功能性消化道障礙預防·改善藥以及食品的制作方法

專利名稱：功能性消化道障礙預防·改善藥以及食品的制作方法
技術領域：
本發明涉及功能性消化道障礙預防·改善藥，更具體地說，本發明涉及功能性消化道障礙(功能性胃腸病；FGIDs)、特別是腹痛、胃脹、胃灼熱等功能性胃腸病(功能性消化不良FD)或胃食管反流病(GERD)的上消化道功能障礙的預防·改善藥，消化道運動機能促進藥，下咽障礙預防·改善藥和5-羥色胺和/或一氧化氮游離促進藥。本發明還涉及功能性消化道障礙預防·改善用等食品。
背景技術：
即使內窺鏡診斷不斷進步，對于患者自訴有上腹痛或不適感、食后胃脹、惡心·嘔吐等上消化器官的癥狀，仍有很多無法說明其癥狀的病例。患者自訴有上述消化器官癥狀，但包括內窺鏡在內的常規檢查并未見器質性疾病，無法獲得可解釋癥狀分析，將該狀態稱為FD(功能性消化不良、非潰瘍性消化不良(NUD)上腹部不適的不定陳述或功能性胃腸病)。美國消化器官疾病學會將其定義為“FD是未見消化性潰瘍或癌癥等器質性病變，持續四周以上有由于胃的內容物停滯而導致腹部飽脹感、惡心·嘔吐、上腹痛、食欲不振或通便異常等上腹部癥狀不定的主訴的病態”。
另一方面，目前我國是將上述病例被視為與器質性病變無關，稱為“伴隨慢性胃炎的上腹部消化道癥狀主訴”，在臨床中通常診斷為“胃炎”或“慢性胃炎”。目前，FD的亞型分類為潰瘍癥狀型、消化道運動不全型、非特異型，以往被稱為胃馳緩、神經性消化不良、胃神經官能癥等疾病的也包含其中。
另一方面，在明確伴隨器質性病變(反流性食道炎、消化性潰瘍、急性胃炎、消化器官癌、胰臟·膽道疾病等)時也可見腹痛或不適感、飲食后胃脹、惡心·嘔吐等，這些不適感的改善對于提高患者的QOL來說是當務之急。NUD結合伴隨便秘的排便困難感、殘便感、腹痛、腹部飽脹感等下腹部消化道癥狀不定的主訴，推測日本國內總人口的約30％～50％曾經有過上述消化道癥狀不定的主訴。腹部癥狀不定的主訴的發病可能是性別、老年、疲勞、或歐美的飲食生活方式導致的肥胖的影響，可以說腹部癥狀不定的主訴是生活方式病以及代表現代社會的病癥。雖然不是重大的疾病，但作為消化道癥狀不定的主訴的原因目前只顯示與各種疾病(慢性胃炎、糖尿病、肥胖、便秘等)相關，其發生機理僅顯示與消化道運動機能的降低有關。
另外，大多數帕金森病、亨廷頓舞蹈病、橄欖體橋小腦萎縮癥等進行性腦變性疾病或腦卒中患者等會并發消化道運動功能障礙，必須通過消化道運動功能的改善來提高QOL。這些患者中，由于語言障礙、意識障礙等原因而不能自訴癥狀不定的主訴的患者有很多，因此在對于器質性功能障礙進行護理的同時，實施去除癥狀不定的主訴等感覺障礙的護理才可能確實地提高QOL。
目前，FD的治療中是采用5-HT4受體激動藥等。例如，西沙必利或甲氧氯普胺具有胃腸道的運動促進作用，應用于慢性胃炎、腹部飽脹感、反流性食道炎、腹部癥狀不定的主訴和假性腸梗阻的癥狀等的治療。但是甲氧氯普胺在對中樞的多巴胺D2受體的作用中有椎體外系癥狀的副作用，另外應用西沙必利時可見帕金森癥狀。還應用了莫沙必利等，但效果并不充分，還會出現腹部膨脹感等副作用。反流癥狀型(GERD)的治療使用了H2拮抗劑或質子泵抑制劑，但如果長期給藥則其安全性尚未確定，必須進行定期檢查。因此，這些現有藥物很難在確保充分的安全性的狀態下獲得治療效果。
這些FD和伴隨消化道器質性障礙的消化道癥狀不定的主訴的治療藥還已知有5-HT3受體激動藥、硝基甘油或硝酸鹽等一氧化氮(以下稱為NO)游離藥等，但是，這些藥物的靶-5-HT受體或NO激動性的蛋白質并不只停留在消化道粘膜中，也分布在包括腦在內的體內的各器官中，發揮各種生理作用。即，使用5-HT3拮抗藥作為止吐藥時，特別是非特異性的5-HT3受體的激動藥會誘發惡心、嘔吐。另外，已知在體循環系統中，非特異性的NO的游離會引起血壓降低。因此，有必要開發只限定于消化道器官并可作用于這些靶的安全且有效性高的藥物。
另一方面，有報道指出谷氨酰胺不會表達副作用，具有潰瘍等器質性消化道疾病的改善作用(Elia M，Lunn PG.，Nutrition.1997 Jul-Aug；13(7-8)743-7)。但是，谷氨酰胺的溶解度低，在水溶液中非常不穩定，欠缺方便性。還有報道指出在同樣作為器質性疾病之一的萎縮性胃炎實驗模型中，通過在飲食中添加單獨的谷氨酸一鈉以及谷氨酸和肌苷酸鈉兩者，可以使胃液分泌亢進(Vasilevskaia LS等人.，Vopr Pitan.1993 May-Jun；(3)29-33，Rymshina MV & VasilevskaiaLS.，Vopr Pitan.1996；(1)9-11)。另外，可以證實谷氨酸一鈉使萎縮性胃炎患者的胃液分泌亢進，并且谷氨酸和肌苷酸鈉顯示可作為萎縮性胃炎患者的消化促進劑(Kochetkov AM，Vopr Pitan.1992 Sep-Dec；(5-6)19-22，Shlygin GK，Klin Med(Mosk).1991 Aug；69(8)66-70)。但是，并未顯示谷氨酸和肌苷酸鈉對于伴隨NUD或胃腸障礙的感覺異常(癥狀不定的主訴)的治療效果。
有報告中嘗試對于消化道具有器質性障礙的患者或由此導致的功能低下的患者，以保護粘膜或改善下消化道的運動為目的，腸道給予含谷氨酸組合物，改善消化道機能，進而提高營養補給效率(德國專利第4133366號說明書、美國專利申請公開第2003/138476號說明書、歐洲專利第0318446號說明書、日本特開昭56-57385號公報、加拿大專利第2404005號說明書、日本特開昭48-30583號公報)。但是，這種情況下，通過在氨基酸或蛋白質等營養組合物中含有谷氨酸，可以達到通過保護粘膜而保持消化道的阻斷性、改善下消化道的運動等目的，但并未顯示對于FD的治療效果。

發明內容
如上所述，作為FD的治療藥，以往是使用5-HT激動藥或NO游離藥。5-羥色胺或NO分布于全身，特別在消化道內存在較多，特別是5-羥色胺，體內約八成存在于消化道粘膜上皮中。對于消化道中的NO和5-羥色胺的生理作用的認識是比較豐富的。消化道粘膜中的NO與伴隨食物攝取的接受弛緩、促進粘液分泌、障礙粘膜的修復、消化道免疫的強化、消化道內腔的殺菌、粘膜血流增加和抗血小板凝聚作用導致的微循環改善等有關，對于保持消化道功能來說，擔負著重要的作用。另外，5-羥色胺是進行消化道運動控制、消化道外分泌控制(胃酸分泌、胰臟外分泌等)的消化道中的主要生理活性物質。如果人為地抑制這些物質的作用，則消化道功能發生障礙，引起潰瘍或消化道內出血、運動異常。
因此，消化道癥狀不定的主訴可以捕捉到來自消化道的警告，當具有消化道器質性病變時，當然可容易地聯想到由于病理上很難判斷的輕度非器質性消化道功能異常引起了消化道癥狀不定的主訴。因此，以往使用促進5-羥色胺或NO游離的5-HT激動藥或NO游離藥，但如上所述，這些藥物在全身性副作用或安全性方面問題較多。因此人們希望開發出在消化道內特異性促進5-羥色胺或NO的游離、改善伴隨FD等的各癥狀的藥物。
本發明針對上述情況而設，其課題在于提供功能性消化道障礙、特別是功能性胃腸病、胃食管反流病等上消化道功能障礙的改善、促進消化道運動機能、可預防·改善下咽障礙的藥物和食品。本發明還提供用于在消化道內特異性促進5-羥色胺和/或NO游離的藥物和食品。
本發明人等為解決上述課題進行了深入的研究，結果發現將谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽中的至少一種給予給予對象，則NO和5-羥色胺只在消化道內濃度上升，促進消化道運動機能，因此不會誘發全身性的副作用，可改善功能性消化道障礙、下咽障礙，從而完成了本發明。
這里，關于谷氨酸一鈉或5’-核苷酸的吸收性，有報道指出例如口服攝取谷氨酸一鈉、肌苷酸鈉時，攝取的谷氨酸的90％以上在消化道粘膜上被完全氧化，生成二氧化碳和水，其余的10％以下變換成丙氨酸和乳酸，谷氨酸向血液中的轉移量非常少(PJ.Reeds，DGBurin，B Stoll，Jahoor，J.Nutrition 130978S(2000))。并且，根據新島等人的研究得知，胃和十二指腸內給予谷氨酸一鈉可激活傳入迷走神經，但是靜脈內或門靜脈內給予谷氨酸一鈉則不會激活迷走神經(Niijima A等人，Physiol Behav.1991 May；49(5)1025-8、Niijima A等人，J Nutr.2000 Apr；130(4S Suppl)971S-3S)。因此，由以上可以認為即使有一部分谷氨酸被吸收轉移到體循環中，在體內也不會直接激活傳入迷走神經。
由上述認識可以如下推斷本發明的藥物對功能性消化道障礙改善的作用機理。即，將本發明的藥物給予給予對象，只在胃粘膜中促進NO和/或5-羥色胺的游離。由此，只在所述局部環境中使NO和/或5-羥色胺濃度上升，促進消化道運動機能。因此可以安全且有效地改善伴隨FD等功能性消化道障礙的癥狀不定的主訴。另外，有效成分向血液中的轉移量非常少，因此幾乎不會誘發全身性的副作用。
本發明包含以下內容。
(1)功能性消化道障礙預防·改善藥，該藥物含有選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種作為有效成分。
(2)(1)的功能性消化道障礙預防·改善藥，其中上述5’-核苷酸選自5’-肌苷酸、5’-鳥苷酸、5’-腺苷酸、5’-胞苷酸、5’-尿苷酸和5’-黃苷酸。
(3)(1)的功能性消化道障礙預防·改善藥，其中上述5’-核苷酸選自5’-肌苷酸和5’-鳥苷酸。
(4)(1)～(3)中任一項的功能性消化道障礙預防·改善藥，其中上述鹽是與堿性氨基酸的鹽。
(5)(4)的功能性消化道障礙預防·改善藥，其中堿性氨基酸選自精氨酸、賴氨酸和鳥氨酸。
(6)(4)的功能性消化道障礙預防·改善藥，其中堿性氨基酸為精氨酸。
(7)(1)的功能性消化道障礙預防·改善藥，其中上述有效成分為谷氨酸的精氨酸鹽。
(8)(1)～(7)中任一項的功能性消化道障礙預防·改善藥，其中上述功能性消化道障礙是上消化道功能障礙。
(9)(8)的功能性消化道障礙預防·改善藥，其中上述上消化道功能障礙為功能性胃腸病或胃食管反流病。
(10)(1)～(9)中任一項的功能性消化道障礙預防·改善藥，其中成人每天上述有效成分的給藥量為0.01～20g。
(11)消化道運動機能促進藥，該藥物含有選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種作為有效成分。
(12)下咽障礙預防·改善藥，該藥物含有選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種作為有效成分。
(13)消化道特異性NO和/或5-羥色胺游離促進藥，該藥物含有選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種作為有效成分。
(14)(13)的游離促進藥，其中上述消化道為胃。
(15)促進消化道運動機能的食品，該食品含有選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種化合物。
(16)下咽障礙預防·改善用食品，該食品含有選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種化合物。
(17)促進消化道特異性NO和/或5-羥色胺游離用食品，該食品含有選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種化合物。
(18)(17)的食品，其中上述消化道為胃。
(19)功能性消化道障礙預防·改善用食品，該食品含有選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種化合物。
(20)(19)的功能性消化道障礙預防·改善用食品，其中上述5’-核苷酸選自5’-肌苷酸、5’-鳥苷酸、5’-腺苷酸、5’-胞苷酸、5’-尿苷酸和5’-黃苷酸。。
(21)(19)的功能性消化道障礙預防·改善用食品，其中上述5’-核苷酸為5’-肌苷酸和5’-鳥苷酸。
(22)(19)～(21)中任一項的功能性消化道障礙預防·改善用食品，其中上述鹽是與堿性氨基酸的鹽。
(23)(22)的功能性消化道障礙預防·改善用食品，其中堿性氨基酸選自精氨酸、賴氨酸和鳥氨酸。
(24)(22)的功能性消化道障礙預防·改善用食品，其中堿性氨基酸為精氨酸。
(25)(19)的功能性消化道障礙預防·改善用食品，其中上述化合物為谷氨酸的精氨酸鹽。
(26)(19)～(25)中任一項的功能性消化道障礙預防·改善用食品，其中上述功能性消化道障礙為上消化道功能障礙。
(27)(26)的功能性消化道障礙預防·改善用食品，其中上述上消化道功能障礙為功能性胃腸病或胃食管反流病。
(28)(19)～(27)中任一項的功能性消化道障礙預防·改善用食品，其中成人每天上述化合物的給予量為0.01～20g。
(29)(15)～(28)中任一項的食品，其中上述化合物的含量為0.01～10％重量。
(30)(29)的食品，該食品是保健功能食品或膳食補充劑。
(31)(30)的食品，其中上述保健功能食品是特定保健用食品或營養功能食品。
(32)商業包裝，該商業包裝包含含有選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種的組合物，以及記載可將該組合物應用于或應該應用于選自功能性消化道障礙的預防·改善、促進消化道運動機能和下咽障礙的預防·改善的至少一種的記載物。
(33)商業包裝，該商業包裝包含含有選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種的組合物，以及記載可將該組合物應用于或應該應用于促進消化道特異性NO和/或5-羥色胺游離的記載物。
(34)(33)的商業包裝，其中上述消化道為胃。
(35)商業包裝，該商業包裝包含含有選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種化合物的食品，以及記載可將該食品應用于或應該應用于選自功能性消化道障礙的預防·改善、促進消化道運動機能和下咽障礙的預防·改善的至少一種的該食品有關的記載物。
(36)商業包裝，該商業包裝包含含有選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種化合物的食品，以及記載可將該食品應用于或應該應用于促進消化道特異性NO和/或5-羥色胺游離的該食品有關的記載物。
(37)(36)的商業包裝，其中上述消化道為胃。
(38)谷氨酸、5’-核苷酸或它們的鹽在制備含有選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種作為有效成分的功能性消化道障礙預防·改善藥中的應用。
(39)(38)的應用，其中上述鹽是與堿性氨基酸的鹽。
(40)(39)的應用，其中堿性氨基酸選自精氨酸、賴氨酸和鳥氨酸。
(41)(39)的應用，其中堿性氨基酸為精氨酸。
(42)(38)的應用，其中上述有效成分為谷氨酸的精氨酸鹽。
(43)(38)～(42)中任一項的應用，其中上述功能性消化道障礙為上消化道功能障礙。
(44)(43)的應用，其中上述上消化道功能障礙為功能性胃腸病或胃食管反流病。
(45)(38)～(44)中任一項的應用，其中成人每天上述有效成分的給予量為0.01～20g。
(46)谷氨酸、5’-核苷酸或它們的鹽在制備含有選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種作為有效成分的消化道運動機能促進藥中的應用。
(47)谷氨酸、5’-核苷酸或它們的鹽在制備含有選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種作為有效成分的下咽障礙預防·改善藥中的應用。
(48)谷氨酸、5’-核苷酸或它們的鹽在制備含有選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種作為有效成分的消化道特異性NO和/5-羥色胺游離促進藥中的應用。
(49)(48)的應用，其中上述消化道為胃。
(50)谷氨酸、5’-核苷酸或它們的鹽在制備含有選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種化合物的促進消化道運動機能的食品中的應用。
(51)谷氨酸、5’-核苷酸或它們的鹽在制備含有選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種化合物的下咽障礙預防·改善用食品中的應用。
(52)谷氨酸、5’-核苷酸或它們的鹽在制備含有選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種化合物的促進消化道特異性NO和/或5-羥色胺游離用食品中的應用。
(53)(52)的應用，其中上述消化道為胃。
(54)谷氨酸、5’-核苷酸或它們的鹽在制備含有選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種化合物的功能性消化道障礙預防·改善用食品中的應用。
(55)(54)的應用，其中上述鹽是與堿性氨基酸的鹽。
(56)(55)的應用，其中堿性氨基酸選自精氨酸、賴氨酸和鳥氨酸。
(57)(55)的應用，其中堿性氨基酸為精氨酸。
(58)(54)的應用，其中上述有效成分為谷氨酸的精氨酸鹽。
(59)(54)～(58)中任一項的應用，其中上述功能性消化道障礙為上消化道功能障礙。
(60)(59)的應用，其中上述上消化道功能障礙為功能性胃腸病或胃食管反流病。
(61)(54)～(60)中任一項的應用，其中成人每天上述化合物的給予量為0.01～20g。
(62)(54)～(61)中任一項的應用，其中上述化合物的含量為0.01～10％重量。
(63)(62)的應用，其中食品為保健功能食品或膳食補充劑。
(64)(63)的應用，其中上述保健功能食品為特定保健用食品或營養功能食品。
(65)功能性消化道障礙的預防·改善方法，該方法包含將選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種的有效量給予給予對象。
(66)(65)的預防·改善方法，其中上述鹽是與堿性氨基酸的鹽。
(67)(66)的預防·改善方法，其中堿性氨基酸選自精氨酸、賴氨酸和鳥氨酸。
(68)(66)的預防·改善方法，其中堿性氨基酸為精氨酸。
(69)(65)的預防·改善方法，該方法包含給予有效量的谷氨酸的精氨酸鹽。
(70)(65)～(69)中任一項的預防·改善方法，其中上述功能性消化道障礙為上消化道功能障礙。
(71)(70)的預防·改善方法，其中上述上消化道功能障礙為功能性胃腸病或胃食管反流病。
(72)(65)～(71)中任一項的預防·改善方法，其中成人的有效量為0.01～20g。
(73)促進消化道運動機能的方法，該方法包含將有效量的選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種給予給予對象。
(74)下咽障礙的預防·改善方法，該方法包含將有效量的選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種給予給予對象。
(75)促進消化道特異性NO和/或5-羥色胺游離的方法，該方法包含將有效量的選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種給予給予對象。
(76)(75)的方法，其中上述消化道為胃。
(77)促進消化道運動機能的方法，該方法包含攝取含有選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種化合物的食品。
(78)下咽障礙的預防·改善方法，該方法包含攝取含有選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種化合物的食品。
(79)促進消化道特異性NO和/或5-羥色胺游離的方法，該方法包含攝取含有選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種化合物的食品。
(80)(79)的方法，其中上述消化道為胃。
(81)功能性消化道障礙的預防·改善方法，該方法包含攝取含有選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種化合物的食品。
(82)(81)的預防·改善方法，其中上述鹽是與堿性氨基酸的鹽。
(83)(82)的預防·改善方法，其中堿性氨基酸選自精氨酸、賴氨酸和鳥氨酸。
(84)(82)的預防·改善方法，其中堿性氨基酸為精氨酸。
(85)(81)的預防·改善方法，其中上述化合物為谷氨酸的精氨酸鹽。
(86)(81)～(85)中任一項的預防·改善方法，其中上述功能性消化道障礙為上消化道功能障礙。
(87)(86)的預防·改善方法，其中上述上消化道功能障礙為功能性胃腸病或胃食管反流病。
(88)(81)～(87)中任一項的預防·改善方法，該方法包含攝取一種食品，該食品中，成人每天對上述化合物的攝取量為0.01～20g。
(89)(77)～(88)中任一項的方法，該方法包含攝取上述化合物的含量為0.01～10％重量的食品。
(90)(89)的方法，其中食品為保健功能食品或膳食補充劑。
(91)(90)的方法，其中上述保健功能食品是特定保健用食品或營養功能食品。
附圖簡述

圖1是表示5-HT3拮抗藥對由MSG(谷氨酸一鈉)或GMP(鳥苷酸鈉)水溶液誘發的傳入迷走神經胃支活動的效果的一個例子圖。
圖2是表示在使粘膜5-羥色胺枯竭或抑制NO合成時，胃內給予谷氨酸一鈉導致迷走神經激活的研究結果的一個例子圖。
圖3是表示胃內給予谷氨酸導致粘膜中NO釋放的研究結果的一個例子圖。
圖4是表示胃內給予谷氨酸導致門靜脈血液中5-羥色胺滲出的研究結果的一個例子圖。
圖5是表示胃內給予谷氨酸導致促進胃空的研究結果的一個例子圖。
圖6是表示谷氨酸一鈉和精氨酸谷氨酸鹽對胃空促進的研究結果的一個例子圖。
圖7是表示賴氨酸谷氨酸鹽、谷氨酸鈣和肌苷酸促進胃空的研究結果的一個例子圖。
圖8是表示以胃的擴張為基準，研究谷氨酸對于飯后感覺的影響的研究結果的例子圖。
實施發明的最佳方式以下對本發明的實施方案進行說明。
本發明的功能性消化道障礙是指未見消化性潰瘍或癌癥狀等器質性疾病，消化道、特別是由于胃內容物的停滯而導致腹部飽脹感、惡心·嘔吐、上腹痛、食欲不振或通便異常等持續有上腹部癥狀不定主訴的病態，是指即使未見消化道器質性疾病，也使患者的QOL降低的具有再現性的消化器官的癥狀。這里，本發明中的“消化道”是指由口腔至肛門的一系列的消化相關的管腔器官，例如有咽、食道、胃、小腸(十二指腸、空腸、回腸)、大腸。另外，“上消化道”是指咽、食道、胃、十二指腸。“功能性胃腸病”是指未見消化性潰瘍或癌癥狀等器質性疾病但由于胃內容物的停滯而產生的腹部飽脹感、惡心·嘔吐、上腹痛、食欲不振或通便異常等持續的上腹部癥狀不定主訴的病態，即使未見消化道的器質性疾病也使患者的QOL降低的、具有再現性的消化器官癥狀。該胃腸病是目前被診斷為慢性胃炎或胃炎的疾病，其特征在于呈現腹痛、胃脹、胃灼熱等癥狀。近年來，來執業醫生處就診的患者的4～6成均被稱為功能性胃腸病，并且螺桿菌消除療法后有增加的傾向。
“胃食管反流病”也包括反流性食道炎，是由于胃酸反流而發病，具有胃灼熱、胃酸返入口腔中等特有的癥狀。“下咽”是指攝取了水或食物，但下咽至食道的食物塊等堵塞，引起誤咽或嘔吐等，不僅是口腔和咽，與食道等消化管的運動也密切相關。
功能性消化道障礙預防·改善藥、消化道運動機能促進藥和下咽障礙預防·改善藥是用于改善使患者的QOL降低的、具有再現性的功能性消化道障礙，特別是功能性胃腸病、胃食管反流病等上消化道功能障礙而使用的預防·改善藥。
以下，將本發明的功能性消化道障礙預防·改善藥、消化道內特異性一氧化氮和/或5-羥色胺游離促進藥、消化道運動機能促進藥和下咽障礙預防改善藥簡稱為“預防·改善藥”。
本發明的預防·改善藥含有選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種作為有效成分。5’-核苷酸例如有5’-肌苷酸、5’-鳥苷酸、5’-腺苷酸、5’-胞苷酸、5’-尿苷酸、5’-黃苷酸，其中優選5’-肌苷酸、5’-鳥苷酸。
“鹽”優選藥理學上可接受的谷氨酸或5’-核苷酸的鹽。所述鹽有與無機堿的鹽、與無機酸的鹽、與有機酸的鹽和與有機堿的鹽等。與無機堿的鹽有鈉、鉀、鋰等堿金屬鹽，鈣、鎂等堿土金屬鹽，銨鹽等。與無機酸的鹽有與氫鹵酸(鹽酸、氫溴酸、氫碘酸等)、硫酸、硝酸、磷酸等的鹽。與有機酸的鹽有與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、檸檬酸、谷氨酸、天冬氨酸、組氨酸等的鹽。與有機堿的鹽有堿性氨基酸(精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸等)、核苷酸(嘌呤衍生物、嘧啶衍生物等)、生物堿等。其中，優選與精氨酸等堿性氨基酸的鹽、或鈉鹽等堿金屬鹽、鈣鹽，也可使用與肌苷酸或組氨酸等有機酸的鹽。
谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽可以使用來自動物或植物的天然產物，或者由化學合成法、發酵法、基因重組法得到的產物。谷氨酸中，L構型、D構型、它們的混合物(例如外消旋體)均可，優選使用L構型。還可以推測在與谷氨酸同樣的氨基酸例如天冬氨酸、口蘑氨酸、鵝膏蕈氨酸或它們的鹽也具有改善功能性消化道障礙的作用。
優選的有效成分有谷氨酸、L-谷氨酸鈉、D-谷氨酸鈉、5’-鳥苷酸、5’-鳥苷酸鈉、5’-黃苷酸鈉、5’-腺苷酸鈉、脫氧-5’-腺苷酸鈉、5’-肌苷酸鈉、2-甲硫基-5’-肌苷酸鈉、N’-甲基-2-甲硫基-5’-肌苷酸鈉等谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽。其中優選谷氨酸、L-谷氨酸鈉、5’-肌苷酸鈉。有效成分可以將一種或多種混合使用。
本發明中，可改善的功能性消化道障礙中的癥狀不定的主訴的具體癥狀有惡心、嘔吐、干嘔、胃灼熱、飽脹感、胃脹、打嗝、胸悶感、胸痛、胃部不適感、食欲不振、下咽障礙等代表性的上消化道癥狀不定的主訴，腹痛、便秘、腹瀉等下消化道癥狀不定的主訴以及相關的陳述，例如氣喘、氣悶、意欲低下、咽喉阻塞·異物感(中醫稱為“梅核氣”)、易疲勞感、肩酸、緊張、口干(口渴·口干)、呼吸急迫、四肢熱感·冷感、注意力難以集中、焦躁感、睡眠障礙、頭痛、全身倦怠感、悸動、盜汗、焦慮感、眩暈感、目眩感、熱感、虛汗、發汗、腹痛、便秘、抑郁感等。
如上所述，本發明通過將有效量的上述有效成分給予給予對象，使功能性消化道障礙等得到改善，此時，可以將有效成分直接或者與藥物載體混合，考慮要給予的有效成分的量和給予對象(例如患者)的狀態等，以片劑(包括糖衣片、薄膜包衣片)、丸劑、膠囊劑、針劑、分包劑、酏劑、混懸劑、糖漿劑、口膠劑、滴劑、散劑、注射劑、栓劑、緩釋劑等藥物制劑的形式口服、腸道或腸道外給予。給予方法優選口服給予，進一步優選藥物緩釋形式。緩釋形式有除凝膠包衣制劑、多重包衣制劑等通常的緩釋制劑之外，還有口膠劑、滴劑、定位釋放劑(幽門部破裂制劑)等。
這里，“給予對象”是罹患了功能性消化道障礙等的個體(例如，除人之外還有牛、馬、豬、綿羊、狗、雞等家禽或家畜，以及小鼠、大鼠等實驗動物。以下也相同)、可能罹患該功能性消化道障礙等的個體等。“有效量”是指可以達到所希望的改善效果的足夠的量。有效成分的給予量根據給予對象的性別、年齡、體重、食物餌料、給予形式、FD等的癥狀、誘發FD等的風險程度、消化道器質性疾病的癥狀等而不同，例如成人(體重60kg)每天的有效成分給予量優選0.01～20g，更優選0.01～10g，進一步優選0.1～10g。所述給予量可以分一次或多次給予。
上述“藥物載體”是藥學上可接受的載體，是指在體內盡量少地呈現藥學作用的物質。口服給予時的藥物載體可適當使用西黃蓍膠、阿拉伯樹膠、玉米淀粉、明膠等粘結劑；磷酸二鈣等賦形劑；玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、海藻酸等崩解劑；硬脂酸鎂等潤滑劑；蔗糖等甜味劑；染料；橙味等香精；水、乙醇、甘油等溶劑；蛋白質、氨基酸、維生素、脂質、葡萄糖等營養素等。并且藥物載體還有半胱氨酸、谷胱甘肽、抗壞血酸、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉等藥學上可接受的抗氧化劑，碳酸鈣、氫氧化鋁凝膠、硅酸鋁等酸中和劑。
上述藥物制劑的劑型或藥物載體是本領域技術人員所已知的，例如可以制成Reimington’s Pharmaceutical Science，ed.16(1980)，Mack Publishing Company記載的劑型，還可使用藥物載體。
本發明可以與其它藥物結合使用，所述藥物例如可含有H2受體拮抗藥、質子泵抑制藥等酸分泌抑制劑，5-HT受體激動藥、D2拮抗劑等運動功能改善藥，蕈毒堿受體拮抗藥、抗胃泌素藥、抗膽堿藥等制酸劑，替普瑞酮、普勞諾托、奧諾前列素、恩前列素、米索前列醇、瑞巴派特、硫糖鋁、聚普瑞鋅、甘菊環、乙哌侖鈉、谷氨酰胺、尿囊素鋁、吉法酯、依卡倍特鈉等粘膜保護劑，柳氮磺吡啶、5-ASA制劑、甾體、英夫利昔單抗等炎癥性腸炎治療藥。它們可以含有一種或多種。
下面對本發明的食品進行說明。本發明的食品含有選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種的化合物，是為了促進消化道內特異性一氧化氮和/或5-羥色胺的游離、改善功能性消化道障礙、促進消化道運動機能、改善下咽障礙等特定的目的而攝取的。本發明的食品也可以是包括所謂保健食品的通常食品。并且，本發明的食品可以制成日本厚生勞動省保健功能食品制度規定的保健功能食品、特定保健用食品、營養功能食品、以及膳食補充劑(營養輔助食品)。這種情況下，可以將一種或多種谷氨酸、5’-核苷酸或它們的鹽混合使用。
本發明的食品可以直接攝取上述化合物，但為了更容易地攝取，可以向上述化合物中添加通常的食品材料、調味料、香精等，加工成口服液、香口膠、粉末、片劑、顆粒、果凍等的形式進行攝取。此時，例如可以制成含有上述化合物和崩解劑的片劑、上述化合物與增量劑(蛋白水解物、淀粉、酪蛋白、葡萄糖等)的混合物、可在口腔內緩釋的上述化合物與粘合劑(香口膠、舌下片劑、片劑)的混合物、上述化合物與溶解該化合物的溶劑(例如食用油、乙醇或水)的溶液、含有上述化合物的W/O或O/W乳化物、上述化合物與營養素(例如蛋白質、氨基酸、維生素、脂質、葡萄糖等)的混合物。本發明的用于預防·改善功能性消化道障礙、促進消化道運動、預防·改善下咽障礙、以及促進消化道內特異性的一氧化氮和/或5-羥色胺游離的選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種可在攝取食物時添加，與食物一起攝取。例如可添加在飲料、清涼飲料水、酸奶、果凍、乳飲料等現有食品中攝取。
將本發明的食品用于上述特定目的時，成人每天的谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的攝取量優選0.01～20g，更優選0.01～10g，進一步優選0.1～10g。另一方面，本發明的食品中，上述化合物的含量通常為0.001～20％重量，優選0.001～10％重量，更優選0.01～10％重量，進一步優選0.1～10％重量。通過使上述化合物在上述通常的食品中的含量在上述范圍內，可以顯著地起到消化道功能改善的效果。
如上所述，本發明的組合物可以進行本領域技術人員所了解的任何形式的變更。在不脫離本發明宗旨的范圍內的變更也包含在本發明的范圍中。
實施例以下通過實施例具體說明本發明，但本發明并不受這些實施例的限定。
(實施例1)為了研究5-HT3拮抗藥對于由谷氨酸一鈉或鳥苷酸鈉的水溶液引發的傳入迷走神經胃支的活動的效果，進行了以下(A)-(C)的實驗。
將SD(IGS)系大鼠(雄性、8～10周齡日本チヤ-ルズリバ-)用于實驗。將大鼠斷食15～17小時，然后在聚氨酯麻醉(1g/kg、注射)下切開腹部，使腹部迷走神經胃支暴露，按照新島等人的方法(NiijimaA等人.，Physiol Behav.1991 May；49(5)1025-8)記錄傳入神經活動。通過留置于胃內的導管，以2ml/每只大鼠的比例給予谷氨酸一鈉(MSG；150mM)或鳥苷酸鈉(GMP；10、30、60mM)的水溶液。5-HT3拮抗藥(格拉司瓊)由留置于大腿靜脈中的導管以0.1～10μg/kg/每只大鼠的量給予。
(A)研究格拉司瓊對150mM MSG響應的抑制效果。其結果如圖1A所示。圖1A中，縱軸表示5秒內神經纖維的平均放電數，橫軸表示時間(分鐘)。
(B)研究格拉司瓊對150mM MSG響應的抑制效果中的用量相關性。其結果如圖1B所示。各數據表示四例平均值±標準誤差。
(C)研究GMP響應的用量相關性以及格拉司瓊的拮抗作用。其結果如圖1C所示。圖1C中，縱軸表示5秒內神經纖維的平均放電數，橫軸表示時間(分鐘)。
由圖1A的結果表明，由于胃內給予MSG水溶液而引發的傳入迷走神經胃支的神經活動由于靜脈內給予5-HT3拮抗藥格拉司瓊(10μg/kg)而幾乎完全受到抑制。圖1B的結果表明，抑制一半MSG響應時，格拉司瓊的給予量(ED50值)為約0.3μg/kg/每只大鼠。并且由圖1C的結果表明，胃內給予GMP(10、30、60mM)水溶液可以用量相關性地激活迷走神經胃支的活動，另外，由GMP引發的傳入迷走神經胃支的活動也由于靜脈內給予格拉司瓊(10μg/kg)而與MSG同樣地受到抑制。
由以上結果表明攝取谷氨酸一鈉或鳥苷酸鈉，可使5-羥色胺在胃粘膜中游離，并且經由迷走神經胃支末端的5-HT3受體激活迷走神經。
(實施例2)對于使粘膜5-羥色胺枯竭或抑制NO合成時胃內給予谷氨酸一鈉導致的迷走神經激活進行研究，為此進行下述(A)和(B)的實驗。
將SD(IGS)系大鼠(雄性、8～10周齡日本チヤ-ルズリバ-)用于實驗。將大鼠斷食15～17小時，然后在聚氨酯麻醉(1g/kg、注射)下切開腹部，使腹部迷走神經胃支暴露，按照新島等人的方法(NiijimaA等人.，Physiol Behav.1991 May；49(5)1025-8)記錄傳入神經活動。
(A)將對氯苯基丙氨酸(PCPA)溶解于5％CMC溶液中，以200mg/kg/每只大鼠給予，每天兩次，給予兩天(腹腔內給予)。PCPA的最終給予是在給予MSG水溶液(150mM、胃內給予)之前15分鐘時進行。結果如圖2A所示。
(B)將NG-硝基-L-精氨酸甲基酯(L-NAME)溶解于生理鹽水中，然后在給予MSG水溶液之前15分鐘時，由留置于股靜脈的導管以10mg/kg/每只大鼠給予。其結果如圖2B所示。
圖2A和B中，縱軸表示10秒內神經纖維的平均發電數，橫軸表示時間(1bin＝10秒)。另外，各數據點表示4例的平均值±標準誤差。
圖2A的結果可知，通過用5-羥色胺合成酶抑制劑PCPA進行前處理，胃內給予MSG后的持續性的神經活動亢進消失。圖2B的結果可知，與(A)同樣的現象在通過NO合成酶抑制劑L-NAME前處理后也同樣出現。由上述結果可知，胃內給予MSG水溶液時，迷走神經的激活中一定會產生粘膜5-羥色胺和NO。
(實施例3)為了研究胃內給予谷氨酸導致的粘膜中NO的釋放，進行以下實驗。
將SD大鼠在聚氨酯麻醉下切開腹部，在前胃和小腸處實行小切開術，插入直徑2mm的聚乙烯管，使用蠕動泵進行灌流液的導入和排出。灌流液加溫至38℃，流速為1mL/分鐘。將NO電極與溫度傳感器一起固定在粘膜肌板下，用生理鹽水進行胃內灌流2～3小時，使游離NO值穩定，然后在14:00～18:00的時間段內灌流等滲的MSG溶液(150mM)。
在20例中有3例可觀察到因等滲(2.5％)MSG而使潛伏期為15分鐘左右的游離NO的增加。代表性的例子如圖3所示。圖3中，縱軸表示游離NO濃度nM，橫軸表示時間秒。向胃粘膜灌流給予2.5％MSG，則留置于胃粘膜表面的NO電極可檢測出NO。由此可以確認通過攝取MSG，使胃粘膜中的NO濃度上升。
(實施例4)研究胃內給予谷氨酸導致的門靜脈血液中5-羥色胺的滲出，為此進行以下實驗。
使用8周齡雄性SD大鼠。在7:00～19:00為明周期的明暗周期控制室中飼養。夜間斷食，然后在聚氨酯(1.25g/kg注射)麻醉下切開腹部，向門靜脈內插入采血用導管。導管中用含有10單位/mL肝素的生理鹽水充滿，防止導管內血液凝固。生理鹽水、450mM MSG溶液分別使用2mL經口飼管(sonde)口服給予。由給予前10分鐘時至給予后60分鐘期間內，每隔10分鐘采血。為防止血小板的不需要的活化，對采血操作要十分小心。采集的血液按照常規方法迅速地在攝氏4℃下以3000rpm離心15分鐘，分離血漿。分離出的血漿中迅速添加等量的、調節為pH2的乙酸·鹽酸混合液，進行除蛋白。上清中所含的5-羥色胺(5-HT)量和5HIAA量通過電化學檢測器(ECD-100、エイコム公司制造)進行分析。分析條件如下所示。
分析柱EICOMPAK SC50DS、移動相83％0.1M檸檬酸·0.1M乙酸鈉pH3.9、17％甲醇、140mg/L 1-辛烷磺酸鈉(SOS)、5mg/L EDTA·2Na、流速 0.23mL/分鐘、分析溫度 攝氏25℃、檢測器設定電壓+700mV、作用電極 石墨電極。
通過使用上述分析方法，由相同的樣品對5-羥色胺及其穩定的代謝產物5HIAA進行定量。血漿5HT的基礎值為29.4±15.7nM(平均值±S.D)。代謝產物5HIAA的基礎值為149±22.8nM。以剛剛分別給予后0分鐘時的值為100％，以此進行規范。將胃內給予2mL后立即進行采血的時間定為0分鐘。實驗結果如圖4所示。圖4中，縱軸表示血漿5HT或5HIAA的相對濃度，橫軸表示時間分鐘。圖4A的結果中，“●”所示的給予450mM MSG”和“○”表示的給予生理鹽水中并未見差異。另一方面，由圖4B的結果可知，關于代謝產物5HIAA，在給予450mM MSG時高于未給予組，可見5HIAA的上升。由此表明，通過攝取的MSG，在胃粘膜中產生的5-羥色胺在胃粘膜中解毒，在門靜脈中以代謝物5HIAA的形式釋放。即，MSG只在胃粘膜部位使5-羥色胺濃度上升。
(實施例5)研究胃內給予谷氨酸對胃空的促進，為此進行以下實驗。
將7～9周齡的雄性SD大鼠斷食一晚，然后用于實驗。以10mL/kg的容量口服給予受檢飲食，在1小時后口服給予約80個直徑1mm的玻璃珠。30分鐘后進行解剖檢測，測定存在于胃、小腸內的珠子的個數。將小腸分成四份，由靠近胃的一側分別為B1～B4。實驗結果如圖5所示。圖5中，橫軸G表示胃，空心柱表示對照組。對于被檢食物，對照組使用將5％酪蛋白溶解于蒸餾水中所得的樣品，谷氨酸給予組使用在5％酪蛋白中溶解1％谷氨酸一鈉所得的樣品(谷氨酰胺給予量100mg/kg)。數據是以存在于胃、小腸中的珠子的總數為100，將存在于相應部位的珠子的比例以百分數表示。
由實驗結果可知，谷氨酸給予組(N＝5)與對照組(N＝4)比較，存在于胃中的珠子的個數少，存在于小腸中的珠子的個數多。由此可知谷氨酸具有促進胃空的作用。
(實施例6)研究谷氨酸一鈉及其它鹽對胃空的促進，為此進行以下實驗。
使用雄性ICR小鼠。將0.5mL含有0.05％酚紅和試驗藥物的5％酪蛋白流食口服給予，30分鐘后開胸，摘除胃。放入到0.1N氫氧化鈉(14mL)中，進行勻漿，在室溫下放置1小時。向5mL上清中加入0.5mL 20％三氯乙酸，離心(3000轉，20分鐘)。向上清中加入4mL0.5N氫氧化鈉，用吸光光度計(560nm)測定吸光度。胃空率通過以下計算式求出。
胃空率(％)＝(1-試驗樣品的吸光度/標準樣品的吸光度)×100標準樣品的吸光度使用給予0.5mL 0.05％酚紅溶液后立即摘除的胃進行測定。
檢驗是在單向方差分析后，使用Dunnett多重比較進行。*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
結果如圖所示。各組的例數為8～24例。縱軸表示胃空率(圖7A、7B、7C)，圖6A、6B表示以對照組的胃空率為100時的胃空度。谷氨酸一鈉和精氨酸谷氨酸鹽促進胃空(圖6A、6B)。比較其效果，則精氨酸鹽比鈉鹽以更低用量即可促進胃空。對賴氨酸谷氨酸鹽和谷氨酸鈣進行研究，表明也可促進胃空(圖7A、7B)。由此表明，谷氨酸在其它鹽形式中也可促進胃空。對肌苷酸也進行了研究，也可促進胃空(圖7C)。
(實施例7)研究谷氨酸一鈉對進食后感覺的影響，為此進行了以下的實驗。
由18名45歲以上的健康男性(受試者)進行交叉雙盲試驗。受試者在2分鐘內飲用400mL酪蛋白流食，然后每隔15分鐘記錄胃擴張情況，共記錄4小時。按照下述基準以0～10分打分。0為胃不擴張，10為胃擴張很大。數值越大則表示胃的擴張大。試驗共實施兩次，在兩次中的一次讓受試者飲用添加了0.5％MSG的試驗飲食，另一次飲用對照飲食。酪蛋白流食的組成如下。
試驗飲食MSG(味之素(株)) 2.1g酪蛋白鈣(商品名EM9-NDMV Japan) 57.96g糊精(商品名TK16松谷化學) 52.5g阿司帕坦(味之素(株)) 0.097g李子風味(GIV010790ジボダンジヤパン)1.47g蒸餾水 400mL對照飲食上述組成中不含MSG結果如圖8所示。以飲用流食的時間為0分鐘。試驗飲食組中，與對照飲食組相比胃的擴張小。由此顯示谷氨酸改善了飲食后的感覺。
產業實用性本發明可提供對于功能性消化道障礙、特別是功能性胃腸病、胃食管反流病等上消化道功能障礙的改善有用的藥物和食品。將本發明的藥物給予給予對象，則只在消化道內使NO和/或5-羥色胺的濃度上升，因此有效促進消化道運動機能。因此，不會誘發目前最為擔心的全身性副作用，可以安全且有效地改善伴隨FD等消化道功能障礙的癥狀不定的主訴。
以上對本發明的一些具體方案進行了詳細說明，本領域技術人員對于所示的特定方案均可以在實質上不脫離本發明的宗旨和優點的范圍內進行各種修正和變更。因此，上述修正和變更也全部包含在由后述權利要求所要求的本發明的精神和范圍內。
本申請是以在日本申請的特愿2004-271884(申請日2004年9月17日)為基礎，其內容全部包含在本說明書中。
權利要求
1.功能性消化道障礙預防·改善藥，該藥物含有選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種作為有效成分。
2.權利要求1的功能性消化道障礙預防·改善藥，其中上述5’-核苷酸選自5’-肌苷酸、5’-鳥苷酸、5’-腺苷酸、5’-胞苷酸、5’-尿苷酸和5’-黃苷酸。
3.權利要求1的功能性消化道障礙預防·改善藥，其中上述5’-核苷酸選自5’-肌苷酸和5’-鳥苷酸。
4.權利要求1～3中任一項的功能性消化道障礙預防·改善藥，其中上述鹽是與堿性氨基酸的鹽。
5.權利要求4的功能性消化道障礙預防·改善藥，其中堿性氨基酸選自精氨酸、賴氨酸和鳥氨酸。
6.權利要求4的功能性消化道障礙預防·改善藥，其中堿性氨基酸為精氨酸。
7.權利要求1的功能性消化道障礙預防·改善藥，其中上述有效成分為谷氨酸的精氨酸鹽。
8.權利要求1～7中任一項的功能性消化道障礙預防·改善藥，其中上述功能性消化道障礙是上消化道功能障礙。
9.權利要求8的功能性消化道障礙預防·改善藥，其中上述上消化道功能障礙為功能性胃腸病或胃食管反流病。
10.權利要求1～9中任一項的功能性消化道障礙預防·改善藥，其中成人每天上述有效成分的給藥量為0.01～20g。
11.消化道運動機能促進藥，該藥物含有選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種作為有效成分。
12.下咽障礙預防·改善藥，該藥物含有選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種作為有效成分。
13.消化道特異性NO和/或5-羥色胺游離促進藥，該藥物含有選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種作為有效成分。
14.權利要求13的游離促進藥，其中上述消化道為胃。
15.促進消化道運動機能的食品，該食品含有選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種化合物。
16.下咽障礙預防·改善用食品，該食品含有選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種化合物。
17.促進消化道特異性NO和/或5-羥色胺游離用食品，該食品含有選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種化合物。
18.權利要求17的食品，其中上述消化道為胃。
19.功能性消化道障礙預防·改善用食品，該食品含有選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種化合物。
20.權利要求19的功能性消化道障礙預防·改善用食品，其中上述5’-核苷酸選自5’-肌苷酸、5’-鳥苷酸、5’-腺苷酸、5’-胞苷酸、5’-尿苷酸和5’-黃苷酸。
21.權利要求19的功能性消化道障礙預防·改善用食品，其中上述5’-核苷酸為5’-肌苷酸和5’-鳥苷酸。
22.權利要求19～21中任一項的功能性消化道障礙預防·改善用食品，其中上述鹽是與堿性氨基酸的鹽。
23.權利要求22的功能性消化道障礙預防·改善用食品，其中堿性氨基酸選自精氨酸、賴氨酸和鳥氨酸。
24.權利要求22的功能性消化道障礙預防·改善用食品，其中堿性氨基酸為精氨酸。
25.權利要求19的功能性消化道障礙預防·改善用食品，其中上述化合物為谷氨酸的精氨酸鹽。
26.權利要求19～25中任一項的功能性消化道障礙預防·改善用食品，其中上述功能性消化道障礙為上消化道功能障礙。
27.權利要求26的功能性消化道障礙預防·改善用食品，其中上述上消化道功能障礙為功能性胃腸病或胃食管反流病。
28.權利要求19～27中任一項的功能性消化道障礙預防·改善用食品，其中成人每天上述化合物的給予量為0.01～20g。
29.權利要求15～28中任一項的食品，其中上述化合物的含量為0.01～10％重量。
30.權利要求29的食品，該食品是保健功能食品或膳食補充劑。
31.權利要求30的食品，其中上述保健功能食品是特定保健用食品或營養功能食品。
32.商業包裝，該商業包裝包含含有選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種的組合物，以及記載可將該組合物應用于或應該應用于選自功能性消化道障礙的預防·改善、促進消化道運動機能和下咽障礙的預防·改善的至少一種的記載物。
33.商業包裝，該商業包裝包含含有選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種的組合物，以及記載可將該組合物應用于或應該應用于促進消化道特異性NO和/或5-羥色胺游離的記載物。
34.權利要求33的商業包裝，其中上述消化道為胃。
35.商業包裝，該商業包裝包含含有選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種化合物的食品，以及記載可將該食品應用于或應該應用于選自功能性消化道障礙的預防·改善、促進消化道運動機能和下咽障礙的預防·改善的至少一種的該食品有關的記載物。
36.商業包裝，該商業包裝包含含有選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種化合物的食品，以及記載可將該食品應用于或應該應用于促進消化道特異性NO和/或5-羥色胺游離的該食品有關的記載物。
37.權利要求36的商業包裝，其中上述消化道為胃。
38.谷氨酸、5’-核苷酸或它們的鹽在制備含有選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種作為有效成分的功能性消化道障礙預防·改善藥中的應用。
39.權利要求38的應用，其中上述鹽是與堿性氨基酸的鹽。
40.權利要求39的應用，其中堿性氨基酸選自精氨酸、賴氨酸和鳥氨酸。
41.權利要求39的應用，其中堿性氨基酸為精氨酸。
42.權利要求38的應用，其中上述有效成分為谷氨酸的精氨酸鹽。
43.權利要求38～42中任一項的應用，其中上述功能性消化道障礙為上消化道功能障礙。
44.權利要求43的應用，其中上述上消化道功能障礙為功能性胃腸病或胃食管反流病。
45.權利要求38～44中任一項的應用，其中成人每天上述有效成分的給予量為0.01～20g。
46.谷氨酸、5’-核苷酸或它們的鹽在制備含有選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種作為有效成分的消化道運動機能促進藥中的應用。
47.谷氨酸、5’-核苷酸或它們的鹽在制備含有選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種作為有效成分的下咽障礙預防·改善藥中的應用。
48.谷氨酸、5’-核苷酸或它們的鹽在制備含有選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種作為有效成分的消化道特異性NO和/5-羥色胺游離促進藥中的應用。
49.權利要求48的應用，其中上述消化道為胃。
50.谷氨酸、5’-核苷酸或它們的鹽在制備含有選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種化合物的促進消化道運動機能用食品中的應用。
51.谷氨酸、5’-核苷酸或它們的鹽在制備含有選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種化合物的下咽障礙預防·改善用食品中的應用。
52.谷氨酸、5’-核苷酸或它們的鹽在制備含有選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種化合物的促進消化道特異性NO和/或5-羥色胺游離用食品中的應用。
53.權利要求52的應用，其中上述消化道為胃。
54.谷氨酸、5’-核苷酸或它們的鹽在制備含有選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種化合物的功能性消化道障礙預防·改善用食品中的應用。
55.權利要求54的應用，其中上述鹽是與堿性氨基酸的鹽。
56.權利要求55的應用，其中堿性氨基酸選自精氨酸、賴氨酸和鳥氨酸。
57.權利要求55的應用，其中堿性氨基酸為精氨酸。
58.權利要求54的應用，其中上述化合物為谷氨酸的精氨酸鹽。
59.權利要求54～58中任一項的應用，其中上述功能性消化道障礙為上消化道功能障礙。
60.權利要求59的應用，其中上述上消化道功能障礙為功能性胃腸病或胃食管反流病。
61.權利要求54～60中任一項的應用，其中成人每天上述化合物的給予量為0.01～20g。
62.權利要求54～61中任一項的應用，其中上述化合物的含量為0.01～10％重量。
63.權利要求62的應用，其中食品為保健功能食品或膳食補充劑。
64.權利要求63的應用，其中上述保健功能食品為特定保健用食品或營養功能食品。
65.功能性消化道障礙的預防·改善方法，該方法包含將選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種的有效量給予給予對象。
66.權利要求65的預防·改善方法，其中上述鹽是與堿性氨基酸的鹽。
67.權利要求66的預防·改善方法，其中堿性氨基酸選自精氨酸、賴氨酸和鳥氨酸。
68.權利要求66的預防·改善方法，其中堿性氨基酸為精氨酸。
69.權利要求65的預防·改善方法，該方法包含給予有效量的谷氨酸的精氨酸鹽。
70.權利要求65～69中任一項的預防·改善方法，其中上述功能性消化道障礙為上消化道功能障礙。
71.權利要求70的預防·改善方法，其中上述上消化道功能障礙為功能性胃腸病或胃食管反流病。
72.權利要求65～71中任一項的預防·改善方法，其中成人的有效量為0.01～20g。
73.促進消化道運動機能的方法，該方法包含將有效量的選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種給予給予對象。
74.下咽障礙的預防·改善方法，該方法包含將有效量的選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種給予給予對象。
75.促進消化道特異性NO和/或5-羥色胺游離的方法，該方法包含將有效量的選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種給予給予對象。
76.權利要求75的方法，其中上述消化道為胃。
77.促進消化道運動機能的方法，該方法包含攝取含有選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種化合物的食品。
78.下咽障礙的預防·改善方法，該方法包含攝取含有選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種化合物的食品。
79.促進消化道特異性NO和/或5-羥色胺游離的方法，該方法包含攝取含有選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種化合物的食品。
80.權利要求79的方法，其中上述消化道為胃。
81.功能性消化道障礙的預防·改善方法，該方法包含攝取含有選自谷氨酸、5’-核苷酸和它們的鹽的至少一種化合物的食品。
82.權利要求81的預防·改善方法，其中上述鹽是與堿性氨基酸的鹽。
83.權利要求82的預防·改善方法，其中堿性氨基酸選自精氨酸、賴氨酸和鳥氨酸。
84.權利要求82的預防·改善方法，其中堿性氨基酸為精氨酸。
85.權利要求81的預防·改善方法，其中上述化合物為谷氨酸的精氨酸鹽。
86.權利要求81～85中任一項的預防·改善方法，其中上述功能性消化道障礙為上消化道功能障礙。
87.權利要求86的預防·改善方法，其中上述上消化道功能障礙為功能性胃腸病或胃食管反流病。
88.權利要求81～87中任一項的預防·改善方法，該方法包含攝取一種食品，該食品中，成人每天對上述化合物的攝取量為0.01～20g。
89.權利要求77～88中任一項的方法，該方法包含攝取上述化合物的含量為0.01～10％重量的食品。
90.權利要求89的方法，其中食品為保健功能食品或膳食補充劑。
91.權利要求90的方法，其中上述保健功能食品是特定保健用食品或營養功能食品。
全文摘要
本發明提供含有選自谷氨酸、5’－核苷酸和它們的鹽的至少一種作為有效成分的功能性消化道障礙預防·改善藥和食品。
文檔編號A61K31/708GK101052390SQ20058003794
公開日2007年10月10日 申請日期2005年9月16日 優先權日2004年9月17日
發明者畝山壽之, 田中達朗, 鳥居邦夫, 藤田真一 申請人:味之素株式會社