Hiv整合酶抑制劑的鉀鹽的制作方法

專利名稱：Hiv整合酶抑制劑的鉀鹽的制作方法
技術領域：
本發明的領域本發明涉及HIV整合酶抑制劑(該抑制劑為如以下所定義的化合物A)的鉀鹽。本發明還涉及制備化合物A的鉀鹽的方法，含有該鹽的藥物組合物，和使用該鹽的方法。
本發明的背景HIV逆轉錄病毒是AIDS的病原體。HIV-1逆轉錄病毒主要地使用CD4受體(58kDa跨膜蛋白質)進入細胞中，借助于在病毒包膜糖蛋白(gp120)和在胸腺體依賴淋巴細胞和CD4(+)T-協助者細胞中見到的CD4分子的特定區域之間的高親合性相互作用(Lasky L.A.等人，Cell1987，50975-985)。HIV感染體現特征于緊接著在感染之后的無癥狀周期，這在患者體內還沒有臨床表現。免疫系統的漸進式HIV-誘導破壞然后導致對機會性感染的更大敏感性，這最終產生了稱作ARC(AIDS相關復征)的一種綜合癥，該癥狀體現特征于諸如持續的一般化淋巴結病、發燒和體重減輕之類的癥狀，隨后本身成為充分發展的艾滋病。
在逆轉錄病毒進入細胞之后，病毒RNA轉變成DNA，它然后整合到寄主細胞DNA上。病毒DNA的整合是病毒生命周期中的主要步驟。整合被認為通過整合酶32kDa酶在三個步驟中來媒介的穩定的核蛋白復合物與病毒DNA序列的裝配；兩個核苷酸從線性前病毒DNA的3’末端上分裂；然后前病毒DNA的隱窩化3’OH末端在寄主目標部位上形成的交錯切口上共價接合。在該過程中的第四步驟，所形成的縫隙的修復合成，可以通過細胞酶來完成。
化合物N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(1-甲基-1-{[(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}乙基)-6-氧代-1，6-二羥基嘧啶-4-羧酰胺(以下指定為“化合物A”)是有效的HIV整合酶抑制劑。化合物A的結構如下
化合物A化合物A已公開在國際出版物No.WO 03/035077中。
本發明的概述本發明涉及化合物A的鉀鹽，特別地晶體鹽。化合物A的鉀鹽與游離堿相比明顯更可溶于水中，且晶體形式(在這里標識為形式1)與游離堿相比在動物模型中具有改進的藥物動力學。還應該注意到，嘗試制備化合物A的晶體Na鹽的嘗試沒有成功，僅僅得到無定形物質。
本發明還包括制備化合物A的鉀鹽的方法和使用化合物A鹽來抑制HIV整合酶，來治療HIV感染或預防HIV感染，和來治療、預防或延遲艾滋病的發作的方法。
本發明的前述實施方案和其它實施方案、方面和特征進一步描述在后面的敘述、實施例、和附加的權利要求中或從它們中表現出來。
附圖簡述

圖1是在實施例2中制備的化合物A的鉀鹽的X射線粉末衍射圖案。
圖2是在實施例2中制備的化合物A的鉀鹽的DSC曲線。
圖3是在實施例4中制備的化合物A的鉀鹽的X射線粉末衍射圖案。
圖4是在實施例4中制備的化合物A的鉀鹽的DSC曲線。
圖5是在實施例5中制備的化合物A的鉀鹽的X射線粉末衍射圖案。
圖6是在實施例5中制備的化合物A的鉀鹽的DSC曲線。
發明的詳細說明本發明提供化合物A的鉀鹽，含有該鹽的藥物組合物以及制造該鹽和使用該鹽的方法。化合物A鉀鹽和含有該鹽的藥物組合物可在成年人、幼兒或孕婦中用于抑制HIV整合酶、預防HIV感染、治療HIV的感染、延遲艾滋病的發作、預防艾滋病和治療艾滋病。延遲艾滋病的發作、艾滋病的預防、治療艾滋病或治療或預防由HIV的感染被定義為包括但不限于，治療各種的HIV感染狀態艾滋病，ARC，有癥狀的和無癥狀的，以及實際或潛在的與HIV的接觸。例如，本發明的化合物A的鉀鹽和它的藥物組合物可用于在懷疑曾經接觸過HIV例如輸血、體液的交換、咬、偶然的針刺或在外科過程中對患者血液的暴露之后治療HIV感染。本發明的鹽也能夠用于“搶救”治療；即，化合物A的鉀鹽可用于在HIV陽性患者中治療HIV感染、艾滋病或ARC，該患者的病毒荷載經過普通的治療之后達到了不可檢測的水平(即，將已知的蛋白酶抑制劑與一種或多種已知的逆轉錄酶抑制劑聯合使用的治療)，然后由于耐已知抑制劑的HIV突變體的出現而反彈。
化合物A是HIV整合酶的抑制劑。化合物A已經在整合酶抑制分析中進行了試驗，其中鏈轉移是由重組體整合酶所催化，并且已經發現是有效的抑制劑。鏈轉移分析已描述在WO 02/30930的實施例193中。化合物A也發現在根據Vacca等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA1994，914096-4100所進行的T-淋巴樣細胞的急性HIV感染的抑制的分析中具有活性。
本發明的一個實施方案是化合物A的晶體鉀鹽。本發明的另一個實施方案是化合物A的無水晶體鉀鹽。本發明的仍然另一個實施方案是化合物A的無水晶體鉀鹽，它是化合物A的形式1晶體鉀鹽，其中形式1鹽使用銅kα輻射(即，輻射源是Cu kα1和kα2輻射的結合)所獲得的X射線粉末衍射圖案來表征，該衍射圖案包括在5.9、20.0和20.6度的2θ值(即在2θ值上的反射)。在這一實施方案的一方面，化合物A的形式1晶體鉀鹽由使用銅Kα輻射所獲得的X射線粉末衍射圖案來表征，該衍射圖案包括在5.9、12.5、20.0、20.6和25.6度的2θ值。與這一實施方案的另一個方面，化合物A的形式1晶體K鹽如最初定義或如在前面的方面中所定義，并且進一步由在密封的杯中在氮氣氣氛中在10℃/min的加熱速率下獲得的差示掃描量熱曲線來表征，該曲線顯示出具有約279℃的峰值溫度的單個吸熱峰。在本實施方案的仍然另一個方面，形式1晶體K鹽按照最初定義或按照在前面那些方面中的任何一個中所定義，并且進一步作為單鉀鹽來表征。化合物A的形式1晶體鉀鹽在大鼠和狗中展示出優異的口服生物利用率和改進的藥物動力學(例如，改進的Cmax和AUC)，相對于化合物A本身。
本發明的另一個實施方案是化合物A的無水晶體鉀鹽，它是化合物A的形式3晶體鉀鹽，其中形式3鹽通過使用銅Kα輻射所獲得的X射線粉末衍射圖案來表征，它包括在7.4、7.8、12.3、21.6和64.7度的2θ值。在這一實施方案的一個方面，形式3晶體K鹽進一步由在密封的杯中在氮氣氣氛中在10℃/min的加熱速率下獲得的差示掃描量熱曲線來表征，該曲線顯示出具有約284℃的峰值溫度的單個吸熱峰。
本發明的另一個實施方案是化合物A的晶體鉀鹽，它是水合的晶體K鹽。在仍然另一個實施方案中，水合的晶體鉀鹽是化合物A的形式2水合晶體鉀鹽，其中形式2鹽由使用銅Kα輻射所獲得的X射線粉末衍射圖案來表征，它包括在7.9、13.8和24.5度的2θ值。在本實施方案的一個方面，化合物A的形式2晶體鉀鹽由使用銅Kα輻射所獲得的X射線粉末衍射圖案來表征，它包括在7.9、13.8、15.7、24.5和31.5度的2θ值。在本實施方案的另一個方面，化合物A的形式2晶體K鹽如最初定義或如在前面的方面中所定義，并且進一步由在密封的杯中在氮氣氣氛中在10℃/min的加熱速率下獲得的差示掃描量熱曲線來表征，該曲線顯示出具有約146℃和239℃的峰值溫度的兩個寬的吸熱峰和具有約276℃的峰值溫度的第三個尖銳吸熱峰。
本發明包括藥物組合物，后者包括如最初所定義的或如在前面實施方案或方面中的任何一個中所述的化合物A的鉀鹽以及藥物學上可接受的載體。
本發明還包括藥物組合物，后者包含通過將如最初所定義的或如在前面實施方案或方面中的任何一個中所述的化合物A的鉀鹽與藥物學上可接受的載體結合所制備的產物。
本發明還包括如下物質的藥物結合物(i)如以上最初所定義的或按照在前面實施方案或方面中的任何一個中所述的化合物A的鉀鹽以及(ii)選自HIV抗病毒劑、免疫調節劑和抗感染劑中的抗HIV劑；其中化合物AK鹽和該抗HIV劑各自的用量使得該結合物有效地用于抑制HIV整合酶，用于治療或預防HIV的感染，或用于治療、預防或延遲艾滋病的發作。在一個實施方案中，藥物結合包括化合物A的鉀鹽和抗HIV劑，后者是選自HIV蛋白酶抑制劑、非核苷HIV逆轉錄酶抑制劑和核苷HIV逆轉錄酶抑制劑中的抗病毒劑。
本發明的藥物結合物(即，化合物A的鉀鹽與另一種抗HIV劑的結合物)能夠單獨或一起施用，并且當單獨施用時，這些活性化合物能夠同時或在不同的時間(例如，交替地)給藥。當這些活性化合物一起施用(以其本身或更典型地在藥物組合物中)，它們兩者能夠是單個組合物(例如，任選包括一種或多種賦形劑的這些化合物的摻混物)的一部分或它們能夠在被包裝在一起或單獨包裝的單獨組合物(即分別含有活性化合物中的一種和任選的一種或多種賦形劑的包封組合物)中。
本發明的其它實施方案包括下列(a)在有需要的患者中治療或預防HIV感染的方法，該方法包括對患者施用有效量的化合物A的鉀鹽。
(b)在有需要的患者中延遲艾滋病的發作的方法，該方法包括對患者施用有效量的化合物A的鉀鹽。
(c)在有需要的患者中治療或預防艾滋病的方法，該方法包括對患者施用有效量的化合物A的鉀鹽。
(d)在有需要的患者中抑制HIV整合酶的方法，該方法包括對患者施用有效量的化合物A的鉀鹽。
(e)在有需要的患者中治療或預防HIV感染的方法，該方法包括對患者施用包含有效量的化合物A的鉀鹽和藥物學上可接受的載體的藥物組合物。
(f)在有需要的患者中延遲艾滋病的發作的方法，該方法包括對患者施用包含有效量的化合物A的鉀鹽和藥物學上可接受的載體的藥物組合物。
(g)在有需要的患者中治療或預防艾滋病的方法，該方法包括對患者施用包含有效量的化合物A的鉀鹽和藥物學上可接受的載體的藥物組合物。
(h)在有需要的患者中抑制HIV整合酶的方法，該方法包括對患者施用包含有效量的化合物A的鉀鹽和藥物學上可接受的載體的藥物組合物。
(i)(a)或(b)或(c)或(d)的方法，其中化合物A的鉀鹽與選自艾滋病抗病毒劑、免疫調節劑和抗感染劑中的至少一種抗HIV劑相結合施用，其中化合物AK鹽和所述抗HIV劑各自的用量使得在該方法中有合并的有效性。
(j)(a)或(b)或(c)或(d)的方法，其中化合物A的鉀鹽與選自HIV蛋白酶抑制劑、非核苷HIV逆轉錄酶抑制劑和核苷HIV逆轉錄酶抑制劑中的至少一種抗病毒劑相結合施用，其中化合物AK鹽和該抗病毒劑各自的用量使得在該方法中有合并的有效性。
(k)(e)或(f)或(g)或(h)的方法，其中包含化合物AK鹽的藥物組合物與選自艾滋病抗病毒劑、免疫調節劑和抗感染劑中的至少一種抗HIV劑相結合施用，其中化合物AK鹽和該抗HIV劑各自的用量使得在該方法中有合并的有效性。
(l)(e)或(f)或(g)或(h)的方法，其中包含化合物AK鹽的藥物組合物與選自HIV蛋白酶抑制劑、非核苷HIV逆轉錄酶抑制劑和核苷HIV逆轉錄酶抑制劑中的至少一種抗病毒劑相結合施用，其中化合物AK鹽和該抗病毒劑各自的用量使得在該方法中有合并的有效性。
本發明的其它實施方案包括在以上(a)-(l)中所述的方法，其中所使用的化合物A的鉀鹽是在如上所述的各種實施方案和方面中的一個中所述的化合物A鉀鹽。
本發明還包括本發明的化合物A的鉀鹽，后者(i)用于以下目的，(ii)作為藥物用于以下目的，(iii)用于制備為了以下目的的藥物的制備中(a)抑制HIV整合酶，(b)治療或預防HIV感染，或(c)治療、預防或延遲艾滋病的發作。在這些使用中，本發明的化合物AK鹽可任選地與選自HIV抗病毒劑、抗感染劑和免疫調節劑中的一種或多種抗HIV劑聯合使用。這些用途的實例包括剛剛描述的用途，其中所使用的化合物A的鉀鹽是在如上所述的各種實施方案和方面中的一個中描述的化合物A鉀鹽。
本發明包括制備化合物A的晶體鉀鹽的方法(或者在這里稱作“方法P1”或“P1方法”)，它包括(A1-1)將鉀堿的水溶液與包含化合物A、水和第一種量的醇的混合物混合形成化合物A的堿性溶液并任選地過濾該溶液；和(A1-2)為在步驟A1-1中形成的溶液接種并任選地用第二種量的醇稀釋該接種的溶液；或(B1-1)為包含化合物A和第一種量的選自鹵代鏈烷烴、二烷基醚、二烷氧基鏈烷烴、環醚或二醚、三烷基胺、叔酰胺、N-烷基吡咯烷酮、二烷基亞砜和鏈烷烴腈中的有機溶劑的混合物接種；和(B1-2)將鉀堿的水溶液添加到步驟B1-1的接種混合物中；和(C1)使來自步驟A1-2或來自步驟B1-2中的接種溶液老化，得到化合物A的晶體鉀鹽。
P1方法的全部步驟任選地但優選地用攪動(例如攪拌)來進行。
化合物A在水中和在醇(例如乙醇)中具有有限的溶解度，因此化合物A難以完全地溶解在醇-水混合物中。因此，在含水的堿添加之前，用于步驟A1-1中的化合物A-醇-水混合物典型地是淤漿的形式。在步驟A1-1期間，所述堿與形成為淤漿的化合物A進行反應而將后者轉化成K鹽，該K鹽相對容易溶于醇-水混合物中，結果該淤漿典型地被轉變成相對澄清的鹽溶液。在步驟A1-1中任選的過濾的目的是從溶液中除去任何不溶解的或沉淀的化合物A和/或在接種之前澄清該溶液。
化合物A能夠以將最終導致至少一些的所需晶體K鹽的形成的任何量用于步驟A1-1中。然而，優選的是使用如下量的化合物A，即該用量使得在步驟A1-1中含水堿的添加結束之后和在接種之前可以獲得K鹽的高度超飽和溶液，這樣該方法的晶體K鹽的產出能夠最大化。
在步驟A1-2中用醇的任選稀釋的目的是提供有利于K鹽結晶的條件，即，與在水中相比K鹽更低程度溶于醇中。
在步驟A1-1中使用的醇能夠是任何的醇，它在使用條件下處于液相，它是化學惰性的，并且它將溶解、懸浮和/或分散化合物A以便讓化合物A和該鉀堿發生接觸并允許化合物A的所需K鹽的結晶。所述醇典型地是這樣的一種，即化合物A比化合物A的K鹽在該醇中有更高的溶解度，這樣為化合物A的K鹽的結晶提供有利的條件。適合用于步驟A1-1中的醇包括烷基醇和環烷基醇，如C1-6烷基醇和C4-6環烷基醇。合適的醇包括，例如，甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、環丁醇和環戊醇。在一個實施方案中，醇是C1-4烷基醇。在另一個實施方案中，醇是甲醇或乙醇。用于步驟A1-1中的優選的醇是乙醇。
在步驟B1-1中使用的有機溶劑能夠是任何的鹵代鏈烷烴、二烷基醚、二烷氧基鏈烷烴、環醚或二醚、三烷基胺、叔酰胺、N-烷基吡咯烷酮、二烷基亞砜或鏈烷烴腈，它在使用條件下處于液相，它是化學惰性的，并且它將溶解、懸浮和/或分散化合物A以便讓化合物A和該鉀堿發生接觸并允許化合物A的所需K鹽的結晶。在接種之前有機溶劑-化合物A混合物的物理狀態取決于諸如溶劑的選擇、化合物A的用量和溫度之類的因數。混合物可以是，例如，一種溶液(其中化合物A完全地溶于有機溶劑中)或一種淤漿(一部分(少量到較大量)的化合物A在其中保持未溶解)。對于各種濃度的化合物A和在典型地用于步驟B1-1中的條件下，一些溶劑(例如，DMSO、乙腈、NMP和DMF)典型地與化合物A形成溶液(即，基本上溶解全部的化合物A)。在B1-1混合物中的未溶解化合物A將典型地在步驟B1-2中含水堿的添加過程中溶解，隨后在溶液中作為K鹽結晶或保留。
在步驟B1-1中的有機溶劑也典型地是如下的一種，即化合物A比化合物A的K鹽在該溶劑中有更高的溶解度，因此獲得了對于化合物A的K鹽的結晶更有利的條件。
適合用于步驟B1-1中的溶劑的代表性例子包括四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、乙醚、MTBE、THF、二烷、1，2-二甲氧基乙烷、三乙胺、三-正丙胺、二乙基異丙基胺、二異丙基乙胺、DMF、DMAC、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、DMSO、乙腈和丙腈。
方法P1的一個實施方案是如以上最初闡述的方法，其中用于步驟B1-1中的有機溶劑是C1-8線性或支化鹵代鏈烷烴、二烷基醚(其中各烷基獨立地是C1-4烷基)、被兩個-O-C1-4烷基(它們是相同的或不同的)取代的C1-4線性或支化的鏈烷烴、C4-C6環醚或二醚、三-(C1-4烷基)胺、N，N-二-(C1-4烷基)-C1-4烷基酰胺、N-(C1-4烷基)吡咯烷酮、二-(C1-4烷基)亞砜或C2-C4鏈烷烴腈。
在另一個實施方案中，用于步驟B1-1中的有機溶劑是乙腈、丙腈、THF、DMF、DMAC、N-甲基吡咯烷酮或N-乙基吡咯烷酮。在一個優選的實施方案中，溶劑是乙腈或NMP。
用于步驟A1-1或步驟B1-2中的鉀堿適宜地包括氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀或醇鉀。術語“醇鉀”指烷基醇的鉀鹽。醇鉀適宜地是C1-6烷基醇的鹽(即其中R是C1-6烷基的KOR)，并且典型地是C1-4烷基醇的鹽。合適的醇鉀包括，例如，甲醇鉀、乙醇鉀、丙醇鉀和異丙醇鉀。P1方法的一個實施方案是如以上最初闡述或如在前面的實施方案中描述的方法，其中當醇鉀用于步驟A1-1中時，醇具有與醇鹽堿相同的烷基；即MeOH隨KOMe而使用，EtOH隨KOEt而使用，i-PrOH隨異丙醇鉀而使用，諸如此類。
方法P1的另一個實施方案是如以上最初闡述的或如前面實施方案中描述的方法，其中用于步驟A1-1或B1-2中的鉀堿包括KOH、KOMe和KOEt。在這一實施方案的一個方面，鉀堿是KOH。
鉀堿(例如，KOH)能夠以相對于化合物A的導致至少一些的所需鉀鹽形成的任何比例使用。該堿可適宜地以約0.1至約3當量/每當量的化合物A范圍內的量添加。該堿典型地以如下一種比例添加，即該比例使得在所使用的條件(例如溫度、攪拌程度等)下使得至少主要部分(即大于50％)的化合物A能夠轉化成所需的鹽。過量堿的使用可能導致水解產物的形成，而欠當量的堿的使用會過度地限制轉化率，導致了過量的未反應的化合物A。因此，該堿典型地以約0.5-約1.1當量/每當量的化合物A范圍內的量添加，并且更典型地以約0.9-約1.0當量(例如，從約0.90當量到約0.98當量)/每當量的化合物A范圍內的量添加。
將誘導或協助化合物AK鹽所需晶形的結晶的任何量的種子晶體能夠用于步驟A2或步驟B1-2中。相對來說典型地不使用非常少量的晶體，因為如此低的量在誘導或協助結晶上的有效性極低。另一方面，典型地不使用非常大量的晶體，因為浪費了材料，超過了進行結晶所需要的量。因此，種子晶體適宜地以約0.2-約10wt％(例如，約0.5-約10wt％)范圍內的量使用，基于化合物A的重量(例如10wt％指每100g的化合物A使用10g的種子)，并且典型地以基于化合物A重量的約1wt％-約5wt％范圍內的量使用。
步驟A1-1和A1-2或步驟B1-1和B1-2能夠在寬的溫度范圍內進行，其中步驟A1-1或步驟B1-2的溫度使得化合物A可溶于反應介質(即，如上所述的合適有機溶劑和水的含堿的接種溶液)且化合物A的晶體鹽至少部分地不溶于該介質中。各步驟適宜地在約0-約60℃范圍內的溫度下，典型地在約20-約50℃范圍內的溫度下，和更典型在約20-約30℃(例如，從約20℃-約25℃)范圍內的溫度下進行。
在步驟C1中的老化可在導致化合物AK鹽的所需晶形的形成的任何溫度下進行。步驟C1適宜地在約0-約60℃范圍內的溫度下進行，典型地在約0-約50℃(例如，從約15℃-約50℃)范圍內的溫度下進行，和更典型地在約0-約30℃(例如，從約20℃-約30℃)范圍內的溫度下進行。
P1方法的一個實施方案是如以上最初闡述的或如前面實施方案中描述的方法，其中步驟A1-1、A1-2和C1或步驟B1-1、B1-2和C1全部在相同的溫度范圍內進行。在這一實施方案的一方面，這些步驟中的每一個是在約20-約30℃(例如，從約20℃-約25℃)范圍內的溫度下進行。
P1方法的另一個實施方案是如以上最初闡述的或如前面實施方案中描述的方法，其中步驟A1-1和A1-2或步驟B1-1和B1-2各自在相同的溫度范圍內進行，但是步驟C1是在較低的溫度下進行。在這一實施方案的一方面，步驟A1-1和A1-2或步驟B1-1和B1-2各自在約20℃-約30℃(例如，從約20℃-約25℃)范圍內的溫度下進行，和步驟C1在約0℃-約20℃(例如，從約0℃-約10℃)范圍內的溫度下進行。在這一實施方案的另一個方面，步驟A1-1和A1-2或步驟B1-1和B1-2各自在約20℃-約30℃(例如，從約20℃-約25℃)范圍內的溫度下進行，和步驟C1在約0℃-約10℃(例如，從約0℃-約5℃)范圍內的溫度下進行。
老化時間可在寬的范圍內變化，這尤其取決于老化溫度、溶劑的選擇、堿的選擇以及化合物A、堿和晶種的相對量和濃度。老化典型地進行足夠的時間，以獲得K鹽從母液中的50％或更多(和優選90％或更多)的理論收率。無論如何，老化時間典型地是在約0.1小時-約24小時的范圍內，和更典型地在約0.5小時-約12小時的范圍內。典型地希望避免相對長的老化時間(例如，大于約12小時)，因為已經觀察到引入晶體產物中的雜質的水平可隨著延長老化時間而增加。
在步驟A1-1中使用的水與醇的比例可在寬范圍內變化。另一方面，化合物A的鉀鹽比較容易地溶于水中，因此希望限制水的使用比例，為的是提高從母液中的結晶收率。醇與水的體積對體積比適宜在約80∶20到約20∶80范圍內，典型地在約70∶30-約30∶70范圍內，和更典型地在約60∶40-約40∶60范圍內(例如，從約55∶45-約45∶55)。
在步驟A1-2中，接種的溶液可用附加量的醇來稀釋。如前所述，與在水中相比，化合物A K鹽更少地溶于醇中，因此用醇的稀釋傾向于提供對K鹽的結晶有利的條件。在稀釋的、接種的溶液中溶劑醇與水的體積對體積比可適宜地是至少約60∶40，典型地是至少約80∶20(例如，從約95∶5至約80∶20)，和更典型地是至少約90∶10(例如，從約95∶5至約90∶10)。
有機溶劑和水能夠以導致化合物A的至少部分晶體K鹽形成的相對于彼此的任何比例存在于步驟B1-2中。如上所述，化合物A比化合物AK鹽在有機溶劑中有更高的溶解度，因此增加有機溶劑的比例傾向于有利于K鹽的結晶。另一方面，與在有機溶劑中相比，化合物AK鹽典型地更可溶于水中，因此希望通過含水堿的添加來限制被引入到體系中的水的量，以便在結晶過程中將保留在母液中的鹽的量減到最少。在步驟B1-2溶液中有機溶劑與水的體積對體積比適宜是至少約70∶30，典型地是至少約80∶20(例如，從約95∶5至約80∶20)，和更典型地是至少約90∶10(例如，約95∶5至約90∶10)。
P1方法的其它實施方案包括如以上最初所述和如在前面實施方案中每一個中所述的方法，其中這些方法中的每一個進一步包括(D1)從老化溶液中回收化合物A的晶體K鹽。在本實施方案的一方面，晶體K鹽由過濾回收以獲得晶體濾餅，任選地用與在步驟A1-1所使用的醇或與在步驟B1-1中所使用的有機溶劑相同或不同的另一種溶劑洗滌該濾餅，然后干燥。
P1方法的另一個實施方案是包括以下步驟的方法(A1-1)將KOH的水溶液與包含化合物A、水和第一種量的醇的混合物進行混合，形成了化合物A的堿性溶液并任選地過濾該溶液；(A1-2)為在步驟A1-1中形成的溶液接種并用第二種量的乙醇稀釋該接種的溶液而獲得稀釋、接種的溶液；和(C1)老化步驟A1-2的稀釋、接種溶液，得到化合物A的晶體K鹽。
前述實施方案的各個方面包括剛剛描述的方法，引入了下面特征(i)至(Viii)中的一個或多個(i)步驟A1-1在約20-約50℃(例如，從約20至約30℃)范圍內的溫度下進行；(ii)步驟A1-2在約20-約50℃(例如，從約20至約30℃)范圍內的溫度下進行；(iii)步驟C1在約0-約30℃(例如，從約0℃-約20℃，或從約0℃-約10℃)范圍內的溫度下進行；
(iv)在步驟A1-1中，堿性溶液具有在約70∶30到約30∶70范圍內的乙醇與水的體積對體積比；(v)在步驟A1-2中，稀釋、接種的溶液具有至少約80∶20的乙醇與水的體積對體積比；(vi)種子晶體是以基于化合物A總重量的從約0.2wt％到約5wt％(或從約1wt％到約5wt％)范圍內的量使用；(vii)KOH是以約0.9當量-約1.1當量(例如，約0.9-約0.98當量)/每當量的化合物A范圍內的量使用；和(viii)該方法進一步包括步驟D1，它回收化合物A的晶體K鹽(例如，通過由過濾從老化溶液中分離晶體K鹽獲得晶體濾餅，任選地用第三種量的乙醇洗滌濾餅，和干燥)。
P1方法的仍然另一個實施方案是包括以下步驟的方法(B1-1)為包含化合物A和乙腈的溶液接種；(B1-2)將KOH的水溶液添加到在步驟B1-1中形成的接種溶液中；和(C1)老化步驟B1-2的溶液，得到化合物A的晶體K鹽。
前述實施方案的各個方面包括剛剛描述的方法，引入了下面特征(i)至(Viii)中的一個或多個(i)步驟B1-1在約20-約50℃(例如，從約20至約30℃)范圍內的溫度下進行；(ii)步驟B1-2在約20-約50℃(例如，從約20至約30℃)范圍內的溫度下進行；(iii)步驟C1在約20-約50℃(例如，從約20至約30℃)范圍內的溫度下進行；(iv)在步驟B1-2中獲得的接種溶液具有至少約90∶10的乙腈與水的體積對體積比；(v)種子晶體是以基于化合物A總重量的從約0.2wt％到約5wt％(或從約1wt％到約5wt％)范圍內的量使用；和(vi)KOH是以約0.9當量-約1.1當量(例如，約0.9-約0.98當量)/每當量的化合物A范圍內的量使用；和(vii)該方法進一步包括步驟D1，它回收化合物A的晶體K鹽(例如，通過由過濾從老化溶液中分離晶體K鹽獲得晶體濾餅，用乙腈洗滌濾餅，和干燥)。
本發明的P1方法的其它實施方案包括如以上最初描述的和如在前面實施方案中的每一個中所述的方法，其中用于該方法中的晶種包括化合物A的形式1晶體鉀鹽而且從該方法得到的晶體鹽包括化合物A的形式1晶體鉀鹽。
以上在方法P1中描述的接種步驟在無需接種就能夠獲得晶體化合物AK鹽的情況下是任選的。然而接種是優選的，特別是作為一般誘導或協助結晶和制備特定的晶形(例如，形式1)的手段。
本發明包括制備化合物A的晶體鉀鹽的方法(或者在這里稱作“方法P2”或“P2方法”)，它包括(A2)添加(i)原料溶液，它包括化合物A和(a)第一種量的選自二烷基酮、二烷基醚、二烷氧基鏈烷烴、環醚或二醚、三烷基胺、叔酰胺、N-烷基吡咯烷酮、二烷基亞砜和鏈烷烴腈中的第一溶劑和(b)第一量的選自醇、鏈烷烴、烷基羧酸的烷基酯和芳族烴中的第二溶劑，和(ii)包括醇鉀堿和第二種量的第二種溶劑的原料混合物，到已裝有在包括第二種量的第一溶劑和第三種量的第二溶劑的溶劑混合物中形成為淤漿的種子晶體的結晶器之中；其中至少相當大部分的原料溶液和原料混合物被同時添加到結晶器中；和(B2)老化在步驟A2中獲得的結晶混合物，得到化合物A的晶體鉀鹽。
在這里使用的術語“結晶器”指進行化合物A的K鹽的結晶的反應容器。
至少相當大部分的原料溶液和原料混合物(即，對于每一種原料，獨立地在至少60％-100％范圍內的量)同時(即，同一時間)被添加到在步驟A2中的結晶器中。因此，例如，在方法P2中，至少約60％(例如，從約60％-約99％)，或至少約80％(例如，從約80％-約99％)，或至少約90％(例如，從約90％-約99％)，或100％的原料溶液和原料混合物能夠同時添加到在步驟A2中的結晶器中。然而應該理解，較少部分的任一種原料或兩種原料能夠非同時地添加到結晶器中，這包括但不限于在單個的同時添加之前或之后或在兩個獨立的同時添加之間將一種或兩種原料的各個部分的非同時添加。在一個實施方案中，兩種原料同時添加，直至全部的原料溶液(含有化合物A)和相當大部分的原料混合物(含有堿)被添加到結晶器中，隨后剩余量的原料混合物的添加之后為止。
在步驟A2中的添加適宜用攪動來進行，為的是防止或最大程度減少堿相對于化合物A的局部高濃度，該高濃度可能導致水解產物的形成。實際上整個方法(步驟A2和B2)典型地用攪動(例如，攪拌)來進行。
在步驟A2的原料溶液中，化合物A完全地溶于由第一種和第二溶劑形成的介質中。另一方面，在步驟A2中的原料混合物可以是一種溶液(其中醇鹽堿完全地溶于第二種溶劑中)，或它可以是淤漿(其中堿僅僅部分地溶于第二種溶劑中)。原料混合物的物理狀態將取決于諸如溶劑和堿的選擇和相對量以及溫度之類的因數。原料混合物優選是溶液，如醇鹽在醇中的溶液。
第一種和第二種溶劑的重要功能是在原料溶液中作為化合物A的介質，使得化合物A完全地溶解在其中并能夠容易與醇鹽堿接觸。第二種溶劑的重要功能是在原料混合物中作為醇鹽堿的介質，使得它溶解、懸浮和/或分散該醇鹽，以便使其能夠與化合物A接觸和反應。另外，在方法P2中第一種和第二種溶劑一起提供了溶劑體系，化合物A在其中有較高的溶解度和化合物A的所需K鹽在其中有較低的溶解度，因此提供了對K鹽的結晶有利的條件。全部上述因數需要在選擇相對比例時考慮，其中具體一對的第一和第二種溶劑用于原料溶液、晶體淤漿和老化階段中。例如，化合物A已經被發現與其在MeCN或EtOH單獨中的溶解度相比，更加可溶于溶劑體積比在約20∶80-約80∶20范圍內的MeCN(第一種溶劑)-EtOH(第二種溶劑)混合物中，而K鹽在該體積比的范圍內具有相對極低的溶解度。因此，當MeCN和EtOH被選擇作為在P2方法中的第一種和第二種溶劑時，這些溶劑典型地同時用于提供合適的原料溶液、原料混合物和晶體淤漿并且獲得在20∶80-80∶20范圍內的最終溶劑體積比(即，在原料溶液和原料混合物加入到結晶器中結束之后第一種和第二種溶劑的體積比)。
化合物A可以以任何將最終導致至少部分的所需晶體鉀鹽形成的濃度用于原料溶液中，但是典型地以等于或接近于可得到飽和原料溶液的那一濃度的一種濃度用于原料溶液中，進而能夠獲得高度超飽和的K鹽溶液，以便使結晶K鹽從該方法中的產出最大化。
第一種溶劑可以是二烷基酮、二烷基醚、二烷氧基鏈烷烴、環醚或二醚、三烷基胺、叔酰胺、N-烷基吡咯烷酮、二烷基亞砜或鏈烷烴腈中的任何一種，它在使用條件下處于液相、是化學惰性的并且能夠本身或與合適量的第二種溶劑相結合來溶解原料溶液中所使用的全部化合物A。與在第二種溶劑本身中相比，化合物A典型地更可溶于第一種溶劑本身中，并且第一種溶劑典型地主要使得化合物A溶解在原料溶液中。
適合用作第一種溶劑的物質的類型是由選自下列這些中的任何物質組成的二-(C1-4烷基)酮、二烷基醚(其中各烷基獨立地是C1-4烷基)、被兩個-OC1-4烷基(它們是相同或不同的)取代的C1-4線性或支化鏈烷烴、C4-C6環醚或二醚、三-(C1-4)烷基胺、N，N-二-(C1-4烷基)-C1-4烷基酰胺、N-(C1-4烷基)吡咯烷酮、二-(C1-4烷基)亞砜和C2-4鏈烷烴腈。
適合用作在步驟A2中的第一種溶劑的物質包括，例如，丙酮、乙醚、MTBE、THF、二烷、1，2-二甲氧基乙烷、三乙胺、三-正丙胺、二乙基異丙基胺、二異丙基乙胺、DMF、DMAC、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、DMSO、乙腈和丙腈。在優選的實施方案中，第一種溶劑是丙酮、THF、DMF、NMP、DMSO或乙腈。
適合用作第二種溶劑的物質的類型由如下任何物質組成C1-4烷基醇、C4-8線性或支化鏈烷烴、C1-4烷基羧酸的C1-4烷基酯或者單或二-或三-C1-4烷基苯。
適合作為在步驟A2中的第二種溶劑的物質包括，例如、甲醇、乙醇、異丙醇、己烷、庚烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯和乙基苯。在一個優選的實施方案中，第二種溶劑是乙醇、庚烷、乙酸乙酯或甲苯。
特別適合在步驟A2中使用的第一種溶劑和第二種溶劑的結合物包括乙腈/乙醇和NMP/乙醇。
適合用于步驟A2中的醇鉀與前面在P1方法的討論中描述的那些相同。P2方法的一個實施方案是如以上最初闡述的或如前面實施方案中描述的P2方法，其中用于步驟A2中的醇鉀是C1-4烷基醇的鉀鹽。在P2方法的一個優選實施方案中，醇鉀是KOMe或KOEt，和特別是KOEt。在另一個優選實施方案，第二種溶劑是C1-4烷基醇和堿是相應的醇鉀，即，將下列結合物用于該方法中MeOH+KOMe、EtOH+KOEt、i-PrOH+KOi-Pi，諸如此類。
醇鉀堿能夠以相對于化合物A的任何導致至少部分所需晶體鉀鹽形成的比例使用，但是堿典型地以使得至少主要部分的化合物A能夠轉化成晶體K鹽的量使用。適合用于本發明的方法中的醇鉀的量與以上相對于在P1方法中鉀堿的使用所描述的那些相同。與在P1方法中一樣，醇鉀的過量使用可能導致水解產物的形成，例如當KOEt用作堿時認為形成了下列水解產物 與P1方法還類似的，堿的欠當量的使用可能導致轉化成晶體K鹽的低轉化率。
將誘導或協助化合物AK鹽的所需晶形結晶的任何量的種子晶體均可用于步驟A2中。以上相對于在P1方法中使用的晶種的量所述的類似考慮在這里也適用。種子晶體可適宜地以基于化合物A重量的約1wt％-約30wt％范圍內的量在步驟A2中使用，典型地以約10wt％-約25wt％范圍內的量使用，和更典型地以約15wt％-約25wt％(例如，約20wt％)的量使用。
步驟A2和B2能夠各自在寬的溫度范圍內進行。步驟A2適宜地在約0-約60℃范圍內的溫度下，典型地在約20-約50℃范圍內的溫度下，和更典型在約30-約50℃(例如，從約40℃-約45℃)范圍內的溫度下進行。步驟B2適宜地在約0-約60℃范圍內的溫度下，典型地在約15-約50℃范圍內的溫度下，和更典型在約20-約40℃范圍內的溫度下進行。在一個優選的實施方案中，在步驟B2中的老化最初是在約30℃到約40℃范圍內的溫度下進行的且然后在約20℃到約30℃范圍內的溫度下進行，直至老化階段的完成/終止為止，其中溫度的下降典型地導致化合物AK鹽的溶解度的下降并附帶地導致晶體K鹽的收率的增加。
在同時添加過程中，所使用的原料溶液和原料混合物被添加到結晶器中的速率可以是相同的或不同的并且各自在寬范圍內變化，前提條件是相當大部分的原料溶液和原料混合物在同時添加過程中被加入到結晶器中。在一個優選的實施方案中，在同時添加過程中，對添加的速率加以控制，使得醇鹽堿的當量與化合物A的當量的比率是恒定的，其中為了維持恒定的比率(或者表示為“固定比率”)所需要的添加速率將取決于化合物A在原料溶液中的濃度和堿在原料混合物中的濃度。在另一個優選實施方案，原料溶液和原料混合物是在如下的速率下被同時添加到結晶器中，即所述速率可以提供醇鹽堿當量對化合物A當量的恒定比率，直至全部的原料溶液(含有化合物A)都已經添加為止，然后添加剩余的原料混合物(含有醇鹽堿)。
當在同時添加過程中使用醇鹽堿當量對化合物A當量的恒定比率時，第一種溶劑與第二種溶劑的體積比也是恒定的，這可以提供與P1方法相比的優點。在如上所述的P1方法中，可能發生較高水平的不受控制的成核作用和K鹽的聚結。有機溶劑在晶體K鹽中的大量夾含也可能發生。不受控制的成核作用、聚結和夾含被認為部分地歸因于在方法P1的加料步驟A1-1或B1-2中的不斷地變化的溶劑組成(以及由此不斷變化的超飽和度分布)；即，隨著含水的鉀堿被添加到含化合物A的介質中，有不斷增加量的水。P2方法能夠通過在同時添加過程中維持恒定的溶劑組成來減輕不受控制的成核作用和聚結，因此能夠提供主要由初級晶體而不是聚結物組成的晶體產物。
進一步優選的是，最終的溶劑體積比與在兩種原料的添加之前在晶體淤漿中第一種溶劑與第二種溶劑的體積比(即“晶體淤漿溶劑體積比”)相同。這有助于控制成核和避免聚結，并且還有利于從老化步驟中得到的晶體產物的一部分在后續輪次中用作晶體淤漿(即有利于該晶體用作“尾料”)，在于該淤漿具有可用于步驟A2中的合適溶劑體積比。
除非有相反的指示，否則溶劑體積比在這里指在被混合在一起之前在約25℃的溫度下測量的各溶劑的體積量的比率。因此，例如，溶劑X與溶劑Y的80∶20的晶體淤漿溶劑體積比指80體積份的溶劑X(例如80mL的X)和20體積份的溶劑Y(例如20mL的Y)單獨地在大約25℃下計量，然后所計量部分的溶劑用于制備種子晶體淤漿。
P2方法的實施方案包括如以上最初描述的方法，引入了下面特征(i)至(viii)中的一個或多個(i)在步驟A2中醇鉀堿以約0.5-約1.1當量(或約0.9-約1.1當量，或約0.90-約1.0當量)/每當量的化合物A范圍內的量使用；(ii)步驟A2是在約0℃-約60℃(或從約20℃到約50℃，或從約30℃-約50℃，或從約40℃-約45℃)范圍內的溫度下進行；(iii)在步驟A2中原料溶液和原料混合物同時被加到結晶器中，直至全部的原料溶液和相當大部分的原料混合物被添加，隨后剩余原料混合物的添加之后為止；(iv)種子晶體是以約1wt％-約30wt％(或從約10wt％到約25wt％，或從約15wt％到約25wt％)范圍內的量用于步驟A2中；(v)步驟B2是在約0℃-約60℃范圍內(或從約15℃-約50℃，或從約20℃-約40℃，或最初從約30℃-約40℃和然后從約20℃-約30℃，直至老化階段的完成/終止為止)的溫度下進行；(vi)在步驟A2中結晶混合物具有在約80∶20-約20∶80(或從約60∶40-約20∶80)范圍內的第一種溶劑與第二種溶劑的最終溶劑體積比；(vii)在步驟A2中原料溶液和原料混合物的添加之前，晶體淤漿具有從約80∶20-約20∶80(或從約60∶40到約20∶80)的第一種溶劑與第二種溶劑的晶體淤漿溶劑體積比；和(viii)晶體淤漿溶劑體積比大約與最終的溶劑體積比相同。
P2方法的其它實施方案包括剛剛在前面的實施方案中的任何一個中描述的方法(即，引入了特征i-viii中的一個或多個的方法)，其中第一種溶劑是丙酮、乙醚、MTBE、THF、二烷、1，2-二甲氧基乙烷、三乙胺、三-正丙胺、二乙基異丙基胺、二異丙基乙胺、DMF、DMAC、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、DMSO、乙腈或丙腈；第二種溶劑是甲醇、乙醇、異丙醇、己烷、庚烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯或乙基苯；和醇鉀是KOMe或KOEt。
在這些實施方案中的每一個的一方面，第一種溶劑是丙酮、THF、DMF、NMP、DMSO或乙腈；第二種溶劑是EtOH、庚烷、EtOAc或甲苯；和醇鉀是KOEt。
P2方法的仍然其它實施方案包括剛剛在前面兩組的實施方案中描述的方法，其中在原料溶液和原料混合物的同時添加過程中，這兩種原料是以可以提供醇鹽堿當量對化合物A當量的恒定比率的那些速率被添加到結晶器中。
P2方法的其它實施方案包括如以上最初所述和如在前面實施方案中每一個中所述的方法，其中這些方法中的每一個進一步包括(C2)從老化的混合物中回收化合物A的晶體K鹽。在本實施方案的一方面，晶體K鹽是通過過濾獲得晶體濾餅，任選用第三種量的第一種溶劑、第二種溶劑或它們的結合物洗滌該濾餅，和干燥而最終回收的。
P2方法的仍然另一個實施方案是包括以下步驟的方法(A2)將包含化合物A、第一種量的乙腈和第一種量的乙醇的原料溶液和原料混合物(它是包含乙醇鉀和第二種量的乙醇的溶液)添加到已裝有在包括第二種量的乙腈和第三種量的乙醇的溶劑混合物中形成為淤漿的種子晶體的結晶器之中；其中至少相當大部分的第一種和第二種溶液被同時添加到結晶器中；和(B2)老化在步驟A2中獲得的結晶混合物，得到化合物A的晶體鉀鹽。
前述實施方案的各個方面包括剛剛描述的方法，引入了下面特征(i)至(x)中的一個或多個(i)在步驟A2中乙醇鉀以約0.5-約1.1當量(或約0.9-約1.1當量，或約0.90-約1.0當量)/每當量的化合物A范圍內的量使用；(ii)步驟A2是在約0℃-約60℃(或從約20℃到約50℃，或從約30℃-約50℃，或從約40℃-約45℃)范圍內的溫度下進行；(iii)在步驟A2中原料溶液和原料混合物同時被加到結晶器中，直至全部的原料溶液和相當大部分的原料混合物被添加，隨后剩余原料混合物的添加之后為止；(iv)步驟B2是在約0℃-約60℃范圍內(或從約15℃-約50℃，或從約20℃-約40℃，或最初從約30℃-約40℃和然后從約20℃-約30℃，直至老化階段的完成/終止為止)的溫度下進行；(v)種子晶體是以約1wt％-約30wt％(或從約10wt％到約25wt％，或從約15wt％到約25wt％)范圍內的量使用；
(vi)在步驟A2中的結晶混合物具有在約80∶20-約20∶80(或從約60∶40到約20∶80，或從約50∶50到約20∶80，或從約30∶70到約20∶80)范圍內的乙腈與乙醇的最終溶劑體積比；(Vii)在步驟A2中添加原料溶液和原料混合物的之前，晶體淤漿具有幾乎與最終溶劑體積比相同的乙腈與乙醇的晶體淤漿溶劑體積比；(viii)在原料溶液和原料混合物的同時添加過程中，這些原料是以使得可以提供乙醇鉀當量對化合物A當量的恒定比率(即固定比率)的那些速率被添加到結晶器中；(ix)在步驟A2中原料溶液和原料混合物的添加時間是在約0.5小時-約24小時范圍內(或從約8小時-約16小時，例如約12小時)；和(x)該方法進一步包括步驟C2，它回收化合物A的晶體K鹽(例如，通過由過濾從老化溶液中分離晶體K鹽獲得晶體濾餅，任選用乙醇洗滌濾餅，和干燥)。
本發明的P2方法的其它實施方案包括如以上最初描述的和如在前面實施方案中的每一個中所述的方法，其中用于該方法中的晶種包括化合物A的形式1晶體鉀鹽并且從該方法得到的晶體鹽包括化合物A的形式1晶體鉀鹽。
以上在方法P2中描述的接種步驟在無需接種下就能夠獲得晶體化合物AK鹽的的情況是任選的。然而接種是優選的，特別是作為一般誘導或協助結晶和制備特定的晶形(例如，形式1)的手段。
本發明包括制備化合物A的晶體鉀鹽的方法(另外地在這里稱作“方法P3”或“P3方法”)，它包括(A3)將(i)包括化合物A和第一種量的選自二烷基酮、二烷基醚、二烷氧基鏈烷烴、環醚或二醚、三烷基胺、叔酰胺、N-烷基吡咯烷酮、二烷基亞砜和鏈烷烴腈中的水溶性有機溶劑的第一種溶液，和(ii)包括KOH和第一種量的水的第二種溶液，添加到已裝有在包括第二種量的有機溶劑和第二種量的水的混合物中形成為淤漿的種子晶體的結晶器中；其中至少相當大部分的第一種和第二種溶液同時被添加到結晶器中；和(B3)老化在步驟A2中獲得的結晶混合物，得到化合物A的晶體鉀鹽。
P3方法的全部步驟任選地但優選地用攪動(例如攪拌)來進行。
這一方法類似于P2方法，只是使用KOH的水溶液(相對于在有機溶劑中的醇鉀)。以上公開的適合用作在P2方法中的第一種溶劑的那些溶劑典型地也適合用作在P3方法中的有機溶劑。在這里使用的術語“水溶性有機溶劑”指水充分地溶于有機溶劑中讓第二種溶液中的KOH與在第一種溶液中的化合物A接觸，因此使得化合物A的K鹽能夠形成。優選地，有機溶劑和水是以使得在從步驟A3中得到的結晶混合物中形成單個液相的那些比例來使用。
化合物A能夠以任何最終導致至少部分所需晶體鉀鹽形成的濃度用于第一種溶液中，但是典型以等于或接近于可得到飽和第一種溶液的那一濃度的一種濃度用于第一種溶液中。幾乎飽和的到飽和的第一種溶液與合適的最終溶劑體積比(見下文)的結合使用將隨后獲得高度超飽和的K鹽溶液，這樣結晶的K鹽從該方法中的產出能夠最大化。
適合用于P3方法中的KOH的量典型地與以上所述的適合用于P1和P2方法中的堿的量相同。類似地，用于方法P3的步驟A3中的種子晶體的合適量和用于進行方法P3的步驟A3和B3的合適溫度典型地與以上所述的適合于在方法P2中的類似步驟的那些相同。以上針對在P2方法中第一種和第二種溶液被添加到結晶器中的速率所給出的討論同樣適用于在P3方法中的添加速率。
另外，對有機溶劑與水的體積比適宜地進行選擇以提供如下的溶劑體系，即在其中化合物A具有較高溶解度和化合物A的所需K鹽具有較低的溶解度，從而獲得有利于K鹽的結晶的條件。典型地化合物A比所需K鹽更可溶于有機溶劑中。另一方面，K鹽比化合物A更可溶于水中。因此，溶劑體系典型地具有占優勢部分的有機溶劑以避免在母液中K鹽的損失或將該損失減到最少。在方法P3中使用的有機溶劑與水的最終溶劑體積比適合在約50∶50-約99∶1范圍內，典型地在約70∶30-約98∶2范圍內，和更典型地在約80∶20-約97∶3(例如，約95∶5)范圍內。
P3方法的實施方案包括如以上最初描述的方法，引入了下列方面(i)至(viii)中的一個或多個(i)
(i-a)有機溶劑是二-(C1-4烷基)酮、二烷基醚(其中各烷基獨立地是C1-4烷基)、被兩個-O-C1-4烷基(它們是相同或不同的)取代的C1-4線性或支化鏈烷烴、C4-C6環醚或二醚、三-(C1-4)烷基胺、N，N-二-(C1-4烷基)-C1-4烷基酰胺、N-(C1-4烷基)吡咯烷酮、二-(C1-4烷基)亞砜或C2-C4鏈烷烴腈；(i-b)有機溶劑是丙酮、THF、DMF、NMP、DMSO或乙腈；或(i-c)有機溶劑是乙腈；(ii)KOH是以約0.5-約1.1當量(或約0.9-約1.1當量，或約0.90-約1.0當量，或約0.90-約0.99當量)/每當量的化合物范圍內的量用于步驟A3中；(iii)步驟A3是在約0℃-約60℃(或從約20℃-約50℃，或從約30℃-約50℃，或約40℃-約45℃)范圍內的溫度下進行；(iv)步驟B3是在約0℃-約60℃范圍內進行(或從約15℃-約50℃，或從約20℃-約40℃范圍內的溫度下進行，或最初在約30℃-約40℃和然后在約20℃-約30℃范圍內的溫度下進行，直至完成/終止為止)；(v)種子晶體是以約1wt％-約30wt％(或從約10wt％到約25wt％，或從約15wt％到約25wt％)范圍內的量使用；(vi)在步驟A3中的結晶混合物具有在約50∶50到約99∶1(或從約70∶30到約98∶2，或從約80∶20到約97∶3；或約95∶5)范圍內的有機溶劑與水的最終溶劑體積比；(vii)晶體淤漿溶劑體積比大約與最終的溶劑體積比相同；和(viii)在步驟A3中第一種和第二種溶液的同時添加過程中，這些溶液是以使得可以提供恒定比率(即固定比率)的KOH當量對化合物A當量的那些速率被添加到結晶器中；P3方法的其它實施方案包括如以上最初所述和如在前面實施方案中每一個中所述的方法，其中這些方法中的每一個進一步包括(C3)從老化的混合物中回收化合物A的晶體K鹽。在本實施方案的一方面，晶體K鹽是通過過濾獲得晶體濾餅，任選用第三種量的水、有機溶劑或它們的結合物洗滌該濾餅，和干燥而最終回收的。
本發明的P3方法的其它實施方案包括如以上最初描述的和如在前面實施方案中的每一個中所述的方法，其中用于該方法中的晶種包括化合物A的形式1晶體鉀鹽和從該方法得到的晶體鹽包括化合物A的形式1晶體鉀鹽。
以上在方法P3中描述的接種步驟在無需接種就能夠獲得晶體化合物AK鹽的情況下是任選的。然而接種是優選的，特別是作為一般誘導或協助結晶和制備特定的晶形(例如，形式1)的手段。
本發明也包括制備化合物A的無水形式1晶體鉀鹽的方法(或者在這里稱作“方法P4”或“P4方法”)，它包括(A4)在選自烷基醇、二烷基酮和鏈烷烴腈中的溶劑中形成化合物A的形式2水合晶體鉀鹽的淤漿；和(B4)老化該淤漿，得到化合物A的無水形式1晶體鉀鹽。
適合用作在步驟A4中的淤漿溶劑的物質類型由選自C1-4烷基醇、二-(C1-4烷基)酮和C2-4鏈烷烴腈中的任何物質組成。特別合適作為淤漿溶劑的子類的物質由選自C1-4烷基醇、丙酮和乙腈中的任何物質組成。優選的淤漿溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮和乙腈。在步驟A4中的淤漿形成適宜地在約0-約40℃范圍內的溫度下，典型地在約10-約40℃范圍內的溫度下，和更典型在約20-約40℃(例如，從約20℃-約30℃)范圍內的溫度下進行。在步驟B4中的老化適宜在與步驟A4相同的溫度下進行。老化時間能夠顯著地變化，這取決于諸如溶劑的選擇、老化溫度等之類的因素，但是老化典型地在約0.5天到約15天范圍內的時間長度進行。
在老化階段結束時，所得的晶體K鹽能夠通過普通方法來回收，如通過過濾，任選的溶劑洗滌(例如，新鮮部分的淤漿溶劑)，和干燥。
本發明還包括制備化合物A的形式2晶體鉀鹽的方法(或者在這里稱作“方法P5”或“P5方法”)，它包括聲波處理包括化合物A、KOH、丙酮和至少痕量的水的溶液以獲得化合物A的形式2晶體鉀鹽。
KOH適宜地是以約0.95到約1.1當量/每當量的化合物A范圍內的量用于P5方法中，和典型地是以約1當量/每當量化合物A的一種量使用。超聲處理是如下進行的通過將反應容器浸入超聲波浴中或另外為反應容器裝有超聲輻射源，然后進行超聲處理達到足以實施結晶的一段時間。超聲處理和后續的結晶適宜在約10℃-約40℃范圍內的溫度下進行，和典型地在約20℃-約30℃范圍內的溫度下進行。超聲處理步驟適宜進行約0.5-10分鐘的時間，和典型地進行約0.5-約2分鐘的時間。必須有至少痕量的水存在以進行化合物A的水合K鹽的形成。水的合適量是基于在溶液中所使用的丙酮重量的至少約1wt％。在一個實施方案中，水是以約1wt％-約3wt％(例如，約1.2wt％-約2wt％)的量存在。
在超聲處理步驟結束之后，所得晶體K鹽可以由普通方法回收(或者稱作“分離”)。例如，晶體產物可以由過濾從溶液中分離，任選用有機溶劑(例如，丙酮)洗滌，和干燥(例如，由真空和/或加熱)。
在這里使用的術語“接種”和它的變化形式(例如“接種的”)指化合物A的鉀鹽的溶液與化合物A的晶體鉀鹽(例如，晶形1)(本身或作為在合適溶劑中的淤漿)進行接觸，為的是誘導和/或協助該鹽從溶液中的結晶。
術語“老化”和它的變化形式(例如，“老化的”)指使得反應物(例如鉀堿和化合物A)能夠進行接觸，接觸的時間和條件可以有效地完成該反應(例如，K鹽形成)。
在這里對于“當量”的提及是指摩爾當量。
在這里使用的術語“相當大的”(或“基本上”)指至少約60％，優選至少約80％，和更優選至少約90％(例如，至少約95％)。因此，例如，相當大部分的時間指至少約60％的時間，優選至少約80％，等等。作為另一個例子，當二元溶劑系統的相當大部分是溶劑A時，則在溶劑體系中的至少約60％，優選至少約80％等等的溶劑是溶劑A。作為仍然另一個例子，基本上完全的反應是至少約60％完全(即，反應物的至少60％轉化成所需產物和/或副產物)，優選至少約80％完全，等等。
在這里公開和描述的某些化合物具有互變異構形式。例如，通式S的化合物(見下文)具有互變異構形式，其中包括下列形式 在此類化合物構成本發明的一部分的程度上，可以理解本發明包括所有它的互變異構形式，包括單獨及其混合物的形式。
如上所述，本發明包括有效量的化合物A的鉀鹽的給藥(單獨或作為藥物組合物的活性組分)，這用于抑制HIV整合酶，用于HIV感染的治療或預防，或對于需要抑制、治療、預防艾滋病或延遲艾滋病的發病的患者治療、預防艾滋病或延遲艾滋病的發病。本發明還包括化合物A的鉀鹽與抗HIV劑的聯合使用。
關于本發明的化合物A的K鹽的術語“給藥”和其變化形式(例如，“給予”化合物)是指為需要抑制、治療或預防的個體提供該鹽。當化合物A的鉀鹽與一種或多種其它活性藥物(例如用于治療或預防HIV感染或艾滋病的抗病毒劑)聯合提供時，“給藥”和它的變化形式各自被理解為包括同時(單獨地或一起)或在不同時間提供該化合物或前體藥物和其它藥物。
在這里使用的術語“組合物”傾向于包括了含特定成分的產物，以及直接或間接地通過摻混特定的成分所得到的任何產物。
“藥物學上可接受的”是指藥物組合物的成分必須彼此相容并且不對其接受者產生有害作用。
在這里使用的術語“患者(受試者)”指成為治療、觀察或實驗的主體的動物，優選哺乳動物，最優選人。
在這里使用的術語“有效量”指活性化合物或藥物的用量引起組織、系統、動物或人的生物學或醫學響應，而這種響應正是研究者、獸醫、醫生或其它臨床醫師所尋求的。所述有效量可以是對于所要治療的疾病或病癥的癥狀減輕的“治療有效量”。有效量可以是所要預防的疾病或病癥的癥狀的預防用的“預防有效量”。該術語在這里還包括足以抑制HIV整合酶和因此引起所尋求的響應的活性化合物的量(即，“抑制有效量”)。在本發明中，活性成分(即，化合物A)作為鉀鹽被施用，和對于活性成分的量的提及是指化合物A的游離酚形式。
術語“抗HIV劑”是指在下列應用中的一個或多個中有效的試劑抑制對于HIV復制或感染所需要的整合酶或另一種酶，HIV感染的預防，治療HIV感染，延遲艾滋病的發病，艾滋病的預防，或治療艾滋病。合適的抗HIV劑包括HIV/艾滋病抗病毒劑、抗感染劑和免疫調節劑。合適的抗HIV劑包括在下面的表1中列出的那些
抗病毒劑
免疫調節劑
抗感染劑
其它
為了抑制HIV整合酶，HIV感染的治療或預防，或艾滋病的治療、預防或艾滋病發病的延遲這些目的，本發明的化合物A的鉀鹽能夠通過可以讓活性劑與該活性劑的作用中心接觸的任何方式來施用。所述鉀鹽能夠通過可以與藥物相關使用的任何普通方法來施用，作為單獨的治療劑或與其它治療劑相結合。它能夠單獨施用，但典型地與根據所選給藥途徑和標準藥物實踐兩者所選擇的藥物載體一起施用。本發明的化合物AK鹽能夠，例如，可以口服、胃腸外(包括皮下注射、靜脈內、肌內、胸骨內注射或灌注技術)、吸入噴霧或直腸給藥，采用單位劑量的含有有效量的K鹽和常規無毒藥物學上可接受的載體、助劑和溶媒的藥物組合物形式。適合于口服的液體制劑(例如懸浮液、糖漿劑、酏劑等等)可以根據現有技術中已知的技術來制備并且可以使用常規介質中的任何一種，如水、甘醇、油、醇等等。適合于口服的固體制劑(例如，粉末、藥丸、膠囊劑和藥片)可以根據現有技術中已知的技術來制備，并且能夠使用諸如淀粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘結劑、崩解劑等等之類的固體賦形劑。胃腸外給藥組合物可以根據現有技術中已知的技術制備并且典型地使用無菌水作為載體和任選的其它成分，如溶解助劑。可注射的溶液劑可以根據現有技術中已知的方法來制備，其中該載體包括鹽溶液、葡萄糖溶液或含有鹽水和葡萄糖的混合物的溶液。與適合用于制備本發明的藥物組合物的方法和適合用于該組合物中的成分有關的其它敘述已提供在Remington′sPharmaceutical Sciences，第十八版，A.R.Gennaro編，Mack PublishingCo.，1990中。
在一個優選的實施方案中，化合物A的鉀鹽在包含化合物A的K鹽和羥丙基甲基纖維素(例如HPMC 2910)的藥物組合物中口服給藥，其中組合物被壓縮成藥片。在另一個優選實施方案中，化合物A的鉀鹽是在包含化合物A的K鹽、泊洛沙姆(例如泊洛沙姆407)、羥丙基甲基纖維素(例如，HPMC K4M)和乳糖(例如，含水噴霧干燥的乳糖)的藥物組合物中口服給藥，其中組合物被壓縮成藥片。
化合物A的鉀鹽能夠以0.001-1000mg/kg哺乳動物(例如人)體重/每天的劑量范圍(在這里公開的全部劑量是基于活性成分)口服，分為一劑或多劑。一個優選的劑量范圍是0.01-500mg/kg體重/每天，分為一劑或多劑。另一個優選的劑量范圍是0.1-100mg/kg體重/每天，分為一劑或多劑。對于口服用藥，組合物可以是含有1.0-1000毫克的活性成分，特別地1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、700、800、900和1000毫克的活性成分的片劑或膠囊劑，用于所治療患者的癥狀調節劑量。對于成年人來說，化合物A的鉀鹽(例如形式1)的優選劑量是100mg-600mg兩次/每天的量，以膠囊劑或片劑的形式口服給藥。對于任何特定的患者，規定的劑量水平和給藥頻率可能不同，這將取決于各種因素，其中包括患者的年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食；給藥的模式和時間；排泄的速率；聯合的藥物；和具體疾病的嚴重程度。
本發明還包括制備通式Q的化合物的方法(另外在這里稱作“方法P6”或“P6方法”) 它包括讓通式R1X的烷基鹵與通式S的化合物之間 在極性非質子溶劑中和在選自鎂堿和鈣堿中的堿存在下進行反應；其中R1是C1-6烷基；R2是O-C1-6烷基或N(RA)RB，其中RA和RB各自獨立地是H或C1-6烷基；R3是H或C1-6烷基；L是C1-6亞烷基；W是胺保護基團；和X是鹵素。
由通式Q概括的化合物能夠在藥理學活性物質的制備中用作中間體，其中包括化合物A和在WO 03/035077中描述的其它1-烷基-2-氨基烷基-5-羥基-6-氧代-1，6-二羥基嘧啶-4-羧酰胺化合物，其中化合物是HIV整合酶抑制劑。在WO 03/035077中對于這些化合物所描述的制備路線包括在該嘧啶的N1-烷基化之前5-羥基的保護。公開在WO03/035077中并在以下反應歷程1中描述的化合物A的制備是代表性的反應歷程1 本發明的方法構成與在WO 03/035077描述的類似烷化方法相比的改進，因為本方法不需要對于5-羥基的保護步驟。保護步驟的包括是一個缺點，因為與沒有保護步驟的類似方法相比，附加的步驟會增加該方法的復雜性和成本(特別對于大規模操作)并且還減少中間體烷基化產物的產率和所需化合物的總產率。以下實施例1的步驟5舉例說明了本發明的烷基化方法。實施例1的步驟5的方法典型地是以如下的一種產率獲得N1-烷基化中間體(化合物f)，即該產率等于或大于在反應歷程1中描述的在WO 03/035077中獲得的N1-烷基化中間體(化合物pf)的產率。
此外，在反應歷程1中使用LiH-二烷之外的溶劑-堿結合物已經發現是不合適的。更具體地說，其它結合(例如，NaH、CS2CO3、LiO-t-Bu、四甲基胍、Li2CO3和Na3PO4中的一種與DME、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、DMF、THF、甲苯、1，3二氧戊環、DMAC、乙酸異丙基酯、EtOH和MeCN中的一種的結合物)已經發現導致苯甲酰基保護基團的去保護和/或選擇性有利于O-甲基化；即選擇性有利于 在反應歷程1中的LiH帶來安全問題，因為它的使用能夠導致可燃性氫氣的釋放。二烷是致癌的并受到嚴格的排放限制。因此，LiH和二烷的結合物的使用，尤其在大規模上，將是復雜的，高成本的，和非常無吸引力的。相反，本發明的方法使用除LiH以外的堿，并且不需要使用二烷。本發明的方法作為替代而使用堿并能夠使用溶劑，其代表性的例子已經發現有利于N-甲基化，與6-羥基的O-甲基化相比。與5-羥基的O-甲基化作用相比，對于N-甲基化所觀察到的選擇性使得在本發明的方法中5-羥基的保護是不需要的。
用于方法P6中的堿可以是含有鎂的堿或含有鈣的堿。適合用于該方法中的鎂和鈣堿包括具有化學式M(Rx)2的那些，其中M是Mg或Ca，和各Rx獨立地是H或-O-C1-6烷基。舉例性質的堿包括MgH2、Mg(OMe)2、Mg(OH)2、Mg(OEt)2、MgHOMe、MgHOEt、CaH2、Ca(OMe)2和Ca(OEt)2。堿優選是鎂堿。在一個實施方案中，P6方法如以上最初所述，其中堿包括化學式Mg(Rx)2的鎂堿，其中Rx如上所定義。在本實施方案的一方面，堿是Mg(O-C1-4-烷基)2。在本實施方案的另一個方面，堿是Mg(OMe)2。
堿能夠以相對于化合物S和烷基鹵的導致至少一些具有通式Q的所需N-烷基化化合物形成的任何比例使用，但是該堿典型地是以如下的一種比例使用，即該比例在所使用的反應條件(例如溫度)下能夠優化從化合物S到化合物Q的轉化。該堿適宜是以約0.5-約10當量/每當量的化合物S范圍內的量使用，典型地是以約1-約10當量/每當量的化合物S范圍內的量使用，和更典型地是以約1-約5當量(例如，從約1.5當量到約2當量)/每當量的化合物S范圍內的量使用。
在方法P6中使用的烷基鹵適宜具有通式R1X，其中R1是C1-6烷基和X是鹵素(即，F、Cl、Br或I)。在一個實施方案中，P6方法是如以上最初闡述的或如前面實施方案中描述的，其中烷基鹵具有通式R1X，其中R1是C1-4烷基和X是氯、溴或碘。在本實施方案的一方面，X是碘。與本實施方案的另一個方面，烷基鹵是MeI或EtI并且在這一方面的一項特征中該烷基鹵是MeI。
該烷基鹵能夠以相對于堿和化合物S的導致至少一些具有通式Q的所需N-烷基化化合物形成的任何比例使用，但是該烷基鹵典型地是以如下的一種比例使用，即該比例在所使用的反應條件(例如溫度)下能夠優化從化合物S到化合物Q的轉化。烷基鹵適宜地是以約0.5到約20當量/每當量的化合物S范圍內的量使用，和典型地是以約1-約20當量/每當量化合物S范圍內的一種量使用。烷基鹵更典型地是以約1-約10當量(例如，從約1-5當量)/每當量的化合物S范圍內的量使用。烷基鹵優選以相對于化合物S過量使用，如以約2-約6當量(例如，約3-約5當量，或約4當量)/每當量的化合物S范圍內的用量使用。
在方法P6中使用的溶劑能夠是任何極性非質子溶劑，它在使用條件下處于液相，它是化學惰性的，和它溶解、懸浮和/或分散反應物以便讓它們發生接觸并允許所需化合物Q的形成。溶劑優選是這樣的溶劑，它在該方法中所使用的條件下有利于N-烷基化成所需的化合物Q，而不是O-烷基化成O-烷基化副產物。極性非質子溶劑適宜是鹵代鏈烷烴、醚、酯、叔酰胺、N-烷基吡咯烷酮、亞砜或腈；并且典型地是叔酰胺、N-烷基吡咯烷酮或亞砜。在一個實施方案中，P6方法是如以上最初闡述的或如前面實施方案中描述的，其中極性非質子溶劑包括N，N-二-(C1-6烷基)-C1-6烷基酰胺、N-(C1-6烷基)吡咯烷酮或二-(C1-6烷基)亞砜。在本實施方案的一方面，該極性非質子溶劑包括N，N-二-(C1-3烷基)-C1-3烷基酰胺、N-(C1-3烷基)吡咯烷酮或二-(C1-3烷基)亞砜。在本實施方案的另一個方面，極性非質子溶劑是DMF、DMAC、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮或DMSO。在這一方面的一項特征中，極性非質子溶劑是DMSO。
方法P6可以在可以檢測到形成化合物Q的反應(N-烷基化)的任何溫度下進行。反應能夠適宜地在約-20℃至約100℃范圍內的溫度下進行，典型地在約0℃至約100℃范圍內的溫度下進行，和更典型地在約15至約80℃范圍內的溫度下進行。在P6方法的一個實施方案中，該溫度是在約20℃至約60℃范圍內，其中該方法步驟最初是在大約20℃下進行和隨后被加熱到約60℃的溫度。
適合在方法P6中用作W的胺保護基(以及它們除去的試劑和條件)是現有技術中眾所周知的并且包括例如在下面文獻中描述的那些Greene and Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，(Wiley-Interscience，1999)，494-653頁(被引入這里供參考)；和McOmie，Protective Groups in Organic Synthesis(Plenum，1973)，44-74頁(被引入這里供參考)。在一個實施方案中，P6方法是如以上最初闡述的或如前面實施方案中描述的，其中W選自(1)被芳基取代的C1-6烷基，其中芳基任選被1-5個取代基取代，這些取代基中的每一個獨立地是鹵素、-NO2、-C1-4烷基或-O-C1-4烷基，(2)C(＝O)-C1-4烷基，(3)C(O)-C1-4鹵代烷基，(4)C(＝O)-C1-4亞烷基-芳基，其中芳基任選被1-5個取代基取代，這些取代基中的每一個獨立地是鹵素、-NO2、-C1-4烷基或-O-C1-4烷基，(5)C(＝O)-O-C1-4烷基，(6)C(＝O)-O-(CH2)0-1-CH＝CH2，和(7)C(＝O)-O-C1-4亞烷基-芳基，其中芳基任選被1-5個取代基取代，這些取代基中的每一個獨立地是鹵素、-NO2、-C1-4烷基或-O-C1-4烷基。
就前述實施方案一個方面而言，W選自(1)-CH2-苯基，其中苯基任選被1-3個取代基取代，這些取代基中的每一個獨立地是鹵素、-NO2、-C1-4烷基或-O-C1-4烷基，(2)-C(＝O)-C1-4烷基，(3)-C(＝O)-CF3，(4)-C(＝O)-CCl3，(5)-C(＝O)-CH2-苯基，其中苯基任選被1-3個取代基取代，這些取代基中的每一個獨立地是鹵素、-NO2、-C1-4烷基或-O-C1-4烷基，
(6)-C(＝O)-O-C1-4烷基，(7)-C(＝O)-O-CH2-CH＝CH2，和(8)-C(＝O)-O-CH2-苯基，其中苯基任選被1-3個取代基取代，這些取代基中的每一個獨立地是鹵素、-NO2、-C1-4烷基或-O-C1-4烷基。
在前述實施方案的另一個方面，W是芐基、乙酰基、叔丁基氧基羰基(即Boc)、芐氧基羰基(Cbz)、烯丙基氧基羰基(Alloc)、對-硝基芐氧基羰基、對-甲氧基芐氧基羰基、對-溴芐氧基羰基、對-氯芐氧基羰基或2，4-二氯芐氧基羰基。在這一方面的一項特征中，W是Cbz。
P6方法的一個實施方案是如以上所描述的方法，其中R1是C1-3烷基；R2是O-C1-3烷基；R3是H或C1-3烷基；L是C1-3亞烷基；W是-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-O-CH2-CH＝CH2或-C(＝O)-O-CH2-苯基，其中該苯基任選被1到3個取代基所取代，這些取代基中的每一個獨立地是鹵素、-NO2、-C1-4烷基或-O-C1-4烷基；和X是氯、溴或碘。在本實施方案的一方面，R1是C1-3烷基；R2是O-C1-3烷基；R3是H或C1-3烷基；L是CH2、CH2CH2、CH(CH3)或C(CH3)2；W是Boc、Alloc或Cbz；和X是碘。
P6方法的另一個實施方案是制備通式Q-A的化合物的方法 它包括讓甲基鹵與通式(S-A)的化合物之間 在極性非質子溶劑中和在鎂堿存在下進行反應。
前述實施方案的各個方面包括剛剛描述的方法，引入了下面特征(i)至(vii)中的一個或多個(i)鎂堿包括MgH2或Mg(O-C1-3烷基)2(或是Mg(OMe)2)；(ii)極性非質子溶劑是N，N-二-(C1-3烷基)-C1-3烷基酰胺、N-(C1-3烷基)吡咯烷酮或二-(C1-3烷基)亞砜(例如，溶劑是DMF、DMAC、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮或DMSO；或溶劑是DMSO)；(iii)反應是在約0-約100℃(或約20-約60℃)范圍內的溫度下進行；(iv)甲基鹵是甲基氯、甲基溴或甲基碘(或是甲基碘)；(v)甲基鹵以約1-約5當量(例如，約3-5當量)/每當量的化合物S-A的范圍內的量使用。
(vi)鎂堿以約1-約5當量(例如，從約1.5-2當量)/每當量的化合物S-A的范圍內的量使用；和(vii)W是芐基、乙酰基、Boc、Cbz、Alloc、對-硝基芐氧基羰基、對-甲氧基芐氧基羰基、對-溴芐氧基羰基、對-氯芐氧基羰基或2，4-二氯芐氧基羰基(或W是Cbz，這樣化合物S-A是化合物e和化合物Q-A是化合物f)。
方法P6的另一個實施方案是如以上最初所述的或如前面實施方案中所述，它進一步包括從反應介質中回收化合物Q。方法P6可能導致O-烷基化副產物的形成，該副產物能夠通過現有技術中已知的方法如用合適的溶劑洗滌所沉淀的固體或經由色譜法來從所需的N-烷基化產物(即化合物Q)中分離。例如，化合物e可通過用MTBE-MeOH洗滌固體，來與相應的O-烷基化副產物分離。
在這里描述的任何化學方法(包括方法P1-P6)的任何反應階段的進程能夠通過使用諸如TLC、HPLC、IR、NMR或GC之類的分析技術監測反應物(例如化合物S)的消失和/或所需產物(例如化合物Q)的出現來跟蹤。
在這里使用的縮寫包括下列這些AIDS＝獲得性免疫缺乏綜合癥ARC＝AIDS相關性綜合癥AUC＝在到最終取樣為止(例如24小時)的血漿濃度/時間的曲線之下的面積Bz＝苯甲酰基
Cmax＝最高血漿濃度DIEA＝二異丙基乙胺DMAC＝N，N-二甲基乙酰胺DMADC＝二羧酸二甲基乙炔酯DME＝1，2-二甲氧基乙烷DMF＝N，N-二甲基甲酰胺DMSO＝二甲亞砜DSC＝差示掃描量熱法Eq.＝當量EtOAc＝乙酸乙酯EtOH＝乙醇HIV＝人類免疫缺陷性病毒HPLC＝高效液相色譜i-Pr＝異丙基IPA＝異丙醇KF＝水的卡爾-費舍爾滴定KOEt＝乙醇鉀LC＝液相色譜法LCAP＝LC面積百分數LCWP＝LC重量百分數Me＝甲基MeCN＝乙腈MeOH＝甲醇MSA＝甲磺酸MTBE＝甲基叔丁基醚MW＝分子量NMM＝N-甲基嗎啉NMP＝N-甲基吡咯烷酮NMR＝核磁共振t-Bu＝叔丁基TG＝熱解重量分析法THF＝四氫呋喃
XRPD＝X射線粉末衍射除非特意有相反指示，否則在這里列舉的所有范圍是包括端值的。例如，約15℃到約80℃的溫度范圍是溫度可以是大約15℃，或約80℃，或在兩者之間的任何值。
下列實施例僅僅用于舉例說明本發明和它的實踐。這些實施例不認為是對于本發明的范圍或精神的限制。
實施例1化合物A和它的形式1晶體鉀鹽的制備步驟1斯特雷克(Strecker)胺形成
將丙酮氰醇(11.5kg，12.3L)加入到5-加侖的高壓釜中，并將該容器置于5psi氮氣壓力下。高壓釜被冷卻到10℃，和將氨氣(～3.44kg)(增壓至30psi)加入到該容器中，直至由GC分析測得反應達到完全轉化(低于0.5％的a)為止。所得懸浮液被轉移至polyjug(壓力釜)，該高壓釜然后用MTBE(大約17L)漂洗。反應混合物和漂洗液然后被加入到100-L萃取器中，隨后添加MTBE(15L)，攪拌混合物，然后小心地分離兩層。水層用MTBE(5L)回萃取，小心地分離兩層。有機層被合并而且通過在管線中的濾器被加入到裝有間歇式濃縮器的100L燒瓶中，該批料被濃縮(15-20℃，低真空)到約20L以除去任何過量氨。以97％分析收率(11.1kg)(由NMR測得)獲得氨基腈，作為在MTBE中的溶液。
步驟2芐氧基羰基(CBz)保護基的加入
向裝有5-L加料漏斗、熱電偶和氮氣導入管的視覺上清潔的100-L燒瓶中加入氰基胺b在MTBE(4.44化驗kg)中的59wt％溶液。溶液進一步用MTBE(62.5L)稀釋，以調節濃度到大約15mL/g。然后利用加料漏斗將氯甲酸芐基酯(1.20當量，10.42kg，61.10mol)經過15分鐘加入，加入速度應當保持物料溫度低于35℃。然后將DIEA(1.3當量，8.88kg，68.70mol)經過1.5小時添加到該黃色淤漿中，同時維持物料溫度低于35℃。隨著DIEA被添加進去，淤漿變成稍微更加可溶，但是當停止攪拌時觀察到兩個相。反應混合物在20-25℃下老化16小時，在此之后將去離子水(20L，4.5mL/g)加入到該批料中。該批料然后被轉移到100-L萃取器中，然后分離兩相。有機層然后用3×10L的水洗滌，然后用15L的鹽水洗滌。有機層經由10μm在線過濾器被轉移到100L圓底燒瓶中，隨后將溶劑切換成90∶10庚烷∶MTBE。在溶劑切換過程中發生結晶，所得白色晶體產物被過濾出來，然后用3×5L的90∶10庚烷∶MTBE洗滌。獲得總共10.1kg的產物(88％收率)，以大于99 HPLC A％。在3批料中獲得總共26.7kg的產物，達到86％的平均分離收率。
步驟3偕胺肟形成
在攪拌下將氨基腈(15g)在IPA(40mL)中的溶液升溫至60℃，然后將在水中的NH2OH(5.05mL)在這一溫度下經過20分鐘的時間添加進去。澄清的混合物然后在60℃下老化3小時，其中在2小時之后在這一溫度下產物開始從溶液結晶出來。淤漿然后冷卻到0℃-5℃并經過20分鐘滴加正庚烷(40mL)。在0℃-5℃下攪拌2小時之后，淤漿被過濾和該濾餅用20％ IPA庚烷溶液(60mL)洗滌，然后在真空下用氮氣流在室溫下干燥，得到純偕胺肟，收率88％。
步驟4羥基嘧啶酮的形成
經過20分鐘，向偕胺肟(2.90kg)在甲醇(12L)中的淤漿添加乙炔二羧酸二甲基酯(1.77kg)。接著發生緩慢的放熱，淤漿的溫度經過15-20分鐘從20℃提高到30℃。在1.5小時之后，HPLC顯示以大于95％轉化率被轉化成中間體順式/反式加成物。溶劑然后在減壓下切換成二甲苯(最高溫度＝50℃)，其中添加2倍體積[2×7.5L]，然后減少至7.5L的最終體積。反應混合物然后被加熱到90℃并在這一溫度下保持2小時，同時用氮氣吹掃氣體來沖洗剩余MeOH。溫度然后以10℃增量經過3.5小時提高到125℃，并在這一溫度下保持2小時。溫度然后最終提高至135℃保持5小時。反應混合物然后冷卻到60℃和添加MeOH(2.5L)。在30分鐘之后，慢慢地添加甲基叔丁基醚(9L)以建立種子床。批料然后冷卻到0℃保持14小時，然后進一步冷卻到-5℃和老化1小時，之后過濾。固體用10％MeOH/MTBE(先6L，然后4L；預冷至0℃)置換洗滌，然后在過濾盆上在氮氣吹掃下干燥，獲得2.17kg(51.7％校正產率；99.5wt％)。
HPLC方法色譜柱Zorbax C-8 4.6mm×250mm；經過12分鐘從40％ ACN/60％ 0.1％ H3PO4至90％ ACN/10％ 0.1％ H3PO4，保持3分鐘，然后經過1分鐘回到40％ CAN。停留時間偕胺肟d-2.4分鐘，DMAD-6.7分鐘，中間體加成物-8.4和8.6分鐘(8.4分鐘峰更快環化)，產物e-5.26分鐘，二甲苯-在10.4-10.7附近有幾個峰。
步驟5N-甲基化
向嘧啶二醇e(2kg)在DMSO(16L)中的溶液添加Mg(OMe)2在MeOH(11.95kg)中的溶液，在此之后在真空(30毫米汞柱)下在40℃下經過30分鐘蒸發過量MeOH。混合物然后冷卻到20℃，在此之后添加MeI(1.38L)，混合物在20-25℃下攪拌2小時，然后在60℃下在密閉的燒瓶中在壓力下加熱5小時。HPLC表明反應是完全的。混合物然后冷卻到20℃，在此之后添加MeOH(14L)，接著經過60分鐘緩慢地添加2M HCl(20L)[放熱]。然后添加亞硫酸氫鈉(5wt％，2L)來淬滅過量I2，其中溶液變成白色。然后經過40分鐘添加水(40L)，淤漿在冰浴中攪拌40分鐘，然后過濾。濾餅首先用水(20L)洗滌，然后用MTBE∶MeOH9/1(30L)洗滌，以除去O-甲基化副產物。HPLC顯示在洗滌之后低于0.5A％ O-甲基化產物。固體在室溫下和真空下在有氮氣流的條件下干燥一夜得到1.49kg的N-甲基嘧啶酮(70％產率，它對于起始原料和產物的純度作校正)。
步驟6胺偶聯
經過15分鐘在4℃下向N-甲基化嘧啶酮f(1.4kg)在EtOH(14L)中的淤漿慢慢地添加4-氟芐基胺(1.05kg)，其中在首先1摩爾當量的胺添加過程中觀察到放熱升溫至9℃。淤漿變成非常稠厚的并需要強烈攪拌。反應經過2小時升溫至72℃并在這一溫度下保持1小時45分鐘。溶液在45℃下變成非常粘稠的，其中觀察輕度放熱升溫至50℃，在此之后淤漿慢慢地化解，并在72℃下1小時之后變成均勻的。在反應結束之后HPLC樣品化驗(HPLC方法類似于在以上步驟4中所使用的方法)表明低于0.5A％ N-甲基化嘧啶酮。反應然后冷卻到60℃和經過30分鐘添加乙酸(0.55L)，隨后經過30分鐘添加水(6.7L)，然后添加晶種(3.0g)以便引發結晶。在60下30min過后，經過30分鐘添加更多的水(7.3L)，然后讓反應混合物冷卻到環境溫度保持一夜。在13小時之后，溫度處于20℃，在這一溫度下反應混合物被過濾，和淤漿用50％水/EtOH(2×4L)洗滌。固體物在過濾盆上在真空/N2流下干燥至恒重，獲得白色固體產物(1.59kg；90％校正產率；99％ LCWP和99.7％LCAP，通過與在以上步驟4中使用的方法類似的HPLC方法測定)。
步驟7Cbz-酰胺的氫化
不銹鋼氫化容器在下述反應條件下用MeOH、Pd/C催化劑和MSA預調理。Cbz-酰胺g(10g)然后在預調理的容器中在MeOH(80mL)中制成淤漿。在室溫下將MSA(1.45mL)作為一份添加到淤漿中。將5％ Pd/C(0.15g，50％潤濕)也添加到氫化容器中。將氫氣在三個相繼進行的真空/氫氣吹掃周期中加入到該容器中，在此之后混合物在50℃下在40psig下氫化3-4小時。在氫化之后，將水(8mL)添加到反應混合物中，攪拌混合物，然后催化劑被過濾和用4∶1 MeOH∶水(20mL)洗滌。通過1NNaOH(22.4mL)的緩慢添加，將合并的濾液的pH調節到pH7-8.0，沉淀出固體。該淤漿在0-5℃下攪拌4小時，過濾出固體物，用水洗滌(30mL)，收集和在真空中在50℃下干燥。獲得白色結晶固體形式的產物胺(作為水合物)(7.7g)，收率96％(它對于KF作校正)，89％LCWP，99.8％ LCAP，KF＝11wt.％HPLC方法A(產物分析)色譜柱25cm×4.6mm Zorbax RX-C8；移動相A＝0.1％ H3PO4，B＝CH3CN，0分鐘(80％A/20％B)，20分鐘(20％A/80％B)，25分鐘(20％A/80％B)；流速1.0mL/分鐘；波長210nm；柱溫40℃；停留時間脫-氟胺副產物-5.5min，胺產物-5.85分鐘，甲苯-16.5分鐘，Cbz-酰胺-16.82分鐘。
HPLC方法B(產品純度)色譜柱25cm×4.6mm YMC-堿性；移動相A＝25mmol KH2PO4，其已調節到pH＝6.1，B＝CH3CN，0分鐘(90％A/10％B)，30分鐘(30％A/70％B)，35分鐘(30％A/70％B)；流速1mL/分鐘；波長210nm；柱溫30℃；停留時間脫氟胺-9.1分鐘，胺-10.1分鐘，甲苯-24.2分鐘，Cbz酰胺-25.7分鐘。
步驟8二唑偶聯部分A二唑K鹽的制備
在0℃下將乙基草酰氯(4.01kg)慢慢地添加到5-甲基四唑(2.50kg)、三乙胺(3.03kg)在甲苯(32L)中的混合物中，添加速率使得溫度保持低于5℃。所得淤漿在0-5℃下攪拌1小時，然后將三乙胺/HCl鹽濾出。固體物用27L的冷甲苯(5℃)洗滌。合并的濾液保持在0℃并經過40-50分鐘慢慢地被添加到甲苯的熱溶液(50℃，15L)中(N2氣體逸出)，然后溶液在60-65℃下老化1小時。在20℃下冷卻之后，甲苯溶液用5L的10％鹽水洗滌，然后溶劑切換成乙醇(減少至8L，然后添加17L的EtOH，濃縮至8L，然后添加33升的EtOH以調節到41L的最終體積)。乙醇溶液被冷卻到10℃并經過30分鐘添加KOH水溶液(8.0L)，所得稠厚淤漿在室溫下攪拌40分鐘，與此同時二唑K鹽結晶出來。固體被濾出，用11L的EtOH洗滌，最終用15L的MTBE洗滌。固體物在真空下在20℃下在有氮氣流的情況下被干燥一夜，得到4.48kg(90.8％)的K-鹽i。
部分B二唑偶聯
在500mL圓底燒瓶中加入二唑K鹽i(33.8g)，隨后在劇烈攪拌下添加MeCN(280mL)和DMF(0.33mL)。所得淤漿然后冷卻到0-5℃和經過20分鐘添加草酰氯(23.7g)，以便維持內部溫度在低于5℃。所得的含酰氯的淤漿然后老化1小時。
向2L圓底燒瓶中添加游離胺h(30g)，隨后添加THF(821mL)。所得淤漿被冷卻到0-5℃，在此之后添加NMM(21.56g)，所得的淤漿在冷的溫度下被攪拌10分鐘。經過20分鐘的時間將預先制備的含酰氯的淤漿慢慢地添加到游離胺淤漿中，使得溫度不超過5℃。淤漿然后在0-5℃下老化1.5小時。在此時，HPLC顯示不再有胺h(＜0.5％LCAP，100％轉化)。反應混合物然后用NH4OH(在水中30％)(69mL)淬滅，后者經過3分鐘添加進去。所得黃色淤漿然后在低于10℃的溫度下被攪拌另外一個小時。黃色淤漿然后用HCl(2N)(500mL)酸化至pH 2-3。向所得紅葡萄酒色的溶液中添加IPA(920mL)。低沸點有機溶劑然后在減壓下(40托)在室溫下蒸發到1100mL的最終溶液體積，在該體積下晶體化合物A開始沉淀。然后經過10分鐘的時間將水(400mL)添加到這一新的淤漿中，然后淤漿在室溫下老化一夜。老化的淤漿被過濾和所獲得的固體用水(170mL)洗滌，隨后用冷MeOH(300mL，在冰浴中預先冷卻)揮動洗滌，最終用水(700mL)揮動洗滌。所獲得的固體物在真空和氮氣流下干燥一夜，得到35.5g的化合物A(91％產率)。
步驟9化合物A的晶體鉀鹽的形成將乙腈(50mL)和無水化合物A(5.8g，97.4wt％)在室溫下加入到裝有機械攪拌器和裝有氮氣導入管(即，結晶在氮氣下進行)的有夾套的125mL圓底燒瓶中。所得淤漿在45℃下攪拌，直到固體完全地溶解為止。形式1晶體化合物AK鹽然后作為晶種被加入到溶液中(0.184g，3wt％相對于理論K鹽)。以下面加料分布來添加KOH 30％w/v溶液(0.98當量，2.33mL，0.0125摩爾)，同時維持批料在45℃0.466mL經過5小時，0.0932mL/hr(20mol％)1.864mL經過7小時，0.2663mL/hr(80mol％)所得淤漿被冷卻到20℃并在20℃下老化，直到化合物A在母液中的濃度被測量是低于4g/L。批料進行過濾，濾餅用MeCN(3×12mL)洗滌，然后在真空下在45℃下在有輕度的氮氣清掃下進行干燥，直到由熱重分析法測定的MeCN和水的存在量低于1wt％為止。化合物A的K鹽以＞99A％獲得，由HPLC分析。
實施例2化合物A的形式1晶體鉀鹽部分A制備將乙醇(147mL)、水(147mL)和化合物A(97.9g分析，由HPLC)加入到裝有機械攪拌器、加料漏斗、氮氣導入管(即在氮氣下進行試驗)和熱電偶的1L圓底燒瓶中。將KOH水溶液(45％w/w，0.98當量，18.5mL，216mmol)在21℃下經過10分鐘添加到懸浮液中。所得懸浮液攪拌0.5小時，導致大部分固體的溶解，在此之后該批料直接經由1μm過濾器被過濾到裝有機械攪拌器、加料漏斗、氮氣導入管和熱電偶的5L圓底燒瓶中。所述1L燒瓶用1∶1(v/v)水/EtOH(48mL)漂洗，然后漂洗液被過濾到5L結晶容器中。濾過的溶液在室溫下用晶體形式1化合物AK鹽(200mg)接種，然后老化1小時以形成良好的晶種床，在此之后懸浮液在20℃下經過1.5小時用EtOH(1.57L)稀釋。該批料然后冷卻到約4℃并老化，直到化合物A在母液中的濃度被測量是4.7g/L為止。對該批料進行過濾，結晶容器用50mL EtOH漂洗到過濾器中，濾餅用EtOH(4×100mL)洗滌，然后在真空和氮氣氛圍中干燥，直至由NMR測定的EtOH存在量是相對于鉀鹽的約0.4mol％為止。以88％產率獲得化合物A的鉀鹽(由HPLC得到的91.5g分析，由HPLC分析得到的99面積％)。
部分B表征按照在部分A中所述方法制備的K鹽的XRPD圖案是通過使用從2.5到40度2θ角度經過約12分鐘的連續掃描幅度(即，0.02°步長，40秒/步)，2RPS(轉/秒)階段旋轉速度，和角度(gonio)掃描軸，在PhilipsAnalytical X′Pert Pro X射線粉末衍射儀上產生的。銅K-α1(Kα1)和K-α2(Kαt2)輻射用作輻射源。實驗是在環境條件下進行的。XRPD圖案示于圖1中。2θ值和相應d間距包括下列值
按照在部分A中所述方法制備的K鹽也通過儀器DSC 2910差示掃描量熱計來分析，加熱速率10℃/min，從室溫到350℃，在起皺的針孔鋁盤上，在氮氣氛中。在圖2中所示的DSC曲線顯示出單個尖銳吸熱峰，具有約279℃的峰值溫度和約230.0J/gm的相關的熔化熱。吸熱被認為應歸于熔化。
熱重分析用Perkin-Elmer Model TGA 7，在氮氣氛圍中以10℃/min的加熱速率從室溫到約350℃來進行。TG曲線顯示在加熱至250℃的過程中有0.3％重量損失。
在VTI Symmetrical Vapor Sorption Analyzer Model SGA-1上獲得吸濕性數據。在室溫下從5-95％相對濕度和返回，5％相對濕度變化/每步驟，來收集數據。平衡條件是在5分鐘中有0.01重量％變化，具有180分鐘的最大平衡穩定時間。數據表明，當在95％ RH和25℃下平衡時，該材料具有1.8％重量增加。當平衡回到5％ RH時，材料返回到大約它的干重。在吸濕性實驗之后材料的XRPD分析表明材料沒有改變相結構。
按照在部分A中所述方法制備的K鹽也通過使用BrinkmannMetrohm 716 DMS Titrino，由HCl滴定來分析。分析結果表明該鹽是單鉀鹽。
實施例3化合物A的形式1晶體鉀鹽在35℃下將化合物A(45g)溶于50∶50v/v的EtOH∶MeCN(434mL)中，得到具有96g/L濃度的溶液。KOEt在EtOH中的溶液(38g，24wt％KOEt)與EtOH(342g)混合，得到乙醇鹽在乙醇中的2.4wt％溶液。通過將K鹽(9.1g)添加到70∶30乙醇∶乙腈(177mL)中來制備晶種床(化合物A的形式1晶體K鹽)，在此之后晶種通過使用IKA Model T50濕磨機濕磨30分鐘而得到大約48,600個顆粒計數(即，從1μm到500μm的粒度范圍)和10.4μm的平均粒度的晶種床。
將晶種淤漿(186mL)加入到結晶器中，然后化合物A的全部EtOH∶MeCN溶液被加入到帶夾套的注射泵中。注射泵夾套維持在45℃和結晶器夾套維持在37℃，以提供35℃物料溫度。化合物A溶液和KOEt溶液然后同時被添加到該結晶器中，同時維持該物料溫度在35℃。對于首先5小時的加料，化合物A溶液以0.29mL/分鐘的速率添加，和KOEt溶液以0.23mL/分鐘的速率添加，在此之后對于接下來的7小時，加料速度對于化合物A溶液改變為0.83mL/分鐘和對于KOEt溶液改變為0.66mL/分鐘。在7小時結束之后(12小時總加料時間)，已經加入全部的化合物A溶液，KOEt添加繼續以0.66mL/分鐘的速度進行，直到全部的溶液加入為止。在添加之后，該批料經過3小時從35℃冷卻至20℃，然后在20℃下老化2.5小時，然后過濾。在過濾之后，所得濾餅用EtOH(3×45mL)按照置換/淤漿/置換洗滌序列來洗滌，然后用氮氣吹掃1小時，然后在真空烘箱中在45℃下干燥一夜，獲得94％的晶體化合物AK鹽的分離收率。
實施例4化合物A的形式2晶體鉀鹽將固體KOH(47.9mg)和化合物A(402.4mg)加入到丙酮(8mL)中，然后所得溶液使用Fisher Scientific Ultrasonic Model FS3OH在40kHz下聲波處理幾分鐘，直至形成沉淀物為止。樣品然后抽濾至干燥。
按照剛剛描述的方法制備的分離的晶體鉀鹽的XRPD圖案通過使用與在實施例2中相同的儀器和設定參數來獲得。XRPD圖案示于圖3中。2θ值和相應d-間距包括下列
按照剛剛描述的方法制備的K鹽也通過儀器DSC 2920差示掃描量熱計來分析，加熱速率10℃/min，從室溫到350℃，在起皺的針孔鋁盤上，在氮氣氛中。在圖4中所示的DCS曲線顯示出在大約146℃處的寬的吸熱峰，該峰被認為歸因于去溶劑化(相關的熔化熱＝9.66J/gm)，在大約238℃處的寬的吸熱峰被認為歸因于相變到形式1(熔化熱＝21.16J/gm)，隨后在大約276℃處的尖銳吸熱峰被認為歸因于形式1的熔化(熔化熱＝124.6J/gm)。這里在峰值溫度和熔化熱上與對于在實施例2中的形式1所獲得的相應值相比的差異尤其歸固于晶體樣品的差異(例如，雜質含量或晶體不完整性的差異)和/或歸因于在該DSC掃描中不完全的轉化成形式1以及在形式1的熔化過程中的一些后續的分解。
按照在實施例2中所述方法進行的熱重分析法對于按照在本實施例中描述的方法所制備的晶體K鹽的幾個樣品也進行試驗。結果表明，該材料(晶形2)是可變的溶劑化物，其在加熱至200℃的過程中損失了約1.6％-約3.5％揮發分。對于樣品所進行的TG-質譜分析和KF滴定表明形式2含有水。以形式2發現的水的來源可能是在用于結晶程序中的丙酮和/或固體KOH中作為雜質存在的水。當形式2被加熱超過去溶劑化溫度并進行老化時，它容易地再水合。XRPD研究表明，當形式2被加熱超過去溶劑化溫度但低于轉化成形式1的轉變溫度時，相沒有發生變化，表明形式2是同晶型的。加熱到240℃以上和然后由XRPD分析的形式2的樣品被發現已部分地轉化成形式1。
實施例5化合物A的形式3晶體鉀鹽將KOH(1當量)的標準0.5N水溶液加入到化合物A(1當量)在MeCN(0.05M)中的溶液中，混合物在室溫下攪拌15分鐘。所得溶液在-78℃浴中冷凍，然后冷凍干燥以得到無定形的鉀鹽。將一部分的無定形鹽溶于熱的EtOH(0.034M)中，在幾分鐘內物質結晶出來。混合物在室溫下靜置15分鐘，然后過濾和干燥得到晶體鉀鹽。
第一批料的1H NMR(300MHz，d6-DMSO)11.70-11.20(1H，寬s)，9.75(1H，s)，7.33(2H，dd，J＝8.8，5.8Hz)，7.12(2H，t，J＝8.8Hz)，4.44(2H，d，5.8Hz)，3.40(3H，s)，2.56(3H，s)，1.70(6H，s)。
按照如上所述方法制備的晶體K鹽的XRPD圖案是通過使用從2.5到40度2θ角度經過約2分鐘的連續掃描幅度(即，0.02°步長，5秒/步)，2RPS(轉/秒)階段旋轉速度，和角度掃描軸，在Philips Analytical X′PertPro X射線粉末衍射儀上產生的.XRPD圖案示于圖5中。2θ值和相應d間距包括下列值
按照如上所述的方法獲得的K鹽也通過使用與在實施例2中相同的儀器和按照與其相同的方法由DSC分析。圖6中所示的DCS曲線顯示了在約284℃處(熔化熱＝195.8J/gm)的單個、尖銳吸熱峰。按照在以上實施例2中所述方法進行的熱重分析顯示在加熱升溫到200℃的過程中有0.5wt％的損失。按照與在實施例2中所述方法相同的方法獲得的吸濕性數據顯示，當在95％ RH和25℃下平衡時，有1％重量增加。當平衡回到5％ RH時，材料返回到大約它的干重。在用于吸濕性研究之后材料的XRPD分析表明材料沒有改變相結構。
實施例6含有化合物A的形式1晶體鉀鹽的片劑配方
1化合物A的形式1晶體單鉀鹽；轉化系數(包括純度)＝1.112。
含有100mg的化合物A(按游離酚基礎)的壓制片劑是通過將除了顆粒外的硬脂酸鎂以外的全部以上所列的成分在混合機(TurbulaType T2F振蕩-混合器，瑞士巴塞爾)中摻混10分鐘來制備的。將所摻混的材料的重大約1克的各個部分在臺式(benchtop)壓機(Auto CarverModel Auto“C”，Catalog No.3888，Carver，Inc.，Wabash，Indiana)中，通過使用1×0.5英寸矩形工具加壓至12MPa(4KN)被壓縮成壓縮物(或小塊)。通過讓這些小塊通過具有1mm開孔的篩網，將這些小塊分割成粒料。該粒料與顆粒外的硬脂酸鎂在Turbula拌合機中摻混5分鐘，然后，潤滑的粒料通過使用具有13/32-英寸標準凹圓形工具的Auto Carver壓機被壓縮成片劑。
1化合物A的形式1晶體單鉀鹽；轉化系數(包括純度)＝1.112。
具有在以上表中所列的組成的壓制片劑通過使用與在部分A中所述的程序類似的程序來制備的。
實施例7含有化合物A的形式1晶體鉀鹽的片劑配方
1化合物A的形式1晶體單鉀鹽；換算系數＝1.086。
2從BASF獲得。中值粒度＝50μm。
含有400mg化合物A(按游離酚基礎)的壓制片劑是通過輥壓縮和片劑壓縮工藝鏈來制備的。泊洛沙姆407、硬脂酸鎂和硬脂基富馬酸鈉相繼通過No.30和No.60篩目尺寸的篩網進行預篩選，然后與除了顆粒外硬脂酸鎂以外的全部其它成分在Patterson-Kelly(PK)V-混合機中摻混5分鐘。摻混的材料然后通過No.35篩網進行篩選以破碎聚結物，過篩后的材料然后進一步在同一PK拌合機中摻混約15-20分鐘。該摻混物然后使用Freund Type TF微型輥壓縮器在40Kgf/cm2的輥壓力，3rpm的輥速度和10rpm的螺桿速度下進行輥壓。所得的條帶然后在裝有圓形葉輪，篩網尺寸39R(即，圓孔尺寸0.039英寸；大約篩目尺寸No.20)和在1700rpm下操作的小型Quadro Comil中進行研磨(mill)。所得粒料然后與0.5％顆粒外硬脂酸鎂在PK拌合機中摻混5分鐘，以生產最終的摻混物。通過使用具有平滑(plain)橢圓形工具的旋轉壓片機，在為了達到16-20千克力(即，156.9-196.1牛頓)的片劑硬度(使用Key model HT-300硬度試驗機測量)所需要的壓縮力下，將潤滑的粒料壓縮成片劑。
雖然上述的說明借助于為了舉例說明的目的所提供的實施例教導了本發明的原理，但是本發明的實施包括了在所附權利要求的范圍內的所有常規變化，修改和/或改進。
權利要求
1.化合物A的鉀鹽，其中化合物A具有以下通式
2.根據權利要求1的化合物A的鉀鹽，它是晶體鉀鹽。
3.根據權利要求2的化合物A的晶體鉀鹽，它是無水晶體鉀鹽。
4.根據權利要求3的化合物A的無水晶體鉀鹽，它由使用包括在5.9、20.0和20.6度的2θ值的銅Kα輻射所獲得的X射線粉末衍射圖案來表征。
5.根據權利要求4的化合物A的無水晶體鉀鹽，它進一步由在密封的杯中在氮氣氣氛中在10℃/min的加熱速率下獲得的差示掃描量熱曲線來表征，該曲線顯示出具有約279℃的峰值溫度的單個吸熱峰。
6.根據權利要求4的化合物A的無水晶體鉀鹽，它由使用包括在5.9、12.5、20.0、20.6和25.6度的2θ值的銅Kα輻射所獲得的X射線粉末衍射圖案來表征。
7.根據權利要求6的化合物A的無水晶體鉀鹽，它進一步由在密封的杯中在氮氣氣氛中在10℃/min的加熱速率下獲得的差示掃描量熱曲線來表征，該曲線顯示出具有約279℃的峰值溫度的單個吸熱峰。
8.根據權利要求4-7中任何一項的化合物A的無水晶體鉀鹽，它是單鉀鹽。
9.根據權利要求3的化合物A的無水晶體鉀鹽，它由使用包括在7.4、7.8、12.3、21.6和64.7度的2θ值的銅Kα輻射所獲得的X射線粉末衍射圖案來表征。
10.根據權利要求9的化合物A的無水晶體鉀鹽，它進一步由在密封的杯中在氮氣氣氛中在10℃/min的加熱速率下獲得的差示掃描量熱曲線來表征，該曲線顯示出具有約284℃的峰值溫度的單個吸熱峰。
11.根據權利要求2的化合物A的晶體鉀鹽，它是水合的晶體鉀鹽。
12.根據權利要求11的化合物A的水合晶體鉀鹽，它由使用包括在7.9、13.8和24.5度的2θ值的銅Kα輻射所獲得的X射線粉末衍射圖案來表征。
13.根據權利要求12的化合物A的水合晶體鉀鹽，它由使用包括在7.9、13.8、15.7、24.5和31.5度的2θ值的銅Kα輻射所獲得的X射線粉末衍射圖案來表征。
14.根據權利要求12或權利要求13的化合物A的水合晶體鹽，它進一步由在密封的杯中在氮氣氣氛中在10℃/min的加熱速率下獲得的差示掃描量熱曲線來表征，該曲線顯示出具有約146℃和239℃的峰值溫度的兩個寬的吸熱峰和具有約276℃的峰值溫度的第三個尖銳吸熱峰。
15.藥物組合物，其包括有效量的在權利要求1-14中任何一項中所列出的化合物A的鉀鹽以及藥物學上可接受的載體。
16.藥物組合物，它包括通過將在權利要求1-14中任何一項中所列出的化合物A的鉀鹽與藥物學上可接受的載體結合所制備的產物。
17.在需要治療或預防HIV感染、延遲艾滋病的發病或治療或預防艾滋病的患者中治療或預防HIV感染、延遲艾滋病的發病或治療或預防艾滋病的方法，該方法包括對患者施用有效量的在權利要求1-14中任何一項中所列的化合物A的鉀鹽。
18.在需要抑制HIV整合酶的患者中抑制HIV整合酶的方法，該方法包括對患者施用有效量的在權利要求1-14中任何一項中所列出的化合物A的鉀鹽。
19.根據權利要求1-14中任何一項的化合物A的鉀鹽在需要抑制HIV整合酶的患者中抑制HIV整合酶的用途。
20.根據權利要求1-14中任何一項的化合物A的鉀鹽用于在需要治療或預防HIV感染，或治療、預防艾滋病或延遲艾滋病的發病的患者中治療或預防HIV感染，或治療、預防艾滋病或延遲艾滋病的發病的用途。
21.根據權利要求1-14中任何一項的化合物A的鉀鹽，用于制備藥物，該藥物用于在需要抑制HIV整合酶的患者中抑制HIV整合酶。
22.根據權利要求1-14中任何一項的化合物A的鉀鹽，用于制備藥物，該藥物用于在需要治療或預防HIV感染，或治療、預防艾滋病或延遲艾滋病的發病的患者中治療或預防HIV感染，或治療、預防艾滋病或延遲艾滋病的發病。
23.制備化合物A的晶體鉀鹽的方法，它包括(A1-1)將鉀堿的水溶液與包含化合物A、水和第一種量的醇的混合物混合形成化合物A的堿性溶液并任選地過濾該溶液；和(A1-2)為在步驟A1-1中形成的溶液接種并任選地用第二種量的醇稀釋該接種的溶液；或(B1-1)為包含化合物A和第一種量的選自鹵代鏈烷烴、二烷基醚、二烷氧基鏈烷烴、環醚或二醚、三烷基胺、叔酰胺、N-烷基吡咯烷酮、二烷基亞砜和鏈烷烴腈中的有機溶劑的混合物接種，和(B1-2)將鉀堿的水溶液添加到步驟B1-1的接種混合物中；和(C1)將來自步驟A1-2或來自步驟B1-2中的接種溶液老化，得到化合物A的晶體鉀鹽。
24.根據權利要求23的方法，其中在步驟A1-1或步驟B1-2中使用的鉀堿包括氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀或醇鉀。
25.根據權利要求23的方法，其中在步驟A1-1或步驟B1-2中，鉀堿是以約0.1當量-約3當量/當量化合物A范圍內的量使用。
26.根據權利要求23的方法，其中步驟A1-1和A1-2或步驟B1-1和B1-2各自在約0-約60℃范圍內的溫度下進行。
27.根據權利要求23的方法，其中在步驟A1-1中形成的堿性溶液具有在約80∶20-約20∶80范圍內的醇與水的體積對體積比。
28.根據權利要求23的方法，其中接種的溶液任選在步驟A1-2中加以稀釋，該稀釋的接種溶液具有至少約60∶40的溶劑醇與水的體積對體積比。
29.根據權利要求23的方法，其中從步驟B1-2得到的溶液具有至少約70∶30的有機溶劑與水的體積對體積比。
30.根據權利要求23的方法，其中該方法包括(A1-1)將KOH的水溶液與包含化合物A、水和第一種量的醇的混合物進行混合，以形成化合物A的堿性溶液并任選地過濾該溶液；(A1-2)為在步驟A1-1中形成的溶液接種并用第二種量的乙醇稀釋該接種的溶液而獲得稀釋、接種的溶液；和(C1)老化步驟A1-2的稀釋、接種的溶液，得到化合物A的晶體K鹽。
31.根據權利要求30的方法，其中步驟A1-1是在約20-約30℃范圍內的溫度下進行；步驟A1-2是在約20-約30℃范圍內的溫度下進行；步驟C1是在約0-約20℃范圍內的溫度下進行；在步驟A1-1中，堿性溶液具有在約70∶30到約30∶70范圍內的乙醇與水的體積對體積比；在步驟A1-2中，稀釋、接種的溶液具有至少約80∶20的乙醇與水的體積對體積比；種子晶體是以基于化合物A總重量的從約1wt％到約5wt％范圍內的量使用；和KOH是以約0.9至約1.1當量/當量化合物A范圍內的量使用。
32.根據權利要求23的方法，其中該方法包括(B1-1)為包含化合物A和乙腈的溶液接種；(B1-2)將KOH的水溶液添加到在步驟B1-1中形成的接種溶液中；和(C1)老化步驟B1-2的溶液，得到化合物A的晶體K鹽。
33.根據權利要求32的方法，其中步驟B1-1是在約20-約30℃范圍內的溫度下進行；步驟B1-2是在約20-約30℃范圍內的溫度下進行；步驟C1是在約20-約30℃范圍內的溫度下進行；在步驟B1-2中獲得的接種溶液具有至少約90∶10的乙腈與水的體積對體積比；種子晶體是以基于化合物A總重量的從約1wt％到約5wt％范圍內的量使用；和KOH是以約0.9至約1.1當量/當量化合物A范圍內的量使用。
34.制備化合物A的晶體鉀鹽的方法，包括(A2)添加(i)原料溶液，它包括化合物A和(a)第一種量的選自二烷基酮、二烷基醚、二烷氧基鏈烷烴、環醚或二醚、三烷基胺、叔酰胺、N-烷基吡咯烷酮、二烷基亞砜和鏈烷烴腈中的第一溶劑和(b)第一種量的選自醇、鏈烷烴、烷基羧酸的烷基酯和芳族烴中的第二溶劑，和(ii)包括醇鉀堿和第二種量的第二種溶劑的原料混合物，到已裝有在包括第二種量的第一溶劑和第三種量的第二溶劑的溶劑混合物中形成為淤漿的種子晶體的結晶器之中；其中至少相當大部分的原料溶液和原料混合物被同時添加到結晶器中；和(B2)老化在步驟A2中獲得的結晶混合物，得到化合物A的晶體鉀鹽。
35.根據權利要求34的方法，其中在步驟A2中，鉀堿是以約0.5至約1.1當量/當量化合物A范圍內的量使用；步驟A2在約0-約60℃范圍內的溫度下進行；在步驟A2中，種子晶體是以約1wt％至約30wt％范圍內的量使用；步驟B2在約0-約60℃范圍內的溫度下進行；在步驟A2中，結晶混合物具有在約80∶20-約20∶80范圍內的第一種溶劑與第二種溶劑的最終溶劑體積比；和在步驟A2中，在原料溶液和原料混合物的添加之前，晶體淤漿具有從約80∶20到約20∶80的第一種溶劑與第二種溶劑的晶體淤漿溶劑體積比。
36.根據權利要求35的方法，其中第一種溶劑是丙酮、乙醚、MTBE、THF、二烷、1，2-二甲氧基乙烷、三乙胺、三-正丙胺、二乙基異丙基胺、二異丙基乙胺、DMF、DMAC、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、DMSO、乙腈或丙腈；第二種溶劑是甲醇、乙醇、異丙醇、己烷、庚烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯或乙基苯；和醇鉀是KOMe或KOEt。
37.根據權利要求35的方法，其中在第一種溶液和第二種溶液的同時添加過程中，這些溶液是以使得可以提供恒定比率的醇鹽堿當量與化合物A當量的那些速率被添加到結晶器中。
38.根據權利要求34的方法，其中該方法包括(A2)將包含化合物A、第一種量的乙腈和第一種量的乙醇的原料溶液和原料混合物添加到已裝有在包括第二種量的乙腈和第三種量的乙醇的溶劑混合物中形成為淤漿的種子晶體的結晶器之中，其中所述原料混合物是包含乙醇鉀和第二種量的乙醇的溶液；其中至少相當大部分的第一種和第二種溶液被同時添加到結晶器中；和(B2)老化在步驟A2中獲得的結晶混合物，得到化合物A的晶體鉀鹽。
39.根據權利要求38的方法，其中在步驟A2中，乙醇鉀是以約0.9當量到約1.1當量/當量化合物A范圍內的量使用；步驟A2是在約20-約30℃范圍內的溫度下進行；步驟B2最初在約30-約40℃范圍內的溫度下進行，然后在約20-約30℃范圍內的溫度下進行，直到完成為止；種子晶體是以約10wt％-約25wt％范圍內的量使用；和在步驟A2中結晶混合物具有在約80∶20-約20∶80范圍內的乙腈與乙醇的最終溶劑體積比。
40.根據權利要求39的方法，其中在步驟A2中，在原料溶液和原料混合物的添加之前，晶體淤漿具有幾乎與最終溶劑體積比相同的乙腈與乙醇的晶體淤漿溶劑體積比。
41.根據權利要求40的方法，其中在原料溶液和原料混合物的同時添加過程中，這些原料以使得可以提供恒定比率的乙醇鉀當量對化合物A當量的那些速率被添加到結晶器中。
42.制備化合物A的晶體鉀鹽的方法，它包括(A3)將(i)包括化合物A和第一種量的選自二烷基酮、二烷基醚、二烷氧基鏈烷烴、環醚或二醚、三烷基胺、叔酰胺、N-烷基吡咯烷酮、二烷基亞砜和鏈烷烴腈中的水溶性有機溶劑的第一種溶液，和(ii)包括KOH和第一種量的水的第二種溶液，添加到已裝有在包括第二種量的有機溶劑和第二種量的水的混合物中形成為淤漿的種子晶體的結晶器中；其中至少相當大部分的第一種和第二種溶液同時被添加到結晶器中；和(B3)老化在步驟A2中獲得的結晶混合物，得到化合物A的晶體鉀鹽。
43.制備化合物A的形式2晶體鉀鹽的方法，它包括聲波處理包含化合物A、KOH、丙酮和至少痕量水的溶液，以得到化合物A的晶體鉀鹽。
44.制備化合物A的形式1無水晶體鉀鹽的方法，它包括(A4)在選自烷基醇、二烷基酮和鏈烷烴腈中的溶劑中形成化合物A的形式2水合晶體鉀鹽的淤漿；和(B4)老化該淤漿，得到化合物A的無水形式1晶體鉀鹽。
45.制備通式Q的化合物的方法 它包括讓通式R1X的烷基鹵與通式S的化合物之間 在極性非質子溶劑中和在選自鎂堿和鈣堿中的堿存在下進行反應；其中R1是C1-6烷基；R2是O-C1-6烷基或N(RA)RB，其中RA和RB各自獨立地是H或C1-6烷基；R3是H或C1-6烷基；L是C1-6亞烷基；W是胺保護基團；和X是鹵素。
46.根據權利要求45的方法，其中堿包括鎂堿，它是Mg(RX)2，其中各RX獨立地是H或-O-C1-6烷基。
47.根據權利要求45的方法，其中極性非質子溶劑包括鹵代鏈烷烴、醚、酯、叔酰胺、N-烷基吡咯烷酮、亞砜或腈。
48.根據權利要求45的方法，其中反應在約-20℃至約100℃范圍內的溫度下進行。
49.根據權利要求45的方法，其中通式R1X的烷基鹵以約0.5當量-約20當量/當量化合物S的范圍內的量使用。
50.根據權利要求45的方法，其中堿以約0.5當量-約10當量/當量化合物S的范圍內的量使用。
51.根據權利要求45的方法，其中W選自(1)-CH2-苯基，其中苯基任選被1-3個取代基取代，這些取代基中的每一個獨立地是鹵素、-NO2、-C1-4烷基或-O-C1-4烷基，(2)-C(＝O)-C1-4烷基，(3)-C(＝O)-CF3，(4)-C(＝O)-CCl3，(5)-C(＝O)-CH2-苯基，其中苯基任選被1-3個取代基取代，這些取代基中的每一個獨立地是鹵素、-NO2、-C1-4烷基或-O-C1-4烷基，(6)-C(O)-OC1-4烷基，(7)-C(＝O)-O-CH2-CH＝CH2，和(8)-C(＝0)-OCH2-苯基，其中苯基任選被1-3個取代基取代，這些取代基中的每一個獨立地是鹵素、-NO2、-C1-4烷基或-O-C1-4烷基。
52.根據權利要求45的方法，其中通式Q的化合物是具有通式Q-A的化合物 通式S的化合物是具有通式S-A的化合物 烷基鹵是甲基鹵；和堿是鎂堿。
53.根據權利要求52的方法，其中甲基鹵是CH3I；鎂堿是Mg(OCH3)2；極性非質子溶劑是DMF、DMAC、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮或DMSO；反應在約0-約100℃范圍內的溫度下進行；甲基鹵以約1-約5當量/當量化合物S-A范圍內的量使用；和鎂堿是以約1-約5當量/當量化合物S-A范圍內的量使用。
54.根據權利要求53的方法，其中通式S-A的化合物是化合物e 通式Q-A的化合物是化合物f
全文摘要
公開了化合物A的鉀鹽和制備它們的方法，其中化合物A具有下面通式(化合物A)。化合物A是HIV整合酶抑制劑，可用于治療或預防HIV感染，延遲艾滋病的發病，以及治療或預防艾滋病。
文檔編號A61K31/513GK101068793SQ200580041639
公開日2007年11月7日 申請日期2005年12月2日 優先權日2004年12月3日
發明者K·M·貝利克, H·G·莫里森, P·瓊斯, V·薩馬, V·B·庫珀, A·J·馬哈延, D·J·庫姆克, H·-H·唐, L·魏, V·普魯津斯基, P·佩, R·安熱洛, D·曼切諾 申請人:默克公司, P.安杰萊蒂分子生物學研究所, 默沙東有限公司