有以下一個或更多個特征對于來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的流量的高度劑型速率控制、通過皮膚的來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的高凈流量、沒有滲透促進(jìn)劑、提供較多剪切時間的粘附部件、來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的凈流量中的低變異系數(shù)、高給藥效率，以及來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的大致恒定的穩(wěn)態(tài)凈流量。本發(fā)明還提供了利用該透皮給藥系統(tǒng)在施加至受試對象時施用足夠量的舒芬太尼來誘發(fā)并維持鎮(zhèn)痛達(dá)延長時段的方法。文檔編號A61K9/70GK101146523SQ200580041778公開日2008年3月19日申請日期2005年10月21日優(yōu)先權(quán)日2004年10月21日發(fā)明者蘇·伊爾·于姆,費(fèi)利克斯·特爾維斯申請人:杜雷科特公司