專利名稱：用于發(fā)射rf信號的生物傳感器的檢測設備和方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種用于檢測在傳感器上是否存在預定物質(zhì)的設備和方法。本發(fā)明尤其涉及，但不限于利用響應于激光照照而發(fā)射射頻輻射的生物傳感器檢測生物分子的設備和方法。
背景技術(shù)：
生物傳感器用于確定流體中生物分子的存在與否和/或其濃度。生物傳感器具有傳感元件，該傳感元件具有用于生物分子的結(jié)合點，從而通過傳感器表面上的結(jié)合點與流體中的生化成分的相互作用產(chǎn)生信號。通常，流體成分特別會結(jié)合到形成傳感元件表面上的結(jié)合點的分子。生物分子的例子為蛋白質(zhì)、肽、核酸、碳水化合物和脂質(zhì)。流體的例子為簡單的緩沖液和生物流體，例如血液、血清、血槳、唾液、尿液或組織勻漿。
在生物傳感器盒中，傳感元件設有結(jié)合點。為了便于檢測，常常使用標記或標簽，例如小珠子、納米顆?；蚓哂幸欢晒饣虼判缘奶厥夥肿印？梢栽诒环治鑫?即要被判定的分子)結(jié)合到傳感器之前或之后附著標簽。有時使用微顆粒作為固相以俘獲分析物。固相微顆?？梢杂筛鞣N材料制成，例如由玻璃、塑料或乳膠制成，這取決于具體的應用。有些固相顆粒是由鐵磁材料制成的，以便于它們與復雜的懸浮液或混合物分離。例如通過熒光標記可以檢測出結(jié)合反應的發(fā)生，即結(jié)合固相微顆粒(或已經(jīng)俘獲分析物的一些其他標記)。
在傳感器中分子的檢測被稱為分析。這種分析具有多種形式，例如結(jié)合、夾心分析、競爭分析、以及置換分析法。在常規(guī)的固相分析中，固相主要有助于使結(jié)合到固相的生物分子與未結(jié)合的分子分離?？梢酝ㄟ^重力、離心分離、過濾、磁力、流式細胞術(shù)、微流體技術(shù)等來促進分離。在分析中可以在單個步驟中進行分離，或者，更常見的是在多個步驟中進行分離。
常常希望在單個器皿中并且大約同時對同一樣品進行兩種或多種不同的分析。這些分析被本領域技術(shù)人員稱為多重分析。進行多重分析以便同時確定在被分析的樣品中是否存在一種以上的分子或其濃度，或者，估計單一分子的幾種特性，例如在單一蛋白質(zhì)分子上是否存在幾種抗原決定基。
生物傳感器的目的是作為醫(yī)生或?qū)嶒炇胰藛T的工具。由于在醫(yī)療實踐中有各種嚴格的規(guī)定，生物傳感器只能使用一次，因此其必需廉價且易于操作。
在WO 2004/053491中公開了這種生物傳感器的例子，其中采用電子芯片形式的生物傳感器具有光電二極管和諧振電路，其諧振頻率隨著由生物分子在諧振電路的元件的結(jié)合點上的結(jié)合所導致的該元件的電感、電容或電阻的變化而變化。例如，該元件可以是傳感器表面中的平面線圈，其電感隨著鐵磁珠結(jié)合到線圈而改變。用激光照射生物傳感器的光電二極管，生物傳感器會發(fā)射射頻輻射，通過檢測該射頻輻射來確定這種生物分子的存在。
盡管這種生物傳感器比依靠熒光特性的傳感器更容易獲得精確的數(shù)據(jù)，但它們的缺點是諧振電路的諧振頻率不僅依賴于被檢測生物分子的存在和/或濃度，而且還依賴于照射生物傳感器的光電二極管的激光源的強度。這導致使用生物傳感器進行的任何測量的精度要么受到很大限制，要么必需要向傳感器芯片添加信號處理器件，這顯著增加了傳感器的成本和尺寸。這是顯著的缺點，因為這種類型的生物傳感器通常是單次使用的一次性產(chǎn)品。此外，使用該傳感器進行的測量的精度受到用于制造生物傳感器的集成電路制造工藝的工藝容差的限制，并且必需增加片上頻率穩(wěn)定器件，這也增加了生物傳感器的生產(chǎn)成本。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的優(yōu)選實施例設法能夠以更低的成本生產(chǎn)生物傳感器。
根據(jù)本發(fā)明的一個方案，提供一種用于檢測傳感器上預定物質(zhì)的存在與否和/或其濃度的設備，所述傳感器適于響應于具有至少一個第二頻率的電磁輻射的照射而發(fā)射具有至少一個第一頻率的電磁輻射，使得至少一個所述第一頻率取決于所述預定物質(zhì)的存在與否和/或其濃度，所述設備包括輻射源，用于以電磁輻射照射傳感器；接收器，用于接收由所述傳感器發(fā)射的電磁輻射；檢測器裝置，用于提供輸出信號，該輸出信號取決于由傳感器上所述預定物質(zhì)的存在與否和/或其濃度變化導致的至少一個所述第一頻率的變化；以及調(diào)節(jié)裝置，用于減小所述輸出信號對所述輻射源的輸出強度的依賴性。
通過提供形成設備的一部分的用于減小所述輸出信號對輻射源的輸出強度的依賴性的調(diào)節(jié)裝置，獲得了如下優(yōu)點無需在傳感器上提供調(diào)節(jié)傳感器的諧振頻率以補償輻射源輸出強度變化的器件。反過來這又提供了能夠以更低的成本制造傳感器的優(yōu)點。
所述調(diào)節(jié)裝置可以適于調(diào)節(jié)所述檢測器裝置，以對應于所述輸出信號調(diào)節(jié)至少一個所述第一頻率。
所述調(diào)節(jié)裝置可以適于調(diào)節(jié)所述輸出信號。
所述調(diào)節(jié)裝置可以適于調(diào)節(jié)所述輻射源的輸出強度。
這提供了如下優(yōu)點根據(jù)干擾信號和信噪比能夠?qū)⑾到y(tǒng)的工作頻率調(diào)諧到最有利的頻率，并且無需在傳感器上設置信號處理器件，因此使傳感器的生產(chǎn)成本最小化。
所述調(diào)節(jié)裝置可以適于提供調(diào)節(jié)信號，所述調(diào)節(jié)信號表示所述輸出信號對所述輻射源的輸出強度的依賴性。
所述調(diào)節(jié)裝置可以適于抑制所述輸出信號的波動。
這提供了能夠減小由噪聲引起的波動的優(yōu)點。
所述調(diào)節(jié)裝置可以包括第一積分裝置，用于對所述輸出信號進行積分。
所述調(diào)節(jié)裝置可以包括第二積分裝置，用于對表示所述輸出信號隨所述輻射源的輸出強度變化的信號進行積分。
所述設備還可以包括第一穩(wěn)定裝置，用于減小由所述檢測器裝置檢測到的強度最大的信號的頻率的波動。
所述設備還可以包括第二穩(wěn)定裝置，用于減小由所述輻射源輸出的強度最大的輻射的頻率的波動。
所述接收器可以包括天線和射頻接收機。
根據(jù)本發(fā)明的另一方案，提供一種測量系統(tǒng)，包括如上所述的設備和傳感器，所述傳感器適于響應于利用所述輻射源進行的照射發(fā)射具有至少一個第一頻率的電磁輻射。
根據(jù)本發(fā)明的另一方案，提供一種用于確定傳感器上預定物質(zhì)的存在與否和/或其濃度的方法，所述傳感器適于響應于具有至少一個第二頻率的電磁輻射的照射而發(fā)射具有至少一個第一頻率的電磁輻射，使得至少一個所述第一頻率取決于所述預定物質(zhì)的存在與否和/或其濃度，所述方法包括以電磁輻射照射傳感器；接收所述傳感器發(fā)射的電磁輻射；提供輸出信號，該輸出信號取決于由傳感器上所述預定物質(zhì)的存在與否和/或其濃度變化導致的至少一個所述第一頻率的變化；以及減小所述輸出信號對所述輻射源的輸出強度的依賴性。
所述方法可以包括對應于所述輸出信號調(diào)節(jié)至少一個所述第一頻率。
所述方法可以包括調(diào)節(jié)所述輸出信號。
所述方法可以包括調(diào)節(jié)照射所述傳感器的所述電磁輻射的輸出強度。
所述方法還可以包括提供調(diào)節(jié)信號，所述調(diào)節(jié)信號表示所述輸出信號對照射所述傳感器的所述電磁輻射的輸出強度的依賴性。
所述方法還可以包括減小所述輸出信號的波動。
所述方法可以包括對所述輸出信號進行積分。
所述方法還可以包括減小所檢測到的由所述傳感器發(fā)射的電磁輻射的強度最大的信號的頻率的波動。
所述設備還可以包括減小照射所述傳感器的強度最大的輻射的頻率的波動。
現(xiàn)在參考附圖僅以舉例的方式而沒有任何限制的意義來對本發(fā)明的優(yōu)選實施例進行說明，附圖中圖1是校準步驟中的本發(fā)明第一實施例的檢測設備與生物傳感器的示意圖；圖2是測量步驟中的圖1的設備的示意圖；圖3是測量步驟中的本發(fā)明第二實施例的示意圖；圖4是校準步驟中的本發(fā)明第三實施例的示意圖；以及圖5是測量步驟中的圖4的實施例的示意圖。
具體實施例方式
參考圖1，用于確定測試流體中生物分子的存在與否和/或其濃度的系統(tǒng)2包括生物傳感器4和檢測設備6。傳感器4采用電子芯片的形式，具有包括光電二極管8的光電池(photovoltaic cell)、由光電二極管8供電的諧振電路10以及天線(未示出)，所述天線用于使傳感器4能夠響應于激光對光電二極管的照射而發(fā)射射頻輻射，該激光來自檢測設備6上的形式為激光二極管12的光源。
生物傳感器4上的諧振電路是在WO 2004/053491中所公開的類型且被構(gòu)造成使得其諧振頻率取決于被檢測的生物分子的存在與否和/或其濃度，例如，由于接近諧振電路線圈表面的所結(jié)合的超順磁迪納珠(dyna bead)導致線圈的電感增大，且因此導致諧振電路的諧振頻率減小。
檢測設備6包括用于照射傳感器4的激光二極管12，利用具有前向檢測光電二極管16和環(huán)路濾波器18的激光功率調(diào)節(jié)控制回路14穩(wěn)定激光二極管12的輸出功率。通過這種方式，當前向檢測光電二極管16檢測到從激光二極管12發(fā)射的光的輸出強度變化時，產(chǎn)生控制信號以使激光二極管12的輸出的波動最小化。
檢測設備6還包括天線20和可調(diào)射頻接收機22，所述天線20用于接收來自生物傳感器4的射頻輻射，而所述可調(diào)射頻接收機22用于接收來自天線20的輸入信號并產(chǎn)生輸出信號，該輸出信號表示從傳感器4接收到的輻射的頻率與接收機22的接收頻率之間的頻率偏移。利用具有第一積分器26和第一加法器28的自動頻率控制回路24將所述頻率偏移降為零。
環(huán)路濾波器18的輸入信號表示由激光二極管12發(fā)射的光的輸出強度的變化，并輸入到相關(guān)器30和第一乘法器32。相關(guān)器包括第二加法器34，用于確定環(huán)路濾波器18的輸入信號和接收機22輸出的頻率偏移信號之間的差，并產(chǎn)生差信號，該差信號與環(huán)路濾波器18的輸入一起被傳送到第二乘法器36，該第二乘法器36的輸出被輸入到第二積分器38。第二積分器38的積分輸出與環(huán)路濾波器18的輸入信號一起被輸入到第一乘法器，并且乘法器32的輸出被輸入到頻率控制回路28的加法器28以調(diào)整RF接收機22的細調(diào)。
可以使用第一積分器26來產(chǎn)生輸出信號，該輸出信號表示在激光二極管12的輸出強度基本保持恒定的期間內(nèi)傳感器4所發(fā)射的RF輻射的平均頻率。類似地，可以使用第二積分器38來產(chǎn)生表示接收機22所輸出的頻率變化信號對激光二極管12的輸出強度波動的依賴性的信號。
現(xiàn)在將對圖1的實施例的運行進行說明。
在校準步驟中，確定在傳感器4置于中性液體(即不含待測生物分子)中時激光二極管12的輸出強度的變化與接收機22輸出的頻率偏移信號的所得變化之間的關(guān)系。這是通過在時間上對相關(guān)器30的輸出進行積分以在積分器38的輸出上產(chǎn)生信號實現(xiàn)的，該信號表示激光二極管12的輸出強度的變化與接收機22輸出的頻率偏移信號的變化之間的相關(guān)系數(shù)。這使得能夠從乘法器32輸出適當?shù)男盘栆皂憫す舛O管12的輸出強度的波動而調(diào)整接收機22的細調(diào)。此外，頻率偏移信號用于穩(wěn)定RF輻射和接收機22的接收頻率之間的頻率偏移。
然后執(zhí)行圖2所示的測量步驟，其中保持積分器26、38的輸出恒定從而將平均偏移信號施加到乘法器32和加法器28，并且將傳感器4置于測試液體中，針對所述測試液體確定所關(guān)心的生物分子的存在與否和/或其濃度。表示被檢測的生物分子存在的相關(guān)標簽或標記的存在，例如傳感器附近超順磁珠的存在，導致傳感器4上的諧振電路的諧振頻率降低，由此接收機22輸出的頻率偏移信號表示出生物分子的存在與否和/或其濃度。通過這種方式，可以校正所述系統(tǒng)以補償激光二極管12的輸出強度的變化，而不需要提供成本高昂的片上信號處理器件。所述系統(tǒng)還允許進行傳感器4和接收機22之間的必要頻率鎖定。
現(xiàn)在參考圖3，其中與圖1和2的實施例共有的部件由類似的附圖標記表示，不過增加了100，圖3示出本發(fā)明的另一實施例。在圖3所示的測量步驟中，保持積分器126的輸出恒定，以向接收機122提供細調(diào)信號。將積分器138的輸出輸入到乘法器132，并且將環(huán)路濾波器118的輸入信號輸入到乘法器122的另一輸入。將乘法器132的輸出作為控制信號輸入到加法器140，以調(diào)節(jié)接收機122輸出的頻率偏移信號，從而考慮激光二極管112的輸出強度的變化。
圖4和圖5示出本發(fā)明的另一實施例，其中與圖1和2的實施例共有的部件由類似的附圖標記表示，不過增加了200。首先參考圖4，在校準步驟中，通過RF接收機22的頻率偏移信號控制激光二極管212的輸出強度，以使生物傳感器芯片204在接收機222的中心頻率處振蕩。使芯片能夠在給出良好的信噪比和/或沒有干擾信號的區(qū)域中工作，所述干擾信號可能對測量造成不利的影響。由積分器242對接收機222輸出的頻率偏移信號進行積分，將積分器242的輸出經(jīng)由加法器輸入到環(huán)路濾波器218以減小所述頻率變化，其中所述積分器242的輸出表示激光二極管212的輸出強度的變化對接收機222輸出的頻率偏移信號的依賴性。
在圖5所示的測量步驟中，通過向積分器242的輸入施加零伏信號使來自積分器242的輸出信號保持恒定，并將傳感器204置于測試流體中。然后照射傳感器芯片204，由接收機222輸出的頻率偏移信號表示傳感器204上相關(guān)生物分子的存在與否和/或其濃度。
本領域技術(shù)人員應該理解，僅以舉例方式對上述實施例進行了說明，并無任何限制的意義，在不背離如所附權(quán)利要求書所限定的本發(fā)明范圍的情況下可以進行各種修改和變化。
權(quán)利要求
1.一種用于檢測傳感器上預定物質(zhì)的存在與否和/或其濃度的設備，所述傳感器適于響應于具有至少一個第二頻率的電磁輻射的照射而發(fā)射具有至少一個第一頻率的電磁輻射，使得至少一個所述第一頻率取決于所述預定物質(zhì)的存在與否和/或其濃度，所述設備包括輻射源，用于以電磁輻射照射所述傳感器；接收器，用于接收由所述傳感器發(fā)射的電磁輻射；檢測器裝置，用于提供輸出信號，該輸出信號取決于由所述傳感器上所述預定物質(zhì)的存在與否和/或其濃度變化所引起的至少一個所述第一頻率的變化；以及調(diào)節(jié)裝置，用于減小所述輸出信號對所述輻射源的輸出強度的依賴性。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的設備，其中所述調(diào)節(jié)裝置適于調(diào)節(jié)所述檢測器裝置，以對應于所述輸出信號調(diào)節(jié)至少一個所述第一頻率。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的設備，其中所述調(diào)節(jié)裝置適于調(diào)節(jié)所述輸出信號。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的設備，其中所述調(diào)節(jié)裝置適于調(diào)節(jié)所述輻射源的所述輸出強度。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的設備，其中所述調(diào)節(jié)裝置適于提供調(diào)節(jié)信號，該調(diào)節(jié)信號表示所述輸出信號對所述輻射源的所述輸出強度的依賴性。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的設備，其中所述調(diào)節(jié)裝置適于抑制所述輸出信號的波動。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的設備，其中所述調(diào)節(jié)裝置包括第一積分裝置，用于對所述輸出信號進行積分。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的設備，其中所述調(diào)節(jié)裝置包括第二積分裝置，用于對表示所述輸出信號隨所述輻射源的所述輸出強度變化的信號進行積分。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的設備，還包括第一穩(wěn)定裝置，用于減小由所述檢測器裝置檢測到的強度最大的信號的所述頻率的波動。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的設備，其中還包括第二穩(wěn)定裝置，用于減小由所述輻射源輸出的強度最大的輻射的所述頻率的波動。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的設備，其中所述接收器包括天線和射頻接收機。
12.一種測量系統(tǒng)，包括根據(jù)權(quán)利要求1所述的設備和傳感器，所述傳感器適于響應于所述輻射源的照射發(fā)射具有至少一個第一頻率的電磁輻射。
13.一種用于確定傳感器上預定物質(zhì)的存在與否和/或其濃度的方法，所述傳感器適于響應于具有至少一個第二頻率的電磁輻射的照射而發(fā)射具有至少一個第一頻率的電磁輻射，使得至少一個所述第一頻率取決于所述預定物質(zhì)的存在與否和/或其濃度，所述方法包括以電磁輻射照射所述傳感器；接收所述傳感器發(fā)射的電磁輻射；提供輸出信號，該輸出信號取決于由所述傳感器上所述預定物質(zhì)的存在與否和/或其濃度變化所引起的至少一個所述第一頻率的變化；以及減小所述輸出信號對所述輻射源的所述輸出強度的依賴性。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，包括對應于所述輸出信號調(diào)節(jié)至少一個所述第一頻率。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，包括調(diào)節(jié)所述輸出信號。
16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，包括調(diào)節(jié)照射所述傳感器的所述電磁輻射的輸出強度。
17.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，還包括提供調(diào)節(jié)信號，該調(diào)節(jié)信號表示所述輸出信號對照射所述傳感器的所述電磁輻射的輸出強度的依賴性。
18.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，還包括減小所述輸出信號的波動。
19.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，包括對所述輸出信號進行積分。
20.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，還包括減小所檢測到的由所述傳感器發(fā)射的電磁輻射的強度最大的所述信號的頻率的波動。
21.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，還包括減小照射所述傳感器的強度最大的輻射的頻率的波動。
全文摘要
公開了一種檢測設備(2)，用于確定生物傳感器(4)上預定生物分子的存在與否和/或其濃度。生物傳感器(4)響應于激光對光電二極管(8)的照射而發(fā)射射頻輻射，并具有諧振電路，該諧振電路的諧振頻率取決于傳感器(4)上相關(guān)生物分子的存在與否和/或其濃度。所述設備(2)包括激光二極管(12)，其照射傳感器(4)；以及接收器(20、22)，其用于接收由傳感器(4)發(fā)射的RF輻射并提供輸出信號，該輸出信號表示由生物分子的存在與否和/或其濃度變化導致的由傳感器(4)發(fā)射的RF輻射的頻率偏移。積分器(26、38)、乘法器(32)和加法器(28)減小頻率偏移信號對激光二極管(12)的輸出強度的依賴性。
文檔編號A61B5/00GK101052871SQ200580037751
公開日2007年10月10日 申請日期2005年10月24日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月5日
發(fā)明者約瑟夫斯·阿諾爾德斯·亨里克斯·馬里亞·卡爾曼 申請人:皇家飛利浦電子股份有限公司