低輪廓微針陣列施放器的制作方法

專利名稱：低輪廓微針陣列施放器的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于對哺乳動物施放微針陣列的施放器。本方法還涉及對哺乳動物施放微針陣列或塞片(patch)的方法。
背景技術：
既便與良好的化學增強器一起使用，表明有醫療價值的分子也很少能夠通過皮膚傳送。分子通過皮膚傳送的主要障礙是角質外層(皮膚最外層)。
包括有時稱作微針或微釘的較小結構陣列的裝置，已經被公開用于將治療劑和其他物質通過皮膚和其他表面的施放。該裝置通常壓在皮膚上以刺穿角質外層，以便治療劑和其他物質能夠通過角質外層進入下面的組織。
已知的與施放微針有關的問題包括有效地將針頭插入到皮膚理想的深度的能力和在施加到皮膚之前保護精密微針的能力。

發明內容
本發明提供用于將微針裝置施放到皮膚表面的施放裝置，它包括具有凸起中心區的彈性片，其中凸起中心區在與彈性片的平面正交的方向的運動驅動微針裝置抵住皮膚。這樣可以使施放器易于操作，使用簡單，費用低，并適于包括在一次性裝置中。它還能夠是低輪廓設計。
在另一個實施例中，本發明提供一種用于將微針裝置施放到皮膚表面的施放裝置，包括具有附著在微針裝置上的凸起中心區的彈性片，以及在彈性片外緣處或附近的支撐元件，其中彈性片設置成使得其在與該片的主平面正交的方向上進行階躍運動。
在另一個實施例中，本發明提供一種用于將微針裝置施放到皮膚表面的施放裝置，包括具有凸起中心區的彈性片，其構造成可釋放地附著在微針裝置上，以及在彈性片外緣處或附近的支撐元件，其中彈性片設置成在與該片的主平面正交的方向上進行階躍運動。
在另一個實施例中，本發明提供一種用于將微針裝置施放到皮膚表面的施放裝置，包括具有凸起中心區的彈性片，其中凸起中心區在與彈性片的平面正交的方向上的運動驅動微針裝置抵住皮膚。
在另一個實施例中，本發明提供一種使用上述任何一種的施放裝置的方法，該方法用于將微針陣列施放到皮膚表面，其中將施放裝置放在皮膚表面并對裝置施加力，該力足以造成該裝置的彈性片相對皮膚表面從凸變到凹的定向，從而驅動微針陣列抵住皮膚。
如這里使用的，特定術語應理解具有下列意義“陣列”是指在此描述的醫療裝置包括一個或多個能夠刺穿角質外層的結構，以便于治療劑經皮傳送或流體樣本通過或進入皮膚。
“微結構”，“微針”或“微陣列”是指與陣列相關聯的特定的精微結構，其便于治療劑經皮傳送或流體樣本通過或進入皮膚。作為舉例，微結構可包括針頭或針頭樣結構以及能夠刺穿角質外層的其它結構。
本發明的特征和優點可通過優選實施例的詳細描述和所附的權利要求書而得到更好的理解。本發明的這些和其它特征和優點可聯系本發明的各種說明性實施例在下面描述。本發明的上述簡述不是意在描述每個公開的實施例或本發明的實施方式。接下來的附圖和詳細描述在將更具體地描述說明性實施例。


現參照附圖更詳細地描述本發明的優選實施例，其中圖1A是施放裝置的一個實施例的示意性平面圖。
圖1B是施放裝置的一個實施例的示意性截面圖。
圖2A是在微針裝置施放之前，施放裝置抵放在皮膚表面的一個實施例的示意性截面圖。
圖2B是已經將微針裝置施放在皮膚表面的示意性截面圖。
圖2C是微針裝置留在皮膚表面位置的示意性截面圖。
圖3是塞片微針裝置的示意性透視圖。
圖4A，B是施放裝置的另一個實施例的示意性截面圖。
圖5A，B是施放裝置的另一個實施例的示意性平面和截面圖。
圖6A，B是在操作中的圖5A，B的施放裝置的示意圖。
圖6C是圖6B的插入部分的放大示圖。
圖7A是施放裝置的另一個實施例的示意性平面圖。
圖7B是施放裝置的一個實施例的示意性截面圖。
圖8A是在微針裝置施放之前，圖7A，B所示的施放裝置抵放在皮膚表面的實施例的示意性截面圖。
圖8B是已經將圖8A的微針裝置施放在皮膚表面的示意性截面圖。
圖8C是微針裝置留在皮膚表面位置的示意性截面圖。
圖9A，B是施放裝置的另一個實施例的示意性平面和側視圖。
圖10是在使用施放裝置的一個實施例期間位移作為速度函數的曲線圖。
圖11是在使用施放裝置的另一個實施例期間位移作為速度函數的曲線圖。
雖然上述標識的附圖闡明了本發明的幾個實施例，但還可以預期在論述中提到的其它實施例。在所有情況下，本公開表示本發明的代表而非限制。應該理解，本領域普通技術人員作出若干其它的改進和實施例，都將落在本發明原理的范圍和精神內。附圖可能沒有按比例繪制。圖中所有相同的部分使用相同的附圖標記。
具體實施例方式
圖1A和圖1B示出微針施放裝置的一個實施例。施放裝置100包括具有凸起中心區115的彈性片110。該片包括主平面，該平面在微針裝置120施放期間通常與皮膚表面平行定向(如圖2A所示)。彈性片設置成當在與片的主平面正交的方向施加足夠的力時，使得彈性片在與片的主平面正交的方向階躍(stepwise)運動(如圖2B所示)。這種階躍運動是向皮膚表面移動微針裝置120的方向的突然運動，它是凸起弓形向上的中心區快速撓曲并反轉變為壓縮弓形向下的中心區的結果。這種階躍運動在彈性片從凸起的方向(如圖2A所示)向凹陷方向(如圖2B所示)移動時伴隨咔噠或劈啪的聲音。與階躍運動有關的聲音可用于指示患者或醫護人員微針施放裝置已經擊發并且微針裝置已插入皮膚。期望的是，需要引起階躍運動所需的預定最小量的力，由此使將微針裝置120施放到皮膚表面150所使用的力大小一致。
微針裝置120可以通過任何適合的附著裝置附著到彈性片110上。如圖1所示，附著裝置是粘合劑130，它可以是粘合劑連續涂層，壓花涂層，或不連續部分的形式。在一方面，粘合劑附著可以是非永久的，即，在微針裝置120施放后，彈性片110可從皮膚表面移除(如圖2C所示)?？商鎿Q的，彈性片可以留在皮膚表面上并作為微針裝置的保護襯背。其它適合將微針裝置120和彈性片110連接的附著裝置包括搭扣配合連接件、鉤環(例如VelcroTM)固定件、磁固定件、熱連接、焊接，或本領域普通技術人員公知的任何其它適合的傳統附著方法。在一個實施例中微針裝置可形成或注塑成與彈性片為整體的部分。
如圖1B所示，施放裝置100具有支撐元件用于以間隔器140的形式將微針裝置懸置在皮膚表面，該間隔器140是環繞彈性片110整個外緣的環，其允許施放裝置100在將微針插入皮膚之前放在皮膚上(如圖2A所示)。間隔器140可替換地是多個腿或任何合適的突起的形式(如圖9A，B所示)，在微針裝置插入之前其可支撐彈性片處在與皮膚表面隔開的位置。支撐元件應該具有足夠的剛性以使其將微針裝置支撐或懸置在皮膚上，直到對凸起中心區115施加足夠的力導致凸起中心區被壓下。
如圖1A所示的微針裝置120具有六邊形的形狀，但多種形狀和尺寸中的任何一種都適合用于本發明的施放裝置。
本發明的施放裝置100的另一個實施例在圖4A-B中示出。在這個實施例中，凸起的中心區115具有氣泡或水泡形，可以如圖所示被壓下。凸起中心區內存在的固有曲率可增強把微針裝置120釋放地附著到彈性片110的能力。如圖所示，在環繞微針裝置120外圍的附著點處用例如粘合劑把微針裝置附著到薄片部件。在如圖4B所示插入皮膚時，彈性片110與微針裝置120之間的這些附著點在微針裝置120插入皮膚之后被分離。
本發明的施放裝置100的另一個實施例在圖5A-B中示出。這個實施例與圖1A-B所示的類似，除了保護面160附著到間隔器140并設計為抵著皮膚放置。保護面160可用于更好地擴散施加到施放裝置的力從而防止或最小化在施放期間間隔器不舒適地按壓進皮膚表面。保護面160還可用于當把壓力施加到施放裝置的凸起中心區時阻止皮膚表面過度弓曲。在圖5A中保護面的區域示意為暗影區域。保護面160的開口應當具有足夠大的尺寸從而允許微針裝置120容易地通過并接觸皮膚表面。這個實施例在圖6A，B中以使用狀態示出。如圖，保護面160與間隔器140和彈性片110整體地形成為單個單元。這些也都可以形成為彼此連接的單獨部件。進一步有利的是，如圖6C放大視圖所示，在保護面160與間隔器140之間具有可移動的連接600。該可移動的連接可以是將兩部分保持在一起的彈性連接件或滑動件的方式。如圖6C中以放大比例所示的，這種可移動的連接允許間隔器的下端在遠離微針裝置的方向上自由運動并允許保護面保持平坦和在施放后穩定地抵著皮膚表面。
在圖7A-B中示出了本發明的施放裝置200的另一個實施例。施放裝置200包括具有凸起中心區215的彈性片210。該片包括在施放微針裝置220期間大致平行于皮膚表面(如圖8A所示)定向的主平面。彈性片210具有構造為在使用期間與皮膚表面接觸的間隔元件240。施放裝置200還具有連接到彈性片210的凸起側面250并且其與間隔元件240反向。彈性片構造為當在與薄片平行的方向上(圖8A，B所示)向凸起的側面250施加足夠的力時能在與薄片的主平面正交的方向上進行階躍運動。這種階躍運動是一種在微針裝置220朝向皮膚表面移動的方向上的突然運動，并且由凸起的、向上弓曲的中心區轉變為凹陷的向下弓曲的中心區的快速彎曲和反轉來實現。這種階躍運動可以與當彈性片從凸起方位(圖8A所示)移動至凹入方位(圖8B所示)時的咔噠或劈啪聲關聯。與階躍運動相關聯的聲音可以用于向患者或醫護人員指示微針施放裝置已經被觸發和微針裝置被插進皮膚。期望的是，需要預定的最小量的力產生階躍運動，由此導致利用一致量的力把微針裝置220施加到皮膚表面260。
本發明的彈性片可由任意適合的材料制作，包括金屬，例如鋁、例如不銹鋼的鋼、或錫，和塑料，例如聚苯乙烯、聚碳酸酯、和聚丙烯。具有凸起中心區的彈性片可以是單個的、整體部件?；蛘呖砂淹蛊鹬行膮^連接到外部環，并可由同樣的或不同的材料制作。
使用本發明的施放裝置施加微針裝置的方法包括使微針裝置達到期望的可有效使微針刺入皮膚的速度。期望的速度控制為限制或防止刺激下面的神經組織。根據本發明，微針裝置獲得的撞擊皮膚時的最大速度通常為20米每秒(m/s)或更小，潛在地為15m/s或更小，并且可能地為10m/s或更小。在一些情況中，最大速度可以是8m/s或更小。在速度范圍的低端，微針裝置獲得的撞擊皮膚時的最小速度通常為2m/s或更大，潛在地為4m/s或更大，并且可能地為6m/s或更大。
由于皮膚位置的變化，施放裝置可設計為這樣，即，微針裝置以一個速度或高于期望的最小速度在足以適應皮膚位置相對施放裝置變化的距離上行進。例如，施放裝置中的微針裝置可以以最小期望的速度或更高的速度在一毫米或更多的距離上運動。
達到期望速度所需要的力量可根據微針施放裝置的質量和形狀而變化，尤其是彈性片和微針裝置的質量和形狀?？煽刂苹蜻x擇微針施放裝置的質量以減少在輸送處下面的神經組織被充分地刺激從而導致疼痛感覺的可能性。例如，優選的是，微針施放裝置的質量約為6克或更少，更優選地約4克或更少。
在一個實施例中，如圖1和2中的120示意性地示出的微針裝置可以是圖3中更詳細示意的塞片形式。圖3示意了微針裝置，包括以陣列22、壓敏粘合劑24和背襯26組合的形式的塞片20。一部分的陣列22示意為微針10從微針基底表面14伸出?？梢栽谡麄€微針基底表面14上以任意期望的圖案布置或隨機地分布微針10。如圖，微針10以均勻間隔排的方式布置。在一個實施例中，本發明的陣列具有大于約0.1cm2并小于約20cm2的面向遠端的表面面積，優選地大于約0.5cm2并小于約5cm2。如圖，塞片20的基底表面16的一部分是未形成圖案的。在一個實施例中，未形成圖案的表面具有面向患者皮膚表面的裝置表面總面積的大于約1％并小于約75％的面積。在一個實施例中，未形成圖案的表面具有大于約0.10平方英寸(0.65cm2)至小于約1平方英寸(6.5cm2)的面積。在另一個實施例中(未示出)，把微針布置在陣列22的基本整個表面區域上。
在可替換的實施例中(未示出)，施放器自身在其周邊、皮膚接觸表面上包括粘合劑，以便在致動之后整個施放器可粘接在適當位置同時使微針以期望的時間進入皮膚。
用在本發明的各種實施例中的微針裝置包括任意的各種構造，例如那些在下述專利和專利申請中描述的那樣，其公開的內容在此通過引用結合入本文。微針裝置的一個實施例包括在美國專利申請公開No.2003/0045837中公開的結構。在前述專利申請中公開的微構造是具有錐形構造的微針形式，該錐形構造包括形成在每個微針外表面內的至少一個溝槽。微針可以有在一個方向上延伸的基部。在具有延伸基部的微針內的溝槽可以從延伸基部的一個末端向微針的尖端延伸。沿微針側面形成的溝槽可選地在不到微針尖端處終止。微針陣列還可包括在其上設有微針陣列的基底表面上形成的導管構造。微針內的溝槽可與導管構造流體連通。微針裝置的另一個實施例包括在2003年7月17日提交的共同待審的美國專利申請、序號為10/621,620中公開的構造，該申請描述了具有截頂錐形和受控縱橫比(aspect ratio)的微針。微針裝置的再另一個實施例包括美國專利No.6,091,975中公開的構造，該專利描述了刺破皮膚的刀片狀微凸起。微針裝置的再另一個實施例包括美國專利No.6,313,612(Sherman等人)中公開的構造，該專利描述了具有中空中央溝槽的錐形構造。微陣列的再另一個實施例包括在國際公開No.WO00/74766(Garstein等人)中公開的構造，該公開描述了具有至少一個縱向刀片位于微針尖端頂面的中空微針。
適于用在本發明的微針裝置可用于把藥物(包括任意藥劑或多個藥劑)以改變經皮輸送的方式輸送通過皮膚，或輸送到皮膚用于皮內或局部治療，例如接種疫苗。
在一個方面，大分子量的藥物可以經皮地輸送。增加藥物的分子量典型地導致無助的經皮輸送的下降。適于用在本發明的微針裝置具有輸送通常由被動經皮輸送難以輸送的大分子的用途。這種大分子的范例包括蛋白質、縮氨酸、核苷酸序列、單克隆抗體、DNA疫苗、例如肝磷脂的多聚糖、和例如頭孢曲松的抗生素。
在另一個方面，適于用在本發明的微針裝置具有增強或允許由其他的被動經皮輸送難以或不可能輸送的小分子經皮輸送的用途。這種分子的范例包括鹽形；離子分子，例如雙磷酸，優選地為阿倫磷酸鈉(sodium alendronate)或帕米膦酸二鈉(pamedronate)；和具有無助于被動經皮輸送的物理化學屬性的分子。
在另一個方面，適于用在本發明的微針裝置具有增強分子輸送至皮膚的用途，例如在皮膚病治療、疫苗輸送方面，或在增強疫苗佐藥的免疫反應方面。在一個方面，在施放微針裝置之前可把藥物施加至皮膚(例如以溶液的形式拭抹到皮膚表面上或像膏狀物一樣擦到皮膚表面)。
微針裝置可用于即時輸送，即施加它們并立即從施加部位移開，或可把它們在一段延長的時間里留在適當位置，該時間范圍可從若干分鐘至長達1周。在一個方面，輸送的延長時間可從1至30分鐘以實現比基于施加并立即移開能獲得的輸送更加徹底的藥物輸送。在另一方面，輸送的延長時間可以從4小時至1周從而提供藥物的持續釋放。
例子例1檢測如圖9A，B大致示意的裝置從而確定施加微針裝置的速度和位移。彈性片部件的直徑約為4.5cm。凸起的中心區的直徑約為1.8cm。間隔器包括16個約高為0.5cm和寬為0.75cm的單獨鰭。每個相鄰的鰭之間的縫隙約為1mm。把一小片糙面精整反射帶施加到凸起的中心區的下側從而實施速度/位移測量，但是實際上微針裝置將被附著到凸起中心區的下側。彈性片部件和間隔器包括厚度約為0.3mm的鋼。把該裝置對著附著到激光測量裝置(激光振動計控制器，型號OFV-3001，和激光光纖干涉計，型號OFV-502，Polytec公司，Tusin，California)的固定設備放置并對準，由此激光可從糙面精整反射帶反射回來。在圖9A的箭頭A方向手工地推動凸起的中心區并產生作為凸起中心區位移的函數的速度，如圖10所示。整個位移約為1.45mm并且記錄的最大速度為3.40m/s。應當知道的是，約為0.2mm的初始位移是由于在凸起中心區被反轉時引起的階躍運動之前彈性片部件的變形。同樣，在這個初始位移期間中心區的速度依賴于施加的手工力量并且可以每次使用時都不同。
例2根據圖7和8所示的一般模式的操作來檢測實施例1的裝置。即，凸起的中心區被初始壓下并把一小片糙面精整反射帶施加到凸起的中心區與間隔器相反的側面。把該裝置對著附著到激光測量裝置(激光振動計控制器，型號OFV-3001，和激光光纖干涉計，型號OFV-502，Polytec公司，Tusin，California)的固定設備放置并對準，由此激光可從糙面精整反射帶反射回來。在平行于彈性片部件平面(如圖8A所示)的方向手工地推動間隔器并產生作為凸起中心區位移的函數的速度，如圖11所示。整個位移約為1.44mm并且記錄的最大速度為7.06m/s。
已經參照若干實施例描述了本發明。前述詳細的說明和實例僅僅用于清楚地理解，從其中將不會理解為不必要的限制。對本領域那些熟練人員來說顯然的是，可對描述的實施例進行很多改變而不脫離本發明的精神和范圍。因此本發明的范圍不應限制為在此描述的組成和構造的精確細節，而是由下面的權利要求的文字所限定。
權利要求
1.一種用于將微針裝置施放到皮膚表面的施放裝置，包括具有附著在所述微針裝置上的凸起中心區的彈性片，以及在該彈性片外緣處或附近的支撐元件，其中所述彈性片構造成在與該片的主平面正交的方向上進行階躍運動。
2.一種用于將微針裝置施放到皮膚表面的施放裝置，包括具有凸起中心區的彈性片，其構造為可釋放地附著在微針裝置上，以及在該彈性片外緣處或附近的支撐元件，其中所述彈性片構造成在與該片的主平面正交的方向上進行階躍運動。
3.根據權利要求1或2所述的裝置，其中所述階躍運動將所述中心區移動接近皮膚表面。
4.根據權利要求1到3的任何一項所述的裝置，其中所述支撐元件包括附著在所述彈性片外緣的間隔器。
5.根據權利要求1到4的任何一項所述的裝置，其中需要預定的最小量的力來引起所述階躍運動。
6.根據上述權利要求的任何一項所述的裝置，還包括用于將所述支撐元件粘貼在皮膚表面的粘合劑。
7.根據上述權利要求的任何一項所述的裝置，還包括附著在所述間隔器上的保護面。
8.根據權利要求7所述的裝置，其中所述保護面可滑動地附著到所述間隔器上。
9.一種用于將微針裝置施放到皮膚表面的施放裝置，包括具有凸起中心區的彈性片，其中該凸起中心區在與該彈性片的平面正交的方向上的運動驅動該微針裝置抵住皮膚。
10.根據上述權利要求的任何一項所述的裝置，其中通過在與所述彈性片的主平面正交的方向上施加力來觸發與該彈性片壓力的主平面正交的方向上的階躍運動。
11.根據權利要求1到10的任何一項所述的裝置，其中通過在與所述彈性片的主平面平行的方向施加力來觸發與該彈性片壓力的主平面正交的方向上的階躍運動。
12.根據上述權利要求的任何一項所述的裝置，其中所述微針裝置可釋放地附著到所述彈性片。
13.根據上述權利要求的任何一項所述的裝置，其中所述微針裝置包括微針陣列。
14.根據權利要求13的所述的裝置，其中所述微針裝置包括圍繞所述微針陣列的皮膚接觸粘合劑。
15.根據上述權利要求的任何一項所述的裝置，其中所述微針裝置在階躍運動的至少部分期間具有超過4m/s的速度。
16.根據權利要求15的所述裝置，其中所述微針裝置在階躍運動的至少部分期間具有超過6m/s的速度。
17.一種使用根據上述權利要求的任何一項所述的施放裝置的方法，該方法用于將微針陣列施放到皮膚表面，其中將該施放裝置抵放在皮膚表面并對該施放裝置施加力，該力足以造成該施放裝置的彈性片相對皮膚表面從凸變到凹的定向，從而驅動所述微針陣列抵住皮膚。
18.根據權利要求17所述的方法，其中在與皮膚表面正交的方向上施加力。
19.根據權利要求17所述的方法，其中在與皮膚表面平行的方向上施加力。
全文摘要
一種用于將微針陣列(10)施放到哺乳動物的施放器(100)。具體地，一種用于將微針裝置(120)施放到皮膚表面的施放裝置，包括具有附著在微針裝置上的凸起中心區(115)的彈性片(110)，以及在該彈性片外緣處或附近的支撐元件，其中彈性片構造成在與該片的主平面正交的方向上進行階躍運動。
文檔編號A61M37/00GK101060883SQ200580039628
公開日2007年10月24日 申請日期2005年11月18日 優先權日2004年11月18日
發明者亞當·S·坎托, 富蘭克林·L·弗雷德里克森, 彼得·R·約翰遜, 特德·K·林斯雷德 申請人:3M創新有限公司