可方便植入的緩釋藥物組合物的制作方法

專利名稱：可方便植入的緩釋藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明提供用于治療全身和局部疾病的生物相容且可生物降解的注射用液體、可植入固體以及注射器裝凝膠藥物制劑。
背景技術：
目前的藥物遞送模式如局部應用、口服遞送以及肌內、靜脈內和皮下注射可導致高和低血濃度和/或縮短的血液半衰期。在一些情況下，用這些標準給藥方式來實現治療效果需要使用大劑量的藥物，可能導致毒副作用。為克服常規療法的一些缺陷，嘗試了涉及藥物控釋的技術。其目的是以連續和持續的方式遞送藥物。此外，局部藥物控釋應用是部位和器官特異性的。
針對這些問題，開發了儲庫遞送系統。非生物降解性藥物遞送系統包括例如，Vitrasert(Bausch & Lomb)，眼內遞送更昔洛韋的外科植入物；Duros(Durect Corp.)，遞送醋酸亮丙瑞林以治療晚期前列腺癌的滲透泵；和Implanon(Organon International)，一種皮下避孕植入物。
可生物降解的植入物包括例如Lupron Depot(TAP Pharmaceutical Prods.，Inc.)，用于治療前列腺癌的促性腺激素釋放激素(LH-RH)類似物的緩釋微囊注射劑；Surodex地塞米松前段藥物遞送系統(Oculex Pharmaceuticals，Inc.)；以及Nutropin Depto(Genentech)，嵌在聚丙交酯-共乙交酯(PLG)微球中的重組人生長激素微粉化顆粒。
此外，現在正在使用的聚乙二醇偶聯物(聚乙二醇化，pegylation)以降低給藥頻率。等待FDA許可的一個例子是MacugenTM(Eyetech Pharmaceuticals，Inc.)，一種聚乙二醇化抗-VEGF適體，用于治療濕黃斑變性。
仍然需要更經濟、更實用和更有效的制備和生產能夠以固體、半固體或液體制劑形式局部或全身應用的藥物遞送系統的方法。
發明概述本發明的目的是提供經濟、實用、有效的藥物遞送系統。根據本發明，該藥物遞送系統容易生產，容易遞送至適應部位，并且生物相容且可生物降解。更具體地說，本發明制劑提供了合格的醫療工作者容易操作的、注射或植入的新型療法。制劑主要在植入部位，在所需的延長的時間段內遞送治療性且無毒水平的活性劑。制劑生物相容且可生物降解，將活性劑遞送至所需部位后將無害地消失。
本發明的一個實施方式提供了一種植入患者體內的藥物制劑，用于持續釋放包含生物相容且可生物降解賦形劑以及活性劑或其藥學上可接受的鹽的活性藥物。在本發明的一方面，制劑能夠通過注射植入。
本發明的另一個實施方式提供了一種植入患者體內的藥物制劑，用于持續釋放包含生物相容且可生物降解賦形劑以及活性劑或其藥學上可接受的鹽的活性藥物，其中，所述制劑顯示一體外溶出曲線，其中，大約2-100％的活性劑在約1天到至少365天的范圍內釋放。
本發明的又一方面提供了一種植入患者體內的藥物制劑，用于持續釋放包含生物相容且可生物降解賦形劑以及活性劑或其藥學上可接受的鹽的活性藥物，其中，大約2-60％的活性劑在約1天到約105天的范圍內釋放。或者，約2-100％的活性劑在約25天的范圍內釋放。或約2-85％的活性劑在大約30天到約60天的范圍內釋放。在另一個實施方式中，約2-60％的活性劑在大約80天到約100天的范圍內釋放。
在本發明的又一方面，所述制劑包含在植入物中濃度約為5-50％的活性劑，并包含占植入物至少約5％的生物相容且可生物降解的賦形劑。
在另一個實施方式中，生物相容且可生物降解的賦形劑可以是生育酚異構體和/或其酯；生育三烯酚和/或其酯；苯甲醇；苯甲酸芐酯；低水溶性聚(氧乙烯)二醇的二苯甲酸酯；二甲基砜；低水溶性聚(氧丙烯)二醇的二甲基砜；O-乙酰檸檬酸與C1-C10直鏈和支鏈脂肪醇的單酯、二酯和三酯；以及液體或半固體聚碳酸酯低聚物。
本發明的一方面提供了用于眼后段的控釋和緩釋藥物遞送系統，所述系統由用于直接注射的可生物降解且生物相容的液體基質組成。具體地說，本發明該方面提供了包含地塞米松或曲安奈德和苯甲酸芐酯的組合物。在該實施方式的一方面，地塞米松或曲安奈德釋放進入眼玻璃體，在約60到約90天的范圍內釋放的量約為20微克/毫升到小于約1.0微克/毫升。
在本發明的一個實施方式中，考慮的活性劑選自下組鎮痛藥、麻醉劑、麻醉藥品、血管他汀類甾體、抗炎甾體、血管生成抑制劑、非甾體抗炎藥、抗感染藥、抗真菌藥、抗瘧藥、抗結核藥、抗病毒藥、α雄激素能激動劑、β腎上腺素能阻斷劑、碳酸酐酶抑制劑、肥大細胞穩定劑、縮瞳藥、前列腺素、抗組胺藥、抗微管藥、抗腫瘤藥、抗細胞凋亡劑、醛糖還原酶抑制劑、抗高血壓藥、抗氧化劑、生長激素激動劑和拮抗劑、玻璃體切除劑、腺苷受體拮抗劑、腺苷脫氨酶抑制劑、糖基化作用拮抗劑、抗老化肽、拓撲異構酶抑制劑、抗代謝物、烷化劑、抗雄激素劑、抗雌激素劑、癌基因活化抑制劑、端粒轉移酶抑制劑、抗體及其片段、反義寡核苷酸、融合蛋白、促黃體激素釋放激素激動劑、促性腺激素釋放激素激動劑、酪氨酸激酶抑制劑、表皮生長因子抑制劑、核糖核苷酸還原酶抑制劑、細胞毒素、IL2療法、神經降壓素拮抗劑、外周σ配基、內皮縮血管肽ETA/受體拮抗劑、抗高血糖藥、抗青光眼藥、抗染色質修飾酶、胰島素、胰高血糖素樣肽、肥胖控制劑、貧血治療劑、嘔吐治療劑、嗜中性白血球減少癥(neutropaenia)治療劑、腫瘤誘導性高鈣血癥治療劑、抗凝血劑、免疫抑制劑、組織修復劑、精神治療藥物、肉毒桿菌毒素(Botox、Allergan)以及核酸如siRNA和RNAi。
附圖簡要說明

圖1表示地塞米松(Dex)從兩種Dex/聚(碳酸1，3-丙二醇酯)制劑I的溶出曲線。
圖2表示Dex從兩種Dex/聚(碳酸1，3-丙二醇酯)II制劑的溶出曲線。
圖3表示Dex從三種Dex/聚(碳酸二-1，2丙二醇酯)制劑的溶出曲線。
圖4描繪了Dex從兩種Dex/聚(碳酸三-1，2丙二醇酯)制劑的溶出曲線。
圖5描繪了Dex從三種Dex/苯甲酸芐酯制劑釋放的溶出曲線。
圖6描繪了Dex從三種Dex/二苯甲酸二甘醇酯制劑釋放的溶出曲線。
圖7描繪了曲安奈德從三種曲安奈德/二苯甲酸二甘醇酯制劑釋放的溶出曲線。
圖8描繪了Dex從三種Dex/d-生育酚和dl-生育酚乙酸酯制劑釋放的溶出曲線。
圖9描繪了Dex從Dex/二苯甲酸二甘醇酯制劑釋放的溶出曲線。
圖10描繪了Dex從Dex/苯甲酸芐酯制劑釋放的溶出曲線。
圖11描繪了Dex從Dex/生育酚琥珀酸酯制劑釋放的溶出曲線。
圖12描繪了組分比為1∶1的Dex和環丙沙星制劑從苯甲酸芐酯中(A圖)和3∶1的Dex和環丙沙星制劑從苯甲酸芐酯中(B圖)釋放的溶出曲線。
圖13描繪了Dex從兩種苯甲酸芐酯中的Dex制劑釋放進入玻璃體液的濃度。
圖14表示后段注射25％Dex的苯甲酸芐酯制劑30天后兔眼組織的組織病理學切片。
圖15表示曲安奈德(TA)從TA苯甲酸芐酯組合物釋放的玻璃體濃度。
圖16描繪了Dex從Dex/dl-α生育酚琥珀酸酯制劑釋放進入房水的體內釋放。
圖17描繪了Dex從應用于固體表面的Dex/丙酮/生育酚琥珀酸酯制劑的溶出。
圖18顯示了環孢菌素從環孢菌素/生育酚琥珀酸酯制劑的溶出曲線。
圖19描繪了環孢菌素從植入NZW兔前房的生育酚琥珀酸酯:環孢菌素制劑的體內釋放曲線。
圖20描繪了環孢菌素從植入NZW兔眼后段的生育酚琥珀酸酯:環孢菌素制劑的體內釋放曲線。
圖21顯示了環孢菌素從植入大鼠腹膜腔的生育酚琥珀酸酯:環孢菌素制劑的體內釋放曲線。
圖22顯示了用生育酚乙酸酯中的胰島素經皮制劑處理的小鼠的體內血糖水平。
發明詳述應理解，本發明并不限于本文所述的具體方法、方案和反應試劑等，這些方法、方案和反應試劑等可變化。本文所述術語僅僅是為了描述具體實施方式
，不是為了限制本發明的范圍，本發明的范圍只由權利要求書來限定。
如本文和權利要求書所用，除非另有清楚說明，單數形式“一”、“一個”和“這個”包括復數基準。因此，例如，描述“一賦形劑”時是指一種或多種賦形劑，包括本領域技術人員已知的其等價形式。除了操作實施例之外，或另有說明，本文所用所有表示成分含量或反應條件的數字都應理解為在所有情況下由術語“約”來修飾。當術語“約”與百分比聯用時表示±1％。
所有指出的專利和其它出版物都包括在此作為參考，用于描述和說明(例如)可與本發明聯用的這些出版物中所述的方法，但不是為了提供與本文所述不一致的術語定義。提供這些出版物僅僅是因為其公開在本申請提交日之前。在這方面都不應解釋為承認，本發明因為在先發明或因為任何其它原因而沒有權利居于這些公開之先。本申請涉及Vernon G.Wong和Louis L.Wood在2004年10月1日提交的題為“可方便植入的緩釋藥物組合物”的美國臨時專利申請序列號60/614,484，以及Vernon G.Wong和Louis L.Wood在2005年8月19日提交的題為“可方便植入的緩釋藥物組合物”的美國臨時專利申請序列號60/709,665的優先權，這兩份申請的內容通過引用包括在此。
除非另有說明，本文所用所有技術和科學術語與本發明所屬領域普通技術人員通常所理解的具有相同的涵義。
本發明涉及新型生物相容且可生物降解的緩釋制劑。在本發明的一方面，這些制劑是注射器裝液體、機械附著性固體、可注射凝膠、或乳化膠束(水包油或油包水)。所需的這些液體、固體和凝膠制劑的特征在于，它們在其設置部位保持團塊或團粒形狀。即，它們不會破裂成許多較小的微滴或顆粒而遷移離開其指定的設置點和/或由于最終表面積的顯著升高而改變其預期的藥物成分的釋放速率。
本發明制劑提供了合格的醫療工作者容易操作和注射或植入的新型療法。制劑主要在植入部位，在所需的延長的時間段內遞送治療且非毒性水平的活性劑。制劑既生物相容且可生物降解，將活性劑遞送至所需部位后將無害地消失。
本發明一般但不是完全涉及限制溶解性、生物相容和可生物降解(LSBB)制劑的應用，制劑也可以是注射器裝的，用于控釋和緩釋活性劑或活性劑的組合。通過組合LSBB和活性劑能夠制造固體、凝膠或可注射的控釋-緩釋系統。系統可組合一種以上的可生物降解組分以及一種以上的活性劑。通過壓片、注射模塑或通過擠壓可產生用于植入的固體形式。凝膠可通過渦旋或機械混合產生。可注射制劑可通過在注射器中預先混合、或在給藥之前或給藥時混合LSBB和活性劑來制備。例如通過將支架浸漬入液體形式的制劑中然后干燥，在本發明的一方面，將一種或多種賦形劑與大量已建立的和新的活性劑混合，獲得可方便置于人體或動物體身上或體內的持續釋放活性劑的新型生物相容且可生物降解的注射器裝液體、可植入附著性固體和可注射的凝膠制劑，所述一種或多種賦形劑包括例如苯甲醇；苯甲酸芐酯；二苯甲酸二甘醇酯；二苯甲酸甲二醇酯；高達約400mwt的聚(氧乙烯)二醇的二苯甲酸酯；二苯甲酸丙二醇酯；二苯甲酸雙丙二醇酯；二苯甲酸三丙二醇酯；一直到約3000mwt的聚(氧丙烯)二醇的二苯甲酸酯；高達約3000mwt的聚(氧丙烯)二醇；二甲基砜；生育酚的各種異構體；生育酚乙酸酯和生育酚琥珀酸酯，生育三烯酚異構體及其酯，全氟己烷，聚合的聚碳酸酯低聚物，以及O-乙酰檸檬酸與C1-C10直鏈和支鏈脂肪醇的單酯、二酯和三酯。
在本發明的另一方面，所述固體形式通常包含約1-60％的LSBB，凝膠形式通常包含約20-80％的LSBB，可注射形式(可以是凝膠或液體形式)通常包含約30-99.9％的LSBB。
液體和固體LSBB可通過外科手術、通過套針、或通過針狀引入器植入。它可通過本領域眾所周知的方法(典型地采用Cardone & Tallia，Am.FamilyPhysician，66(2)，283-92(2002)；66(11)，2097-100(2002)；67(10)，2147-52(2003)；68(7)，1356-62(2003)；67(4)，745-50(2003)所述的方法)置于體腔如關節內；眼內(腔室如眼前房和后段)；瘤內注射到前列腺腫瘤中(典型地采用類似于Jackson等，60(5)Cancer Res.，4146-51(2000)所述的方法)；瘤內注射到腦中不能手術的腫瘤中(例如神經膠質瘤)(典型地采用類似于Emerich等，17(7)PharmRes，767-75(2000)所述的方法)；注射或插入椎間盤或盤間隙；注入腹膜腔或，鼻內，鞘內，皮下，或肌內注射，注射入硬膜外、硬膜下和/或蛛網膜下隙；或者可通過脊椎管直接注射或插入腦脊液或CNS腦室系統中。
此外，為實現活性劑的局部遞送，本發明系統可手術植入作用部位處或其附近。當用于治療例如眼睛疾患、原發性腫瘤、風濕性和關節炎性疾患以及慢性疼痛時這是有用的。
考慮可將這些LSBB/活性劑組合物應用于人體或動物體的以下系統，包括但不限于肌肉、骨骼、神經系統、自主神經系統、血管系統、淋巴系統、消化系統、呼吸系統、泌尿系統、女性或雌性生殖系統、男性或雄性生殖系統、內分泌或實質間系統，以提供多種持續治療。
供注射或植入或者局部應用所述LSBB/活性劑組合物的人體或動物體的具體目標區域包括但不限于心臟、腦、脊神經、脊柱、顱骨、頸、頭、眼、用于聽覺或平衡的耳器官、鼻、喉、皮膚、內臟、毛發、肩、肘、手、腕、髖、膝、踝、足、牙、牙齦、肝、腎、胰、前列腺、睪丸、卵巢、胸腺、腎上腺、咽、喉頭、骨、骨髓、胃、腸、小和大腸、膀胱、肺、乳房。例如，外科手術植入眼睛是本領域已知的，參見美國專利6,699,493；6,726,918；6,331,313；5,824,072；5,766,242；5,443,505；5,164,188；4,997,652；和4,853,224。
例如，固體LSBB可直接植入實質組織如腦、脊髓或CNS系統的任何部分、植入腎、肝、脾、胰、淋巴結以及腫瘤。凝膠LSBB系統可應用于表面組織如皮膚，或用作待吸收實質器官表面的涂層，或者可直接應用于角膜、結膜和鞏膜上，用于將活性劑遞送到眼睛表面和眼內。可注射的LSBB侵入性較小，例如可由30號針頭遞送入眼，或通過更大的針頭遞送入空腔如關節。
本發明系統能夠具有以下具體應用，提供控釋和緩釋活性劑以有效獲得涉及至少一個以下區域的所需局部或全身生理學或藥理學作用治療癌性原發性腫瘤、慢性疼痛、關節炎、風濕性疾患、激素缺乏如糖尿病和侏儒癥、調節免疫應答如預防和治療移植排斥和癌癥治療。系統還適用于治療HTV和HTV相關機會性感染如CMV、弓形體病、卡氏肺囊蟲和鳥分枝桿菌細胞間感染。系統可用于遞送活性劑以有效治療口腔真菌感染。當需要上述應用時，可將系統設計成適合植入牙齒的形狀。
LSBB還適用于治療眼睛疾患，例如青光眼、PVR、糖尿病視網膜病、視網膜水腫、靜脈阻塞、黃斑變性、伊爾文-蓋斯綜合征和CMV視網膜炎、角膜疾病如角膜炎和角膜移植和排斥。制劑還可制備成治療眼睛干澀或用于控制免疫應答的控釋滴眼劑。在控制免疫應答方面，制劑可包含環孢菌素、西羅莫司或他克莫司。其它眼內應用包括青光眼治療(包含噻嗎洛爾的制劑)、抗生素遞送、抗增殖遞送(例如，紫杉醇)。
制劑的其它應用包括例如，用包含西羅莫司或環孢菌素的制劑緩解同種移植排斥。局部癌癥治療，采用包含例如阿霉素或小表皮生長因子的制劑可遞送至腎或肝。前列腺癌可用包含非那雄胺的制劑治療。心臟支架植入物、中樞神經系統植入物(例如，脊柱植入物)、矯形外科植入物等可用包含生長因子或分化因子、抗炎藥或抗生素的制劑涂覆。
本發明技術可用于克服一些為實現治療效果的病例中所報道的困難，例如目前需要大劑量給藥的情況下可導致毒副作用。該問題的一個重要例子是，目前玻璃體內注射微晶曲安奈德(TA)用于治療眼內新生血管、水腫性(oedematous)或炎癥性疾病的臨床實踐。參見Jonas等，24(5)Prog Retin EyeRes.587-611(2005)，參考包括在此。該療法要求在6個月到一年、可能更長的時間內玻璃體房中存在合適的TA濃度。治療性TA玻璃體濃度顯示在1.0微克/毫升或以下(Matsuda等，46 Invest Ophthalmol Vis Sci.1062-1068(2005))，但是當在一延長的時間范圍內TA濃度繼續升高超過10微克/毫升時可引起有害的并發癥(青光眼、白內障、細胞毒性)。參見Gillies等，122(3)Arch Ophthalmol.336-340(2004)；Jonas等，15(4)Eur J Ophthalmol.462-4(2005)；Yeung等，44Invest Ophthalmol Vis Sci.5293-5300(2003)。將TA給藥限制在每年一或兩次的需要(明顯的患者舒適性結合眼內炎的可能(參見Bucher等，123(5)ArchOphthalmol.649-53(2005))，與提供足夠TA結晶而不偏移成毒性濃度的能力相矛盾。本發明新型組合物通過在可注射的生物相容且可生物溶蝕介質中包含所需量的TA結晶，在6個月或更長的時間內連續調節安全、治療水平的玻璃體內TA的釋放，從而解決了上述問題。
其它涉及眼睛后段的眼疾、代謝和炎癥疾患向來極其難以治療。這些諸如增殖性玻璃體視網膜病變(PVR)、葡萄膜炎、囊樣黃斑水腫(CME)、糖尿病和黃斑變性的疾病是導致失明的重要原因。常規藥物遞送方法，包括局部、眼周、結膜下或全身給藥在很大程度上由于差的藥物穿透性(由于血-眼屏障)和毒副作用，一直成果有限。將藥物遞送至后段的一個有效方法是將其直接置入在玻璃體腔中。玻璃體內藥物注射顯示動物和人體中有前景的結果，但必需進行重復和頻繁注射以維持治療水平。
例如，直接注射皮質類固醇，尤其是曲安奈德在所選濕AMD和糖尿病視網膜水腫中尤其有效。因為藥物在眼內的半衰期短，需要頻繁注射。而且，因為藥物是團注的，將遇到不受控制的高、然后是低的藥物濃度。結果，副作用如感染、青光眼、白內障形成、視網膜剝離和眼內出血成為普遍的不良反應。Vitrasert(Bausch & Lomb)是6-8個月的儲庫系統，用抗病毒更昔洛韋治療CMV視網膜炎。這是一種不可生物降解的系統，必需手術植入和取出。類似地，Posurdex(Allergan Pharma)是必須手術植入眼內的1個月可生物降解的遞送系統，包含地塞米松和PLGA，用于治療后段病變。
因此，一個本發明實施方式提供了用于眼睛后段的眼內控釋和緩釋的藥物遞送系統。它由包含微分散藥物或藥物混合物的可生物降解且生物相容的液體基質組成，可用相對較小的針直接注射入后段中。藥物遞送的持續時間可以短至幾天到幾個月，長達1年或更長，基質隨時間逐漸且安全消散，因而無需取出。一個示例性實施方式包含地塞米松和苯甲酸芐酯。在該系統中，50微升25％制劑的玻璃體內地塞米松水平在三個月的時間內遞送約8.0微克/毫升的平均玻璃體水平。相應地，25微升注射劑在60天的時間內遞送約4.0微克/毫升的平均玻璃體水平。該組合物是生物相容的，可生物降解的，無毒性，容易制造，容易遞送，治療劑量和遞送持續時間靈活。
許多其它疾病狀態也是本領域普通技術人員已知的，例如Goodman &Gilman，THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS(McGrawHill，2001)，和REMINGTON′S PHARMACEUTICAL SCIENCES(LippincottWilliams & Wilkins；第20版，2000)中所述。本發明可應用的一些方面無需過度實驗即可由普通技術人員確定。
本發明系統中可使用的合適的活性劑類型包括但不限于肽和蛋白質如環孢菌素、胰島素、胰高血糖素樣肽、生長激素、胰島素相關生長因子、肉毒桿菌毒素(Botox，Allergan)和熱休克蛋白；麻醉劑和止痛藥如利多卡因及相關化合物、苯并地西泮及相關化合物；抗癌藥如5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤及相關化合物；抗炎藥如6-磷酸甘露糖；抗真菌藥如氟康唑及相關化合物；抗病毒藥如磷甲酸三鈉、三氟胸苷、阿昔洛韋、西多福韋、更昔洛韋、DDI和AZT；細胞轉運/遷移約束劑(impending agent)如秋水仙素、長春新堿、細胞松弛素B及相關化合物；抗-青光眼藥物如β-阻斷劑噻嗎洛爾、倍他洛爾、阿替洛爾；免疫反應調節劑如胞壁酰二肽及相關化合物；甾體化合物如地塞米松、潑尼松龍及相關化合物；和碳酸酐酶抑制劑。
除上述試劑之外，本發明系統中還可使用適合給予、尤其是給予眼睛及其周圍組織的其它活性劑以產生局部或全身生理學或藥理學作用。這些試劑的例子包括抗生素如四環素、氯霉素、環丙沙星、氨芐西林等。
可使用任何藥學上可接受形式的本發明活性劑來實踐本發明，例如，游離堿或其藥學上可接受的鹽或酯。藥學上可接受的鹽例如包括硫酸鹽、乳酸鹽、乙酸鹽、硬脂酸鹽、鹽酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸鹽等。
活性劑還可與在附加成分中的藥學上可接受的載體聯合使用，例如抗氧化劑、穩定劑和擴散促進劑。例如，當不希望活性劑攝取水時，可在疏水載體如蠟或油中配制活性劑，使活性劑從系統充分分散。這些載體是本領域眾所周知的。
在本發明另一方面，可將低溶解性活性劑與高溶解性可生物降解且生物相容賦形劑組合，產生LSBB制劑。例如，二甲基砜可用作有限溶解性活性劑的LSBB制劑的結合劑，可溶性賦形劑在LSBB制劑中的使用在本發明的范圍內。
在一個實施方式中，可在糖的玻璃狀基質中配制活性劑如蛋白質，傾向于保護活性劑以免水解并延長其儲存期和消除冷藏的需要。例如，參見Franks，Long-Term Stabilization of Biologicals，12 Bio/Technology 253-56(1994)，其內容通過引用包括在此。
可在玻璃基質中通過除去其均質溶液中的水來配制蛋白質。水可通過蒸發或通過快速冷淬溶液來除去。該過程通常稱為玻璃化。當水從溶液中除去時，變得越來越粘稠直到獲得含有蛋白質的“固化”液體。“固化”液體通常稱為玻璃。
玻璃類具有許多獨特的物理和化學屬性，使其成為理想的活性制劑介質。其中，最重要的屬性是，固化液體保留原始溶液的分子無序。這種無序通過防止其中包含的蛋白質結晶和化學反應，而使玻璃長期穩定。
糖也在穩定蛋白質制劑中起著重要作用。在溶液中，已知它們可使蛋白質變性平衡向天然狀態轉移。還已知大多數糖，尤其是低分子量碳水化合物容易玻璃化，提供延遲蛋白質失活反應的玻璃狀基質。
為了示例的目的，通過壓縮蛋白質與糖和緩沖劑以及可選的結合劑的凍干混合物，可制備本發明系統中使用的玻璃狀基質。
本發明遞送系統中配制和采用的蛋白質和蛋白質樣化合物的例子包括具有生物活性的蛋白質或可用于治療疾病或其它病理學疾患的蛋白質。它們包括但不限于生長激素、因子VIII、因子IX和其它凝血因子、糜蛋白酶、胰蛋白酶原、α-干擾素、β-半乳糖苷酶、乳酸脫氫酶、生長因子、凝固因子、酶、免疫反應刺激劑、細胞因子、淋巴因子、干擾素、免疫球蛋白、逆轉錄病毒、白介素、肽、生長抑素、生長素類似物、生長調節素C、促性腺激素釋放激素、促卵泡激素、黃體化激素、LHRH、LHRH類似物如醋酸亮丙瑞林、那法瑞林和戈舍瑞林、LHRH激動劑和拮抗劑、生長激素釋放因子、callcitonin、秋水仙素、促性腺激素如絨毛膜促性腺激素、催產素、奧曲肽、生長素加氨基酸、加壓素、促腎上腺皮質激素、表皮生長因子、催乳素、生長素加蛋白質、α1-24促腎上腺皮質激素、賴氨酸加壓素、多肽如促甲狀腺激素釋放激素、甲狀腺刺激激素、胰泌素、促胰酶素、腦啡肽、胰高血糖素以及以血流方式內部分泌和分布的內分泌試劑。
也可使用其它試劑，例如α1抗胰蛋白酶、胰島素、胰高血糖素樣肽、和其它肽類激素、肉毒桿菌毒素(Botox，Allergan)、腎上腺皮質刺激激素、促甲狀腺激素、和其它垂體激素、干擾素如α、β、和δ干擾素、紅細胞生成素、生長因子如GCSFm GM-CSF、胰島素樣生長因子1、組織纖維蛋白溶酶原激活劑、CF4、dDAVP、腫瘤壞死因子受體、胰酶、乳糖酶、白介素-1受體拮抗劑、白介素-2、腫瘤抑制蛋白、細胞毒性蛋白、病毒、病毒蛋白、重組抗體、抗體蛋白、抗體片段等。還可使用上述物質的類似物、衍生物、拮抗劑、激動劑和藥學上可接受的鹽。
包含在本發明中的其它活性劑包括前藥。因為已知前藥能夠促進許多所需的藥物性質(例如，溶解性、生物利用度、制造等)，本發明藥物劑型中可包含前藥形式的化合物。因此，本發明旨在覆蓋當前要求的活性劑的前藥、其遞送方法以及包含該前藥的組合物。
本發明中還包括了類似物，例如包含特定化合物或其類別化學修飾形式的化合物，能夠維持所選化合物或類別的藥物和/或藥理學活性特征。類似地，本發明還考慮衍生物，例如化學修飾的化合物，其中，所述修飾是普通有經驗化學師常規考慮的，例如酸的酯或酰胺，保護基團，例如對于醇或巰基化合物是芐基，對于胺是叔丁氧基羰基。
上述試劑可用于治療或預防許多病癥，包括但不限于血友病和及其它血液病、生長障礙、糖尿病、肥胖、白血病、肝炎、腎衰竭、HTV感染、遺傳性疾病如腦甙酶缺乏和腺苷脫氨酶缺乏、高血壓、感染性休克、自身免疫性疾病如多發性硬化、格雷夫斯Grave病、系統性紅斑狼瘡和類風濕性關節炎、休克和消耗性病癥、囊性纖維化病、乳糖不耐受、克羅恩病、炎性腸病、胃腸和其它癌癥、和治療膀胱、前列腺、和骨盆底病癥、和子宮纖維樣病變(粘膜下層、漿膜下層、壁內、寄生性肌瘤、微小(seedling)肌瘤)的治療(采用例如但不限于吡非尼酮、人干擾素-α、GnRH拮抗劑、Redoxifene、雌激素受體調節劑)。此外，本發明制劑例如通過引入纖維蛋白原(fibrogen)或纖溶酶可用于治療顱內動脈瘤。
還考慮，這些LSBB與活性劑的局部制劑可用于避孕藥、胰島素或GLP-1的經皮給藥，經皮應用進行脫發治療，或遞送阿司匹林或其它小分子、戒煙藥、胰島素、減肥藥、抗病毒藥(皰疹治療)、銀屑病治療藥物、脫發治療藥物、痤瘡治療藥物、勃起障礙治療藥物和抗寄生蟲藥等等。
本發明制劑中使用的蛋白質化合物可以鹽形式，優先藥學上可接受的鹽形式使用。可用的鹽是本領域技術人員已知的，包括與無機酸、有機酸、無機堿或有機堿的鹽。
用于制備上文所述玻璃狀基質的糖包括但不限于葡萄糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麥芽糖、棉子糖、水蘇糖、糊精-麥芽糖、環糊精、糖聚合物如葡聚糖及其衍生物、聚蔗糖和淀粉。
用于配制玻璃狀基質的緩沖劑包括但不限于MES、HEPES、檸檬酸鹽、乳酸鹽、乙酸鹽以及本領域已知的氨基酸緩沖劑。
包含玻璃狀糖基質的LSBB系統可由低水滲透性可生物溶蝕的聚合物構成。這些聚合物包括聚(乙醇酸)、聚(乳酸)、乳酸/乙醇酸的共聚物、聚原酸酯、聚酐、聚膦腈(polyphosphazone)、聚己酸內酯。這些聚合物由于其緩慢的溶蝕性和低的水攝取，因而是有益的；因此，在活性劑的遞送過程中它們不應經歷過多變化。
適用于本發明的與體液生物相同的天然來源或合成材料通常包括聚合物，例如聚乙烯、聚丙烯、聚對苯二甲酸乙酯、交聯聚酯、聚碳酸酯、聚砜、聚(2-戊烯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(1，4-亞苯基)、聚四氟乙烯和聚-乙烯-醋酸乙烯酯(EVA)。
在本發明的一方面，賦形劑也是可生物降解或可生物溶蝕的。如本文所用，術語“可生物溶蝕”和“可生物降解”是等價的并且可互換使用。可生物降解的賦形劑是指體內降解的賦形劑，其中，要求賦形劑隨時間溶蝕，以實現本發明藥物釋放動力學。合適的可生物降解的賦形劑包括但不限于例如聚(乙醇酸)、聚(乳酸)、乳酸/乙醇酸的共聚物、聚原酸酯、聚酐、聚膦腈、聚碳酸酯和聚己酸內酯。聚乳酸聚乙醇酸的使用參見，例如，美國專利6,699,493。還參見美國專利5,869,079。
在本發明的另一方面，賦形劑是生物相容的，表示它不具有過度毒性或不會導致生理學或藥理學有害作用。在本發明的另一方面，賦形劑是可生物降解的。
如本領域普通技術人員根據本說明書無需過多實驗所確定的那樣，可用作本發明生物相容、可生物降解和/或可生物溶蝕的賦形劑的賦形劑的例子包括但不限于
d-α-生育酚；d，l-α-生育酚；d-β-生育酚；d，l-β-生育酚；d-η-生育酚；和d，l-η-生育酚(包括乙酸酯、半琥珀酸酯、煙酸酯和所用上述各物質的琥珀酸-PEG酯形式)；生育三烯酚異構體，以及它們的酯；苯甲醇；苯甲酸芐酯；二苯甲酸二甘醇酯；二苯甲酸三甘醇酯；一直到約400mwt的聚(氧乙烯)二醇的二苯甲酸酯；二苯甲酸丙二醇酯；二苯甲酸二丙二醇酯；二苯甲酸三丙二醇酯；一直到約3000mwt的聚(氧丙烯)二醇的二苯甲酸酯；一直到約3000mwt的聚(氧丙烯)二醇；二甲基砜；O-乙酰檸檬酸的三乙酯、三丙酯和三丁酯；檸檬酸三乙酯、三丙酯、三丁酯；和液體到半固體聚碳酸酯低聚物，例如但不限于，碳酸丙二醇酯[聚(碳酸1，3-丙二醇酯)]聚合反應，或碳酸二亞乙酯與脂肪二醇或聚氧鏈烷二醇[聚(碳酸二-1，2-丙二醇酯)或聚(碳酸三-1，2-丙二醇酯)]的酯交換聚合產生的低聚物。
本發明中使用的可生物降解/生物相容賦形劑的另一個例子是“母育酚”。母育酚指生育酚和生育三烯酚及其衍生物一族，因為生育酚和生育三烯酚是最簡單的生育酚6-羥基-2-甲基-2-葉綠基色滿的衍生物。還已知生育酚是通常稱為維生素E的天然或合成化合物家族。α-生育酚最豐富，是該類化合物的活性形式。該類別的其它成員包括β-、γ-和δ-生育酚以及α-生育酚衍生物如生育酚乙酸酯、琥珀酸酯、煙酸酯和油酸酯。有用的生育三烯酚包括d-δ-生育三烯酚和d-β-、d-γ-生育三烯酚以及它們的酯。
除上述賦形劑之外，以下低粘度賦形劑不僅本身能夠用作可注射緩釋(ISR)制劑的載體，而且可以用作上述賦形劑的ISR制劑的添加劑以降低其粘度從而改善灌注性能。它們包括全氟萘烷；全氟辛烷；全氟己基辛烷；環甲硅油，尤其是八甲基環四硅氧烷和十甲基環己硅氧烷；和粘度低于約1000cSt的十二甲基環戊硅氧烷聚二甲基硅氧烷；碳酸二乙酯；和碳酸二丙酯。
還考慮這些液體和固體LSBBs/活性劑制劑可以是植入表面上的涂層，例如但不限于導管、支架(心臟、CNS、泌尿等)、假體(人造關節、美容重建等)、組織生長支架織物、或骨或牙，以提供許多治療性質(例如但不限于，抗感染、抗凝、抗炎、改善粘附性、改善組織生長、改善生物相容性)。這些表面可由許多材料形成，例如但不限于天然橡膠、木材、陶瓷、玻璃、金屬、聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯、聚碳酸酯、聚酯、聚(醋酸乙烯酯)、聚(乙烯醇)、聚(氧乙烯)、聚(氧丙烯)、纖維質類、多肽、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯等。
如本領域普通技術人員根據本說明書無需過多實驗可確定的那樣，本發明中使用的活性劑或活性成分包括但不限于鎮痛藥、麻醉劑、麻醉藥品如撲熱息痛；可樂定(Duraclon Roxane)及其鹽酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽；羥氫可待酮(Percolone，Endo)及其鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽；苯并二氮雜；苯并二氮雜拮抗物、氟馬西尼(Romazicon，Roche)；利多卡因；曲馬多；卡馬西平(Tegretol，Novartis)；哌替啶(Demerol，Sanofi-Synthelabo)及其鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽；扎來普隆(Sonata，Wyeth-Ayerst)；馬來酸曲米帕明(Surmontil，Wyeth-Ayerst)；丁丙諾啡(Buprenex，Reckitt Benckiser)；納布啡(Nubain，Endo)及其鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽；噴他佐辛及其鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽；芬太尼及其檸檬酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽；右丙氧芬及其鹽酸鹽和萘磺酸鹽(Darvocet，Eli Lilly & Co.)；氫嗎啡酮(Dilaudid，Abbott)及其鹽酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽；美沙酮(Dolophirre，Roxane)及其鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽；嗎啡及其鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽；左啡諾(Levo-dromoran，ICN)及其酒石酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽；氫可酮及其酒石酸氫鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽；血管他汀類和/或抗炎甾體，例如醋酸阿奈可他(Alcon)；四氫可的索、4，9(11)-孕二烯-17α，21-二醇-3，20-二酮(Anecortave)及其-21-乙酸酯；11-表皮質醇；17α-羥孕酮；四氫皮質甾酮；可的松；醋酸可的松；氫化可的松；醋酸氫化可的松；氟氫可的松；醋酸氟氫可的松；磷酸氟氫可的松；潑尼松；潑尼松龍；強的松龍磷酸鈉；甲潑尼龍；醋酸甲潑尼龍；甲潑尼龍琥珀酸鈉；曲安西龍；曲安西龍-16，21-二乙酸酯；曲安奈德及其-21-乙酸酯、-21-磷酸二鈉、和-21-半琥珀酸酯形式；苯曲安奈德；己曲安奈德；氟輕松和醋酸氟輕松；地塞米松及其21-乙酸酯、-21-(3，3-二甲基丁酸酯)、-21-磷酸二鈉鹽、-21-二乙基氨基乙酸酯、-21-異煙酸酯、-21-二丙酸酯、和-21-棕櫚酸酯形式；倍他米松及其-21-乙酸酯、-21-金剛烷酸酯(adamantoate)、-17-苯甲酸酯、-17，21-二丙酸酯、-17-戊酸酯、和-21-磷酸酯二鈉鹽；倍氯米松；倍氯美松雙丙酸酯；二氟拉松；二氟拉松雙乙酸酯；莫米松糠酸酯；和乙酰唑胺(Diamox，multimanuf acturers)；非甾體抗炎藥，例如萘普索；雙氯芬酸；塞來考昔；舒林酸；二氟尼柳；吡羅昔康；吲哚美辛；依托度酸；美洛昔康；布洛芬；酮洛芬；r-氟比洛芬(Myriad)；甲滅酸；萘丁美酮；托美丁以及上述物質的鈉鹽；酮咯酸溴甲胺；酮咯酸溴甲胺氨丁三醇(Acular(R)，Allergan，Inc.)；三水楊酸膽堿鎂；羅非考昔；伐地考昔；羅非昔布(lumiracoxib)；艾托考昔；阿斯匹林；水楊酸及其鈉鹽；α、β、γ-生育酚和生育三烯酚的水楊酸酯(和它們所有的d、l、和外消旋異構體)；乙酰水楊酸的甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、正丁酯、仲丁酯、叔丁酯；血管發生抑制劑，例如角鯊胺、角鯊胺乳酸酯(MSI-1256F，Genaear)和姜黃；血管內皮生長因子(VEGF)抑制劑，包括哌加他尼(pegaptanib)(Macugen，Eyetech/Pfizer)；貝伐單抗(Avastin，Genentech/generic)；新伐司他(Aeterna)；PTK787(Schering/Novartis)；Angiozyme(RibozymeChiron)；AZD 6474(AstraZeneca)；MC-IC1 1(Imclone)；NM-3(ILEX Oncology)；S6668(Sugen/Pharmacia)；CEP-7055(Cephalon)；和CEP-5214(Cephalon)；整聯蛋白拮抗劑，例如Vitaxin(Applied摩爾cular Evolution/Medimmune)；S 137(Pharmacia)；S247(Pharmacia)；ST 1646(∑Tau)；DPC A803350(Bristol-MyersSquibb)；和o-guanudines(3D Pharmaceuticals/generic)；基質金屬蛋白酶抑制劑如普啉司他(AG 3340，Pfizer/generic)、(ISV-616，InSite Vision)、(TIMP-3，NIH)；S3304(Shionogi)；BMS 275291(Celltech/Bristol-Myers Squibb)；SC 77964(Pharmacia)；ranibizumab(Lucentis，Genentech)；ABT 518(Abbott)；CV 247(IvyMedical)；鯊魚軟骨提取物(Neovastat，Aeterna)；NX-278-L抗-VEGF適體(EyeTech)；2′-O-甲氧基乙基反義C-raf癌基因抑制劑(ISIS-13650)；玻璃體結合蛋白和骨橋蛋白拮抗劑(3-D Pharm)；考布他汀A-4磷酸酯(CA4P，Oxigene)；fab片段α-V/β-1整聯蛋白拮抗劑(Eos-200-F，Protein Design Labs)；α-v/β-3整聯蛋白拮抗劑(Abbott)；尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑片段(A6，Angstrom Pharm.)；VEGF拮抗劑(AAV-PEDF，Chiron)；kdr酪氨酸激酶抑制劑(EG-3306，ArkTherapeutics)；細胞松弛素E(NIH)；激肽釋放酶結合蛋白(Med.Univ.So.Carolina)；考布他汀類似物(MV-5-40，Tulane)；色素上皮衍生的生長因子(Med.Univ.SC)；色素上皮衍生的生長因子(AdPEDF，GenVec/Diacrin)；血纖蛋白溶解酶原kringle(Med.Univ.SC)；雷怕霉素；細胞因子合成抑制劑/p38絲裂原活化蛋白激酶抑制劑(SB-220025，GlaxoSmithKline)；血管內皮生長因子拮抗劑(SP-(V5.2)C，Supratek)；血管內皮生長因子拮抗劑(SU10944，Sugen/Pfizer)；血管內皮生長因子拮抗劑(VEGF-R，Johnson & Johnson/Celltech)；血管內皮生長因子拮抗劑(VEGF-TRAP，Regeneron)；FGF1受體拮抗劑/酪氨酸激酶抑制劑(Pfizer/Sugen)；內皮他汀、血管內皮生長因子拮抗劑(EntreMed)；緩激肽B1受體拮抗劑(B-9858，Cortech)；殺菌/滲透性增加蛋白(BPI，Xoma)；蛋白激酶C抑制劑(Hypericin，Kansai Med.U.)；ruboxistaurinn mesylate(LY-333531，Eli Lilly& Co.)；聚磺酸衍生物(Fuji Photo Film)；生長因子拮抗劑(TBC-2653，TBC-3685，Texas Biotechnology)；內膜內皮細胞激酶(Amgen)；抗感染藥，例如抗菌劑，包括氨曲南；頭孢替坦及其二鈉鹽；氯碳頭孢；頭孢西丁及其鈉鹽；頭孢唑林及其鈉鹽；頭孢克洛；頭孢布烯及其鈉鹽；頭孢唑肟；頭孢唑肟鈉鹽；頭孢哌酮及其鈉鹽；頭孢呋辛及其鈉鹽；頭孢呋新乙酰氧乙酯；頭孢丙烯；頭孢他啶；頭孢噻肟及其鈉鹽；頭孢羥氨芐；頭孢他啶及其鈉鹽；頭孢氨芐；頭孢孟多酯鈉；頭孢吡肟及其鹽酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽；頭孢地尼及其鈉鹽；頭孢曲松及其鈉鹽；頭孢克肟及其鈉鹽；孢泊肟普昔酯；美羅培南及其鈉鹽；亞胺培南及其鈉鹽；西司他丁及其鈉鹽；阿奇霉素；克拉霉素；地紅霉素；紅霉素及其鹽酸鹽、硫酸鹽、或磷酸鹽、以及琥珀酸鹽和硬脂酸鹽形式；克林霉素；克林霉素鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽；林可霉素及其鹽酸鹽、磷酸鹽或磷酸鹽；妥布拉霉素及其鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽；鏈霉素及其鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽；萬古霉素及其鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽；新霉素及其鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽；乙酰磺胺異唑；多粘菌素E甲磺酸及其鈉鹽；奎奴普丁；達福普汀；阿莫西林；氨芐西林及其鈉鹽；克拉維酸及其鈉鹽或鉀鹽；青霉素G；芐星青霉素G、或普魯卡因鹽；青霉素G鈉或鉀鹽；羧芐西林及其二鈉或茚滿基二鈉鹽；哌拉西林及其鈉鹽；替卡西林及其二鈉鹽；舒巴坦及其鈉鹽；莫西沙星；環丙沙星；氧氟沙星；左氧氟沙星；諾氟沙星；加替沙星；甲磺酸曲伐沙星；甲磺酸阿拉曲沙星；甲氧芐啶；磺胺甲唑；地美環素及其鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽；多西環素及其鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽；米諾環素及其鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽；四環素及其鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽；土霉素及其鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽；金霉素及其鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽；雙唑泰栓；利福平；氨苯砜；阿托伐醌；利福布汀；linezolide；多粘菌素B及其鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽；磺胺醋酰及其鈉鹽；米諾環素；和克拉霉素；抗真菌劑，例如兩性霉素B；乙胺嘧啶；氟胞嘧啶；醋酸卡泊芬凈；氟康唑；灰黃霉素；特比萘芬及其鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽；酮康唑；咪康唑；克霉唑；益康唑；環吡酮；萘替芬；和伊曲康唑；抗瘧藥，例如氯喹及其鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽；羥氯喹及其氯酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽；甲氟喹及其鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽；阿托伐醌；氯胍及其鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽形式；抗結核劑，例如乙胺丁醇及其鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽形式；對氨水楊酸；異煙肼；吡嗪酰胺；乙硫異煙胺；抗病毒劑，例如安潑那韋；干擾素α-n3；干擾素α-2b；干擾素α-1；聚乙二醇化干擾素α-2b；干擾素α-2a；拉米夫定；齊多夫定；阿馬地酮(Symmetrel，Endo)及其鹽酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽；茚地那韋及其鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽；更昔洛韋；更昔洛韋鈉鹽；泛昔洛韋；金剛乙胺及其鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽；甲磺酸沙奎那韋；膦甲酸；扎西他濱；利托那韋；利巴韋林；扎那米韋；甲磺酸地拉韋啶；依法韋侖；金剛烷胺及其鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽；帕利珠單抗；奧塞米韋及其鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽；阿巴卡韋及其鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽；纈更昔洛韋及其鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽；伐昔洛韋及其鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽；去羥肌苷；甲磺酸那非那韋；奈韋拉平；西多福韋；無環鳥苷；曲氟尿苷；噴昔洛韋；氧化鋅；水楊酸鋅；所有生育酚半琥珀酸異構體的鋅鹽；直鏈、支鏈、飽和和不飽和鏈C2-C20脂肪族羧酸的鋅鹽；丙酮酸鋅；乳酸鋅；鋅酯復合物；以及乙酰丙酮酸鋅和鋅乙酰乙酸酯復合物；
抗HIV/AIDS藥物，包括司他夫定、reverset(Pharmasset)、ACH-126443(Achillion)、MTV-310(Boehringer Ingelheim)、ZeritIR(d4tT)(Bristol-Meyers Squibb)、Ziagen(GlaxoSmithKline)、Viroad(Glead)、扎西他濱(Roche)、Emtriva(Gilead)、地拉韋啶(Pfizer)、AG-1549(Pfizer)、DPC-083(Bristol-Myers Squibb)、NSC-675451(Advanced Life Sciences)、IMC-125(Tibitec)、偶氮二酰胺、GPG-NH2(Tripep)、immunitin(Colthurst)、細胞糖脂(Cytodyn)、HRG-214(Virionyx)、MDX-010(Gilead)、TXU-PAP(Wayne HughesInst)、阿地白介素(Chiron)、BAY 50-4798(Bayer)、BG-777(Virocell)、Crixivan(Merck)、Fuzeon(Hoff-La Roche)、WF-10(Oxo Chemie)、Ad5 Gag疫苗(Merck)、APL400-003和047(Wyeth)、Remunex(Immune Response Corp.)、MVA-BN Nef(Bavarian Nordic)、GTU MultyHIV疫苗(FTT Biotech)；胰島素，例如Novolog(aspart)、Novolin R、Novolin N、Novolin L、Novolin70/30和Novolog 70/30(Novo Nordisk)；Humalog(lispro)Humulin R、Humulin N、Humulin L、Humulin 50/50和70/30、以及Humalog Mix 75/25和70/30(Eli Lilly)；Ultralente(Eli Lilly)；Lantus(glargine，Aventis)；豬；和牛胰島素；胰高血糖素樣肽-1(Glp 1)和類似物(用于糖尿病治療和食欲抑制、心臟保護)(參見Keiffer等，20 Endocr Rev.，876-913(1999)；Glp1受體刺激劑，例如exendin-4、Exenatide和Exenatide LAR(Amylin Pharma)；Liraglutide(NovoNordisk)；ZP-10(Zealnad Pharma)；Glp-1-白蛋白(Conjuchem)；和Dpp-IV抑制劑(抑制對Glp-1的酶攻擊)，例如LAF237(Novartis)；MK-0431(Merck)；BMS-477188(Bristol-Myers Squibb)；和GSK23A(GlaxoSmithKline)；α雄核發育激動劑，例如酒石酸溴莫尼定；β腎上腺素能阻滯劑，例如倍他洛爾及其鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽；左倍他洛爾及其鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽；和馬來酸噻嗎心安；碳酸酐酶抑制劑，例如布林唑胺；多佐胺及其鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽；和二氯苯二磺胺；肥大細胞穩定劑，例如吡嘧司特及其鉀鹽；奈多羅米及其鈉鹽；色甘酸及其鈉鹽；Miotics(膽堿酯酶抑制劑)，例如地美溴銨；
前列腺素，例如比馬前列素；曲伏前列素；和拉坦前列素；抗組胺藥，例如奧洛他定及其鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽形式；非索非那定及其鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽；氮卓斯汀及其鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽；苯海拉明及其鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽形式；以及異丙嗪及其鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽形式；抗微管劑，例如紫杉烷類，包括紫杉醇(Taxol，Bristol-Myers Squibb)；長春新堿(Oncovin，Eli Lilly & Co.)及其鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽形式；長春堿(Velbe，Eli Lilly & Co.)及其鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽；長春瑞濱(Novelbinr，Fabre/GSK)；秋水仙素；多西他賽(Taxotere，Aventis)；109881(Aventis)；LIT 976(Aventis)；BMS 188797(Bristol-Myers Squibb)；BMS 184476(Bristol-MyersSquibb)；DJ 927(Daiichi)；DHA紫杉醇(Taxoprexin，Protarga)；埃博霉素類，包括埃博霉素(epothilone)B(EPO 906，Novartis/generic)；BMS 247550(Bristol-Myers Squibb)；BMS 310705(Bristol-Myers Squibb)；埃博霉素D(KOS862，Kosan/generic)；和ZK EPO(Schering AG)；抗腫瘤藥，例如阿霉素及其鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽；伊達比星及其鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽；柔紅霉素及其鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽；放線菌素D；表柔比星及其鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽；達卡巴嗪；普卡霉素；米托蒽醌(Novantrone，OSI Pharmaceuticals)及其鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽；戊柔比星；阿糖胞苷；尼魯米特；比卡魯胺；氟他胺；阿那曲唑；依西美坦；托瑞米芬；來曲唑；他莫昔芬和檸檬酸他莫昔芬；替莫唑胺(Temador)；吉西他濱及其鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽；托泊替康及其鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽；長春新堿及其鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽；長春新堿脂質體(Onco-TCS，Inex/Elan)；甲氨蝶呤和甲氨蝶呤鈉鹽；環磷酰胺；雌莫司汀磷酸鈉；亮丙瑞林和醋酸亮丙瑞林；戈舍瑞林和醋酸戈舍瑞林；雌二醇；乙炔雌二醇；Menest酯化雌激素；Premarin結合型雌激素；5-氟尿嘧啶；bortezamib(Velcade，Millenium Pharmaceuticals)；抗細胞凋亡劑，例如去甲基丙炔苯丙胺(DES，RetinaPharma)；醛糖還原酶抑制劑，例如GP-1447(Grelan)；NZ-314(仲班酸衍生物，NipponZoki)；SG-210(Mitsubishi Pharma/Senju)；和SJA-7059(Senju)；抗高血壓藥，例如坎地沙坦西酯(Atacand/Biopress，Takeda/AstraZeneca/Abbott)；氯沙坦(Cozaar，Merck)；和賴諾普利(Zestril/Prinivil，Merck/AstraZeneca)；抗氧化劑，例如苯磷硫胺(Albert Einstein Col.Of Med./Wor Wag Pharma)；抗壞血酸及其酯；生育酚異構體及其酯；以及雷索司特(IRFI-005，BiomedicaFoscama)；生長激素拮抗劑，例如奧曲肽(Sandostatin，Novartis)；和培維索孟(Somavert，Pfizer/Genentech)；玻璃體切除試劑，例如透明質酸酶(Vitrase，ISTA Pharm./Allergan)；腺苷受體拮抗劑，例如A2B腺苷受體拮抗劑(754，Adenosine Therapeutics)；腺苷脫氨酶抑制劑，例如噴司他丁(Nipent，Supergen)；糖基化拮抗劑，例如吡多胺(Pyridorin，Biostratum)；抗老化肽，例如Ala-Glu-Asp-Gly(Epitalon，St Petersburg Inst.Bioreg.andGeron)；拓撲異構酶抑制劑，例如阿霉素(Adriamycin/Caelyx，Pharmacia/generics)；柔紅霉素(DaunoXome，Gilead/generics)；依托泊苷(Vepecid/Etopophos，Bristol-Myers Squibb/generics；伊達比星(Idamycin，Pharmacia)；伊立替康(Camptosar，Pharmacia)；托泊替康(Hycamtin，GlaxoSmithKline)；表柔比星(Ellence，Phamacia)；和雷替曲塞(Tomudex，AstraZeneca)；抗代謝劑，例如甲氨蝶呤(generic)及其鈉鹽；5-氟尿嘧啶(Adrucil，ICNPharmacia)；阿糖胞苷(Cytosar，Pharmacia/generic)；氟達拉濱(Fludara，Schering)及其與酸的鹽形式；吉西他濱(Gemsar，Eli Lilly & Co.)；卡培他濱(Xeloda，Roche)；和紫蘇醇(POH，Endorex)；烷化劑，例如苯丁酸氮芥(Leukeran，GlaxoSmithKline)；環磷酰胺(Cytoxan，Pharmacia/Bristol-Meyers Squibb)；methchlorethanine(generic)；順鉑(Platinal，Pharmacia/Bristol-Meyers Squibb)；卡鉑(Paraplatin，Bristol-Myers Squibb)；temozolominde(Temodar)和奧沙利鉑(Sanofi-Synthelabs)；抗雄激素類，例如氟他胺(Eulexin，AstraZeneca)；尼魯米特(Anandron，Aventis)；比卡魯胺(Casodex，AstraZeneca)；抗雌激素類，例如他莫昔芬(Nolvadex，AstraZeneca)；toremofine(Fareston，Orion/Shire)；Faslodex(AstraZeneca)；阿佐昔芬(Eli Lilly & Co.)；Arimidex(AstraZeneca)；來曲唑(Femera，Novartis)；Lentaron(Novartis)；Aromasin(Pharmacia)；Zoladex(AstraZeneca)；拉索昔芬(CP-366，156，Pfizer)；ERA-923(LigandAVyeth)；DCP 974(DuPont/Bristol Myers Squibb)；ZK 235253(SheringAG)；ZK1911703(Shering AG)；和ZK 230211(Shering AG)；癌基因活化抑制劑，包括例如Bcr-Abl激酶抑制劑，例如Gleevec(Novartis)；Her2抑制劑，例如曲妥單抗(Herceptin，Genentech)；MDX 210(Medarex)；E1A(Targeted Genetics)；ME103(Pharmexa)；2C4(Genentech)；C1-1033(Pfizer)；PK1 166(Novartis)；GW572016(GlaxoSmithKline)和ME104(Pharmexa)；EGFr抑制劑，例如Erbitux(Imclone/Bristol-Myers Squibb/Merck KgaA)；EGFr酪氨酸激酶抑制劑，例如吉非替尼(gefitinib)(Iressa ZD 1839，AstraZeneca)；西妥昔單抗(Erbitux，Imclone/BMS/Merck KGaA)；埃羅替尼(erlotinib)(Tarceva，OSI Pharmaceutical/Genentech/Roche)；ABX-EGF(Abgenix)；C1-1033(Pfizer)；EMD 72000(Merck KgaA)；GW572016(GlaxoSmithKline)；EKB 569(Wyeth)；PKI 166(Novartis)；和BIBX 1382(Boehringer Ingleheim)；法尼基轉移酶抑制劑，例如tipifamib(Zarnestra，Johnson & Johnson)；ionafarnib(Sarasar，Schering-Plough)；BMS-214，662(Bristol-Myers Squibb)；AZ3409(AstraZeneca)；CP-609，754(OSI Pharmaceuticals)；CP-663，427(OSI Pharmaceuticals/Pfizer)；Arglabin(NuOncology)；RPR-130401(Aventis)；A 176120(Abbott)；BIM 46228(Biomeasure)；LB 42708(LG Chem)；LB 42909(LG Chem)；PD 169451(Pfizer)；和SCH226374(Schering-Plough)；Bcl-2抑制劑，例如BCL-X(Isis)；ODN 2009(Novartis)；GX 011(Gemin X)；和TAS 301(Taiho)；細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑，例如flavopiridol(generic，Aventis)；CYC202(Cyciacel)；BMS 387032(Bristol-Myers Squibb)；BMS 239091(Bristol-Myers Squibb)；BMS 250904(Bristol-Myers Squibb)；CGP 79807(Novartis)；NP102(Nicholas Piramal)；和NU 6102(AstraZeneca)；蛋白激酶C抑制劑，例如Affmitac(Isis，Eli Lilly & Co.)；米哚妥林(PKC 412，Novartis/generic)；苔蘚抑素(NCI/GPC Biotech/generic)；KW2401(NCI/Kyowa Hakko)；LY 317615(Eli Lilly & Co.)；哌立福辛(ASTAMedica/Baxter/generic)；和SPC 100840(Sphinx)；
端粒末端轉移酶抑制劑，例如GRN 163(Geron/Kyowa Hakko)和G4T 405(Aventis)；抗體治療，包括赫賽汀(Herceptin)(Genentech/Roche)；MDX-H210(Medarex)；SGN-15(Seattle Genetics)；H11(Viventia)；Therex(Antisoma)；rituximan(Rituxan，Genentech)；Campath(ILEX Oncology/Millennium/Shering)；Mylotarg(Celltech/Wyeth)；Zevalin(IDEC Pharmaceuticals/Schering)；托西莫單抗(Bexxar，Corixa/SmithKline Beecham/Coulter)；依帕珠單抗(Lymphocide，Immunomedics/Amgen)；Oncolym(Techniclone/Schering AG)；Mab HulD10抗體(Protein Design Laboratories)；ABX-EGF(Abgenix)；infleximab(Remicade，Centocor)和依那西普(Enbrel，Wyeth-Ayerst)；反義寡核苷酸，例如Affinitac(Isis Pharmaceuticals/Eli Lilly & Co.)；和Genasence(Genta/Aventis)；融合蛋白，例如地尼白介素-毒素連接物(Ontak，Ligand)；促黃體激素釋放激素(LHRH)激動劑和促性腺激素釋放激素(GnRH)激動劑，例如戈舍瑞林(Zoladex，AstraZeneca)；亮丙瑞林(Lupron，Abbott/Takeda)；醋酸亮丙瑞林植入物(Viadur，ALZA/Bayer和Atigrel/Eligard，Atrix/Sanofi-Synthelabo)；和曲普瑞林(Trelstar，Pharmaceuticals)；酪氨酸激酶抑制劑/表皮生長因子受體抑制劑，例如吉非替尼(gefitinib)(Iressa，AstraZeneca，ZD 1839)；曲妥單抗(Herceptin，Genentech)；埃羅替尼(erlotinib)(Tarceva，OSI Phanrαaceuticals，OSI 774)；西妥昔單抗(Erbitux，Imclone Systems，IMC 225)；和pertuzumab(Omnitarg，Genentech，2C4)；核糖核苷酸還原酶抑制劑，例如gallium maltolate(Titan)；細胞毒素，例如伊羅夫文(MGI 114，MGI Pharma)；IL2治療劑，例如Leuvectin(Vical)；神經降壓素拮抗劑，例如SR 48692(Sanofi-Synthelabo)；外周σ配基，例如SR 31747(Sanofi-Synthelabo)；內皮縮血管肽ETA/受體拮抗劑，例如YM-598(Yamanouchi)；和阿曲生坦(ABT-627，Abbott)；抗高血糖藥，例如二甲雙胍(Glucophage，Bristol-Myers Squibb)及其鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽；和米格列醇(GIyset，Pharmacia/Upjohn)；抗青光眼試劑，例如多佐胺(Cosopt，Merck)；噻嗎洛爾；倍他洛爾及其鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽；阿替洛爾；和clorthalidone；抗-(染色質修飾酶)，例如suberoylanilide hyroxaxamic acid(Aton/Merck)；控制肥胖的試劑，例如胰高血糖素樣肽、phendimettrazine及其酒石酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽；去氧麻黃堿及其鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽；和西布曲明(Meridia，Abbott)及其鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽；治療貧血，例如重組人腎紅細胞生成素α(Epogen，Amgen)；重組人腎紅細胞生成素α(Eprex/Procrit，Johnson & Johnson)；重組人腎紅細胞生成素α(ESPO，Sankyo and Kirin)；和darbepoetinα重組人腎紅細胞生成素α(Aranesp，Amgen)；重組人腎紅細胞生成素β(NeoRecormon，Roche)；重組人腎紅細胞生成素β(Epogen，Chugai)；GA-EPO(Dynepo，TKT/Aventis)；重組人腎紅細胞生成素ω(Elanex/Baxter)；R 744(Roche)；和thrombopoetin(Genetech/Pharmacia)；治療嘔吐，例如異丙嗪(Phenergan，Wyeth)；丙氯拉嗪；甲氧氯普胺(Reglan，Wyeth)；氟哌利多；氟哌啶醇；屈大麻酚(Roxane)；恩丹西酮(ondasetron)(Zofran，GlaxoSmithKline)；格拉司瓊(ganisetron)(Kytril，Roche)；多拉司瓊(Anzemet，Aventis)；吲地司瓊(NN-3389，Nisshin Flour/Kyorin)；阿瑞吡坦(aprepitant)(MK-869，Merck)；帕洛諾司瓊(Roche/Helsinn/MGI Pharma)；來立司瓊(FAES)；諾匹坦銨(nolpitantium)(SR 14033，Sanofi-Synthelabo)；R1124(Roche)；VML 670(Vernalis，Eli Lilly & Co.)；和CP 122721(Pfizer)；治療嗜中性白血球減少癥，例如非格司亭(Neupogen，Amgen)；leukine(Immunex/Schering AG)；非格司亭-PEG(Neulasta，Amgen)；PT 100(PointTherapeutics)；和SB 251353(GlaxoSmithKline)；腫瘤誘導性高鈣血癥的治療，例如伊班膦酸(Bonviva)(GlaxoSmithKline)；伊班膦酸鹽(Bondronat，Roche)；氨羥二磷酸二鈉(Aredia，Novartis)；zolendronate(Zometa，Novartis)；氯膦酸鹽(Bonefos，generic)；伊卡膦酸鹽(Bisphonal，Yamanouchi)；降鈣素(Miacalcitonon，Novartis)；米諾膦酸(minodronate)(YM529/Ono 5920，Yamanouchi/Ono)；和抗-PTHrP(CAL，Chugai)；抗凝血劑，例如阿加曲班(GlaxoSmithKline)；華法林(Coumadin，duPont)；肝素(Fragmin，Pharmacia/Upjohn)；肝素(Wyeth-Ayerst)；替羅非班(Aggrastat，Merck)及其鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽；雙嘧達莫(Aggrenox，Boehringer Ingelheim)；阿那格雷(Agrylin，Shire US)及其鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽；依前列醇(Flolan，GlaxoSmithKline)及其鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽；依替巴肽(Integrilin，CORTherapeutics)；氯吡格雷(Plavix，Bristol-Myers Squibb)及其鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽；西洛他唑(Pletal，Pharmacia/Upjohn)；阿昔單抗(Reopro，Eli Lilly & Co.)；和噻氯匹定(Ticlid，Roche)；免疫抑制劑，例如西羅莫司(raparnycin，Rapamune，Wyeth-Ayerst)；他克莫司(Prograf，FK506)；和環孢菌素；組織修復劑，例如Chrysalin(TRAP-508，Orthologic-ChrysalisBiotechnology)；抗銀屑病藥物，例如蒽林；維生素D3；環孢菌素；甲氨蝶呤；阿維A酯，水楊酸；異維A酸；和皮質激素；抗痤瘡藥，例如，維A酸；過氧苯甲酰；硫-間苯二酚；壬二酸；克林霉素；紅霉素；異維A酸；四環素；米諾環素；抗皮膚寄生蟲試劑，例如撲滅司林和噻苯達唑；治療脫發，例如米諾地爾和非那雄胺；避孕藥，例如，甲羥孕酮；norgestimol；去氧孕烯；左炔諾孕酮；炔諾酮；炔諾酮；炔諾醇；和乙炔雌二醇；戒煙治療，例如，尼古丁；丁氨苯丙酮；和丁螺環酮；治療勃起障礙，例如前列地爾；和Sildenafil；DNA-烷基轉移激動劑，包括替莫唑胺；金屬蛋白酶抑制劑，例如馬立馬司他；用于控制皺紋、膀胱前列腺和骨盆底病癥的藥物，例如肉毒桿菌毒素；用于控制子宮平滑肌瘤的藥物，例如吡非尼酮、人干擾素-α、GnRH拮抗劑、Redoxifene、雌激素受體調節劑；轉鐵蛋白激動劑，包括TransMID(Xenova.Biomedix)；Tf-CRM107(KSBiomedix)；白介素-13受體激動劑，例如IL-13-PE38QQR(Neopharm)；
核酸，例如小干擾RNA(siRNA)或RNA干擾(RNAi)，具體地說，例如干擾VEGF表達的siRNA；和精神治療藥物，包括抗焦慮藥，例如氯氮卓；地西泮；氯氮卓鹽；氟西泮；哈拉西泮；普拉西泮；氯西泮(clorazepam)；夸西泮；阿普唑侖；勞拉西泮；奧沙西泮；替馬西泮；和三唑侖；以及抗精神病藥物，例如氯丙嗪；硫利達嗪；美索達嗪；三氟丙拉嗪(trifluorperazine)；氟奮乃靜；洛沙平；嗎茚酮；替沃噻噸；氟哌啶醇；匹莫齊特；和氯氮平。
本領域普通技術人員將理解，任何上述活性劑可與本發明藥物制劑組合或混合使用。這些化合物或組合物可以單一制劑形式遞送，或者可表現為同時或在分離的時間點遞送的不同制劑以影響所需的治療結果。此外，許多上述試劑具有一種以上的活性或具有一種以上的治療用途，因此，它們所歸屬的具體分類絕不是限制性的。類似地，可以單一或多制劑形式組合或混合使用各種可生物降解的生物相容賦形劑，如特定使用者所需的那樣。本領域普通技術人員根據本說明書，無需過多實驗可以確定這些活性劑與賦形劑的化合物或組合物。
可采用本領域普通技術人員已知的方法將本發明制劑滅菌備用。一些實施方式的非正式研究中采用了高壓滅菌和電子束方法，并沒有出現顯著的影響。類似地，非正式穩定性研究表明一些實施方式具有可接受的穩定性。此外，各試樣和各批間的重現性非常良好，標準差小于5％或更好。因此，標準藥物制造技術可容易地應用于本文所述技術。
本發明一個示例性實施方式包含活性劑地塞米松和賦形劑苯甲酸芐酯。地塞米松是一種糖皮質激素，典型地以醋酸鹽或磷酸氫二鈉的形式使用。糖皮質激素是抑制對各種機械、化學或免疫因素發生炎癥反應的腎上腺皮質類固醇。地塞米松的給藥可以是局部、眼周、全身(口服)或玻璃體內的。劑量隨治療狀態和個體患者反應而變化。在眼科學中，自從1957年引入0.1％地塞米松磷酸鈉溶液(Decadron，Merck & Co.)以來得到了廣泛的使用。眼用劑量取決于治療的病癥。為控制前房炎癥，局部劑量通常為1滴，一天4次直到外科手術后一個月(大約每天0.5毫克)。為了控制后段炎癥，眼周注射4毫克地塞米松，或以分份劑量的形式每天口服給予0.75-9毫克地塞米松也是常用的。玻璃體內注射0.4毫克地塞米松已與抗生素聯合給予，用于治療眼內炎。
苯甲酸芐酯(CAS 120-51-4，FW 212.3)。在過去，據報道口服給予苯甲酸芐酯可有效治療腸、支氣管、泌尿疾病，但其應用已被更有效的藥物所代替。目前，局部應用作為疥瘡和虱病的治療。Goodman & Gilman′s THEPHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS 1630(第6版，1980)；FDA批準，Fed Reg.310.545(a)(25)(i)。已批準苯甲酸芐酯在食品中以微量形式用作調味劑(FDA，Title 21，第3卷，第I章，B副章，部分172(F)，§172.515)，以及用于可注射藥物制劑的溶劑中的組分(例如參見Faslodex和Delestrogen)。
苯甲酸芐酯是相對無毒的液體，當局部應用于眼睛時不會導致損傷。Grant，TOXICOLOGY OF THE EYE 185(第2版，1974)。估計它在人體中的口服Ld50為0.5-5.0g/kg。Gosselin等，II CLIN TOX OF COMMERCIAL PROD.137(第4版，1976)。在體內，苯甲酸芐酯快速水解形成苯甲酸和苯甲醇。隨即苯甲醇氧化形成苯甲酸，然后與葡糖醛酸偶聯并以苯甲酰葡萄糖醛酸的形式在尿中排泄。在較低的程度上，苯甲酸與甘氨酸偶聯并以馬尿酸的形式在尿中排泄。HANDBOOK OF PESTICIDE TOXICOLOGY 1506(Hayes & Laws編，1991)。
當地塞米松與苯甲酸芐酯混合時可形成均一的懸浮液。25％的制劑可容易地注射。例如，當將懸浮液緩慢注射入眼睛后段時，在玻璃體中形成均一的球狀沉積物(儲庫)。儲庫保持其完整性，通過檢眼鏡尚未觀察到體內“破裂”。然后，地塞米松緩慢釋放進入后段玻璃體液。地塞米松和苯甲酸芐酯最終代謝形成在尿中排泄的副產物。
類似地，曲安奈德(TA)在苯甲酸芐酯中形成可注射的懸浮液，體內保持其完整性。在涉及眼內注射TA/苯甲酸芐酯制劑的兔試驗中，如下所述，體內觀察到TA接近零級釋放，持續一年以上(數據未示出)。較小的劑量導致更快速的釋放曲線，使得TA在6個月的時間內釋放(數據未示出)。Dex和TA制劑都可用于在內障外科手術或置換術后治療眼睛。
本發明的一方面提供了一種包含活性劑和LSBB賦形劑的組合物，可用于治療內障外科手術導致的虹膜新生血管形成，視網膜中央靜脈阻塞中的黃斑水腫，細胞移植(視網膜色素細胞移植)，囊樣黃斑水腫，假晶狀體囊樣黃斑水腫，糖尿病黃斑水腫，眼球軟化前眼張力過低，增殖性玻璃體視網膜病變，增殖型糖尿病視網膜病變，滲出性與年齡相關的黃斑退行性改變，廣泛滲出性視網膜脫離(Coat′s病)，糖尿病視網膜水腫，彌漫性糖尿病黃斑水腫，缺血性眼病，慢性局部免疫性角膜移植反應，新生血管性青光眼，睫狀環玻璃體切除(對于增殖型糖尿病視網膜病變)，增殖型玻璃體視網膜病變的睫狀環玻璃體切除，交感性眼炎，中間葡萄膜炎，慢性葡萄膜炎，眼內感染如眼內炎，伊爾文-蓋斯綜合征。
本發明的另一個實施方式提供生育酚和/或生育三烯酚及其酯與胰島素的制劑和應用，用于胰島素的經皮遞送以控制糖尿病。生育酚和/或生育三烯酚及其酯具有運載治療劑通過皮膚進入體內的杰出能力，尤其是中等分子量的蛋白質如胰島素。事實上，考慮可有許多其它治療劑(例如，類固醇、NSAID、抗生素、激素、生長因子、抗癌劑等)，可以與生育酚和/或生育三烯酚及其酯有效地經皮遞送制劑。
繞過口服藥物遞送導致的肝臟酶轉化和腸內消化進程(也可引起胃部不適)的優點促進了研究，以發現替代方法。初期例子是糖尿病的胰島素治療。一些胰島素療法目前狀態的指導和綜述是Owens，1 Nature Reviews/Drug Discovery529-540(2002)；Cefalu，113(6A)Am J Med 25S-35S(2002)；Nourparvar等，25(2)Trends Pharmacol Sci，86-91(2004)。為了避免每天多次痛苦的皮下注射，產生了替代途徑，例如含服/舌下、直腸、鼻內、肺和經皮。但是尚未發現完全可接受的替代注射的方式。最有希望的是經肺系統(Exubra，Pfizer/Aventis；AERxiDMS，Aradigm/Novo Nordisk)和本文所述的涉及生育酚和/或生育三烯酚及其酯用作治療劑的穿透載體的新型經皮遞送制劑。
胰島素和其它治療劑的簡單無痛經皮遞送的愿望促進了多年來許多經皮方法的發展(離子電滲療法(電荷)；超聲透入療法(超聲)；光增強療法(脈沖激光)；熱；轉移體(脂囊泡)；和促滲劑(DMSO，NMP等))，但結果都不完善。認為經皮遞送受到皮膚對大分子親水多肽如胰島素相對不透性的阻礙。然而，當以與α-醋酸生育酚的緊密混合物形式應用在皮膚上時，本發明可提供以緩釋方式遞送進入血流的有效水平的胰島素。在小鼠模型中，當以與α-醋酸生育酚的緊密混合物形式應用在小鼠皮膚上時，有效水平的胰島素以緩釋方式被遞送入小鼠血流。
因為長期以來生育酚用作防曬和化妝品制劑的成分，存在許多生育酚應用于皮膚以及顯示其遷移通過皮膚的參考文獻。例如參見Zondlo，21(增補3)Int JToxicol，51-116(2002)。這些報道顯示生育酚可容易且安全地透過皮膚，但都沒有公開生育酚作為治療劑的滲透促進劑或載體穿過皮膚進入體內的任何應用。事實上，近來對102種經皮藥物遞送的化學滲透促進劑的綜述并沒有提及生育酚或生育三烯酚。Karande等，102(13)Proc Natl Acad Sci USA，4688-93(2005)。
允許治療劑容易且有效地轉移透過皮膚進入體內的生育酚制劑可采用α、β、γ和δ生育酚的d、l和dl異構體及其酯(甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、C4-C20直鏈和支鏈脂肪酸酯、馬來酸酯、丙二酸酯、反丁烯二酸酯、琥珀酸酯、抗壞血酸酯和煙酸酯)；α、β、γ和δ生育三烯酚的d、l和dl異構體及其酯(甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、C4-C20直鏈和支鏈脂肪酸酯、馬來酸酯、丙二酸酯、反丁烯二酸酯、琥珀酸酯、抗壞血酸酯和煙酸酯)。
進一步與生育酚有關，本發明的另一個實施方式提供了2-乙酰氧基苯甲酸及其脂肪族酯與生育酚和生育三烯酚和甘草提取物的制劑。具體地說，該方面提供了采用生育酚和/或生育三烯酚和/或甘草提取物與2-乙酰氧基苯甲酸(2-ABA)及其一些脂肪族酯的可注射、可吸收或局部制劑，具有所有眾所周知的2-ABA及其脂肪族酯的醫療優點，同時基本上避免了通常與2-ABA自身的消化相關的胃腸道毒性。
與近年來開發的特異性COX-2抑制非甾體抗炎藥如塞來考昔、羅非考昔等不同，相信多年來與2-ABA的藥物經歷已很好地明確了其優點和缺點。特異性COX-2抑制劑的全部優點和問題仍在發現中。關于“傳統”NSAID如2-ABA、布洛芬、萘普生、酮洛芬、雙氯芬酸、吲哚美辛等，越來越多的證據表明它們對胃和小腸的損傷。雖然特異性COX-2抑制劑已顯示比2-ABA少的胃腸道問題，但出現了與特異性COX-2抑制劑相關的嚴重心血管問題。對于2-ABA來說，其通常鎮痛抗炎作用是眾所周知的；隨著COX-1和COX-2抑制劑的化學性質的揭示，與COX-1抑制相關的心臟保護性與COX-2特異性抑制劑的心血管安全性問題形成鮮明對比。2-ABA的胃腸道毒性是因為其COX-1抑制。事實上，塞來考昔、羅非考昔等較低數量級的胃腸道及類似問題是由于其僅COX-2抑制。但是，有趣的是，在COX-1致病動物中常出現的腸問題指出了2-ABA胃腸道毒性的更微妙的原因。COX-1和2酶的伴隨抑制可能是該原因。
無論2-ABA胃腸道毒性的機制如何，2-ABA在體內其它區域中顯示的優點鼓勵尋找使該分子通過腸道而不造成損傷的方法。當然，注射或局部應用可避開胃腸道，但主要給藥模式是口服攝取。已報道了降低口服攝取的2-ABA腸道刺激的三種截然不同的方法。第一種，也是最成功的，是由Rainsford和Whitehouse在1980(10(5)Agents and Actions，451-56)中報道的大鼠和豬的研究中的發現，2-ABA的甲酯、乙酯和苯酯實際上不具有引起胃潰瘍的活性，而仍然具有幾乎所有2-ABA的抗炎性質。意外地，2-ABA酯口服給藥的研究沒能進一步深入。已報道了局部應用2-ABA酯來控制痤瘡、防曬、緩解蟲咬。參見美國專利4,244,948、4,454,122和3,119,739。第二種降低2-ABA胃不良應激的方法推薦富含生育酚和/或生育三烯酚的飲食，導致損傷形成降低約30％-40％，不像2-ABA酯那樣廣泛。例如參見Jaarin等，13(增補)Asia Pac J Clin Nutr，5170(2004)；Nafeeza等，11(4)Asia Pac J Clin Nutr 309-13(2002)；Sugimoto等，45(3)Dig Dis Sci，599-605(2000)；Stickel等，66(5)Am J Clin Nutr 1218-23(1997)。第三種降低胃不良應激的方法是伴隨口服給予甘草提取物(甘草皂苷)與2-ABA。Rainsford & Whitehouse，21 Life Sciences 371-78(1977)；Dehpour等，46 J Pharm Pharmacol 148-49(1994)。與單獨2-ABA相比，這可降低潰瘍66％-80％。尚未嘗試將2-ABA或其酯、生育酚(或其乙酸酯)和/或生育三烯酚(或其乙酸酯)以及甘草提取物組合在一起的制劑。
通過直接注射治療眼或關節炎癥疾患可避免攝取途徑的胃不良應激和全身暴露不良。攝取人體通常處方的2-ABA劑量(0.650-1.3克)可導致血漿中組合的2-ABA/2-羥基苯甲酸(2-HBA)水平約為20-100微克/毫升。Kralinger等，35Ophthalmic Res 107(2003)。兔眼研究表明，在該血漿水平下2-ABA/2-HBA在玻璃體中的粘度為5-10微克/毫升。2-ABA水平比2-HBA水平要低的多，因為30分鐘內血漿中約97％的2-ABA水解形成2-HBA。一旦剩余的2-ABA到達玻璃體，在該環境中其水解速率大大降低。玻璃體中初始水平4微克/毫升在1.5-2小時內減半。沒能很好地確定2-HBA的半衰期，因為其初始濃度由于2-ABA轉化形成2-HBA而增加；但半衰期大概是2-ABA的兩倍。Valeri等，6(3)Lens& Eye Toxicity Res 465-75(1989)。這就突出了直接注射超過口服(全身)給藥的另一個優點注射避免了2-ABA在到達靶部位之前水解過程中乙酰基的大量損失。已顯示2-ABA抗炎作用的主要方法是其不可逆地將乙酰基插入COX1和2酶中滅活這些酶的能力。Roth & Majerus，56 J Clin Invest 624-32(1975)。在眼中該反應的ID50確定為0.9-9.0微克/毫升。Higgs等，6(增補)Agents & Actions167-75(1979).Kahler等，262(3)Eur J Pharmacol 261-269(1994)。
眼中可注射緩釋(ISR)2-ABA制劑的一個例子是將1.0毫升含1.67毫克的硅油填塞注射入兔眼玻璃體房中。試驗中僅測定2-HBA，觀察到6小時內初始突釋640微克/毫升。20小時后2-HBA降低至20微克/毫升，120小時后降低至5微克/毫升。Kralinger等，21(5)Retina 513-20(2001)。在ISR制劑中使用2-ABA乙酯可得到比2-ABA長的半衰期(較長的持續遞送)，因為酯的疏水性增加。并且，將2-ABA酯或2-ABA包含入疏水賦形劑如生育酚(或其乙酸酯)或生育三烯酚(或其乙酸酯)中可產生更長的持續遞送。
由攝取650毫克劑量的2-ABA得到的2-ABA和2-HBA在血液和滑液(人膝關節)中的分布試驗顯示，2-ABA在7.7分鐘時的最大血漿水平3.3微克/毫升，2-HBA在10.9分鐘時的最大血漿水平23微克/毫升。2-ABA在19.4分鐘時的最大滑液水平為2.5微克/毫升，2-HBA在21.9分鐘時的最大滑液水平為14.5微克/毫升。Soren，6(1)Scand J Rheumatol 17-22(1977)。75分鐘后2-ABA在血中消失，2.3-2.4小時后在滑液中消失。將20微克/毫升2-ABA注射入成人膝關節33毫升滑液的試驗也揭示組合的2-ABA/2-HBA的平均半衰期為2.4小時。Owen等，38 Br J clin Pharmac 347-55(1994)；Wallis等，28 Arthritis Rheum441-49(1985)。
除了上文提及的與包括局部應用2-ABA酯制劑的抗炎療法有關的參考文獻之外，還存在涉及2-ABA酯(美國專利3,119,739，美國專利申請公開2002-0013300)或2-ABA(美國專利4,126,681)用作皮膚刺激或傷口愈合鎮痛藥的其它參考文獻。然而，其它報道揭示局部應用2-ABA緩解蟲咬疼痛(Balit等，41(6)Toxicol Clin Toxicol 801-08(2003))或變態反應(Thomsen等，82 ActaDerm Venereal 30-35(2002))的效果較差。皮膚應用2-ABA的氯仿溶液(Kochar等，47(4)J Assoc Physicians India 337-40(1999))或2-ABA在市售皮膚潤濕劑中的漿液(Balakrishnan等，40(8)Int J Dermatol 535-38(2002))發現緩解急性皰疹神經疼痛較好的效果。應注意，大多數該類報道的制劑包含水。因此，除非制備后立即使用這些制劑，2-ABA或其酯很可能顯著水解除去乙酰基，得到效力較低的2-HBA衍生物。為實現有用的儲存期，局部2-ABA和2-ABA酯制劑中需要非水或非醇透過輔料。
因此，在本發明的實施方式中，制劑中使用的組分選自以下兩組組I2-乙酰氧基苯甲酸，2-乙酰氧基苯甲酸甲酯，2-乙酰氧基苯甲酸乙酯，2-乙酰氧基苯甲酸正丙酯，2-乙酰氧基苯甲酸異丙酯，2-乙酰氧基苯甲酸正丁酯，2-乙酰氧基苯甲酸異丁酯。
組IIα、β、γ和δ生育酚的d、l和dl異構體及其乙酸酯；α、β、γ和δ生育三烯酚的d、l和dl異構體及其乙酸酯；以及甘草提取物或脫甘草化(deglycyrrhized)甘草提取物。
因此，本發明的一方面涉及選自組I的化合物與選自組II的化合物的新型混合物，產生基本上具有所有2-ABA的有益治療性質但2-ABA相關胃不良應激大大減少直到消失的口服給藥制劑。這些用于攝取的新型制劑的一般組成是350pts/wt 2-ABA或400-500pts/wt 2-ABA酯與40-400pts/wt生育酚或其乙酸酯加35-110pts/wt生育三烯酚或其乙酸酯加400-400pts/wt甘草提取物或脫甘草化甘草提取物的混合物。含生育酚和生育三烯酚混合物的方便來源或是棕櫚籽油提取物(Carotech Inc.等供應商)或米糠油提取物(Eastman Chemicals等供應商)。一些證據優選棕櫚籽油，因為它具有較高的δ生育三烯酚含量。Theriault等，32(5)Clin Biochem 309-19(1999)；Yap等，53(1)J Pharm Pharmacol 67-71(2001)。
制劑的一個非限制性例子是350毫克2-ABA(或400毫克2-ABA乙酯)；200毫克生育酚/生育三烯酚(棕櫚籽油提取物)；和125毫克甘草提取物。該制劑可方便地包含在明膠膠囊中，每天按照需要攝取1-8個膠囊以緩解人體或動物體內的炎癥狀態。
本發明的另一方面涉及2-ABA或2-ABA酯與生育酚或生育酚乙酸酯的新型緩釋混合物，用于眼內或關節內注射作為人體或動物眼睛或關節炎癥狀態的治療。這些組分在制劑中含量的一般范圍為5-95pts/wt 2-ABA酯或微粉化2-ABA和95-5pts/wt生育酚或其乙酸酯。制劑的一個非限制性例子是250pts/wt 2-ABA乙酯或微粉化2-ABA；400pts/wt α-dl或d-生育酚乙酸酯。該制劑可由20號-30號注射針以10-100毫克等分試樣注射入眼睛玻璃體房，以提供治療水平的2-ABA或其酯在10天到1年時間內的持續釋放。類似地，可將10-3000毫克的制劑注射入人體或動物關節的滑液腔中，以提供在10天到1年時間內的抗炎治療。
本發明的又一方面涉及5-95pts/wt 2-ABA或其酯與95-5pts/wt生育酚、生育酚乙酸酯和/或生育三烯酚、生育三烯酚乙酸酯的新型制劑，用于透過人體或動物皮膚的局部應用，以緩解皮膚或關節中的炎癥或疼痛。同樣，生育酚和生育三烯酚的方便來源是棕櫚籽油或米糠油提取物。特定的非限制性制劑是60pts/wt 2-ABA乙酯或微粉化2-ABA；40pts/wt棕櫚籽油提取物。
無需進一步加工，本領域技術人員根據上述說明可以最大程度利用本發明。下面的實施例僅僅是示例性的，而不是以任何方式限制本說明的其余部分。
實施例實施例1在65℃下96小時，從1，3-丙二醇制備聚(碳酸1，3-丙二醇酯)I。
在23.6克(0.2摩爾)碳酸二乙酯(b.p.128℃)中加入含0.05克(1.25毫摩爾)金屬鈉的15.2克(0.2摩爾)1，3-丙二醇，得到兩個液相。將該反應物置于65℃烘箱的開放容器中，不時震搖。12小時后，反應物形成重38.0克的均勻溶液。整個反應中由于乙醇損失0.4摩爾(18.4克)的理論重量為20.4克。繼續加熱和不時震搖，24小時產生27.0克，48小時23.2克，72小時21.4克，96小時17.4克。將15毫升5％醋酸水溶液加入到兩相中洗滌產物油。頂層是水溶性相。用15毫升水洗滌10.5毫升底層相，得到7.5毫升非水溶性油形式的聚(碳酸1，3-丙二醇酯)低聚物。
實施例2在110-150℃下26小時，從1，3-丙二醇制備聚(碳酸1，3-丙二醇酯)II。
將含0.1克金屬鈉(2.5毫摩爾)和118克(1.0摩爾)碳酸二乙酯的76克(1.0摩爾)1，3-丙二醇混合物加熱至110℃。一旦反應物達到60℃，形成均勻溶液。加熱8小時后，反應物損失48克(52％乙醇的理論含量)。然后將溫度升高到150℃。10小時后，反應物又損失46克。產品液滴完全溶解在水中。將所得97克油與6克(0.05摩爾)碳酸二乙酯混合，在150℃下加熱所得溶液并不時攪拌。
8小時后，發現所得漿液部分不溶于水。產物用100毫升5％醋酸水溶液洗滌，然后用100毫升水洗滌四次，得到46.1克淡黃色的粘稠油(46.1/102＝45％產率)。
實施例3從二-1，2-丙二醇制備聚(碳酸二-1，2-丙二醇酯)。
在59.0克(0.5摩爾)碳酸二乙酯中加入67.0克(0.5摩爾)已與0.02克鈉反應形成均勻溶液的二-1，2-丙二醇。將反應物置于100℃的開口燒瓶中。12小時后，溶液損失23.4克(約為46克乙醇理論含量的50％)。150℃下再15小時后，反應物共損失53.2克，得到部分不溶于水的漿液。產物用100毫升5％的醋酸水溶液洗滌，再用100毫升水洗滌四次，得到25.2克無色粘稠的水不溶性液體聚(碳酸二-1，2-丙二醇酯)低聚物。
實施例4從三-1，2-丙二醇制備聚(碳酸三-1，2-丙二醇酯)。
在0.1克金屬鈉中加入96.0克(0.5摩爾)三-1，2-丙二醇。5分鐘后，鈉反應產生淡黃色油。將59.0克(0.5摩爾)碳酸二乙酯加入到該液體中，將所得均勻溶液在開口燒瓶中加熱至110℃。6小時后，反應物損失28.0克(61％的理論量)。然后將黃色溶液在125℃下加熱8小時，這時反應物共損失48克(104％的理論量)。另外加入6.0克(0.5摩爾)碳酸二乙酯并將溫度升高到150℃。6小時后，粘稠黃棕色產物溶液用100毫升5％的醋酸水溶液洗滌，再用100毫升水洗滌四次，得到48克粘稠橘色的水不溶性液體低聚物。
實施例5測定地塞米松或曲安奈德從其緩釋制劑(SRF)釋放曲線的分析過程。
標記用于釋放研究的小管并記錄各管重量。在各管中加入3-4克0.9％鹽水溶液并記錄重量。然后，將SRF注入或置于小管底部。記錄SRF的重量。再加入一定量的0.9％鹽水溶液直到共10克鹽水。將所得小管保存在37℃孵育箱或水浴中。定期取樣，用HPLC裝置測定地塞米松或曲安奈德的釋放曲線。根據以下過程進行取樣操作使用一次性地吸管，從各管小心吸取8克含地塞米松或曲安奈德的鹽水溶液。然后再將8克0.9％的鹽水溶液加入到個管中。取樣后將小管保存在37℃下。
采用帶有自動采樣器的Beckman Gold設備進行HPLC分析。準備了三種不同濃度的地塞米松或曲安奈德在水中的校準物。將校準物和樣品分別注入含保護柱(C18，4.6mm×1cm)的C18柱(Rainin，250×4.6mm)進行分析。用45％(或50％)乙腈/水流動相洗脫柱，流速1.0毫升/分鐘，室溫下允許時間7(或6)分鐘。檢測器波長采用238nm。采用Beckman Gold設備的軟件，由標準曲線計算各樣品中地塞米松或曲安奈德(保留時間，6-4分鐘)的濃度。
HPLC運行期間設定清洗HPLC柱的洗滌程序。每三或四次注射后，將含20微升乙腈的樣品注到柱上，用99％乙腈/水流動相洗脫柱，流速1毫升/分鐘，運行時間7分鐘。然后，通過注入20微升乙腈，用45％(或50％)乙腈/水洗脫，流速1毫升/分鐘，運行時間7分鐘，使柱平衡回到初始流動相。
記錄HPLC確定的取樣時間和活性成分(例如地塞米松或曲安奈德)濃度并列表。由Microsoft Excel軟件程序各自計算百分藥物釋放和藥物釋放的量。
實施例6制備地塞米松在聚(碳酸1，3-丙二醇酯)I中的混合物及其釋放曲線。
制備10％地塞米松在聚(碳酸1，3-丙二醇酯)I中的混合物將1份重量的地塞米松與9份重量實施例1制備的聚(碳酸1，3-丙二醇酯)I混合。室溫下攪拌所得懸浮液直到形成均一混合物。然后將混合物等分并測定釋放曲線，如圖1所示。
制備20％地塞米松在聚(碳酸1，3-丙二醇酯)I中的混合物將兩份重量的地塞米松與8份重量實施例1制備的聚(碳酸1，3-丙二醇酯)I混合。室溫下攪拌所得懸浮液直到形成均一混合物。然后將混合物等分并測定釋放曲線，如圖1所示。
實施例7制備地塞米松在聚(碳酸1，3-丙二醇酯)II中的混合物及其釋放曲線。
制備5％地塞米松在聚(碳酸1，3-丙二醇酯)II中的混合物將1份重量的地塞米松與19份重量實施例2制備的聚(碳酸1，3-丙二醇酯)II混合。室溫下攪拌所得懸浮液直到形成均一混合物。然后將混合物等分并測定釋放曲線，如圖2所示。
制備10％地塞米松在聚(碳酸1，3-丙二醇酯)II中的混合物將1份重量的地塞米松與9份重量實施例2制備的聚(碳酸1，3-丙二醇酯)II混合。室溫下攪拌所得懸浮液直到形成均一混合物。然后將混合物等分并測定釋放曲線，如圖2所示。
實施例8制備地塞米松在聚(碳酸二-1，2-丙二醇酯)中的混合物及其釋放曲線。
制備5％地塞米松在聚(碳酸二-1，2-丙二醇酯)中的混合物將1份重量的地塞米松與19份重量實施例3制備的聚(碳酸二-1，2-丙二醇酯)混合。室溫下攪拌所得懸浮液直到形成均一混合物。然后將混合物等分并測定釋放曲線，如圖3所示。
制備10％地塞米松在聚(碳酸二-1，2-丙二醇酯)中的混合物將1份重量的地塞米松與9份重量實施例3制備的聚(碳酸二-1，2-丙二醇酯)混合。室溫下攪拌所得懸浮液直到形成均一混合物。然后將混合物等分并測定釋放曲線，如圖3所示。
制備20％地塞米松在聚(碳酸二-1，2-丙二醇酯)中的混合物將2份重量的地塞米松與8份重量實施例3制備的聚(碳酸二-1，2-丙二醇酯)混合。室溫下攪拌所得懸浮液直到形成均一混合物。然后將混合物等分并測定釋放曲線，如圖3所示。
實施例9制備地塞米松在聚(碳酸三-1，2-丙二醇酯)中的混合物及其釋放曲線。
制備5％地塞米松在聚(碳酸三-1，2-丙二醇酯)中的混合物將1份重量的地塞米松與19份重量實施例4制備的聚(碳酸三-1，2-丙二醇酯)混合。室溫下攪拌所得懸浮液直到形成均一混合物。然后將混合物等分并測定釋放曲線，如圖4所示。
制備10％地塞米松在聚(碳酸三-1，2-丙二醇酯)中的混合物將1份重量的地塞米松與9份重量實施例4制備的聚(碳酸三-1，2-丙二醇酯)混合。室溫下攪拌所得懸浮液直到形成均一混合物。然后將混合物等分并測定釋放曲線，如圖4所示。
實施例10制備地塞米松在苯甲酸芐酯中的混合物及其釋放曲線。
為制備20％地塞米松在苯甲酸芐酯中的混合物，將2份重量的地塞米松與8份重量的苯甲酸芐酯混合。室溫下攪拌所得懸浮液直到形成均一混合物。然后將混合物等分并測定釋放曲線，如圖5所示。
在類似于20％制劑的條件下制備含5％和50％地塞米松的苯甲酸芐酯制劑，只是地塞米松/苯甲酸芐酯的重量比不同。制備5％和50％地塞米松在苯甲酸芐酯中的混合物，將所得混合物等分并取小部分測定釋放曲線，如圖5所示。
地塞米松在苯甲酸芐酯中形成均一懸浮液。25％的制劑可容易地注射。當將懸浮液緩慢注入眼后段時，在玻璃體中形成均一的球狀沉積物(儲庫)。然后，地塞米松緩慢釋放進入后段玻璃體液。地塞米松和苯甲酸芐酯最終代謝成副產物，在尿中排泄。
實施例12制備地塞米松在二苯甲酸二甘醇酯中的混合物及其釋放曲線。
將1份重量的地塞米松(Dex)與9份重量的二苯甲酸二甘醇酯混合，制備10％地塞米松在二苯甲酸二甘醇酯中的混合物。室溫下攪拌所得懸浮液直到形成均一混合物。然后將混合物等分并測定釋放曲線，如圖6所示。
采用類似于10％Dex/二苯甲酸二甘醇酯制劑的條件，只是重量比不同，制備5％和25％Dex/二苯甲酸二甘醇酯制劑。將所得混合物等分并取小部分測定釋放曲線，如上所述。所得釋放曲線如圖6所示。
實施例13制備曲安奈德在二苯甲酸二甘醇酯中的混合物及其釋放曲線。
制備5％、10％和25％曲安奈德在二苯甲酸二甘醇酯中的混合物分別將0.5、1.0或2.5份重量的曲安奈德與9.5、9.0或7.5份重量的二苯甲酸二甘醇酯混合。室溫下攪拌所得懸浮液直到形成均一混合物。然后將混合物等分并測定釋放曲線，如上所述。所得釋放曲線如圖7示。
實施例14制備地塞米松在d-生育酚或d，l-生育酚乙酸酯中的混合物及其釋放曲線。
為制備10％Dex在d-生育酚中的混合物，將1份重量的Dex與9份重量的d-生育酚混合。室溫下攪拌所得懸浮液直到形成均一混合物。然后將混合物等分并測定釋放曲線，如圖8所示。
為制備20％Dex在d-生育酚中的混合物，將2份重量的Dex與8份重量的d-生育酚混合。室溫下攪拌所得懸浮液直到形成均一混合物。然后將混合物等分并測定釋放曲線，如圖8所示。
為制備50％Dex在d，l-生育酚乙酸酯中的混合物，將5份重量的Dex與5份重量的d，l-生育酚乙酸酯混合。室溫下攪拌所得懸浮液直到形成均一混合物。然后將混合物等分并測定釋放曲線，如圖8所示。
實施例15用地塞米松和二苯甲酸二甘醇酯制造固體藥物遞送系統及其釋放曲線。
將一定重量的地塞米松粉末和二苯甲酸二甘醇酯用研缽和研棒充分混合。將混合物置于2毫米直徑的Parr壓片機中，25℃下形成適用于植入的固體小丸。然后在微量天平上稱重新形成的小丸，然后測定其體外動力學，如圖9所示。
實施例16用地塞米松和苯甲酸芐酯制造固體藥物遞送系統及其釋放曲線。
將一定重量的地塞米松粉末和苯甲酸芐酯用研缽和研棒充分混合。將混合物置于2毫米直徑的Parr壓片機中，25℃下形成適用于植入的固體小丸。然后在微量天平上稱重并記錄新形成的小丸，然后測定其體外動力學，如圖10所示。
實施例17用地塞米松和生育酚琥珀酸酯制造固體藥物遞送系統及其釋放曲線。
將地塞米松粉末和生育酚琥珀酸酯粉末以50/50的重量比充分混合。將充分混合的粉末填充入單筒式擠壓機中，65℃下加熱1小時，然后擠壓通過1毫米的孔。從經擠壓的細絲切割適合植入的各種尺寸的微粒，用于體外動力學試驗，如圖11所示。
實施例18組合制劑。
兩種或多種藥物的組合可方便地與賦形劑如苯甲酸芐酯配制形成活性劑的緩釋和控釋。體積、濃度和成分百分比變量是影響藥物釋放持續時間和治療濃度的因素。例如，在20％(重量)1∶1地塞米松∶環丙沙星的苯甲酸芐酯制劑中，兩種藥物的釋放曲線相似，持續時間約為28-35天。兩種藥物的釋放曲線如圖12A所示。
另一種有用的組合物包含地塞米松和環丙沙星，其中地塞米松∶環丙沙星為3∶1。各個藥物釋放的持續時間顯著延長，地塞米松約為60天，環丙沙星更長，如圖12B所示。
實施例19注射的含Dex制劑的藥物動力學及代謝。
為測定體內的地塞米松的體內釋放，使用25重量％地塞米松在苯甲酸芐酯中的組合物(DB)25微升(低劑量)含6毫克地塞米松，50微升(高劑量)含12毫克地塞米松。苯甲酸芐酯用作對照品。
在24只兔中研究DB組合物的體內釋放。將25微升25％DB注射入12只動物的眼后段，對側眼睛作為對照品。另外12只動物的一只眼中接受50微升DB，另一只眼中接受50微升BB對照品。在合適的時間點處死動物，外科手術取出玻璃體液樣品。用高效液相色譜法(HPLC)測定地塞米松濃度，如實施例5所述。
對于高劑量組，置入后第一周釋放的地塞米松濃度最大，從第7天到第90天平均為5.56微克/毫升，第90天下降到平均水平1.85微克/毫升。對于低劑量組，從第7天到第60天地塞米松的平均水平為2.8微克/毫升，下降到平均水平0.8微克/毫升。圖13。在所有對照眼中未檢測到地塞米松。
臨床上，接受對照品或低或高劑量DB的24只動物在整個試驗期間未顯示炎癥或感染跡象。每周通過裂隙燈檢眼鏡檢查和眼底鏡檢查對動物進行兩次檢查。未觀察到白內障、玻璃體或視網膜異常的跡象。
關于組織病理學，對三只動物在一只眼中注射25微升DB，在對側眼睛中注射25微升對照品(BB)。另外三只動物在一只眼睛中注射50微升DB，在另一只眼睛中注射50微升BB。對它們進行每周臨床觀察，并在第30天(低劑量組)和第90天(高劑量組)處死進行組織病理學測定。將眼睛固定在10％緩沖福爾馬林中，H&E染色后檢查。包括角膜的前段、前房、虹膜、睫狀體和晶狀體正常。色素上皮、布魯赫膜和脈絡膜都在正常范圍內。參見圖14。處理組和對照組眼睛的組織病理學之間沒有明顯差異。
為進一步測定DB的體內抗炎作用，將25微升25％DB注射入三只重3-3.5千克的新西蘭白兔(NZW)一只眼睛的玻璃體中。24小時后，將2.5毫克牛血清白蛋白(BSA)注入兩只眼睛。每天檢查動物并進行眼科檢查。在第10天到第14天，在未用DB保護的眼睛中出現帶有嚴重纖維反應的葡萄膜炎。在注射DB的眼睛中，檢查觀察到極少或未觀察到炎癥。在組織病理學上，未保護的眼睛中，在葡萄膜組織以及前房和玻璃體腔中出現慢性或急性炎癥細胞。在保護的眼睛中，極少出現炎癥跡象，脈絡膜中很少有圓細胞浸潤。角膜、虹膜、視網膜和脈絡膜組織上完整。參見下表1。
表1NZW中的炎癥
BSA牛血清白蛋白；DB25％地塞米松/苯甲酸芐酯；OD右眼，OS左眼；0-4后段炎癥嚴重性，4+最嚴重另外三只NZW兔靜脈內(IV)免疫接種10毫克BSA。21天后，在皮內注射0.5毫克BSA/0.1毫升鹽水之后，所有動物顯示強(+4)阿瑟斯反應，表明動物對BSA產生全身免疫。在第30天，每只動物的一只眼睛玻璃體內注射25微升25％DB組合物，24小時后在兩只眼睛中注射0.5毫克BSA/0.1毫升生理鹽水。隨后的7-10天中，未保護眼睛中發生并持續出現嚴重的葡萄膜炎，而保護的眼睛判斷為正常。在第60天，重復皮膚試驗顯示，(+4)阿瑟斯反應保持不變，再次注射0.5毫克BSA/0.1毫升生理鹽水顯示和第30天觀察相類似的保護作用。這些研究提示，DB在實驗眼中具有即時和持續的保護作用。當在第90天再次用0.5毫克BSA/0.1毫升生理鹽水激發這些動物時，所有眼睛中都發生葡萄膜炎，但在保護(DB)的眼睛中炎癥的嚴重程度較低。參見下表2。25微升DB的抗炎保護作用持續60天。在第90天，眼睛中存在不足治療水平的地塞米松。
表2保護和未保護NZW眼中的炎癥
BSA牛血清白蛋白；DB25％地塞米松/苯甲酸芐酯；OD右眼，OS左眼；0-4后段炎癥嚴重性，4+最嚴重另外三只NZW兔類似地用10毫克BSA靜脈注射免疫。24小時后，在每只動物的一只眼睛中注射50微升25％DB。三個月后(第90天)，真皮內皮膚試驗誘發+4反應。一周后，在每只動物的兩只眼睛中注射0.5毫克BSA/0.1毫升生理鹽水。與對側未保護的眼睛相比，保護的眼睛(注射50微升25％DB)顯示極少或未顯示臨床上的葡萄膜炎。這就表明，局部用BSA激發后，地塞米松的緩慢持續釋放能夠保護眼睛長達三個月。參見下表3。
表3保護的NZW眼睛中的持續保護作用
BSA牛血清白蛋白；DB25％地塞米松/苯甲酸芐酯；OD右眼，OS左眼；0-4后段炎癥嚴重性，4+最嚴重實施例20注射的含TA制劑的藥物動力學及代謝。
采用25重量％TA(曲安奈德)在苯甲酸芐酯中的組合物(TA/B)25微升含7.0毫克TA，50微升含14毫克TA。苯甲酸芐酯(BB)用作對照品。
在27只兔中研究TA的體內釋放。將25微升組合物注入12只動物一只眼睛的后段，對側眼睛接受25微升BB。另外12只動物的一只眼睛的后段中接受50微升相同的組合物，另一只眼接受50微升BB。在適當的時間點處死動物(各時間點n＝3)，外科手術取出玻璃體液樣本，由高效液相色譜法(HPLC)測定TA濃度，如實施例5所示。24小時，50微升TA/B的TA平均玻璃體濃度為3.25微克/毫升；1個月為2.45微克/毫升；三個月為1.45微克/毫升；6個月為1.56微克/毫升。超過6個月后的平均玻璃體TA水平為2.17微克/毫升。24小時處，25微升TA/B動物的TA平均玻璃體濃度為1.78微克/毫升；1周為1.31微克/毫升；1個月為0.81微克/毫升；三個月為0.4微克/毫升；6個月為0.36微克/毫升，超過6個月平均為0.93微克/毫升。在所有對照眼睛中未檢測到TA。參見圖15。對于25微升劑量，270天內觀察到接近零級的體內釋放(數據未示出)。對于50微升劑量，365天內觀察到接近零級的體內釋放(數據未示出)。
臨床上，接受BB對照品的27只動物在整個試驗期間未顯示炎癥或感染跡象。每周通過裂隙燈檢眼鏡檢查和眼底鏡檢查對動物進行兩次檢查。未觀察到白內障、玻璃體或視網膜異常的跡象。
關于組織病理學，在6只動物的右眼中注射50微升25％TA/B，另一只眼睛中注射50微升BB。對它們進行每周臨床觀察，并在第180天處死進行組織病理學測定。將眼睛固定在10％緩沖福爾馬林中，H&E染色后鑒定。包括角膜的前段、前房、虹膜、睫狀體和晶狀體正常。后段的組織病理學(包括玻璃體、視網膜、視細胞、色素上皮、布魯赫膜和脈絡膜)都在正常范圍內。處理組和對照組眼睛的組織病理學之間沒有明顯差異。
實施例21含Dex的固體植入物。
在NZW兔前房中研究從固體植入物釋放的地塞米松水平。25℃下，將50∶50地塞米松(Upjohn)和dl-α生育酚琥珀酸酯(Sigma)的混合物擠壓通過790uM mm的孔。將1mgm經擠壓的混合物外科手術植入4kg NZW雌兔的右側前房中。根據上述實施例，從前房(AC)獲得玻璃體液樣品進行HPLC地塞米松分析測定。觀察到地塞米松的治療性持續釋放水平。參見圖16。臨床上，動物眼睛完全沉靜，判斷組合物是生物相容的。
實施例22不銹鋼表面和心臟支架的地塞米松/dl-α生育酚琥珀酸酯涂層的持續釋放。
將2∶8∶1(重量)的地塞米松∶丙酮∶生育酚琥珀酸酯涂層施加到兩個不銹鋼管表面和兩個市售心臟支架上。施涂過程通過浸漬和烘箱干燥來實現。在20毫升蒸餾水小管中洗脫地塞米松進行HPLC測定，每次測定更換75％總體積。參見圖17。顯示生育酚琥珀酸酯是不銹鋼表面上有效的涂層介質，用于藥物的控制釋放。該方法的應用可擴展到各種材料和表面，包括木材、玻璃、各種金屬、橡膠、合成表面如聚四氟乙烯、塑料、聚乙烯管等。
實施例23生育酚琥珀酸酯中包含環孢菌素的制劑。
為研究25∶75dl-α生育酚∶環孢菌素A的體外釋放，將環孢菌素與生育酚琥珀酸酯混合并在25℃下擠壓通過790μM的孔。將1毫克材料置于10毫升蒸餾水小管中，等分取樣，如上所述取樣測定溶出度。參見圖18。持續大約272天觀察延長的線性方式的持續釋放。
為研究體內釋放曲線，將0.75毫克25∶75生育酚琥珀酸酯∶環孢菌素外科手術植入4.0kg NZW雌兔的右側前房(AC)中。在上述時間點取AC進行房水中CsA的HPLC測定。參見圖19。此外，將5.0毫克25∶75生育酚琥珀酸酯∶環孢菌素外科手術植入4kg NZW雌兔眼睛的左側后段(PS)中。在上述時間點取PS中的玻璃體液進行CsA的HPLC測定。參見圖20。
在另一體內釋放研究中，將30毫克(3×10毫克)25∶75生育酚琥珀酸酯∶環孢菌素制劑擠壓通過1毫米的孔。通過局部0.5％利多卡因浸潤后套針穿過3毫米切口，將該區段植入成年雄性Sprague-Dawley大鼠的腹膜腔中。進行心臟穿刺，用于血CsA的LCMSMS分析測定。參見圖21。
將環孢菌素∶生育酚琥珀酸酯的植入物通過套管針注入Sprague-Dawley大鼠各器官以確定環孢菌素的分布。更具體地說，植入各種重量的經擠壓的20∶80生育酚琥珀酸酯∶環孢菌素。處死和收集后，在組織集中器中干燥所有組織48小時，粉碎并浸漬到含有10納克/毫升CsD的1毫升MeOH中。用質譜液相色譜法進行測定。觀察到CsA如下表4和表5所示。縮寫ant前，post后，hem半球。
表4環孢菌素在大鼠肝和腦中的分布
*植入部位表5環孢菌素在大鼠脾和腎的分布
*植入部位實施例23胰島素的經皮遞送。
在小鼠模型中比較研究了注射與經皮遞送各胰島素制劑。將1毫克豬胰島素IP(腹膜內)注射入小鼠。發現半小時內葡萄糖水平急劇降低，1小時后發展成低血糖癥。低血糖癥持久低于可察覺水平以下，動物未曾恢復。將1毫克豬胰島素與0.1毫升生育酚乙酸酯混合并IP注射，一直到3小時可見葡萄糖水平可察覺的降低，動物保持低血糖且未恢復。IP葡萄糖輸注不能逆轉低血糖癥。將1毫克豬胰島素與0.1毫升生育酚乙酸酯的混合物局部應用于除毛小鼠的皮膚上。可見葡萄糖水平緩慢下降，在5.5小時測得最低水平。在24小時和48小時可見恢復到處理前的水平。生育酚IP能夠減緩胰島素的降血糖作用。經皮胰島素與生育酚乙酸酯可降低葡萄糖水平，同時24-48小時后緩慢回到到處理前水平。觀察到經皮給予胰島素的持續釋放(數據未示出)。
將豬胰島素(20毫克)與199毫克/毫升醋酸生育酚混合，形成糊劑(或凝膠)，施加到如下所述的除毛白化病小鼠的背部。小鼠#1用39.8毫克胰島素/生育酚乙酸酯糊劑處理，相當于3.6毫克胰島素；小鼠#2用75.2毫克胰島素/生育酚乙酸酯糊劑處理，相當于6.9毫克胰島素。由Home Diagnostics，Inc.True Tracksmart系統在圖22所示的間隔處測定尾血葡萄糖水平。經皮應用后早在半小時即可看到葡萄糖水平降低，持續降低長達15個小時。在24小時，葡萄糖回到處理前水平，在隨后的24小時反彈到高血糖濃度。表明經皮給予胰島素的持續釋放。
可通過上述平臺遞送的藥物試劑包括鎮痛藥、麻醉劑、麻醉藥品、鎮痛藥、麻醉劑、麻醉藥品、血管他汀類甾體、抗炎甾體、血管生成抑制劑、非甾體抗炎藥、抗感染藥、抗真菌藥、抗瘧藥、抗結核藥、抗病毒藥、α雄核發育激動劑、β腎上腺素能阻斷劑、碳酸酐酶抑制劑、肥大細胞穩定劑、縮瞳藥、前列腺素、抗組胺藥、抗微管藥、抗腫瘤藥、抗細胞凋亡劑、醛糖還原酶抑制劑、抗高血壓藥、抗氧化劑、生長激素拮抗劑、玻璃體切除劑腺苷受體拮抗劑、腺苷脫氨酶抑制劑、糖基化作用拮抗劑、抗老化肽、拓撲異構酶抑制劑、抗代謝物、烷化劑、抗雄激素劑、抗雌激素劑、癌基因活化抑制劑、端粒末端轉移酶抑制劑、抗體及其片段、反義寡核苷酸、融合蛋白、促黃體激素釋放激素激動劑、促性腺激素釋放激素激動劑、酪氨酸激酶抑制劑、表皮生長因子抑制劑、核糖核苷酸還原酶抑制劑、細胞毒素、IL2療法、神經降壓素拮抗劑、外周σ配基、內皮縮血管肽ETA/受體拮抗劑、抗高血糖藥、抗青光眼藥、抗染色質修飾酶、肥胖控制劑、貧血治療劑、嘔吐治療劑、嗜中性白血球減少癥(neutropaenia)治療劑、腫瘤誘導性高鈣血癥治療劑、抗凝血劑、抗增殖劑、免疫抑制劑、組織修復劑和精神治療藥物、以及核酸適體(Aptamer)(Eyetech)、Lucentis(Genentech)和RNA抑制劑、胰島素、人胰島素、GLP-1、Byetta(exenatide、Amylin)。
上述本發明實施方式的改進形式對外科、藥物或相關領域普通技術人員來說是顯而易見的，包括在所附權利要求書的范圍內。
權利要求
1.一種包含生物相容的可生物降解的賦形劑與活性劑或其藥學上可接受的鹽的用于緩釋活性劑的藥物制劑，其中，所述制劑能夠通過注射植入。
2.一種包含生物相容的可生物降解的賦形劑與活性劑或其藥學上可接受的鹽的植入患者以緩釋活性劑的藥物制劑，其中，所述制劑顯示一體外或體內溶出曲線，其中，大約2％到約100％的活性劑在約1天到約105天的時間范圍內釋放。
3.一種包含生物相容的可生物降解的賦形劑與活性劑或其藥學上可接受的鹽的植入患者以緩釋活性劑的藥物制劑，其中，所述制劑顯示一體外或體內溶出曲線，其中，大約2％到約100％的活性劑在約1天到約365天的時間范圍內釋放。
4.如權利要求1所述的藥物制劑，其特征在于，大約2％到約60％的活性劑在約1天到至少約365天的時間范圍內釋放。
5.如權利要求1所述的藥物制劑，所述制劑包含占植入物約5％到約50％的活性劑以及濃度占植入物至少約5％的生物相容的可生物降解的賦形劑。
6.如權利要求1所述的藥物制劑，所述制劑包含濃度占植入物約0.5％到約95％的活性劑以及相應濃度約5％到約99.5％的賦形劑。
7.如權利要求1所述的藥物制劑，其特征在于，所述生物相容的可生物降解的賦形劑選自生育酚異構體和生育三烯酚異構體以及它們的酯；苯甲醇；苯甲酸芐酯；低水溶性聚(氧乙烯)二醇的二苯甲酸酯；低水溶性聚(氧丙烯)二醇的二甲基砜；O-乙酰檸檬酸與C1-C10直鏈和支鏈脂肪醇的單酯、二酯和三酯；以及液體和半固體聚碳酸酯低聚物。
8.如權利要求1所述的藥物制劑，其特征在于，所述活性劑選自鎮痛藥、麻醉劑、麻醉藥品、血管他汀類甾體、抗炎甾體、血管生成抑制劑、非甾體抗炎藥、抗感染藥、抗真菌藥、抗瘧藥、抗結核藥、抗病毒藥、α雄核發育激動劑、β腎上腺素能阻斷劑、碳酸酐酶抑制劑、肥大細胞穩定劑、縮瞳藥、前列腺素、抗組胺藥、抗微管藥、抗腫瘤藥、抗細胞凋亡劑、醛糖還原酶抑制劑、抗高血壓藥、抗氧化劑、生長激素拮抗劑、玻璃體切除劑腺苷受體拮抗劑、腺苷脫氨酶抑制劑、糖基化作用拮抗劑、抗老化肽、拓撲異構酶抑制劑、抗代謝物、烷化劑、抗雄激素劑、抗雌激素劑、癌基因活化抑制劑、端粒末端轉移酶抑制劑、抗體及其片段、反義寡核苷酸、融合蛋白、促黃體激素釋放激素激動劑、促性腺激素釋放激素激動劑、酪氨酸激酶抑制劑、表皮生長因子抑制劑、核糖核苷酸還原酶抑制劑、細胞毒素、IL2療法、神經降壓素拮抗劑、外周σ配基、內皮縮血管肽ETA/受體拮抗劑、抗高血糖藥、抗青光眼藥、抗染色質修飾酶、肥胖控制劑、貧血治療劑、嘔吐治療劑、嗜中性白血球減少癥治療劑、腫瘤誘導性高鈣血癥治療劑、抗凝血劑、免疫抑制劑、組織修復劑、胰島素、胰升糖素樣肽、肉毒桿菌毒素(Botox、Allergan)和精神治療藥物。
9.一種治療關節炎癥的方法，所述方法包括以下步驟通過注射將一種包含可生物降解的生物相容賦形劑與甾體或非甾體抗炎藥的藥物制劑植入炎癥關節的關鍵位置，提供治療有效但無毒水平抗炎藥在受患區域中的控釋和持續釋放。
10.如權利要求8所述的藥物制劑，其特征在于，所述活性劑是一種或多種選自下組的甾體抗炎藥21-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松、阿爾孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯潑尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龍、氯潑尼醇、皮質酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地奈德、去羥米松、地塞米松、地塞米松21-乙酸酯、地塞米松21-磷酸酯二鈉鹽、二氟拉松、二氟可龍、二氟潑尼酯、甘草次酸、氟扎可特、氟二氯松、氟地塞米松、氟尼縮松、氟輕松、醋酸氟輕松、氟考丁酯、氟可龍、氟米龍、醋酸氟培龍、醋酸甲氟龍、氟潑尼龍、氟羥可舒松、丙酸氟替卡松、福莫可他、哈西奈德、丙酸鹵倍他索、鹵米松、醋酸鹵潑尼松、氫可他酯、氫化可的松、氯替潑諾碳酸乙酯、馬潑尼酮、甲羥松、甲潑尼松、甲潑尼龍、莫米松、帕拉米松、潑尼卡酯、潑尼松龍、潑尼松龍25-二乙基氨基-乙酸酯、磷酸潑尼松龍鈉、潑尼松、強的松龍戊酸酯、潑尼立定、利美索龍、替可的松、曲安西龍、曲安奈德、苯曲安奈德和己曲安奈德。
11.如權利要求10所述的藥物制劑，其特征在于，所述活性劑是一種或多種選自下組的甾體抗炎藥可的松、地塞米松、氫化可的松、甲潑尼龍、潑尼松龍、潑尼松和曲安奈德。
12.如權利要求11所述的藥物制劑，其特征在于，所述活性劑是一種或多種選自下組的甾體抗炎藥地塞米松和曲安奈德。
13.如權利要求8所述的藥物制劑，其特征在于，所述活性劑是一種或多種選自下組的非甾體抗炎藥萘普索、雙氯芬酸、塞來考昔、羅非考昔、舒林酸、二氟尼柳、吡羅昔康、吲哚美辛、依托度酸、美洛昔康、異丁普生、酮洛芬、r-氟比洛芬、甲滅酸、萘丁美酮、托美丁、阿斯匹林以及阿斯匹林的甲酯和乙酯。
14.如權利要求8所述的藥物制劑，其特征在于，所述活性劑是一種或多種選自下組的抗感染藥2，4-二氨基嘧啶(例如溴莫普林、四氧普林、三甲氧芐二氨嘧啶)、硝基呋喃類藥物(例如呋喃他酮、呋唑氯銨、硝呋拉定、硝呋太爾、硝呋復林、硝呋吡醇、硝呋拉嗪、硝呋妥因醇、呋氨酮)、喹諾酮類及類似物(例如西諾沙星、環丙沙星、克林沙星、二氟沙星、依諾沙星、氟羅沙星、氟甲喹、格帕沙星、洛美沙星、米洛沙星、那氟沙星、萘啶酸、諾氟沙星、氧氟沙星、奧索利酸、帕珠沙星、培氟沙星、吡哌酸、吡咯米酸、羅索沙星、蘆氟沙星、司帕沙星、替馬沙星、托氟沙星、曲伐沙星)、磺胺類藥物(例如乙酰磺胺甲氧吡嗪、芐磺胺、氯胺-b、氯胺-t、雙氯胺t、n2-甲酰磺胺異二甲嘧啶、n4-β-d-葡萄糖基磺胺、磺胺米隆、4’-(甲基氨磺酰基)氨苯磺胺(sulfanilanilide)、諾丙磺胺、酞磺醋胺、酞磺胺噻唑、柳氮磺嘧啶、琥珀磺胺噻唑、磺胺嘧啶、磺胺醋酰、磺胺氯達嗪、磺胺柯定、磺胺乙胞嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺戊烯、磺胺地索辛、磺胺多辛、磺胺乙二唑、磺胺脒、磺胺胍諾、磺胺林、磺胺洛西酸、磺胺甲嘧啶、磺胺對甲氧嘧啶、磺胺甲嘧啶、磺胺甲二唑、磺胺甲氧甲嘧啶、磺胺甲唑、磺胺甲氧嗪、磺胺美曲、磺胺米柯定、磺胺唑、磺胺、4-磺胺水楊酸、n4-磺胺酰磺胺、磺胺酰脲、n-磺胺酰-3，4-丙谷胺、磺胺硝苯、磺胺異甲基嘧啶、磺胺苯吡唑、磺胺普羅林、磺胺吡嗪、磺胺吡啶、磺胺異噻唑、磺胺均三嗪、磺胺噻唑、磺胺硫脲、磺胺托拉米、磺胺索嘧啶、磺胺異唑)、砜(例如醋氨苯砜、氨苯砜乙酸、醋胺磺氨苯砜鈉、氨苯砜、地百里砜、葡萄糖氨苯砜鈉、苯丙砜、琥珀氨苯砜、對氨基苯磺酸、p-磺胺酰基芐胺、亞磺氨苯砜鈉、噻唑砜)以及其它(例如氯福克酚、海克西定、烏洛托品、脫水亞甲枸櫞酸烏洛托品、馬尿酸烏洛托品、孟德立酸烏洛托品、次水楊酸烏洛托品、硝羥喹啉、牛磺羅定和希波酚)。
15.一種治療炎癥疾患的方法，所述方法包括給予需要治療的患者如權利要求11所述的藥物制劑。
16.如權利要求15所述的方法，其特征在于，所述制劑還包含環丙沙星。
17.一種通過將如權利要求1所述的藥物制劑植入需要治療的患者來治療眼疾的方法，其中，所述眼疾選自內障外科手術導致的虹膜新生血管形成，視網膜中央靜脈阻塞所致黃斑水腫，細胞移植(視網膜色素細胞移植)，囊樣黃斑水腫，假晶狀體囊樣黃斑水腫，糖尿病黃斑水腫，眼球軟化前眼張力過低，增殖性玻璃體視網膜病變，增殖型糖尿病視網膜病變，滲出性與年齡相關的黃斑退行性改變，廣泛滲出性視網膜脫離(Coat’s病)，糖尿病視網膜水腫，彌漫性糖尿病黃斑水腫，缺血性眼病，慢性局部免疫性角膜移植反應，新生血管性青光眼，睫狀環玻璃體切除(對于增殖型糖尿病視網膜病變)，增殖型玻璃體視網膜病變的睫狀環玻璃體切除，交感性眼炎，中間葡萄膜炎，慢性葡萄膜炎，眼內感染如眼內炎，以及伊爾文-蓋斯綜合征。
18.如權利要求2所述的藥物制劑，其特征在于，所述制劑是包含約1％到約60％LSBB的固體形式。
19.如權利要求2所述的藥物制劑，其特征在于，所述制劑是包含約20％到約80％LSBB的凝膠形式。
20.如權利要求2所述的藥物制劑，其特征在于，所述制劑是包含約30％到約99.9％LSBB的可注射液體或凝膠形式。
21.一種控制皮膚皺紋或者膀胱、前列腺和骨盆底病癥的方法，所述方法包括以下步驟將包含選自權利要求7所述的可生物降解的生物相容賦形劑與肉毒桿菌毒素的藥物制劑通過注射植入皮膚或者膀胱、前列腺或骨盆底區域的關鍵位置，以提供治療有效但無毒水平的肉毒桿菌毒素在受患區域中的受控和持續的釋放。
22.一種控制子宮平滑肌瘤的方法，所述方法包括以下步驟將包含選自權利要求7所述的可生物降解的生物相容賦形劑與合適的治療劑如吡非尼酮、人干擾素-α、GnRH拮抗劑、Redoxifene、雌激素受體調節劑的藥物制劑通過注射植入平滑肌瘤的關鍵位置，以提供治療有效但無毒水平的治療劑在平滑肌瘤內受控和持續的釋放。
23.一種包含生物相容的可生物降解的賦形劑與活性劑或其藥學上可接受的鹽的用于緩釋活性劑的藥物制劑，其中，所述制劑能夠通過注射植入，所述生物相容的可生物降解的賦形劑選自生育酚異構體和生育三烯酚異構體以及它們的酯；苯甲醇；苯甲酸芐酯；低水溶性聚(氧乙烯)二醇的二苯甲酸酯；低水溶性聚(氧丙烯)二醇的二甲基砜；O-乙酰檸檬酸與C1-C10直鏈和支鏈脂肪醇的單酯、二酯和三酯；二甲基砜；以及液體和半固體聚碳酸酯低聚物。
全文摘要
本發明提供了生物相容且可生物降解的注射型液體、植入式固體和可注射凝膠的藥物制劑，用于治療全身和局部疾病狀態。
文檔編號A61K9/00GK101060831SQ200580039775
公開日2007年10月24日 申請日期2005年9月27日 優先權日2004年10月1日
發明者V·翁, L·伍德 申請人:拉姆斯科股份有限公司