含有抗成核劑的藥物組合物的制作方法

專利名稱：含有抗成核劑的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于口服給藥的藥物組合物，其中含有藥物產品的鹽和抗成核劑，其中藥物鹽在胃或腸道pH環境中容易轉化為較少可溶(less soluble)的形式(例如中性、非鹽形式)。
背景技術：
具有相對較差水溶性的口服給藥藥物在胃腸道中可表現出較差的吸收。可通過以鹽的形式給藥來改善這些藥物的溶解性。在另一方面，某些藥物鹽在特定pH條件下具有相對較高的溶解度，然而在pH變化時轉化為較差的溶解形式。例如，堿式鹽相對溶于中性或堿性水環境，然而在酸性環境下轉化為較少可溶的形式。當這些藥物鹽口服給藥時，這些藥物的溶解性在胃部通常遭遇的酸性條件下消失或顯著降低，再次導致藥物到體循環的較差吸收。相反，酸性鹽相對溶于強酸介質(例如pH＜4)，然而在較差的酸性條件(例如約5或更高的pH)下轉化為較少可溶的形式。由此，這些藥物鹽的口服給藥通常導致胃中的充分溶解，然而在腸道較差的酸性環境中不充分的溶解性，導致較差的總吸收。
在某些情況下問題可通過給藥較大量的藥物鹽的方式(例如通過增大給藥劑量和/或給藥頻率)解決，以使得有效量的藥物可以進入身體內的循環并且到達靶點。該方法的缺點在于浪費藥物。另一缺點在于增加給藥頻率可能導致有意或無意的患者對藥物給藥方案的不依從性。在某些情況下，不溶性問題如此嚴重以至于口服給藥并非可行的選擇。因此，需要新的方式提供這些藥物和藥物鹽的高效和有效的口服給藥。
發明概述本發明涉及用于口服給藥的藥物組合物，其中包括在特定酸性環境下轉化為較少可溶形式的藥物化合物鹽。更具體而言，本發明包括以固體劑量口服給藥的藥物組合物，其包括(i)有效量的鹽形式的藥物化合物，其中鹽特征在于在超過或低于其本身pH的胃腸相關的pH(或者表示為“GI-相關的pH”)下藥物化合物轉化為較少可溶形式，和(ii)抗成核劑。
以“固體劑型”口服給藥的藥物組合物指的是以任何方便固體形式口服給藥的藥物組合物，包括但不限于粉劑、顆粒劑、丸劑、粉劑填充的膠囊、顆粒劑填充的膠囊和片劑。
術語“胃腸相關的pH”(或“GI相關的pH”)指的是pH小于約8的液相含水介質。術語“本身pH”指的是在沒有緩沖劑的情況下藥物溶解在水中產生的pH。GI相關的pH可為酸性pH，其中術語“酸性pH”指的是pH小于7的液相含水介質。GI相關的pH、酸性pH和本身pH自然在相同溫度測量，該溫度通常為生理溫度(例如，對于人類為37℃)。
藥物向較少可溶形式的轉化指的是通過將起始藥物形式(此處為藥物鹽)引入到具有與藥物的本身pH不同的GI相關的pH(例如酸性pH)的含水介質而產生的藥物形式的任何化學或非化學變化。這種轉化可為藥物離子化狀態的pH驅動的變化(例如從藥物的電離、可溶形式轉化為電中性不溶形式)，或者可為伴隨或不伴隨電離變化的藥物的物理變化(例如水合狀態的變化)。
本發明使用的藥物化合物鹽包括例如在中性或堿性范圍具有固有pH并且在pH小于約5(例如約2-約5的pH)的液相含水介質(例如通常發現于人類胃部的介質)中轉化為較少可溶形式的那些。由于鹽在胃中的酸性條件下轉化為相對不溶的形式(例如形成游離酚的金屬酚鹽的歧化反應)，這些藥物鹽對人類主體的口服給藥可能導致相對較差的吸收和由此較低的生物利用度。適于本發明使用的其它藥物鹽包括例如具有較強酸性固有pH并且在具有約6-約8范圍pH的液相含水介質中轉化為較少可溶形式的那些鹽。這些口服給藥的鹽可在腸道中的弱酸(即6至約小于7的pH)至中性或弱堿性(7至約8的pH)條件下轉化為相對不溶、較差吸收的形式。本發明通過將該鹽與抗成核劑配制在一起解決了這些問題。與不含有抗成核劑的類似制劑相比，本發明含有抗成核劑的口服制劑在體外溶出試驗中表現出改善的溶解性并在動物研究中表現出改善的藥物動力學(PK)。本發明的口服制劑還在人類中表現出合適的PK。不希望被任何特定理論束縛，人們相信抗成核劑可以在胃部的酸性條件和腸部的pH條件下充分抑制和/或延緩藥物化合物沉淀(或換句話說，提供藥物化合物延長的過飽和狀態)，由此容許藥物更有效地被吸收進入循環。
本發明的各種實施方案、方面和特點在隨后的說明、實施例和所附權利要求中進一步說明或者將更加顯而易見。


圖1為根據實施例2制備的化合物A鉀鹽的X射線粉末衍射圖。
圖2為根據實施例2制備的化合物A鉀鹽的DSA曲線。
發明詳述可由加入本發明藥物組合物中獲益的藥物化合物鹽(即在特定pH條件下轉化為較少可溶形式的那些)可通過測量藥物溶解度對pH的函數確定，由此確定與在其固有pH相比在感興趣的pH條件下是否存在溶解度下降。可使用以下測試將藥物加入到涵蓋合適間隔pH范圍的一系列緩沖水溶液中，合適間隔的pH為高于和低于藥物pKa、固有pH和代表生理條件的那些。藥物可在攪拌下在足以實現平衡條件而不會損害穩定性的時間內，或者在與胃腸道停留時間有關的時間段內優選在37℃加入到各個緩沖溶液中。加入藥物，直到固體沒有進一步溶解。將懸浮液過濾并測定(例如通過光譜和/或HPLC方法)所得透明溶液的濃度，以確定在各個研究pH藥物在溶液中的實際濃度。如果在分子中存在pH驅動的離子化變化，溶解度增減是可能發生的。
應當理解的是本發明藥物組合物中使用的藥物化合物鹽為藥學上可接受的鹽。術語“藥學上可接受的鹽”指的是具有母體化合物性質并且沒有生物學或其它不利之處(例如無毒并且對受者沒有其他損害)的鹽。合適的鹽包括堿鹽(此處還指堿式鹽)，即通過藥物化合物與堿反應形成的鹽，包括例如堿金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)、堿土金屬鹽(如鈣鹽或鎂鹽)和銨鹽。化合物的堿金屬鹽可通過將溶于合適溶劑中的化合物用堿金屬氫氧化物(例如NaOH或KOH)的水溶液處理得到。合適的鹽還包括酸加成鹽，例如其可通過將本發明化合物溶液與藥學上可接受的酸的溶液混合形成，所述酸例如鹽酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸或苯甲酸。
如本文所用，術語“組合物”意在包括包含特定量特定成分的產品，以及直接或間接地由組合特定量的特定成分所得的任何產品。
此處使用的術語“有效量”指的是在組織、系統、動物或人類中引起生物或藥物反應的研究人員、獸醫、醫生或其它臨床醫生所尋求的活性化合物或藥物量。有效量可為用于減輕所治療疾病或病癥癥狀的“治療有效量”。有效量還可為用于預防所預防疾病或病癥癥狀的“預防有效量”。當藥物化合物抑制酶(例如參見下文的HTV整合酶)的作用時，術語還指的是足以抑制酶并引起所尋求應答的活性化合物的量(即“抑制有效量”)。
適用于藥物化合物具體鹽的抗成核劑可通過存在或不存在具體抗成核劑的條件下在合適pH條件下(在合適pH并保持在20-25℃的環境溫度或37℃的生理溫度下緩沖的含水介質)進行鹽的溶解度測試進行識別，其中在抗成核劑的存在下表現出化合物的延長過飽和的抗成核劑被表明是合適的。測試可使用單個抗成核劑在一系列濃度下進行以確定進一步實驗的合適濃度。測試還可使用相同或一系列濃度的一系列抗成核劑進行，以選擇一種或多種抗成核劑用于通過其它體外試驗和/或體內PK研究中進一步篩選。
特征為固有pH為中性或堿性pH范圍并且在強酸性條件下轉化為較少可溶形式的鹽的合適的溶解度試驗如下藥物化合物鹽的未緩沖溶液(5-10ml)加入到含有使用或者沒有使用抗成核劑在37℃平衡的緩沖溶液(pH＝2-4，500-900ml)的USP II溶解容器(即裝有攪拌槳的溶解容器，該攪拌槳通過攪拌軸連接到變速電動機上)中，其中溶解容器中的初始藥物總濃度為中性藥物在緩沖劑中平衡濃度的約5-10倍。將溶液攪拌(例如50rpm)，并且由于藥物中性形式的沉淀而變得渾濁。在周期間隔(例如5、10、15、20、30、60、120、180和240分鐘)內從介質中除去樣品并過濾(0.2微米過濾器)。濾液使用合適的溶劑稀釋，該溶劑中藥物的溶解度比介質中初始總藥物濃度高。然后通過HPLC分析或紫外分光光度法確定稀釋溶液中的藥物濃度。然后，藥物在存在或不存在成核劑的緩沖溶液中隨時間的溶解度曲線用于評價成核劑在延長藥物過飽和中的效果。這些試驗的應用如以下實施例4所示。合適調節pH范圍的相同實驗用于確定適用于藥物鹽的抗成核劑，該藥物鹽特征在于在強酸pH范圍的固有pH并且在弱酸性或堿性條件下轉化為較少可溶的形式。
本發明第一個實施方案為上面定義的藥物組合物(即發明概述中提出的組合物)，其中抗成核劑包括水溶性聚合物。此處術語“水溶性聚合物”指的是任意溶于水中或者以足以在本發明組合物中提供抗成核活性的量(例如至少約0.005毫克/ml的量)溶解于水中的任何聚合物。合適的水溶性聚合物包括羥烷基纖維素、烷基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和聚丙烯酸。合適的羥烷基纖維素包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥乙基纖維素和羥丙基纖維素。合適的烷基纖維素為甲基纖維素。所述水溶性聚合物可單獨或以混合物的形式用于本發明。現有技術中僅僅已知水溶性聚合物在藥物制劑中用作穩定劑，例如它們可在給藥(口服或其它形式)到患者之前防止或最小化藥物顆粒在分散體中的沉降。本發明中這些聚合物用作抗成核劑，亦即，其主要作用是在口服后抑制和/或延緩藥物在患者胃和/或腸部的沉淀。
本發明另一實施方案為上述藥物組合物，其中抗成核劑包括低粘度、水溶性聚合物。術語“低粘度”指的是水溶性聚合物產生在20℃粘度為約2-約100厘泊(cps)的2重量％(即聚合物重量/水重量)含水溶液(1cps＝1mpa sec)。低粘度、水溶性聚合物通常產生在20℃粘度為約2-約50cps(例如約3-約20cps)的2重量％溶液。合適的低粘度、水溶性聚合物包括羥烷基纖維素、烷基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和聚丙烯酸。合適的羥烷基纖維素包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥乙基纖維素和羥丙基纖維素。合適的烷基纖維素為甲基纖維素。低粘度、水溶性聚合物可以單獨或者以兩種或多種(例如兩種或多種HPMC聚合物)的混合物的形式使用，其中聚合物混合物產生在低粘度范圍內具有平均粘度的2重量％水溶液。聚合物混合物的平均粘度通常與各個組分聚合物的粘度不同。
本發明再一方面為上述藥物組合物，其中抗成核劑包括羥烷基纖維素。在此實施方案的一個方面，該抗成核劑為HPMC(或兩種或多種HPMC的混合物)。合適的HPMC包括在20℃產生粘度范圍為約3-約150000cps的2重量％聚合物水溶液的那些(單一或混合物形式)。合適的HPMC包括以商標METHOCEL(Dow Chemical)(例如METHOCEL級KlOOLVP、K4M、K15M和KlOOM)和METOLOSE(Shin-Etsu)出售的那些。合適的HPMC還包括美國藥典標準替換的類型2208、2906和2910。
本發明再一方面為上述藥物組合物，其中抗成核劑包括低粘度羥烷基纖維素。在此實施方案的一個方面，該抗成核劑為在20℃產生約2-約100cps粘度的2重量％聚合物水溶液的HPMC(或兩種或多種HPMC的混合物)。在此實施方案的另一方面，該抗成核劑為在20℃產生約2-約50cps(例如約3-約20cps)粘度的2重量％聚合物水溶液的HPMC(或兩種或多種HPMC的混合物)。在此實施方案的又一方面，該抗成核劑為羥丙基含量為約7-約12重量％，甲氧基含量約28-約30重量％并且2％重量/重量水溶液粘度為約3-約20cps的HPMC。在此實施方案的又一方面，HPMC為美國藥典標準替換的類型2208、2906和2910，例如以PHARMACOAT從Shin-Etsu Chemical Co得到的HPMC 2910(6cps)。
本發明另一方面為原來所述或上述任一實施方案中所述藥物組合物，其中相對于組合物的總量藥物化合物的鹽以至少約5重量％(例如至少約10重量％)的量使用。除非另外說明，此處藥物化合物鹽的量將指的是化合物游離形式的量。因此在此實施方案中，藥物化合物鹽以相當于至少約5重量％藥物化合物游離形式(即非鹽形式)的量使用。
本發明另一方面為原來所述或上述任一實施方案中所述藥物組合物，其中相對于組合物的總量抗成核劑以至少約0.5重量％(例如至少約1重量％)的量使用。
本發明另一方面為原來所述或上述任一實施方案中所述藥物組合物，其中相對于組合物的總量，藥物化合物鹽以約5-約75重量％的量使用，抗成核劑以至少約0.5重量％(例如至少約1重量％)的量使用。該實施方案的方面包括采用如下量藥物化合物鹽和抗成核劑(例如HPMC，如低粘度HPMC)的藥物組合物


本發明另一實施方案為原來所述或上述任一實施方案中所述藥物組合物，其中另外包括稀釋劑、崩解劑和潤滑劑。
本發明另一實施方案為原來所述或上述任一實施方案中所述藥物組合物，其中組合物裝入膠囊或壓成片劑。
本發明另一實施方案為以固體劑量口服的藥物組合物(或者此處指的是“組合物C1”或“C1組合物”)，其中包括有效量的式I化合物的堿式鹽(或者并且更簡單來說此處相當于“化合物I”)和抗成核劑，其中式I為

其中R1為被以下基團取代的C1-6烷基，(1)N(RA)-C(＝O)-N(RC)RD，(2)N(RA)-C(＝O)-C1-6亞烷基-N(RC)RD，(3)N(RA)SO2RB，(4)N(RA)SO2N(RC)RD，(5)N(RA)-C(＝O)-C1-6亞烷基-SO2RB，(6)N(RA)-C(＝O)-C1-6亞烷基-SO2N(RC)RD，(7)N(RA)C(＝O)C(＝O)N(RC)RD，(8)N(RA)-C(＝O)-HetA，(9)N(RA)C(＝O)C(＝O)-HetA，或(10)HetB；R2為-C1-6烷基；
或者R1和R2連接在一起以使得式I化合物為式II化合物 R3為-H或-C1-6烷基；R4為被芳基(如苯基)取代的C1-6烷基，其任選被1-4個獨立地選自下組的取代基取代鹵素、-OH、-C1-4烷基、-C1-4烷基-ORA、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、-CN、-NO2、-N(RA)RB、-C1-4烷基-N(RA)RB、-C(＝O)N(RA)RB、-C(＝O)RA、-CO2RA、-C1-4烷基-CO2RA、-OCO2RA、-SRA、-S(＝O)RA、-SO2RA、-N(RA)SO2RB、-SO2N(RA)RB、-N(RA)C(＝O)RB、-N(RA)CO2RB、-C1-4烷基-N(RA)CO2RB、連接到兩個相鄰環碳原子上的亞甲二氧基、苯基或-C1-4烷基-苯基；R5為(1)N(RA)-C(＝O)-N(RC)RD，(2)N(RA)-C(＝O)-C1-6亞烷基-N(RC)RD，(3)N(RA)SO2RB，(4)N(RA)SO2N(RC)RD，(5)N(RA)-C(＝O)-C1-6亞烷基-SO2RB，(6)N(RA)-C(＝O)-C1-6亞烷基-SO2N(RC)RD，(7)N(RA)C(＝O)C(＝O)N(RC)RD，(8)N(RA)-C(＝O)-HetA，或(9)N(RA)C(＝O)C(＝O)-HetA；R6為-H或-C1-6烷基；N為等于1或2的整數；每個RA獨立地為-H或-C1-6烷基；每個RB獨立地為-H或-C1-6烷基；RC和RD各自獨立地為-H或-C1-6烷基，或者與其所連接的氮原子一起形成飽和五元或六元雜環，雜環中除了連接到RC和RD的氮原子外任選含有選自N、O和S的雜原子，其中S任選被氧化為S(O)或S(O)2，并且該飽和雜環任選被1或2個C1-6烷基取代；HetA為含有1-4個獨立地選自N、O和S的雜原子的五元或六元雜芳環，其中雜芳環任選被1或2個各自獨立地選自下組的取代基取代-C1-4烷基、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基或-CO2RA；和HetB為含有1-4個獨立地選自N、O和S的雜原子的五至七元飽和雜環，其中各個S任選被氧化為S(O)或S(O)2，并且雜環任選被1-3個各自獨立地選自下組的取代基取代鹵素、-C1-4烷基、-C1-4氟代烷基、-C(O)-C1-4烷基或被OH取代的-C1-4烷基。
在前述實施方案的一個方面，在式I化合物中R2為甲基；R3為-H；并且R4為CH2-苯基，其中苯基任選被1或2個各自獨立地選自下組的取代基取代溴、氯、氟、CH3、CF3、C(O)NH2、C(O)NH(CH3)、C(O)N(CH3)2、SCH3、SO2CH3或SO2N(CH3)2；所有其它變量如上所述。在此方面的一個特定方面，R4為4-氟芐基、3，4-二氯芐基、3-氯-4-氟芐基或4-氟-3-甲基芐基。在此方面的另一特定方面，R4為4-氟芐基。
式I化合物為HIV整合酶抑制劑。更具體而言，式I所包含的代表性化合物已經在鏈轉移被重組整合酶催化的整合酶抑制測試中測試，并且已經證明為HIV整合酶的活性抑制劑。例如，整合酶抑制活性可使用Hazuda等人，J.Virol.1997，717005-7011中所述的試驗確定。在根據Vacca等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1994，914096-4100進行的用于抑制T-淋巴樣細胞的急性HIV感染的測試中，代表化合物被發現也具有活性。式I所包含的代表化合物、測量其整合酶抑制活性的試驗以及其抑制HIV復制的試驗的其它描述已經公開在WO03/035077中，其公開的內容以其全文并入此處作為參考。這些化合物的堿式鹽(如堿金屬鹽)通常可溶于中性或堿性含水介質(亦即通常具有大于7的固有pH)中，然而在酸性條件下經由歧化轉化為較少可溶的游離酚形式，結果在口服給藥時這些化合物表現出較差的吸收和較低的生物利用度。將式I化合物與抗成核劑一起配制可得到提高的生物利用度。
本發明另一實施方案為如上所述的組合物C1，其中化合物I的堿式鹽為化合物I的堿金屬鹽(例如化合物I的鈉鹽或鉀鹽)。
本發明另一實施方案為如上所述的組合物C1，其中化合物I的堿式鹽為化合物A的堿式鹽(例如化合物A的堿金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽)，其中化合物A為 本發明另一實施方案為如上所述的組合物C1，其中化合物I的堿式鹽為化合物A的鉀鹽。在此實施方案的一個方面，化合物A的鉀鹽為化合物A的I型結晶鉀鹽，其中I型鉀鹽為特征為使用銅Kα輻射(即輻射源為Cu Kα1和Kα2輻射的組合)時2Θ值(即在2Θ值的反射)為5.9、12.5、20.0、20.6和25.6的X射線粉末衍射圖的無水結晶鹽。
本發明又一實施方案包括原來所述的組合物C1或上述任一實施方案中所述的組合物C1，其中體現一個或多個以下特征(i)-(v)(i-a)化合物I堿式鹽以至少約5重量％的量使用；(i-b)化合物I堿式鹽以至少約10重量％的量使用；或(i-c)化合物I堿式鹽以約5-約75重量％的量，或約5-約60重量％的量，或約15-約50重量％的量使用；(ii-a)抗成核劑以至少約0.5重量％的量使用；(ii-b)抗成核劑以至少約1重量％的量使用；(ii-c)抗成核劑以約0.5-約20重量％的量，約1-約20重量％的量，或約2-約15重量％的量使用；(iii-a)抗成核劑包括選自羥烷基纖維素、烷基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和聚丙烯酸以及甲基纖維素的水溶性聚合物；(iii-b)抗成核劑包括選自羥烷基纖維素、烷基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和聚丙烯酸以及甲基纖維素的低粘度、水溶性聚合物；(iii-c)抗成核劑包括羥烷基纖維素(例如低粘度羥烷基纖維素)；或(iii-d)抗成核劑為HPMC(例如低粘度HPMC，例如HPMC2910)；
(iv-a)組合物C1另外包括稀釋劑、崩解劑和潤滑劑；(iv-b)組合物C1另外包括稀釋劑，其為微晶纖維素、崩解劑，其為交聯羧甲基纖維素鈉和潤滑劑，其為硬脂酸鎂；(iv-c)組合物C1另外包括第一稀釋劑、第二稀釋劑、崩解劑和潤滑劑；(iv-d)組合物C1另外包括第一稀釋劑其為微晶纖維素、第二稀釋劑其為乳糖或磷酸氫二鈣、崩解劑，其為交聯羧甲基纖維素鈉和潤滑劑，其為硬脂酸鎂；(iv-e)組合物C1另外包括約10-約85重量％的第一稀釋劑(例如微晶纖維素)、約10-約85重量％的第二稀釋劑(例如乳糖或磷酸氫二鈣)、約1-約10重量％的崩解劑(例如交聯羧甲基纖維素鈉)和約0.5-約10重量％的潤滑劑(例如硬脂酸鎂)；和(v-a)組合物C1被裝入膠囊；(v-b)組合物C1被裝入膠囊，以提供含有約5毫克-約1000毫克的化合物I堿式鹽的膠囊(例如約5毫克-約900毫克，或約5毫克-約600毫克，或約10毫克-約400毫克)；(v-c)組合物C1被壓成片劑；或(v-d)組合物C1被壓成片劑，片劑中含有；約5毫克-約1000毫克的化合物I堿式鹽(例如約5毫克-約900毫克，或約5毫克-約600毫克，或約10毫克-約400毫克)。
應當再次指出的是，此處藥物化合物鹽的量指的是藥物游離、非鹽形式的量。因此例如，含有約5毫克-約1000毫克化合物I堿式鹽的片劑組合物指的是含有相當于約5毫克-約1000毫克化合物I母體(游離酚)的藥物鹽的量的片劑組合物。
本發明另一實施方案為作為固體劑型的口服藥物組合物(或者此處指的是“組合物C2”或“C2組合物”)，其中包括約5-約75重量％(例如約5-約60重量％)的化合物A鉀鹽、約0.5-約20重量％(例如約2-約15重量％)的HPMC(例如低粘度HPMC，例如HPMC2910)，約10-約85重量％(例如約15-約75重量％)的微晶纖維素、約10-約85重量％(例如約10-約50重量％)的乳糖或磷酸氫二鈣、約1-約10重量％(例如約1-約5重量％)的交聯羧甲基纖維素鈉，以及約0.5-約10重量％(例如約0.5-約3重量％)的硬脂酸鎂。在此實施方案的一個方面，組合物C2中化合物A的鉀鹽為化合物A的I型鉀鹽。在另一方面，組合物C2被裝入膠囊或壓成片劑。在此方面的一個特定方面，膠囊或片劑中含有約5-約900毫克(例如約5毫克-約600毫克，或約10毫克-約400毫克)的化合物A鉀鹽(例如晶形I)。
本發明另一實施方案為作為固體劑型的口服藥物組合物(或者此處指的是“組合物C3”或“C3組合物”)，其中含有約50重量％的化合物A的鉀鹽和約0.5-約20重量％(例如約1-約20重量％，或約2-約15重量％，或約5重量％)的HPMC(例如低粘度HPMC，例如HPMC 2910)。在此實施方案的一個方面，組合物另外包括約10-約85重量％(例如約15-約75重量％)的微晶纖維素、約10-約85重量％(例如約10-約50重量％)的乳糖或磷酸氫二鈣、約1-約10重量％(例如約1-約5重量％)的交聯羧甲基纖維素鈉和約0.5-約10重量％(例如約0.5-約3重量％)的硬脂酸鎂。在此實施方案的另一個方面，組合物C3中化合物A的鉀鹽為化合物A的I型鉀鹽。在另一方面，組合物C3被裝入膠囊或壓成片劑。在此方面的一個特定方面，膠囊或片劑中含有約5毫克-約900毫克(例如約5毫克-約600毫克，或約10毫克-約400毫克)的化合物A鉀鹽(例如晶形I)。
除非另有說明，此處的重量百分比基于組合物中所有組分的總重量(如前所述，藥物鹽化合物的重量百分數用母體藥物的重量百分數表述)。
如上所述，本發明藥物組合物可含有稀釋劑、崩解劑和潤滑劑。稀釋劑(本領域中還相應于“填料”)為用于填充組合物的物質。例如可使用稀釋劑以提供足夠的體積，容許組合物被壓制成具有實用大小的片劑。合適的稀釋劑包括無水磷酸氫二鈣、磷酸氫二鈣二水合物、正磷酸鈣、硫酸鈣、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素、粉末纖維素、葡萄糖、果糖、乳糖、甘露醇、糊精、右旋糖、葡萄糖結合劑、高嶺土、乳糖醇、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖醇、麥芽糖糊精、麥芽糖、淀粉、蔗糖和滑石。在本發明的一個方面，本發明藥物組合物中使用的稀釋劑為乳糖、微晶纖維素、甘露醇、無水磷酸氫二鈣或磷酸氫二鈣二水合物。在另一方面，當藥物組合物為組合物C1時，稀釋劑為乳糖或微晶纖維素。在又一方面，當藥物組合物為組合物C1時，稀釋劑為微晶纖維素。
本發明藥物組合物中使用的微晶纖維素的合適形式包括但不限于以AVICEL PH-101、AVICEL PH-102、AVICEL PH-103和AVICELPH-105(全部得自FMC Corporation)出售的材料，以及其混合物。因此，組合物C1中使用的微晶纖維素例如可為AVICEL PH-102或AVICEL PH-105或其混合物。
本發明藥物組合物(例如壓片組合物或膠囊顆粒組合物)可含有兩種或多種稀釋劑(例如微晶纖維素和乳糖或磷酸氫二鈣)，其可作為混合物用于制備組合物，或者在制備過程中同時分別加入或者在不同步驟加入(用于制備本發明藥物組合物的方法如下所述)。因此，在本發明另一方面中，本發明藥物組合物包括第一稀釋劑(例如微晶纖維素)和第二稀釋劑(例如乳糖或磷酸氫二鈣)。
崩解劑為給藥后在組合物中用于促進藥物分解或崩解的物質或物質的混合物。合適的崩解劑包括藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、膠體二氧化硅、交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、瓜爾膠、硅酸鎂鋁、甲基纖維素、微晶纖維素、polyacrilin鉀、聚維酮、藻酸鈉、淀粉羥基乙酸鈉和淀粉。本發明藥物組合物中使用的崩解劑可為超級崩解劑，例如交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮或淀粉羥基乙酸鈉。在本發明一個方面，當藥物組合物為組合物C1時，崩解劑為超級崩解劑交聯羧甲基纖維素鈉。
根據組合物的劑型，潤滑劑可具有一種或多種功能。例如，潤滑劑可防止壓制片粘合到壓制設備上，在壓制或封裝前，其可改進通過組合物造粒得到的顆粒的流動性，和/或其可在填充膠囊時改善未造粒顆粒的流動。合適的潤滑劑包括硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、棕櫚酰硬脂酸甘油酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、輕質礦物油、硬脂酸鎂、礦物油、聚乙二醇、硬脂酸、滑石、硬脂酸鋅和硬脂酰富馬酸鈉。在本發明一個方面，本發明組合物中使用的潤滑劑為硬脂酸鎂或硬脂酸。在另一方面，當藥物組合物為組合物C1時，潤滑劑為硬脂酸鎂。
抗氧化劑可用于本發明藥物組合物中，以防止或最小化活性組分和/或藥物組合物其它組分的氧化降解。合適的抗氧化劑包括生育酚或其酯，沒食子酸烷基酯(例如沒食子酸丙酯)、丁羥基苯甲醚(BHA)、丁羥基甲苯(BHT)、抗壞血酸、抗壞血酸鈉、檸檬酸和焦亞硫酸鈉。本發明藥物組合物可含有例如BHA。
本發明藥物組合物還可配制成片劑或膠囊。片劑可通過造粒制備，其中制劑的總體顆粒大小通過較小顆粒的永久聚集增加。可使用干法或濕法造粒。濕法造粒可以如下進行，例如使用足夠的溶劑(例如水或水與醇的共溶劑)潤濕良好混合的干燥組分的共混物(例如藥物化合物鹽、抗成核劑、稀釋劑或兩種稀釋劑、崩解劑和任選的抗氧化劑)以濕潤該干共混物，以使混合的顆粒彼此粘合以形成更大顆粒，然后篩分、粉碎、或其它控制顆粒大小的操作。一旦形成，所得濕顆粒然后可以干燥并研磨形成合適大小的粒子(即顆粒)，將顆粒與潤滑劑共混，并將潤滑的顆粒壓制成片劑。
對于對水分敏感的組合物，造粒也可通過使用非水溶劑的濕法造粒進行或者通過干法造粒進行。當組合物對熱敏感并且在非水濕法造粒使用的溫度分解時，干法造粒還為更優于濕法造粒的選擇。干法造粒可容易如下進行，例如將藥物化合物鹽、抗成核劑、第一部分潤滑劑和任選的其它組分(例如稀釋劑和崩解劑，或兩種稀釋劑和崩解劑)共混合，然后將共混混合物壓成坯料或將混合物壓成塊狀物。棒狀物或塊狀物然后可以篩分(例如通過篩網或粉碎研磨)以得到干燥顆粒，其然后與其余部分潤滑劑(當共混物中使用稀釋劑或稀釋劑混合物時，任選另外加入稀釋劑或稀釋劑混合物)混合，并將潤滑的顆粒壓成片劑。
所得壓片可以包糖衣以遮蔽使人不愉快的任何味道，或者涂布薄膜以防止壓片被大氣氧化。合適的涂膜懸浮液包括一種、兩種或三種以下組分的組合羧甲基纖維素鈉、巴西棕櫚蠟、醋酞纖維素、鯨蠟醇、精制細砂糖(confectioner’s sugar)、乙基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、液狀葡萄糖、麥芽糖糊精、甲基纖維素、微晶蠟、Opadry I和Opadry II、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、蟲膠、蔗糖、滑石、二氧化鈦和玉米蛋白。薄膜可通過在壓片上噴涂懸浮液然后干燥施加。本發明使用的薄膜涂布技術和合適的原料公開在Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，A.R.Gennaro編輯，1990，Mack Publishing Co.，1665-1675頁。
本發明裝入膠囊的藥物組合物可以如下形成，例如通過將藥物組合物的組分(即藥物化合物鹽和抗成核劑，以及任選一種或多種其它組分，例如稀釋劑和/或潤滑劑)干共混合、使用合適量的共混組分裝填膠囊(例如硬膠囊)，并密封膠囊。或者，組分可通過如上所述濕法造粒或干法造粒形成顆粒，并使用合適量的顆粒裝填膠囊并密封。當未造粒的共混合物具有較差的總體流動性質時優選使用顆粒。
適于制備本發明藥物組合物固體劑型(例如膠囊和壓片)的方法和設備公開在Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，A.R.Gennaro編輯，1990，89章。
本發明包括用于制備壓片藥物組合物的方法(或者此處指的是“方法P1”或“P1方法”)，所述組合物含有有效量的如上定義的式I化合物的堿式鹽、抗成核劑、第一稀釋劑、第二稀釋劑、崩解劑和潤滑劑，其中所述方法包括(A)將化合物I堿式鹽、抗成核劑、沒有或全部或第一部分第一稀釋劑、第二稀釋劑、崩解劑和第一部分潤滑劑的混合物共混合；(B)(i)將共混混合物壓成一個或多個棒狀物或(ii)將共混混合物壓成塊狀物，然后將所得棒狀物或塊狀物篩分以形成顆粒；(C)將顆粒與全部或沒有或其余部分的第一稀釋劑和剩余部分的潤滑劑共混合；和(D)將步驟C的潤滑顆粒壓制以得到片劑。
P1方法的實施方案包括含有一個或多個如下特征(i)至(xiv)的方法(i-a)化合物I堿式鹽為化合物I的堿金屬鹽；(i-b)化合物I堿式鹽為化合物I的鈉鹽或鉀鹽；(i-c)化合物I堿式鹽為化合物A的堿式鹽；(i-d)化合物I堿式鹽為化合物A的堿金屬鹽；(i-e)化合物I堿式鹽為化合物A的鉀鹽；或(i-f)化合物I堿式鹽為化合物A的I型結晶鉀鹽；(ii)化合物I的堿式鹽以至少約5重量％的量(或至少約10重量％的量，或約5重量-約75重量％的量，或約5重量-約60重量％的量，或約15重量-約50重量％的量)使用；(iii-a)抗成核劑為羥烷基纖維素(例如低粘度羥烷基纖維素)；或(iii-b)抗成核劑為HPMC(例如低粘度HPMC，例如HPMC2910)；
(iv)抗成核劑以至少約0.5重量％的量(或至少約1重量％的量，或約0.5重量-約20重量％的量，或約1重量-約20重量％的量，或約2重量-約15重量％的量)使用；(v)第一稀釋劑為微晶纖維素；(vi)第一稀釋劑以約10-約85重量％的量(或約15-約75重量％的量)使用；(vii)第二稀釋劑為乳糖或磷酸氫二鈣；(viii)第二稀釋劑以約10-約85重量％的量(或約10-約50重量％的量)使用；(ix)崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉；(x)崩解劑以約1-約10重量％的量(或約1-約5重量％)使用；(xi)潤滑劑為硬脂酸鎂；(xii)潤滑劑以約0.5-約10重量％的量(或約0.5-約3重量％的量)使用；(xiii-a)該方法進一步包括(E)將壓片包衣；或(xiii-b)該方法進一步包括(E)使用薄膜涂布懸浮液涂布壓片以得到包衣片劑，其中包衣為壓片的約1-約5重量％；和(xiv-a)在每片中化合物I堿式鹽(例如化合物A的鉀鹽)以約5毫克至約1000毫克的量使用；(xiv-b)在每片中化合物I堿式鹽(例如化合物A的鉀鹽)以約5毫克至約600毫克的量(例如約100毫克，約200毫克，約300毫克，約400毫克，約500毫克或約600毫克的量)使用。
P1方法的另一實施方案包括制備壓片藥物組合物的方法，該組合物中含有有效量的化合物A的鉀鹽、低粘度HPMC、微晶纖維素、磷酸氫二鈣、交聯羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂，其中所述方法包括(A)將化合物A鉀鹽、HPMC(例如HPMC 2910)、磷酸氫二鈣、交聯羧甲基纖維素鈉和第一部分硬脂酸鎂的混合物共混合；(B)將混合物壓成塊狀物，然后將所得塊狀物篩分以形成顆粒；(C)將顆粒與微晶纖維素(例如AVICEL PH-102)和剩余部分的硬脂酸鎂共混合；(D)將步驟C的潤滑顆粒壓制以得到片劑；和(E)任選使用含水薄膜涂布懸浮液(例如Opadry I的懸浮液)涂布壓片。
該實施方案的一個方面為包括以下特征的方法(i)化合物A的鉀鹽以至少約5重量％的量(或至少約10重量％的量，或約5重量-約75重量％的量，或約5重量-約60重量％的量，或約15重量-約50重量％的量)使用；(ii)HPMC以至少約0.5重量％的量(或至少約1重量％的量，或約0.5重量-約20重量％的量，或約1重量-約20重量％的量，或約2重量-約15重量％的量)使用；(iii)微晶纖維素以約10-約85重量％的量(或約15-約75重量％的量)使用；(iv)磷酸氫二鈣以約10-約85重量％的量(或約10-約50重量％的量)使用；(v)交聯羧甲基纖維素鈉以約1-約10重量％的量(或約1-約5重量％)使用；(vi)硬脂酸鎂以約0.5-約10重量％的量(或約0.5-約3重量％的量)使用；(vii)任選的包衣為壓片重量的約1-約5％。
本發明還包括通過上述原來方法P1或P1方法任一上述實施方案制備的壓片藥物組合物。
本發明包括用于制備壓片藥物組合物的方法(或者此處指的是“方法P2”或“P2方法”)，所述組合物含有有效量的如上定義的式I化合物的堿式鹽、抗成核劑、第一稀釋劑、任選的第二稀釋劑、崩解劑和潤滑劑，其中所述方法包括(A)將化合物I堿式鹽、抗成核劑、第一稀釋劑、任選的第二稀釋劑和崩解劑的混合物濕法造粒，并任選研磨濕法造粒的混合物；(B)將步驟A的濕法造粒混合物干燥；(C)研磨步驟B的干燥混合物；(D)使用潤滑劑潤滑步驟C的研磨混合物；和(E)將步驟D的潤滑混合物壓成片劑。
P2方法的實施方案包括含有一個或多個如下特征(i)至(xiii)的方法(i-a)化合物I堿式鹽為化合物I的堿金屬鹽；
(i-b)化合物I堿式鹽為化合物I的鈉鹽或鉀鹽；(i-c)化合物I堿式鹽為化合物A的堿式鹽；(i-d)化合物I堿式鹽為化合物A的堿金屬鹽；(i-e)化合物I堿式鹽為化合物A的鉀鹽；或(i-f)化合物I堿式鹽為化合物A的I型結晶鉀鹽；(ii)化合物I的堿式鹽以至少約5重量％的量(或至少約10重量％的量，或約5重量-約75重量％的量，或約5重量-約60重量％的量，或約15重量-約50重量％的量)使用；(iii-a)抗成核劑為羥烷基纖維素(例如低粘度羥烷基纖維素)；或(iii-b)抗成核劑為HPMC(例如低粘度HPMC，例如HPMC2910)；(iv)抗成核劑以至少約0.5重量％的量(或至少約1重量％的量，或約0.5重量-約20重量％的量，或約1重量-約20重量％的量，或約2重量-約15重量％的量)使用；(v)第一稀釋劑為微晶纖維素；(vi)第一稀釋劑以約10-約85重量％的量(或約15-約75重量％的量)使用；(vii)任選的第二稀釋劑為乳糖或磷酸氫二鈣；(viii)任選的第二稀釋劑以約10-約85重量％的量(或約15-約50重量％的量)使用；(ix)崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉；(x)崩解劑以約1-約10重量％的量(或約1-約5重量％)使用；(xi)潤滑劑為硬脂酸鎂；(xii)潤滑劑以約0.5-約10重量％的量(或約0.5-約3重量％的量)使用；和(xiii-a)該方法進一步包括(F)將壓片包衣；或(xiii-b)該方法進一步包括(F)使用薄膜涂布懸浮液涂布壓片以得到包衣片劑，其中包衣為壓片的約1-約5重量％。
本發明還包括通過上述原來方法P2或P2方法任一上述實施方案制備的壓片藥物組合物。
本發明還包括在需要這種治療或預防的患者中治療或預防疾病或病癥的方法，所述方法包括以固體劑型口服給藥藥物組合物，所述藥物組合物包括(i)適于治療或預防所述疾病或病癥的有效量的藥物化合物，其中藥物化合物為鹽形式并且該鹽特征在于藥物化合物在其固有pH以上或以下的GI-相關的pH(例如酸性pH)轉化為較少可溶的形式，和(ii)抗成核劑。該藥物組合物相應于發明概述部分中所定義的組合物。該方法的實施方案包括將原來定義的藥物組合物替換為上述實施方案的方法。
本發明C1、C2和C3組合物以及通過P1和P2方法制備的壓片組合物用于抑制HIV整合酶，治療或預防HIV感染，治療、預防或延緩隨之而來的病理學病癥例如AIDS的發作。治療AIDS、預防AIDS、延緩AIDS的發病、治療HIV感染或預防HIV感染的定義包括但不限于治療或預防各種HIV感染狀態AIDS、ARC、有癥狀和無癥狀的、實際或潛在暴露于HIV。例如，本發明組合物用于治療或預防通過以下方式懷疑曾經暴露于HIV后的HIV感染輸血、體液交換、咬傷、意外的針刺或者在外科手術時暴露于患者血液。
本發明包括在有需要的患者中抑制HIV整合酶的方法，所述方法包括向患者給藥上面原來定義的組合物C1或給藥通過上面首先所述P1或P2方法制備的壓片組合物。本發明還包括在有需要的患者中治療或預防HIV感染或治療、預防或延緩AIDS發病的方法，所述方法包括向患者給藥上面原來定義的主體組合物C1或給藥通過上面首先所述P1或P2方法制備的壓片組合物。在這些方法中，本發明C1組合物和P1或P2方法制備的壓片組合物可任選與一種或多種選自HIV抗病毒藥、抗感染藥和免疫調節劑的抗HIV藥組合使用。這些方法的實施方案包括C1組合物為其上述任一實施方案中所述C1組合物(其中尤其包括C2和C3組合物)并且壓片組合物為上述P1和P2方法實施方案得到的組合物的方法。
術語“主體”(在此與“患者”互換使用)指的是動物，優選哺乳動物，最優選人，其已經為治療、觀察或試驗的對象。
當本發明組合物與另一種藥劑組合使用或給藥時(例如當C1組合物與抗HIV劑組合給藥時)，組合物和藥劑可以分別或共同給藥，并且當分別給藥時，組合物和藥劑可以同時或在不同時期給藥(例如交替給藥)。
本發明還包括固體劑型的用于口服給藥的藥物組合物，其包括原來定義并且在發明概述中描述的鹽形式的藥物化合物和抗成核劑，(i)用于治療或預防藥物化合物治療或預防的疾病或病癥，(ii)用作藥物，或(iii)用于制備藥物，所述藥物用于治療或預防藥物化合物治療或預防的疾病或病癥。這些應用的實施方案包括原來定義的藥物組合物使用上述實施方案定義的組合物替換的那些。
本發明還包括原來定義的本發明C1組合物(i)用于下文(a)、(b)和(c)的用途，(ii)用作藥物，或(iii)用于制備藥物，所述藥物用于(a)抑制HIV整合酶，(b)治療或預防HIV感染，或(c)治療、預防或延緩AIDS的發作。這些應用的實施方案包括原來定義的C1組合物使用上述實施方案定義的組合物替換的那些(其尤其包括C2和C3組合物)。在這些應用中，本發明C1組合物可任選與一種或多種選自HIV抗病毒藥、抗感染藥和免疫調節劑的抗HIV藥組合使用。
術語“抗HIV劑”指的是在一種或多種以下應用中有效的藥物(除了式I化合物外)抑制整合酶或其它HIV復制或傳染所需的酶、預防HIV感染、治療HIV感染、延緩AIDS發作、預防AIDS和治療AIDS。
用于與組合物C1組合使用的合適的HIV抗病毒藥包括例如HIV蛋白酶抑制劑(例如茚地那韋、洛匹那韋，任選和利托那韋、沙奎那韋或奈非那韋)、核苷HIV逆轉錄酶抑制劑(例如阿巴卡韋、拉米夫定(3TC)、齊多夫定(AZT)或泰諾福韋(tenofovir))以及非核苷HIV逆轉錄酶抑制劑(例如依發韋侖或奈韋拉平)。這些藥劑可以其游離形式或可藥用鹽形式使用。這些藥劑還可直接使用，然而通常加入到合適的藥物組合物中。
本發明還包括改善以鹽形式口服的藥物化合物的藥物動力學的方法，其中鹽的特征在于藥物化合物在超過或低于其固有pH的GI-相關的pH(例如酸性pH)轉化為較少可溶的形式，其中所述方法包括以固體劑型藥物組合物的組分給藥藥物化合物鹽，藥物組合物中含有抗成核劑。藥物動力學(PK)的改善此處指的是由于藥物化合物在含有抗成核劑的組合物中口服給藥藥物化合物鹽，通過對比以相同方式口服藥物化合物鹽和不含有抗成核劑的類似組合物，一種或多種以下PK參數的增加最高血漿濃度(Cmax)、最低血漿濃度(Cmin)、通過測量在血漿濃度對時間的曲線下的面積得到的血液中藥物的量(AUC0-t，其中t為最后取樣的時間，例如24小時)和半衰期。該方法的實施方案包括所述藥物組合物用上述藥物組合物的實施方案替換的那些。
本發明還包括抗成核劑在以固體劑型口服的藥物組合物中的應用，其中組合物中含有鹽形式的藥物化合物，并且其中鹽的特征在于藥物化合物在超過或低于其固有pH的GI-相關的pH(例如酸性pH)轉化為較少可溶的形式，其中所述應用用于改善藥物化合物的PK。本發明進一步包括抗成核劑在以固體劑型口服的藥物組合物中的應用，其中組合物中含有鹽形式的藥物化合物，并且其中鹽的特征在于藥物化合物在超過或低于其固有pH的GI-相關的pH(例如酸性pH)轉化為較少可溶的形式，其中所述應用用于制備改善藥物化合物PK的藥物。這些應用的實施方案類似于相應所要求方法的實施方案，本發明藥物組合物可以適于口服的固態給藥。所述組合物可以例如膠囊或片劑的形式給藥。該組合物可以單一劑量或分次劑量給藥以提供劑量范圍為約0.001-約1000毫克/千克哺乳動物(例如人)體重每天的活性組分。一個優選范圍為單一劑量或分次劑量中約0.01-約500毫克/千克哺乳動物體重每天。另一優選范圍為單一劑量或分次劑量中約0.1-約100毫克/千克哺乳動物體重每天。
組合物C1及其實施方案(包括但不限于C2和C3組合物)可以合適地以用于口服的片劑或膠囊的形式提供，其中每個片劑和膠囊中含有約1-約1000毫克的活性組分，特別是1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、700、800、900和1000毫克的活性組分，用作對要治療患者的癥狀調整劑量。特別地，含有化合物A鉀鹽(例如I型)的本發明藥物組合物優選以膠囊或片劑給藥到成年人中，其中劑量為每天兩次100-600毫克化合物A。
對于特定患者的特定劑量水平和給藥頻率將取決于多種因素，包括使用的特定藥物化合物的活性、代謝穩定性和化合物的作用時間、年齡、體重、一般健康、性別、飲食、給藥方式和時間、排泄速率、藥物組合、特定病癥的嚴重程度以及正在進行治療的患者。本領域普通技術人員無須通過過度試驗就可確定特定藥物適于特定患者的適當劑量水平。
此處使用的術語“烷基”指的是特定范圍碳原子數目的任意直鏈或支鏈烷基。因此術語“C1-6烷基”(或“C1-C6烷基”)指的是任何己基烷基和戊基烷基異構體，以及正、異、仲和叔丁基、正和異丙基、乙基和甲基。作為另一實例，“C1-4烷基”指的是正、異、仲和叔丁基、正和異丙基、乙基和甲基。
此處使用的術語“亞烷基”指的是特定范圍碳原子數目的任意直鏈或支鏈亞烷基。因此，例如“-C1-6亞烷基-”指的是任意C1-C6直鏈或支鏈亞烷基。本發明一類特別有興趣的亞烷基為-(CH2)1-6-，特別有興趣的亞類包括-(CH2)1-4-、-(CH2)1-3-、-(CH2)1-2-和-CH2-。還有興趣的為亞烷基-CH(CH3)-。
術語“鹵素(或鹵代)”指的是氟、氯、溴和碘(或者指氟代、氯代、溴代和氟代)。
術語“鹵代烷基”指的是其中一個或多個氫原子已經被鹵素(即氟、氯、溴和/或碘)取代的上述定義的烷基。因此，例如“C1-6鹵代烷基”(或C1-C6鹵代烷基)指的是具有一個或多個鹵素取代基的C1-C6直鏈或支鏈烷基。術語“氟代烷基”具有類似定義，只不過鹵素取代基僅限于氟代。合適的氟代烷基包括(CH2)0-4CF3(即三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟正丙基等)。
術語“芳基”指的是(i)苯基或(ii)九元或十元雙環稠和碳環環系，其中至少一個環為芳香環。芳基通常為苯基或萘基，并且更通常為苯基。
術語“HetA”指的是含有1-4個獨立地選自N、O和S的雜原子的任選取代的五元或六元雜芳環。在一個實施方案中，HetA為選自下組的任選取代的雜芳環吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基和二唑基；其中任選被1或2個各自獨立地選自下組的取代基取代-C1-4烷基、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基或-CO2-C1-4烷基。應當理解的是，HetA可在任意環原子(亦即任意碳原子或任意雜原子)上連接到式I化合物的其余部分，條件是得到穩定的化合物。
術語“HetB”指的是含有1-4個獨立地選自N、O和S的雜原子的任選取代的5至7元飽和雜環。在一個實施方案中，HetB為選自下組的任選取代的飽和雜環吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻嗪基和四氫吡喃基，其中任選的取代基為1或2個獨立地選自下列的取代基-C1-4烷基、-C1-4鹵代烷基、-C(O)CF3、-C(O)CH3或-CH2CH2OH。應當理解的是，HetA可在任意環原子(亦即任意碳原子或任意雜原子)上連接到式I化合物的其余部分，條件是得到穩定的化合物。在另一實施方案中，HetB選自下組 和 其中*表示連接到其余分子的點。
在式I化合物中，RC和RD與其所連接的氮原子一起形成飽和五元或六元雜環，該雜環除了連接到RC和RD的氮原子外還任選含有選自N、O和S的雜原子，其中S任選氧化為S(O)或S(O)2，并且飽和雜環任選被1和2個C1-6烷基取代。在一個實施方案中，RC和RD與其所連接的氮原子一起形成的飽和雜環選自4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基、1-哌啶基、任選被C1-4烷基(例如甲基)取代的1-哌嗪基和1-吡咯烷基。
除非另有說明，包括此處所有的范圍。例如表述為含有“1-4個雜原子”的雜環表示該環可含有1、2、3或4個雜原子。作為另一實例，含有約5-約75重量％藥物化合物鹽的藥物組合物可含有約5重量％母體藥物、約75重量％的母體藥物，或其間任意量的母體藥物。
當任何變量(例如RA和RB)在式I或者其它表示或描述其鹽可用于本發明藥物組合物的化合物的式子中出現一次以上時，其每次出現的定義彼此互不相關。而且，只要取代基和/或變量的組合能得到穩定的化合物，這種組合就是允許的。
“穩定”的化合物指的是該化合物可制備和分離，并且在足以容許用于此處所述的目的一段時間內其結構和性質保持或者基本上沒有變化，(例如以本發明藥物組合物中鹽的形式使用)。
作為取代基選擇和取代基模式的結果，某些其鹽可用于本發明的式I化合物可具有不對稱中心并且能夠以立體異構體混合物的形式存在，或者以單個非對映體或對映體的形式存在。這些化合物的所有同分異構形式的鹽，不管是單獨還是混合物，都可用于本發明藥物組合物。
由于酮-烯醇互變異構，式I化合物還可以互變異構體存在。式I羥基嘧啶酮化合物所有互變異構體的鹽，不管是單獨還是混合物，都可用于本發明藥物組合物。
使用以下縮寫ACN＝乙腈AIDS＝獲得性免疫缺乏綜合癥ARC＝AIDS相關綜合癥Cbz＝芐氧羰基DIEA＝二異丙基乙胺DMADC＝二甲基乙炔二羧酸酯DMF＝N，N-二甲基甲酰胺DMSO＝二甲亞砜DSC＝差示掃描量熱法EtOH＝乙醇Eq.＝當量(s)GI＝胃腸HIV＝人體免疫缺陷性病毒HPLC＝高效液相色譜HPMC＝羥丙基甲基纖維素IPA＝異丙醇KF＝卡爾·費歇爾法水滴定(Karl Fisher titration for water)LC＝液相色譜LCAP＝LC面積百分比LCWP＝LC重量百分數Me＝甲基MeOH＝甲醇MSA＝甲磺酸MTBE＝甲基叔丁基醚MW＝分子量
NMM＝N-甲基嗎啉NMR＝核磁共振PK＝藥物動力學TG＝熱解重量分析THF＝四氫呋喃XRPD＝X射線粉末衍射以下實施例僅僅用于說明本發明及其實踐。這些實施例不能被曲解為是對本發明范圍和精神的限制。
實施例1化合物A及其結晶鉀鹽的制備步驟1Strecker胺形成 材料MW 當量 mol 質量 體積 密度(g/mL)丙酮氰醇(a) 85.1 1.0129.3 11.0kg 11.8L 0.932MTBE 4.0 44L氨(g) 17.03 1.5193.9 3.30kg 4.9L 0.674將丙酮氰醇(11.5kg，12.3L)裝入5加侖高壓釜并將高壓釜放置在5psi氮氣壓力下。將高壓釜冷卻到10℃，并將加壓到30psi的氨氣(約3.44kg)通入高壓釜中直到反應通過GC測試達到徹底轉化(小于約0.5％a)。將所得溶液轉入到polyjug并將高壓釜用MTBE(約17L)漂洗。然后將反應混合物和漂洗液裝入1001萃取器然后加入MTBE(15L)，將混合物攪拌，將各層小心分離。水層用MTBE(5L)反萃取并將層小心分離。將有機層合并，并通過串連過濾器加入裝有棒狀物濃縮器的100L燒瓶中，并將棒狀物濃縮至(15-20℃，低真空)約20L 以除去全部過量的氨。通過NMR測量，以91％檢定收率(11.1kg)以MTBE中溶液得到氨基腈。
步驟2芐氧羰基(CBz)保護基的加成 材料 MW當量 mol 質量體積氨基腈(b) 84.1 52.85 4.44測試kg芐基氯甲酸酯 170.6 1.2 63.410.8kgDIEA 129.251.3 68.78.88MTBE 62.5L向含有5-L加料漏斗、熱電偶和氮氣進口的視覺上干凈的100-L燒瓶中加入氰基胺b在MTBE(4.44檢定kg)中59重量％溶液。將溶液進一步用MTBE(62.5L)稀釋，以達到約15ml/克的濃度。然后在15分鐘內通過加料漏斗以將棒狀物溫度保持在35℃以下的速度加入芐基氯甲酸酯(1.20當量，10.42kg，61.10mol)。然后在1.5小時內向黃色懸浮液中加DIEA(1.3當量，8.88kg，68.70mol)同時將棒狀物溫度保持在35℃以下。當加入DIEA時懸浮液變得更加可溶，然而當停止攪拌時觀察到兩相。反應混合物在20-25℃老化16小時，然后向棒狀物中加入DI水(20L，4.5ml/g)。然后將棒狀物轉100-L萃取器并進行相分離。有機層用3×10L水洗滌，然后用15L鹽水洗滌。有機層通過10微米串聯過濾器轉移到100L圓底燒瓶，然后溶劑轉換到90∶10的己烷∶MTBE。在溶劑轉換期間存在結晶并將所得白色晶體產物過濾并用3×5L的90∶10的己烷∶MTBE洗滌。以大于99HPLC A％總共得到了10.1kg產物(收率88％)。在3個棒狀物中總共得到26.7kg產物，平均分離收率為86％。
步驟3偕胺肟形成
材料 MW 當量 質量體積保護的氨基腈(c) 218.25 1 15gNH2OH 1.2 5.05mL(水中50wt.％)IPA40mL+10mL正庚烷 40mL+50mL氨基腈(15g)在IPA(40ml)中的溶液在攪拌下加熱到60℃，并在20分鐘內在此溫度加入水(5.05ml)中的NH2OH。然后將透明混合物在60℃老化3小時，2小時后產物在此溫度開始結晶出來。然后將懸浮液冷卻到0-5℃并在20分鐘內滴加正庚烷(40ml)。在0-5℃攪拌2小時后，將懸浮液過濾并將濾餅用IPA在庚烷中20％的溶液(60ml)洗滌，然后在氮氣流下在室溫真空干燥，以88％收率得到純酰胺肟。
步驟4羥基嘧啶酮的形成 材料 MW當量 質量 體積 密度(g/mL)偕胺肟(d) 251.281 2.9kgDMADC 142.111.08 1.771.16MeOH 12L+6L二甲苯 15LMTBE 9L
在20分鐘內向偕胺肟(2.90kg)在甲醇(12L)的懸浮液中加入二甲基乙炔二羧酸酯(1.77kg)。產生緩慢溫升，由此懸浮液溫度在15-20分鐘內由20℃升高至30℃。1.5小時后，HPLC表明超過95％轉化到中間體順/反加合物。然后在減壓下將溶劑轉化為二甲苯(最高溫度＝50℃)，其中加入2體積(2×7.5L)并減少至最終體積7.5L。然后將反應混合物加熱到90℃并保持在該溫度2小時，同時在氮氣凈化下將剩余的MeOH沖洗出來。然后在3.5小時內以10℃的增量將溫度升高至125℃，并保持在該溫度2小時。溫度最終升高至135℃5小時。然后將反應混合物冷卻到60℃并加入MeOH(2.5L)。30分鐘后緩慢加入MTBE(9L)以產生晶床。然后將棒狀物冷卻到0℃14小時，然后進一步冷卻到-5℃并在過濾之前老化1小時。將固體用10％MeOH/MTBE(6L然后4L；預先冷卻到0℃)洗滌并在氮氣凈化下在過濾器中干燥，得到2.17kg(51.7％修正收率；99.5質量％)。
HPLC方法柱Zorbax C-8 4.6mm×250mm；12分鐘內40％ACN/60％0.1％H3PO4至90％ACN/10％0.1％H3PO4，保持3分鐘然后回到40％ACN 1分鐘。保留時間偕胺肟(d)-2.4分鐘，DMAD-6.7分鐘，中間體加合物-8.4和8.6分鐘(8.4分鐘峰環化更快)，產物e-5.26分鐘，二甲苯-約10.4-10.7分鐘的幾個峰。
步驟5N-甲基化 材料 MW 當量 質量 體積嘧啶二醇(e)361.35 1 2kgMg(OMe)2，甲醇中8wt.％2 11.95kg 13.4LMeI4 3.14kg1.38LDMSO 16L2M HCl 20LMeOH 14L
水中5wt.％亞硫酸氫鈉2L水 60L向嘧啶二醇e(2kg)在DMSO(16L)的溶液中加入Mg(OMe)2在甲醇(11.95kg)中的溶液，然后在40℃在30分鐘內真空(30毫米汞柱)蒸發過量的MeOH。然后將混合物冷卻到20℃，然后加入MeI(1.38L)并將混合物在20-25℃攪拌2小時，然后在壓力下在封閉燒瓶中在60℃5小時。HPLC表明反應完全。然后將混合物冷卻到20℃，加入MeOH(14L)后，在60分鐘內緩慢加入2M鹽酸(20L)(溫升)。然后加入亞硫酸氫鈉(5重量％，2L)以淬滅過量的I2，溶液變成白色。然后在40分鐘內加入水(40L)并將懸浮液在冰浴中攪拌40分鐘，然后過濾。濾餅首先用水(20L)沖洗然后用MTBE∶MEOH9/1(30L)沖洗以除去鄰甲基化副產物。HPLC表明沖洗后含有小于0.5A％的鄰甲基化產物。固體在室溫下在氮氣流中真空干燥整夜，以得到1.49kg N-甲基嘧啶酮(70％收率，校正起始物質和產物的純度)。
步驟6胺偶聯 材料 MW 當量質量 體積N-甲基嘧啶酮(f) 375.38 1 1.4kg4-氟芐胺 125.15 2.2 1.05kgEtOH 14L水 14L乙酸 0.55L在4℃，在15分鐘內向N-甲基嘧啶酮f(1.4kg)在EtOH(14L)的懸浮液中緩慢加入4-氟芐胺(1.05kg)，其中在第一個1mol當量的胺加入期間觀察到9℃的溫升。懸浮液非常濃并且需要劇烈攪拌。反應在2小時內加熱到72℃并保持在該溫度1小時45分鐘。溶液在45℃變得特別粘，在此觀察到小量溫升，到50℃，懸浮液緩慢停止攪拌并在1小時后在72℃均勻。反應末期的HPLC樣品測試(類似于前面步驟4中使用的HPLC)表明少于0.5A％的N-甲基嘧啶酮。然后將反應冷卻到60℃并在30分鐘內加入乙酸(0.55L)，然后在30分鐘內加入水(6.7L)，然后加入晶種(3.0g)以引發結晶。在60℃30分鐘后，在30分鐘內加入更多水(7.3L)并將反應混合物冷卻到環境溫度整夜。13小時后，溫度為20℃，將反應混合物在此溫度過濾并將懸浮液用50％水/EtOH(2×4L)洗滌。將固體在真空/氮氣流下在過濾器中干燥至恒重，以得到白色固體產物(1.59kg；90％校正收率；通過類似于前面步驟4中使用的HPLC法，99％LCWP和99.7％LCAP)。
步驟7Cbz-酰胺的氫化 材料 MW 毫 mol 質量體積Cbz-酰胺(g) 468.48 21.33 10gMeOH 80mL5％Pd/C(50％潤濕)0.15gMSA 96.1 22.41.45mL水 8mL濾餅沖洗(4∶1 MeOH∶H2O 20mL1N NaOH 22.422.4mL最終濾餅沖洗(水) 30mL不銹鋼氫化容器用MeOH、Pd/C催化劑和MSA在如下反應條件下預處理。然后Cbz-酰胺g(10g)懸浮在預處理容器中的MeOH(80ml)中。在室溫下向懸浮液中一次加入MSA(1.45ml)。還向氫化容器中加入5％Pd/C(0.15g，50％潤濕)。在連續三個真空/氫氣凈化周期內向容器中通入氫氣，然后將混合物在50℃在40psi氫化3-4小時。氫化后向反應混合物中加入水(8ml)，將混合物攪拌并將催化劑過濾，并用4∶1的MeOH∶H2O(20ml)洗滌，通過緩慢加入1N NaOH(22.4ml)將合并濾液的pH調節到7-8.0，其沉淀出固體。懸浮液在0-5℃攪拌4小時并濾出固體，用水洗滌(30ml)，收集并在50℃真空干燥。以白色晶體(7.7g)得到產物胺(作為水合物)，收率96％(修正KF)、89％LCWP、99.8％LCAP、KF＝11重量％。
HPLC方法A(產品測試)柱25cm×4.6mm Zorbax C8；流動相A＝0.1％H3PO4，B＝CH3CN，0分鐘(80％A/20％B)，20分鐘(20％A/80％B)，25分鐘(20％A/80％B)；流速1.0ml/分鐘；波長210納米；柱溫40℃；保留時間脫氟胺副產物-5.5分鐘，胺產物-5.85分鐘，甲苯-16.5分鐘，Cbz-酰胺-16.82分鐘。
HPLC方法B(產品純度)柱25cm×4.6mm YMC-堿性；流動相A＝25毫molpH調節到6.1的KH2PO4，B＝CH3CN，0分鐘(90％A/10％B)，30分鐘(30％A/70％B)，35分鐘(30％A/70％B)；流速1.0ml/分鐘；波長210納米；柱溫30℃；保留時間脫氟胺-9.1分鐘，胺-10.1分鐘，甲苯-24.2分鐘，Cbz-酰胺-25.7分鐘。
步驟8二唑偶聯部分A二唑鉀鹽的制備
材料 當量 mol 質量 體積 密度5-甲基四唑1.0 28.54 2.5kg(2.4kg)(96重量％)乙基草酰氯1.03 29.44.014kg 3.29L 1.22三乙胺1.05 29.97 3.033kg 4.21L 0.72甲苯 74LEtOH(小心) 61LMTBE 15LKOH aq.*20 8L重量％)10％鹽水 5L在0℃，乙基草酰氯(4.01kg)以溫度保持在5℃以下的速率緩慢加入到5-甲基四唑(2.50kg)、三乙胺(3.03kg)在甲苯(32L)的混合物中。所得懸浮液在0-5℃攪拌1小時然后濾出三乙胺/鹽酸鹽。固體用27L冷甲苯(5℃)洗滌。合并的濾液保持在0℃并在40-50分鐘內緩慢加入到熱甲苯溶液(50℃，15L，氮氣脫氣)中，然后將溶液在60-65℃老化1小時。在20℃冷卻后，甲苯溶液用5L 10％鹽水洗滌，然后溶劑轉換為乙醇(減少至8L，然后加入17L乙醇，然后濃縮至8L，然后加入33L 醇，最終體積為41L)。將乙醇溶液冷卻至10℃并在30分鐘內加入KOH水溶液(8.0L)，并將所得濃懸浮液在室溫下攪拌40分鐘，同時二唑鉀結晶出來。濾出固體，用11L乙醇洗滌并最后用15L MTBE洗滌。固體在氮氣流下在20℃真空干燥整夜，得到4.48kg(90.8％)鉀鹽i。
部分B二唑偶聯 試劑 質量mL mol 當量二唑鉀鹽i 33.8g(96.1wt％)0.202.2ACN 280mLDMF 0.33草酰氯 23.7g 16.3mL 0.192.1游離胺h 30g(99wt％)0.089 1THF 821mLNMM 21.56g 23.4mL 0.212.4NH4OH(30％ 62.3g 69mL 0.536在H2O中)HCl(2N) 500mLIPA 920mL水 400mLMeOH 300mL500ml圓底燒瓶裝有二唑鉀鹽i(33.8g)然后在強烈攪拌下加入ACN(280ml)和DMF(0.33ml)。然后將所得懸浮液冷卻至0-5℃并在20分鐘內加入草酰氯(23.7g)以將內部溫度維持在5℃以下。然后所得含有酰基氯的懸浮液老化1小時。
向2L圓底燒瓶中加入游離胺h(30g)然后加入THF(821ml)。將所得懸浮液冷卻到0-5℃，然后加入NMM(21.56g)并將由此得到的懸浮液在冷溫下攪拌10分鐘。在20分鐘內將先前制備的含酰基氯的懸浮液緩慢加入到游離胺懸浮液，以使得溫度不會超過5℃。懸浮液然后在0-5℃老化1.5小時。此時HPLC表明沒有胺h(＜0.5％LACP，100％轉化)。反應混合物然后用NH4OH(水中30％)(69ml)淬滅，氨水在3分鐘內加入。然后所得黃色懸浮液在低于10℃的溫度下另外攪拌一小時。然后用鹽酸(2N)(500ml)將黃色懸浮液酸化到pH 2-3。向所得紅葡萄酒顏色溶液中加入IPA(920ml)。然后在減壓(40乇)下在室溫蒸發低沸點有機溶劑使得最終溶液體積為1100ml，在該體積時晶體化合物A開始沉淀。然后在10分鐘內向該新懸浮液中加入水(400ml)，并將懸浮液在室溫老化整夜。將老化的懸浮液過濾并將所得固體用水(170ml)洗滌，然后用冷MeOH(300ml，預先在冰浴中冷卻)洗滌，并且最后用水(700ml)洗滌。由此得到的固體在真空和氮氣氣氛下干燥整夜，以得到35.5g化合物A(收率91％)。
步驟9化合物A結晶鉀鹽的形成乙腈(50ml)和無水化合物A(5.8g，97.4重量％)在室溫下裝入夾套的125ml圓底燒瓶中，圓底燒瓶具有機械攪拌器并裝有氮氣進口(即結晶在氮氣下進行)。所得懸浮液在45℃攪拌直到固體徹底溶解在溶液中。然后向溶液中加入作為晶種的化合物A鉀鹽I型晶體(0.184g，理論鉀鹽的3重量％)。然后以以下加入曲線加入KOH水溶液(30％w/v，0.98當量，2.33ml，0.0125mol)，同時保持棒狀物在45℃。
5小時期間0.466ml，0.0932ml/小時(20mol％)7小時期間1.864ml，0.2663ml/小時(80mol％)所得懸浮液冷卻到20℃并在20℃老化直到化合物A在母液中的濃度小于4g/L。將棒狀物過濾，濾餅用ACN(3×12ml)，然后在45℃在少量氮氣凈化下真空干燥，直到存在的ACN和水量通過熱重分析測量少于1重量％。通過HPLC分析，化合物A的鉀鹽以＞99A％得到。
實施例2化合物A鉀鹽I型晶體部分A制備乙醇(147ml)、水(147ml)和化合物A(通過HPLC測試97.9g)裝入1L圓底燒瓶中，圓底燒瓶裝有機械攪拌器、加料漏斗、氮氣進口(即，在氮氣下進行)和熱電偶。在21℃在10分鐘內向懸浮液中加入KOH水溶液(45％w/v，0.98當量，18.5ml，216毫mol)。所得懸浮液攪拌0.5小時以溶解大部分固體，然后將棒狀物通過1微米過濾器過濾直接進入5L圓底燒瓶中，圓底燒瓶裝有機械攪拌器、加料漏斗、氮氣進口和熱電偶。1L燒瓶用1∶1(v/v)水/乙醇(48ml)漂洗并將漂洗液過濾進入5L結晶容器。過濾的溶液在室溫下用化合物A鉀鹽I型晶體播晶種，然后老化1小時以產生良好的晶種床，然后懸浮液在20℃用乙醇(1.57L)稀釋1.5小時。然后將棒狀物冷卻到約4℃并老化直到化合物A在母液中的濃度測量為4.7g/L。將棒狀物過濾，結晶容器用50ml乙醇漂洗進入濾液，濾餅用乙醇洗滌(4×100ml)，然后在真空和氮氣下干燥直到NMR測定的乙醇的量相對于鉀鹽約為0.4mol％。化合物A的鉀鹽以88％收率得到(通過HPLC測試91.5g，通過HPLC分析99面積％)。
化合物B表征以部分A所述方式制備的鉀鹽的XRPD圖在Philips AnalyticalX′Pert Pro X射線粉末衍射儀器產生，使用2.5-40度2Θ在約12分鐘連續掃描(即40秒/步，0.02°步長)，2RPS階段旋轉，以及側向掃描軸。銅K-α1(Kα1)和K-α2(Kα2)輻射用作輻射源。試驗在環境條件下進行。XPRD圖(圖1所示)中的特征2Θ值和相應的d間距包括如下

根據部分A所述方法制備的鉀鹽還通過TA Instruments DSC 2910差示掃描量熱計以10℃/分鐘的加熱速率從室溫到350℃在折邊有孔鋁坩堝中在氮氣氣氛下分析。DSC曲線(如圖2所示)表現出單一、尖銳，峰值溫度約279℃并且相關熔化熱為230.0J/g的吸熱。吸熱通常由于熔化。
熱重分析使用Perkin-Elmer Model TGA 7在氮氣氣氛下以10℃/分鐘從室溫到約350℃進行。在加熱到250℃時TG曲線顯示出0.3％的重量損失。
在VTI Symmetrical Vapor Sorption Analyzer Model SGA-1得到了吸濕性數據。在室溫下在5-95％相對濕度收集數據，每次改變5％相對濕度。平衡條件為在180分鐘的最大平衡時間內5分鐘改變0.01重量％。數據表明，當在25℃在95％RH平衡時材料重量增加1.8％。當平衡后退到5％RH時，材料大約返回到其干重。吸濕性試驗后材料的XRPD分析表明材料沒有改變的相。
如部分A所述制備的鉀鹽還可通過鹽酸滴定使用BrinkmannMetrohm 716DMS Titrino測試。測試結果表明該鹽為單鉀鹽。
實施例3含有化合物A鉀鹽的壓片的制備部分A

1化合物A單鉀鹽I型晶形；換算系數(包括純度)＝1.112。
含有100毫克化合物A(基于游離酚)的壓片通過將除了顆粒外硬脂酸鎂的所有上述組分在混合器(TurbulaType T2F shaker-mixter，Basel，Switzerland)中混合10分鐘制備。重量約1g的混合材料在benchtop壓床(Auto Carver Model Auto″C″，Catalog No.3888，Carver，Inc.，Wabash，Indiana)中使用1×0.5英寸矩形工具壓到12MPa(4KN)，壓成塊狀物(或棒狀物)。棒狀物通過1毫米開孔的篩子篩分成顆粒。顆粒與顆粒外硬脂酸鎂在Turbula攪拌器中共混合5分鐘，并使用13/32英寸標準凹球形工具在Auto Carver壓床將潤滑的顆粒壓縮成片劑。用于如下所述藥物動力學研究(參見實施例5)的片劑加壓到15KN制備，并且用于體外溶解研究(參見實施例4)的片劑以5-15KN的力壓制。
以前段所述方法制備相同大小不過含有10重量％和15重量％HPMC(5重量％HPMC)的片劑用于體外溶解研究，其中乳糖和微晶纖維素的量分別減少到14.6和12.8重量％以及43.9和38.4重量％以容納其它的HPMC。此外，還以前段所述方法制備相同大小不過不含有HPMC(即“對比”片劑)的片劑用于體外溶解研究，其中乳糖和微晶纖維素的量分別增加到17.1和51.2重量％以補償HPMC的缺失。
部分B

1化合物A單鉀鹽I型晶形；換算系數(包括純度)＝1.112。
還使用類似于部分A所述的方法制備具有上表所述組分的壓片。
實施例4體外溶解實驗以實施例3部分A所述方式制備的片劑(即，含有100毫克化合物A(基于游離酚)和0、5、10或15重量％HPMC)的溶解性質通過以下方式測試將含有0、5、10或15重量％HPMC的兩個片劑加入到USP II型溶解容器，溶解容器中含有作為溶解介質(環境溫度)的500ml0.01N鹽酸(pH＝2)。在片劑沉到容器底部后，將介質以100rpm攪拌60分鐘，然后在150rpm另外攪拌至多120分鐘。在5、10、15、20、30、60、90和120分鐘并且在試驗結束時(180分鐘)從介質中取樣(5ml)。各個樣品使用50∶50(體積∶體積)乙腈∶水以1∶1稀釋，然后通過HPLC或紫外分光光度法分析以確定化合物A在溶液中的濃度(注意HPLC和紫外法確定結果等價，特定實驗時分析方法的選擇基于設備可利用性)。
HPLC柱Agilent Zorbax RX-C8；流動相＝60∶40(v∶v)0.1％H3PO4∶ACN；流速1.5ml/分鐘；柱溫環境溫度；注射體積20微升；檢測波長303納米；運行時間5分鐘。
紫外樣品＝具有25秒鐘泵送時間和3秒鐘等待時間的滑塊；通道長度1毫米；波長＝303納米。
相對于不合有HPMC的對比片劑，含有HPMC的片劑顯示延長的藥物過飽和，其中含有HPMC的片劑在120和180分鐘溶解時間的藥物濃度至少大于對比片劑的兩倍。與含有5重量％HPMC的片劑相比，含有10重量％HPMC和15重量％HPMC的片劑在溶解容器中顯示出更慢的崩解并且更慢的藥物釋放，不過盡管如此仍然實現了延長的過飽和。
體外溶解研究類似于上述研究，只是使用未配制體積的化合物A鉀鹽和顆粒形式配制體積并且在37℃(生理學溫度)進行，即便是在2.5重量％的HPMC濃度也顯示出更明顯和有利的HPMC結果。配制和未配制體積藥物在存在HPMC的溶解性與不存在HPMC的溶解性比較時，在60-180分鐘的溶解時間觀察到藥物溶解性10倍的增強。
實施例5藥物動力學研究化合物A的藥物動力學(PK)值在口服給藥以實施例3部分A所述方式制備并且含有100毫克化合物A鉀鹽(基于游離酚)和5重量％HPMC的壓片的Beagle狗中確定。在全部試驗中使用雄性專門繁殖的Beagle狗(Marshall Farms)。這些狗根據USDA指南在AAALAC認可的機構保存。研究根據WP-IACUC批準的方案進行。在給藥前測量并記錄狗的重量。狗重量約為8-10千克。在每個研究中使用具有類似重量的狗。在每個研究中使用三或四條狗。給藥劑量約為10毫克/千克體重(即10mpk)。
給藥所有狗在禁食整夜后在給藥約半小時前使用五肽胃泌素皮下處理。狗口服給藥片劑然后喂5ml/千克水。給藥后2小時再次喂水并且在給藥后4小時喂食。在給藥前和給藥后0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8和24小時從放入靜脈中的21規格導液管抽血。血漿通過離心分離(2500g15分鐘)并在-70℃儲存整夜用于第二天的LC/MS/MS。
試樣制備和分析使用固相萃取萃取血漿樣品。血漿萃取物注射到Waters Xterra MS C18、2×50毫米、5微米HPLC柱并使用由0.1％甲酸(水中)和0.1％甲酸(乙腈中)組成的4.61分鐘梯度分析。樣品萃取物使用TurboIonSpray界面電離并且通過選擇反應監視器(SRM)以正離子化模式監視。基于50微升狗血漿，LC/MS/MS測試的動態范圍為5-8000ng/ml。
PK計算到最終取樣的血漿濃度/時間曲線下面積(AUC0-24小時)、到觀察到最高血漿濃度(Cmax)和Cmax(Tmax)的時間使用WinNonLin v3.1線性梯形、非間隔模型計算。使用Excel97 SR-2(F)計算平均值和SD。血漿曲線使用Windows下的SigmaPlot v.8.0產生。
類似的PK研究使用化合物A鉀鹽的5重量％甲基纖維素水溶液、大量藥物的干燥填充的膠囊(“DFC”)和如實施例3所述制備的不含HPMC的對比片劑進行。數據表明，與對比片劑和干燥填充膠囊所提供的AUC0-24小時值相比，含有HPMC的片劑的AUC0-24小時值至少提高兩倍。含HPMC片劑的AUC0-24小時值與甲基纖維素溶液相當。
實施例6含化合物A鉀鹽涂膜壓片的制備

1化合物A單鉀鹽I型晶形；換算系數(包括純度)＝1.086。
2涂膜期間片芯的重量增加。
含有400毫克化合物A(基于游離酚)的壓片通過在攪拌器(Patterson-Kelly V攪拌器，以下簡稱“V-攪拌器”)中共混合除了顆粒外微晶纖維素、硬脂酸鎂和Opadry White的所有上述組分10分鐘，然后在同一攪拌器中用顆粒內硬脂酸鎂潤滑5分鐘制備。然后使用25毫米槽紋軋輥在60巴軋制壓力下在Alexanderwerk WP 120輥式壓實機中將共混合物壓制成帶狀。然后使用裝有2.0毫米和0.8毫米尺寸篩網的旋轉精細造粒機(WP 120輥式壓實機的組成部分)將帶狀物研磨成顆粒。然后將顆粒與顆粒外微晶纖維素在V-攪拌器中混合10分鐘，然后使用同一攪拌器用顆粒外硬脂酸鎂潤滑5分鐘。然后將潤滑的顆粒在旋轉壓片機(Korsch)上使用2×16/32″標準圓凹工具壓成800毫克帶圖案片劑。片芯的硬度測量為10-15千克力(kp＝1kgf)之間。然后片芯在Vector薄膜涂布機(1.3L鍋)中使用Opadry White涂布，以得到片芯重量增加約4％的涂膜片劑。
實施例7含有化合物A鉀鹽的涂膜壓片的制備根據實施例6中所述方法制備具有以下組成的壓片

1化合物A單鉀鹽I型晶形；換算系數(包括純度)＝1.086。
2涂膜期間片芯的重量增加。
雖然上述說明教導了本發明的原則，為了說明的目的提供了實施例，本發明的實踐包括所有在以下權利要求范圍之內的一般的改變、修改和/或改進。
權利要求
1.一種以固體劑型口服的藥物組合物，其包括(i)有效量鹽形式的藥物化合物，其中該鹽的特征為藥物化合物在超過或低于其固有pH的GI-相關的pH轉化為較少可溶的形式，和(ii)抗成核劑。
2.根據權利要求1的藥物組合物，其中抗成核劑包括選自羥烷基纖維素、烷基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和聚丙烯酸的水溶性聚合物。
3.根據權利要求1的藥物組合物，其中基于組合物的總重量，藥物化合物鹽以約5-約75重量％的量使用，并且抗成核劑以至少約0.5重量％的量使用。
4.根據權利要求1的藥物組合物，其中組合物被裝入膠囊或壓成片劑。
5.一種以固體劑型口服的藥物組合物，其包括有效量的式I化合物的堿式鹽和抗成核劑，其中式I為 其中R1為被以下基團取代的C1-6烷基，(1)N(RA)-C(＝O)-N(RC)RD，(2)N(RA)-C(＝O)-C1-6亞烷基-N(RC)RD，(3)N(RA)SO2RB，(4)N(RA)SO2N(RC)RD，(5)N(RA)-C(＝O)-C1-6亞烷基-SO2RB，(6)N(RA)-C(＝O)-C1-6亞烷基-SO2N(RC)RD，(7)N(RA)C(＝O)C(＝O)N(RC)RD，(8)N(RA)-C(＝O)-HetA，(9)N(RA)C(＝O)C(＝O)-HetA，或(10)HetB；R2為-C1-6烷基；或者R1和R2連接在一起以使得式I化合物為式II化合物 R3為-H或-C1-6烷基；R4為被芳基取代的C1-6烷基，其任選被1-4個各自獨立地選自下組的取代基取代鹵素、-OH、-C1-4烷基、-C1-4烷基-ORA、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、-CN、-NO2、-N(RA)RB、-C1-4烷基-N(RA)RB、-C(＝O)N(RA)RB、-C(＝O)RA、-CO2RA、-C1-4烷基-CO2RA、-OCO2RA、-SRA、-S(＝O)RA、-SO2RA、-N(RA)SO2RB、-SO2N(RA)RB、-N(RA)C(＝O)RB、-N(RA)CO2RB、-C1-4烷基-N(RA)CO2RB、連接到兩個相鄰環碳原子上的亞甲二氧基、苯基或-C1-4烷基-苯基；R5為(1)N(RA)-C(＝O)-N(RC)RD，(2)N(RA)-C(＝O)-C1-6亞烷基-N(RC)RD，(3)N(RA)SO2RB，(4)N(RA)SO2N(RC)RD，(5)N(RA)-C(＝O)-C1-6亞烷基-SO2RB，(6)N(RA)-C(＝O)-C1-6亞烷基-SO2N(RC)RD，(7)N(RA)C(＝O)C(＝O)N(RC)RD，(8)N(RA)-C(＝O)-HetA，或(9)N(RA)C(＝O)C(＝O)-HetA；R6為-H或-C1-6烷基；N為等于1或2的整數；每個RA獨立地為-H或-C1-6烷基；每個RB獨立地為-H或-C1-6烷基；RC和RD各自獨立地為-H或-C1-6烷基，或者與其所連接的氮原子一起形成飽和五元或六元雜環，雜環中除了連接到RC和RD的氮原子外任選含有選自N、O和S的雜原子，其中S任選被氧化為S(O)或S(O)2，并且其中飽和雜環任選被1或2個C1-6烷基取代；HetA為含有1-4個獨立地選自N、O和S的雜原子的五元或六元雜芳環，其中雜芳環任選被1或2個各自獨立地選自下組的取代基取代-C1-4烷基、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基或-CO2RA；和HetB為含有1-4個獨立地選自N、O和S的雜原子的五至七元飽和雜環，其中各S任選被氧化為S(O)或S(O)2，并且雜環任選被1-3個各自獨立地選自下組的取代基取代鹵素、-C1-4烷基、-C1-4氟代烷基、-C(O)-C1-4烷基或被OH取代的-C1-4烷基。
6.根據權利要求5的藥物組合物，其中化合物I的堿式鹽為化合物I的堿金屬鹽。
7.根據權利要求5的藥物組合物，其中抗成核劑以至少約1重量％的量使用。
8.根據權利要求5的藥物組合物，其中另外包括稀釋劑、崩解劑和潤滑劑。
9.根據權利要求8的藥物組合物，其中組合物被裝入膠囊或壓成片劑。
10.根據權利要求5的藥物組合物，其中藥物產品為化合物A鉀鹽，其中化合物A為
11.根據權利要求10的藥物組合物，其中化合物A的鉀鹽為化合物A的I型鉀鹽。
12.根據權利要求10的藥物組合物，其中抗成核劑包括羥烷基纖維素。
13.根據權利要求10的藥物組合物，其中另外包括第一稀釋劑、第二稀釋劑、崩解劑和潤滑劑。
14.根據權利要求13的藥物組合物，其中抗成核劑為羥丙基甲基纖維素；第一稀釋劑為微晶纖維素；第二稀釋劑為乳糖或磷酸氫二鈣；崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉；并且潤滑劑為硬脂酸鎂。
15.根據權利要求14的藥物組合物，其中基于游離酚，化合物A的鉀鹽以約5-約75重量％的量使用；羥丙基甲基纖維素以約0.5-約20重量％的量使用；微晶纖維素以約10-約85重量％的量使用；乳糖或磷酸氫二鈣以約10-約85重量％的量使用；交聯羧甲基纖維素鈉以約1-約10重量％的量使用；并且硬脂酸鎂以約0.5-約10重量％的量使用。
16.根據權利要求15的藥物組合物，其中化合物A的鉀鹽為化合物A的I型鉀鹽。
17.根據權利要求15的藥物組合物，其中組合物被裝入膠囊或壓成片劑。
18.根據權利要求17的藥物組合物，其中基于游離酚，化合物A的鉀鹽以約5毫克-約900毫克的量使用。
19.一種用于制備含有有效量化合物A鉀鹽、抗成核劑、第一稀釋劑、第二稀釋劑、崩解劑和潤滑劑的壓片藥物組合物的方法，其中所述方法包括(A)將化合物A鉀鹽、抗成核劑、沒有或全部或第一部分第一稀釋劑、第二稀釋劑、崩解劑和第一部分潤滑劑的混合物共混合；(B)(i)將共混合物壓成一個或多個棒狀物或(ii)將共混合物軋成塊狀物，然后將所得一個或多個棒狀物或塊狀物篩分以形成顆粒；(C)將顆粒與全部或沒有或其余部分的第一稀釋劑和剩余部分的潤滑劑共混合；和(D)將步驟C的潤滑顆粒壓制以得到片劑。
20.根據權利要求19的方法，其中抗成核劑為羥丙基甲基纖維素；第一稀釋劑為微晶纖維素；第二稀釋劑為乳糖或磷酸氫二鈣；崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉；并且潤滑劑為硬脂酸鎂。
21.根據權利要求20的方法，其中基于游離酚，化合物A的鉀鹽以約5-約75重量％的量使用；羥丙基甲基纖維素以約0.5-約20重量％的量使用；微晶纖維素以約10-約85重量％的量使用；乳糖或磷酸氫二鈣以約10-約85重量％的量使用；交聯羧甲基纖維素鈉以約1-約10重量％的量使用；并且硬脂酸鎂以約0.5-約10重量％的量使用。
22.一種用于制備含有有效量化合物A鉀鹽、抗成核劑、第一稀釋劑、任選的第二稀釋劑、崩解劑和潤滑劑的壓片藥物組合物的方法，其中所述方法包括(A)將化合物A鉀鹽、抗成核劑、第一稀釋劑、第二稀釋劑和崩解劑濕法造粒，然后任選研磨濕法造粒的混合物；(B)將步驟A的濕法造粒混合物干燥；(C)研磨步驟B的干燥混合物；(D)使用潤滑劑潤滑步驟C的研磨混合物；和(E)將步驟D的潤滑混合物壓成片劑。
23.一種用于改善以鹽形式口服給藥的藥物化合物的藥物動力學的方法，其中該鹽的特征為藥物化合物在超過或低于其固有pH的GI-相關的pH轉化為較少可溶的形式，其中所述方法包括作為在含有抗成核劑的固體劑型藥物組合物中的組分給藥藥物化合物鹽。
24.一種在需要這種抑制的主體中抑制HIV整合酶的方法，包括向主體給藥根據權利要求5或根據權利要求10的藥物組合物。
25.一種在有需要的主體中治療或預防HIV感染的方法，包括向主體給藥根據權利要求5或根據權利要求10的藥物組合物。
26.一種在有需要的主體中治療、預防或延緩AIDS發作的方法，包括向主體給藥根據權利要求5或根據權利要求10的藥物組合物。
27.根據權利要求5或根據權利要求10的藥物組合物在抑制HIV整合酶、治療或預防HIV感染，或治療、預防或延緩AIDS發作中的應用。
28.根據權利要求5或根據權利要求10的藥物組合物在制備用于抑制HIV整合酶、治療或預防HIV感染，或治療、預防或延緩AIDS發作的藥物中的應用。
全文摘要
本發明涉及一種適于以固體劑型口服給藥的藥物組合物。該組合物中含有有效量的鹽形式的藥物化合物，其中該鹽的特征為藥物化合物在超過或低于其固有pH的GI－相關的pH轉化為較少可溶的形式，和抗成核劑。
文檔編號A61K9/48GK101068533SQ200580041579
公開日2007年11月7日 申請日期2005年12月2日 優先權日2004年12月3日
發明者M·T·克呂安斯, W·徐, L·M·阿蒂諾, H·朱 申請人:默克公司