優選阿片樣物質的多顆粒以及使用擠出的制造方法

專利名稱：優選阿片樣物質的多顆粒以及使用擠出的制造方法
技術領域：
本發明涉及一種生產擠出的藥物產品的方法，尤其是多顆粒，并且特別涉及擠出的產品，尤其是提供控釋藥物活性成分的多顆粒(multiparticulates)。
背景技術：
發現生產控釋藥物制劑的擠壓加工具有減少需要生產所述制劑的加工步驟以及能夠在連續或半連續的基礎上進行生產的優點。通常將這樣包括活性劑的軟化的混合物的擠出稱為熔體擠出。熔體擠出技術的基礎是熱塑性材料的應用，所述熱塑性材料起粘合劑作用用于包埋在溶液或基質內分散體形式中的藥物。具有低玻璃化轉變溫度(Tg)的熱塑性聚合物優選通過熔體擠出來加工。考慮到熱敏性藥物以及其它必需的賦形劑的穩定性，優選較低的加工溫度。可以降低聚合物玻璃化轉變溫度以便于在較低的溫度下通過任選加入增塑劑進行加工。
通過選擇合適的聚合物和添加劑，熔體擠出技術可被用于提高水溶性差的藥物的溶解度，和隨后的生物利用度，以及延遲用于控釋產品的中度至高度水溶性藥物的藥物釋放。
通過這樣的熔體擠出技術可以容易地生產具有改進藥物釋放性能的均勻大小的多顆粒。
例如WO 96 14058描述了制備適于口服給藥的緩釋藥物擠出物的熔體擠出法。所述方法包括將治療活性劑與(1)選自烷基纖維素、丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物及共聚物、紫膠、玉米蛋白、氫化蓖麻油、氫化植物油及其混合物的物質，和(2)選自天然或合成的石蠟、脂肪酸、脂肪醇，及其混合物的易熔載體混合；所述緩釋材料具有30-200℃之間的熔點并且要包含足夠的量以進一步地減緩治療活性劑的釋放；將所述混合物加熱至足以軟化混合物而足以擠壓的溫度；將所述加熱的混合物擠壓成直徑0.1-3mm的條形物；冷卻所述的條形物；并將所述條形物分割以形成長0.1-5mm的所述擠出物的非球狀多顆粒；并將所述非球狀多顆粒分成包含有效量的所述治療活性劑的單位劑量，所述單位劑量提供所述治療活性劑從大約8至大約24小時的持續釋放。
在用于描述本方法的操作實施例中，將硬脂酸用作擠壓制劑的潤滑劑。例如在實施例1至6中，所述制劑包含以重量計為20％的硬脂酸，控釋材料是不同地乙基纖維素和Eudragit RS PO。擠壓溫度在85℃至105℃范圍內。
然而，熱塑材料的缺點是Tg可能會過高以至不能在低至足以避免所述活性成分和/或賦形劑降解的溫度下進行加工。
減輕此問題的解決辦法是加入賦形劑材料，其具有增塑作用并由此降低熱塑性聚合物的Tg。通過提供所述聚合物的內部潤滑來減少內聚。
在我們的共同待審批的PCT專利申請WO 2005/000310(2004年6月27日中請，名稱為多顆粒)中，我們描述了制劑的實施例，其中將相對高濃度的增塑劑(尤其是硬脂醇)和潤滑劑(即硬脂酸)與丙烯酸共聚物和作為活性成分的鹽酸羥考酮一起使用。擠壓這些制劑所需的溫度通常在75℃至95℃范圍內。在這樣的溫度下，發現所述擠出物在加速的貯存條件(40℃/相對濕度75％)下貯存之后具有良好的化學穩定性，但是在體外試驗中發現所述活性劑從制劑中釋放的速度隨時間變化。最初，發現硬脂酸對在不同pH的緩沖液中的釋放速度有影響，由此要尋找供替代的潤滑劑。發現二十二烷酸甘油酯是有效的。
需要保持新方法和制劑的可用性并且讓控釋制劑的擠壓在相對低至中度的溫度下進行，此溫度不引起制劑中的熱敏性或不耐熱的活性成分或其它組分降解的危險，例如在75℃至95℃的范圍內，并且使制劑擠壓，可以排除制劑中的導致釋放速度不穩定的常規組分。
發明簡述我們已經令人驚訝地發現顯示出增塑作用的賦形劑也可具有有用的潤滑性能。潤滑作用降低了基質材料在擠壓機到擠壓室(chamber)壁、孔壁和螺桿(screw)表面以及擠壓機中的其它元件的粘連。這種降低的結果是使擠壓所需的轉矩和必需提供給發動機的動力降低。
更具體地，結合WO 2005/000310的調查研究結果，我們出乎意料地發現通過完全消除潤滑劑組分和增加增塑劑濃度，可獲得具有增加的pH溶出(dissolution)穩定性的擠壓制劑。但是發現了一些熱溶出不穩定性。減少增塑劑的濃度降低了熱溶出不穩定性，但導致需要較高加工溫度和增加轉矩。我們令人驚訝地發現通過適當調節增塑劑的濃度，可在低至中等的溫度下進行加工以生產具有良好熱溶出穩定性和良好pH溶出穩定性的擠壓產品。
根據本發明，我們提供大量顆粒(plurality of particles)，稱為多顆粒，其包含藥物活性劑。此藥物活性劑通常為藥學上可接受的鹽的形式。在不需要包含增塑劑以外的潤滑劑的情況下通過擠壓制備多顆粒。
一方面，本發明提供一種制備擠出的藥物組合物的方法，所述方法包括選擇提供增塑和潤滑性能的增塑賦形劑，和擠壓包括藥物活性劑和所述增塑賦形劑的混合物，所述增塑賦形劑以其起所述混合物的增塑劑作用和起所述混合物的潤滑劑作用的有效量使用。優選地，混合物基本上不含另外的起潤滑混合物作用的賦形劑。
由此，通過本發明，可以制備包含藥物活性劑和具有潤滑性能的增塑賦形劑的多顆粒，其基本上不含另外的潤滑劑。
本發明的多顆粒使用的增塑劑輔助起潤滑劑作用。因此，例如，此多顆粒包含藥物活性劑、甲基丙烯酸銨共聚物、非支配性(non-dominating)增塑劑和透水性改性劑。我們所說的非支配性增塑劑是指，當加入一定量時顯著影響玻璃化轉變溫度(Tg)和熱塑性熔體粘度，從而能夠在低至中度溫度經過模具頭口(die-head orifice)擠壓，同時具有足夠的潤滑性能以避免在擠壓機上產生由增加的轉矩和提供發動機的動力所引起的不必要的應力。
在具體方面，本發明的多顆粒包含藥物活性劑、甲基丙烯酸銨共聚物、透水性改性劑和非支配性增塑劑或基本上由這些組分組成，其中藥物活性劑優選是羥考酮并且其通常為藥學上可接受的鹽的形式。
透水性改性劑優選是與pH值無關的透水性改性劑。更具體地，我們優選的是透水性改性劑的溶解度在胃和腸環境中是基本上相同的。
本發明的多顆粒不含支配或非支配性的潤滑劑，一定數量的潤滑劑在加工期間至少提供顯著的潤滑作用。我們所說的支配性潤滑劑是指顯著降低了熱塑性聚合物對擠壓機表面的粘連而沒有顯著降低熱塑性聚合物的Tg的材料。非支配性潤滑劑將明顯降低所述粘連，但也會在某種程度上降低Tg。
本發明的多顆粒可被用作膠囊填充物。因此，本發明提供適于一天給藥一次或兩次的膠囊。可以提供控釋制劑的其它劑型。
在本發明的另一方面，在此提供一種用本發明的控釋制劑治療患者的方法。所述方法包括向需要適當治療，尤其是羥考酮止痛治療的患者給予本發明的劑型，優選是包含羥考酮或其鹽的劑型。在相關方面，本發明提供一種向患者提供止痛的方法，所述方法包括給予有效量的包含本發明的多顆粒的控釋制劑，其中藥物活性劑是止痛劑。本發明進一步延伸至止痛藥物活性劑在制備用于向患者提供止痛的方法的單位劑量中的用途，所述方法包括給予有效量的包含本發明的多顆粒的控釋制劑，其中藥物活性劑是止痛劑。
所述多顆粒優選通過擠出可擠出的混合物來獲得。這樣的擠出可以是WO 9614058中公開的種類并被稱為熔體擠出。實際上，聚合物軟化但實際上可以不熔化。
在相關方面，我們提供一種用于制備包含活性劑，優選羥考酮或其鹽的多顆粒的方法，所述方法包括可擠出混合物的擠出，所述混合物包含通常為藥學上可接受的鹽的形式的活性劑、甲基丙烯酸銨共聚物、非支配性增塑劑和透水性改性劑。
本發明的優選方法包括使用一種或多種也起潤滑劑作用的增塑劑，擠出可擠出的混合物以形成多顆粒。
本發明進一步屬于一種在可擠出的混合物的擠出時避免熱降解的方法，所述可擠出的混合物包含熱敏性藥物活性劑、甲基丙烯酸銨共聚物、增塑劑、潤滑劑和透水性改性劑，所述方法包括選擇足夠量的也起潤滑劑作用的增塑劑。在相關方面，本發明提供一種擠出包含熱敏性藥物活性劑的可擠出的混合物的方法，包括使用足夠量的也起潤滑劑作用的增塑劑并且通過充分降低內聚力和粘著力來避免在高溫下擠出的需要。
發明詳述本發明優選的多顆粒包含(a)活性劑，(b)水不溶性的甲基丙烯酸銨共聚物，(c)非支配性的增塑劑，和(d)透水性改性劑。
可用于本發明的制劑和方法的活性劑優選是那些在95-100℃溫度以上熱敏的活性劑。這樣的活性劑包括如阿片樣物質、HMGCoA還原酶抑制劑(抑制素)和抗生素。
候選的阿片樣物質或阿片制劑包括阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、芐嗎啡、貝齊米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、環佐辛、地素嗎啡、右嗎拉胺、地佐辛、二乙酰嗎啡、地恩丙胺、雙氫可待因、雙氫嗎啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左啡諾、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、嗎啡、嗎啡-6-葡糖苷酸、麥羅啡、納布啡、罌粟堿(narceine)、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、去甲嗎啡、諾匹哌酮、去甲羥嗎啡酮(noroxymorphone)、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、非諾啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、哌腈米特、propheptazine、三甲利定、丙哌利定、丙吡蘭、右丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲馬多，以及藥學上可接受的鹽。
優選的阿片樣物質/阿片制劑是丁丙諾啡、可待因、雙氫可待因、雙氫嗎啡、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、嗎啡、羥考酮、羥嗎啡酮和曲馬多，以及藥學上可接受的鹽。
候選的羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑包括阿伐他汀(atorvastatin)、6-[4，4-雙(氟代苯基)-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1，3-丁二烯基]-3，4，5，6-四氫-4-羥基-2H-吡喃-2-酮、3-(12-羧基-12-甲基十三烷基)-3-羥基戊二酸、西立伐他汀、達伐他汀、3，5-二羥基-9，9-二苯基-6，8-壬二烯酸甲酯、fluindostatin、氟伐他汀、6-[2-(4′-氟-3，3′，5-三甲基-2-聯苯基)乙烯基]-4-羥基-2-氧代四氫吡喃、6-[2-[4-(4-氟苯基)-2-異丙基-6-苯基-3-吡啶基]乙烯基]-3，4，5，6-四氫-4-羥基-2H-吡喃-2-酮、洛伐他汀、美伐他汀、洛伐他汀酸(mevinolinic acid)、洛伐他汀J、洛伐他汀L、匹伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)、辛伐他汀，和藥學上可接受的鹽。
候選的抗生素包括氨基葡糖苷類，例如阿米卡星、慶大霉素、新霉素、奈替米星、妥布霉素；碳青霉烯類，例如亞胺培南、美羅培南；頭孢菌素，例如頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢孟多、頭孢克肟、頭孢噻肟、頭孢匹羅、頭孢泊肟、頭孢丙烯、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢呋辛、頭孢氨芐、頭孢唑林、頭孢霉定(cephradine)；頭霉素類，例如頭孢西丁；葉酸抑制劑，例如甲氧芐啶；林可酰胺類抗生素，例如克林霉素；大環內酯類，例如阿奇霉素、克拉霉素、紅霉素、泰利霉素；單酰胺菌素，例如氨曲南；硝基咪唑類，例如雙唑泰栓、替硝唑；青霉素類，例如阿莫西林、氨芐西林、哌拉西林、青霉素G、氟氯西林、替卡西林；喹諾酮類，例如環丙沙星、左氧氟沙星、萘啶酸、氧氟沙星；鏈霉殺陽菌素(streptogramin)，例如奎奴普丁/達福普汀；磺胺類藥，例如磺胺林；和四環素類，例如地美環素、多西環素、賴甲環素、米諾環素、土霉素、四環素、金霉素，和藥學上可接受的鹽。
優選的活性劑是羥考酮，其為游離堿或它的藥學上可接受的鹽，尤其是鹽酸鹽。對羥考酮的更加詳盡的資料，我們參見我們的共同待審批的名稱為多顆粒的PCT專利申請WO 2005/000310，在此引用作為參考。另一種優選的活性劑是羥嗎啡酮，其為游離堿或其藥學上可接受的鹽，尤其是鹽酸鹽。
水不溶性的甲基丙烯酸銨共聚物(也稱為水不溶性的銨基甲基丙烯酸鹽共聚物)，適宜地是磨成細粉的Eudragit RS PO或Eudragit RS 100。它具有以下性能·不溶性至水溶性差，·低水滲透性，·已證明與各種藥物以及其它添加劑具有相容性，·在沒有分解的中度溫度下或較低溫度下在合適的增塑劑存在下可擠出，·對于預定的存貯時間和條件穩定，·熱穩定性。
特別地，Eudragit RS PO是低水滲透性的熱塑性共聚物，其可以顯著地延遲在它的基質中所包埋的羥考酮的釋放。將其描述為對于基質制劑的低滲透性、與pH值無關的聚合物粉末。它是丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物，具有低含量的季銨基以控制滲透性，并且平均分子量大約為150,000。
非支配性的增塑劑用來軟化不溶性甲基丙烯酸銨共聚物以使其更易于擠出共聚物。為此，通常的增塑劑易于與不溶性甲基丙烯酸銨共聚物混合以產生降低的拉伸強度、較低的軟化溫度，并且降低聚合物的玻璃化轉變溫度Tg。通過提供聚合物的內部潤滑來減少內聚。增塑劑通常選自水不溶性的固體，如鯨蠟醇、硬脂醇和十六醇十八醇混合物；水溶性的固體，如山梨醇和蔗糖以及高分子量的聚乙二醇；水不溶性的液體，如癸二酸二丁酯和檸檬酸三丁酯以及水溶性的液體，如檸檬酸三乙酯、丙二醇和低分子量的聚乙二醇。優選在室溫下為固體的增塑劑。硬脂醇是優選的增塑劑。另外優選的增塑劑是高分子量的聚乙二醇，優選具有4000-10000范圍內的分子量的聚乙二醇，如PEG 6000。
更普遍地，根據本發明可使用的其它增塑劑包括可以模仿所指出的典型增塑劑之一的增塑劑。因此這類其它增塑劑具有與那些選自如下的材料相接近的增塑和潤滑性能，這些材料選自鯨蠟醇、硬脂醇、十六醇十八醇混合物、山梨醇、蔗糖、高分子量的聚乙二醇(優選分子量范圍為4000-10000，例如PEG 6000)、癸二酸二丁酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、丙二醇和低分子量的聚乙二醇。例如，合適的其它增塑劑具有與鯨蠟醇或硬脂醇、或十六醇十八醇混合物、或山梨醇、或蔗糖、或高分子量的聚乙二醇(優選具有4000-10000范圍內的分子量，例如PEG 6000)、或癸二酸二丁酯、或檸檬酸三丁酯、或檸檬酸三乙酯、或丙二醇、或低分子量的聚乙二醇相接近的增塑和潤滑性能。優選具有與硬脂醇或PEG 6000相接近的增塑和潤滑性能。
具有與此類典型增塑劑接近的增塑和潤滑性能的增塑劑可以通過以下標準確定(a)在給定濃度的Eudragit RS PO下通過差示掃描量熱法對增塑作用測試時，會在由相同濃度的典型增塑劑所提供的降低作用的±50％內降低Eudragit聚合物的Tg(以℃測量)；(b)在給定濃度的Eudragit RS PO下在IKAMKD 0，6-H 60高性能測量捏和機中對潤滑作用測試時，會在由相同濃度的典型增塑劑所提供的減少作用的±50％內減少轉矩(以Nm測量)；其中Tg和轉矩的數值是三次測試結果的平均值。
優選地，在(a)中的降低在由典型的增塑劑所達到的降低作用的±25％范圍內。
優選地，在(b)中的減少在由典型的增塑劑所達到的減少作用的±25％范圍內。
因此，可以使用合適的其它增塑劑來獲得試驗(a)的增塑作用和試驗(b)的潤滑作用。
透水性改性劑調節藥物從劑型中的分泌。通常，透水性改性劑用來增加藥物釋放，特別是在溶出的后期，雖然我們還想讓透水性改性劑在有些情況下起緩釋作用。用于改進擠出的多顆粒的透水性的試劑的例子包括不溶性的親水性芯吸劑、水合以形成凝膠來控制水移動的膠凝劑、高分子量的聚乙二醇(如PEG 6000)，或水可滲透性的甲基丙烯酸銨共聚物，也稱為銨基甲基丙烯酸鹽共聚物，如磨成細粉的Eudragit RL PO或Eudragit RL 100。Eudragit RL PO被描述為對于基質制劑的高可滲透的、與pH值無關的聚合物粉末。它是丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物，具有達到滲透性的季銨基的含量，并且平均分子量大約為150,000。
例如，微晶纖維素、高分子量的水凝膠如高粘度羥丙基甲基纖維素和高粘度聚(環氧乙烷)，和水可滲透的甲基丙烯酸銨共聚物可以用來提高活性劑的總釋放量。在最后的方面，用作試劑(d)以改進透水性的甲基丙烯酸銨共聚物不同于用作成分(b)的水不溶性的甲基丙烯酸銨共聚物，后者由于被季銨基取代的程度不同因而透水性更高。
微晶纖維素改善水的擴散和交換并由此提高藥物釋放。微晶纖維素起不溶性但親水性的芯吸劑的作用。微晶纖維素的替代物是交聯羧甲纖維素鈉、交聚維酮或淀粉乙醇酸鈉。
最初將高分子量級別(高粘度)的羥丙基甲基纖維素(HPMC)水合以形成控制水移動的濃凝膠。然后將水合凝膠隨時間逐漸溶解和/或侵蝕，留下多孔和高滲透性的結構。依據這種假設，據信高粘度的HPMC不能顯著地增加藥物在早期的釋放，但增加了在后面時間點的釋放。候選的其它膠凝劑包括聚環氧乙烷、果膠、刺槐豆膠或黃原膠。
Eudragit RLPO是高度透水性的類似物并可以顯著地提高釋放速度和總的藥物釋放。
下表給出成分(a)至(d)的合適的百分含量，所述百分含量基于四種成分的總重量。
還可使用其它的添加劑以在一組預定規格內生產多顆粒。填充劑(例如乳糖和磷酸鈣)廣泛地用作藥物賦形劑并可以用于本發明以改變釋放速度和/或總釋放量。也可認為其它的釋放調節劑能調節釋放速度和/或提高總釋放量。抗氧化劑(例如丁基羥基甲苯(butylated hydroxytoluene))可通過防止或減少熱敏的或不耐熱的活性成分或賦形劑在較高的生產溫度下的化學降解，來用于穩定本發明的制劑。
本發明的多顆粒不包括在加工期間足以提供顯著的或有效量的潤滑作用的一定量的支配或非支配性的潤滑劑。典型的支配性和非支配性的潤滑劑是固體，如硬脂酸、二十二烷酸甘油酯、硬脂酸鎂，硬脂酸鈣、滑石粉或硅氧烷二氧化物(silicone dioxide)(熔凝二氧化硅)。
特別優選的制劑包含7.5-9％w/w，優選大約8.3％w/w的鹽酸羥考酮；55-70％w/w，優選約61.7％w/w的Eudragit RS PO；10-20％w/w，優選大約15％w/w的Eugragit RL PO；和10-20％w/w，優選大約15％w/w的硬脂醇。
此外，對于使用1號膠囊以40毫克和80毫克濃度提供一日兩次的膠囊的需要導致對藥物裝載量的進一步地重新評價，在這方面我們已確定了下列成分(a)至(d)的合適的百分含量列于下表中，所述百分含量基于四種成分的總重量。
依據本發明，當在25℃/60％相對濕度(“RH”)或30℃/65％RH下貯存長達3個月時，優選的制劑(例如含有8.3％w/w鹽酸羥考酮)在根據本文公開的方法測試時在溶出方面沒有顯示出或顯示出可忽略的變化。在40℃/75％RH下測試時，在溶出方面有微小變化，例如在一個月的貯存期后觀察到有3-5％的減少，但是在繼續貯存時沒有進一步地變化。
在本發明的方法中，將所述成分混合，然后擠出。此類步驟的詳情在WO 9614058中給出，在此引用作為參考。
對于本發明，我們優選使用雙螺桿擠出機，雙螺桿擠出機可以具有一起旋轉或反向旋轉的螺桿。基本上，通常在相對低的溫度(例如10-20℃)下，通過送料器將粉末形式的混合物送入桶的第一部分，以確保恒量的粉末流向高溫的桶。送料器向擠壓機提供均勻流量的混合物。所需粘度是不規則的并且不同的進料速率可以產生具有不同物理性質(如密度和孔隙率)的多顆粒。
優選的擠壓機設計有用于運送、混合、壓縮、加熱和軟化混合物的任務的雙螺桿，優選反向旋轉的螺桿。根據混合物的組分以及擠出條件的選擇，可將所述混合物熔化和軟化。進行這種擠出過程的重要部分的螺桿是由選自各種螺桿元件和捏和機元件的不同的小元件構成的。通過改變螺桿元件和可能的捏和機元件的類型、長度和結構，可以顯著地改變混合和捏和的時間。短暫的停留時間和中至低度的剪切力有助于安全加工和穩定產品(甚至對于熱敏藥物)。可利用的擠壓機的例子包括那些由Leistritz、Brabender、Randcastle和Kurimoto Co.Ltd生產的擠壓機，例如Leistritz Micro18型機器。
螺桿的旋轉速度可影響多顆粒生產的質量。在沒有適當的混合物進料速度的補償的情況下，高旋轉速度可產生藥物釋放速度可變的高孔隙率的多顆粒。另一方面，減緩螺桿轉動會導致不必要的長久的停留時間。需要有連接到擠壓機桶的真空裝置以除去軟化的混合物內所夾帶的空氣并由此產生密集的低孔隙率的多顆粒。
通常將擠壓頭設計成能產生固定直徑的許多條形物。可以改變孔的數量、形狀和直徑以適于預定的規格。
除了螺桿的速度之外，另一個主要影響參數是螺桿的轉矩、單獨的桶溫度和擠壓頭的壓力和溫度。
根據本發明的切割程序，將擠出的條形物從傳送機的模具封頭(die-head)上折斷。此條形物的直徑受混合物進料速率、螺桿速度、桶溫、模具封頭的設計以及孔直徑、運送速度和夾輥(nip rolls)速度的影響。運送適于將擠出的條形物傳送到激光計量裝置或其它測量裝置以監測所要求的直徑，如1.0mm。在這種運送過程中，條形物逐漸冷卻下來，但基本上保持柔韌。在激光計量裝置上、造粒機進料夾輥之間以及在進入造粒機期間，柔韌的條形物保持完整。取決于制劑，快速冷卻的條形物可失去它們的完整性并且在經過夾輥和造粒機期間粉碎成為不均勻形狀和不規則尺寸的多顆粒。
通過夾輥將條形物送入造粒機。造粒機例如使用旋轉切割機將送入的條形物切割成預定的長度，例如1.0mm。條形物的送入速率和造粒機的切割速度決定多顆粒的長度。
總的來說，粉末進料器、擠壓機、傳送機、激光計量裝置和造粒機之間的共同排列/相互作用是影響最終多顆粒產品的數量、質量和重復性的重要參數。
通過這種切割程序產生的多顆粒典型地呈圓筒狀，在該切割程序中擠出的條形物從模具封頭折斷(carry away)。
在另一種優選的切割程序中，當擠出的混合物在壓力下形成并在模板(die plate)的孔仍然柔軟時，切割機切割擠出的混合物。切割機適宜地是具有一個或多個刀片的旋轉切割機，其中刀片掃過模具封頭的表面而經過孔。優選為兩個完全相反的刀片。理想地，內外表面邊界至擠出孔都涂有不粘性材料，例如聚四氟乙烯(PTFE)。隨著切割的擠出顆粒膨脹并冷卻，它們趨向于形成圓形的表面。通過適當的調節模具封頭的擠出壓力、擠出速率、模具封頭的設計和孔直徑以及孔的數量，以及刀片的速度，有可能獲得球形或近似球形的多顆粒。或者，如果需要，可以調整該過程以產生棒條體。在一個實施方案中，將一股空氣直吹到模具封頭的表面，低溫的空氣來冷卻擠出物并加速凝固，從而減少粘結。
通過這種方法產生的球形多顆粒表現出許多潛在的優點較好的批次間的重現性。
更容易包衣并且所需包衣重量較低。
較好的膠囊填充和較高的收率。
在升高的貯存溫度下更穩定。
更多的干擾抵抗性(tamper resistant)。
減少了下游處理。
減少或消除了在運送條形物和將條形物制粒期間產生的一些問題，例如條形物粉碎成不同長度的小粒和靜電。
可將多顆粒分成單位劑量，以使每個單位劑量包括足以對哺乳動物，優選人類患者提供止痛的羥考酮劑量。羥考酮的合適劑量是5-400毫克，尤其是5毫克、10毫克、20毫克、40毫克、80毫克、120毫克或160毫克單位劑量。在這方面，單位劑量含有有效量的治療活性劑以使患者疼痛減輕和/或止痛。給予患者的羥考酮的劑量會由于許多因素而變化，包括患者的體重、疼痛的嚴重程度、代謝狀態和耐受性、以及所給予的任何其它治療劑的性質。
在一個優選的實施方案中，將多顆粒填充入硬膠囊，每個膠囊含有單位劑量。膠囊中的填充重量優選80至500毫克，更優選120至500毫克。在本發明的變體中，單位劑量的多顆粒可混入到其它固體藥物劑型中，例如使用壓縮或成形為片劑，通過填充入小藥囊或通過將擠出制品形成栓劑形式。
在本發明的優選方面中和如以下的實施方案所述，根據本發明選擇的成分使制備多顆粒以及含有鹽酸羥考酮的膠囊成為可能，并且所述多顆粒和膠囊模擬OxyContin片劑的體外和優選在體內的釋放特征。特別地，此組合能達到適當的羥考酮的初期釋放(早期)，同時在溶出后期保持活性成分的高總釋放量。在加速條件下貯存之后，在體外試驗中此類優選形式的制劑表現出良好的熱化學穩定性和熱物理/溶出速率穩定性。
雖然可以使用其它藥學上可接受的鹽，但鹽酸羥考酮是優選的羥考酮形式。
指出羥考酮用于中度至嚴重疼痛的治療。當連續和晝夜不停的供給需要的止痛劑一段持續時間時，控釋的羥考酮產品能夠控制疼痛。
例如在WO 9310765中描述了提供羥考酮控制釋放的羥考酮制劑。典型地使用制粒方法。在實施例3中，由鹽酸羥考酮、乳糖、聚維酮、Eudragit RS30D、三醋汀、硬脂醇、滑石粉和硬脂酸鎂的混合物來制備含10毫克鹽酸羥考酮的片劑。將調整了用量的相同成分應用于實施例4中以制備含20毫克鹽酸羥考酮的片劑。最終產品表現出不同的藥物代謝動力學和藥效性能。
示例性地，10毫克和20毫克羥考酮片劑的體外釋放速度在WO 9310765中給出，如下
這種類型和具有這樣釋放速率的片劑形成商業化制品的基礎。控釋的羥考酮片劑以OxyContin(注冊商標)片劑獲得，此片劑被設計成在12小時期間提供羥考酮的控制釋放。
從60％至87％的口服生物利用度的OxyContin片劑中良好地吸收羥考酮。OxyContin片劑相對于速釋的口服劑型的相對口服生物利用度是100％。在正常志愿者的藥物代謝動力學研究中重復給藥，在24-36小時內達到了穩態水平。
根據如以下數據所示的血漿峰濃度(Cmax)和吸收程度(生物利用度)(AUC)，已經將劑量比例確定為10毫克、20毫克，40毫克、80毫克和160毫克片劑濃度。
平均值[偏離系數(coefficient variation)％]
*對于單劑量AUC＝AUC0-inf，多劑量AUC＝AUC0-T**在志愿者接受可以增加吸收的納曲酮時得到的數據羥考酮主要是在尿中以結合和非結合代謝產物的形式被廣泛地代謝和除去。與速釋羥考酮的3.2小時相比，給予OxyContin片劑后的羥考酮的表觀消除半衰期是4.5小時。
與腸胃外劑量相比，大約60％至87％的口服劑量的羥考酮到達中央室。這種高口服生物利用度是由于低預先全身性代謝和/或首過代謝。在正常的志愿者中，對于速釋口服羥考酮而言，吸收的t1/2是0.4小時。相反，OxyContin片劑表現出具有0.6和6.9小時的兩個表觀吸收半衰期的雙相性吸收圖形，該圖形描述了羥考酮從所述片劑中的初始釋放，繼之延續的釋放。
根據本發明的優選方面，我們提供大量的羥考酮顆粒，稱為羥考酮多顆粒。
一方面，我們提供具有羥考酮的高初始釋放和高總釋放量的羥考酮多顆粒。釋放性能可以用在對照體外條件下羥考酮的釋放來表示，所述對照體外條件例如為模擬人的胃液或人的腸環境。可以測試在生理學的pH值(例如大約1.2或大約6.8的pH值)下的釋放。試驗方法還可以設計成反映在通過身體期間從胃到腸的轉換。
特別地，我們發現透水性改性劑的內含物(inclusion)可以允許羥考酮的多顆粒的擠出，羥考酮的多顆粒顯示出與OxyContin片劑的某些生物等效性。所述多顆粒可以具有與OxyContin片劑相接近的藥物代謝動力學和/或藥效性能。特別地，所述多顆粒可以具有與OxyContin片劑相接近的體外釋放速度。
在相關方面，我們提供了羥考酮多顆粒，其包含通常以藥學上可接受的鹽的形式的羥考酮、甲基丙烯酸銨共聚物、增塑劑(它還作為潤滑劑)和透水性改性劑。
使用羥考酮多顆粒的劑型優選是單位劑型，并且優選顯示出與OxyContin片劑的某些生物等效性。此劑型可以具有與OxyContin片劑相接近的藥物代謝動力學和/或藥效性能。特別地，所述劑型可以具有與OxyContin片劑相接近的體外釋放速度。
本發明的羥考酮多顆粒優選具有與OxyContin片劑相接近的體外釋放速度。OxyContin片劑的釋放速度所值得注意的是高初始釋放和高的總釋放量。優選地，羥考酮的釋放基本上與大約1至大約7的pH值范圍內的pH值無關。為此，基本上與pH值無關的釋放是指對于在pH值為6.8的模擬腸液中測試時給予的制劑，在任何給定的時間點，以制劑中羥考酮的初始量的百分比計的羥考酮的釋放量基本上等于在pH值為1.2的模擬胃液中測試時的基于制劑中羥考酮的初始量的羥考酮釋放量的百分比。當各個數量具有±30％，更優選±20％及最優選±15％的差異時，此釋放量基本上相等。
除非另有說明，我們通過指定方法測定釋放速度，此方法包括在900ml沒有酶的pH值為1.2的USP模擬胃液中、在37℃、在100rpm的條件下使用Ph.Eur.籃式溶出裝置(basket dissolution apparatus)。在一個變體中，溶出介質是沒有酶的pH值為6.8的模擬腸液。
對于pH值為1.2的模擬胃液，本發明的羥考酮多顆粒通常在1小時后釋放出至少15％的羥考酮，表現出高的初始釋放。優選地，在1小時后它們釋放至少20％，更優選至少25％以及最優選至少35％的羥考酮。
本發明的羥考酮多顆粒通常在2小時后釋放出至少30％的羥考酮，表現出高的初始釋放。優選地，在2小時后它們釋放至少40％，更優選至少50％以及最優選至少55％的羥考酮。
本發明的羥考酮多顆粒通常在4小時后釋放出至少60％的羥考酮，表現出高的初始釋放。優選地，在4小時后它們釋放至少70％，更優選至少75％以及最優選至少80％的羥考酮。
本發明的羥考酮多顆粒通常在10小時后釋放出至少75％的羥考酮，表現出高的總釋放量。優選地，在10小時后它們釋放至少80％，更優選至少90％以及最優選至少95％的羥考酮。
此外，優選在8小時后有至少85％的羥考酮釋放。本發明的羥考酮多顆粒可以在12小時后釋放出100％的羥考酮，表現出高的總釋放量。
優選的本發明多顆粒包含(a)羥考酮、(b)水不溶性的甲基丙烯酸銨共聚物、(c)增塑劑和(d)透水性改性劑。成分的選擇使得制備多顆粒以及包含羥考酮的膠囊變成可能，所述多顆粒及膠囊模擬OxyContin片劑的體外和優選體內的釋放特征。特別地，包括透水性改性劑的組合能達到足夠的羥考酮的初期釋放(早期)，同時在溶出后期保持活性成分的高的總釋放量。
優選將本發明的膠囊或其它單位劑型設計成每隔大約12小時給藥。為此，當通過USP劃槳方法(Paddle Method)(參見美國藥典XXII，1990)，在900ml緩沖水溶液(pH值在1.6至7.2之間)中，在100rpm、37℃的條件下測定時，所述單位劑型適宜地在1小時后具有12.5-42.5％(重量)的羥考酮釋放，2小時后具有25-56％(重量)的羥考酮釋放，4小時后具有45-75％(重量)的羥考酮釋放以及6小時后具有55-85％(重量)的羥考酮釋放的羥考酮的體外溶出速率。此外，我們優選在所述劑型給藥后的2-4.5小時之間在體內達到羥考酮的血漿峰濃度。
對于此類羥考酮制劑的所需特征的更多信息在WO 9310765中給出，在此引用作為參考。
在pH值為1.2的模擬胃液中使用我們指定的方法，釋放速度適宜地如下所述優選的范圍
更優選的范圍
最優選的范圍
在pH值為6.8的模擬腸液中使用我們指定的方法，釋放速度適宜地如下所述優選的范圍
更優選的范圍
最優選的范圍
作為每隔大約12小時給藥的替代方案，將本發明的膠囊或其它單位劑型設計成每隔大約24小時給藥。為此，當通過USP籃式方法，在pH值為1.6至7.2之間的900ml緩沖水溶液中，在100rpm、37℃的條件下測定時，所述單位劑型適宜地具有在1小時為0％-大約40％，在4小時為大約8％-大約70％，在8小時為大約20％-大約80％，在12小時為大約30％-大約95％，在18小時為大約35％-大約95％以及在24小時為大于大約50％的羥考酮的體外溶出速率。此外，我們優選在所述劑型的穩定狀態下給藥后的大約2至大約17小時在體內達到羥考酮的血漿峰濃度。
對于此類羥考酮制劑的所需特征的更多信息在WO 02087512中給出，在此引用作為參考。
在變體中，本發明提供含有羥考酮和有效預防干擾的羥考酮拮抗劑的單位劑量。在這方面，參考WO 0313433，其在此全文引用作為參考。特別地，所述單位劑量可以含有羥考酮和納曲酮。可以使用本領域已知的其它的阿片樣物質拮抗劑，例如納洛酮。
為此，本發明的另一方面提供羥考酮的擠出的多顆粒和羥考酮拮抗劑(如納曲酮或納洛酮)的擠出的多顆粒。納曲酮多顆粒在常規給藥，例如具有非釋放包衣時不釋放納曲酮。優選兩者在視覺上和物理上都是相同的。
本發明的一個重要方面是具有小于500毫克的單位劑量填充的膠囊，其包含高達大約350毫克的羥考酮多顆粒和高達大約200毫克的防干擾的羥考酮拮抗劑。例如，可以有120至300毫克羥考酮多顆粒和125至175毫克防干擾的羥考酮拮抗劑的多顆粒。
附圖參照附圖，其中

圖1圖式的代表實施例中所用的Leistritz Micro 18雙螺桿擠出機的一個螺桿行列(screw train)。
圖2至5提供所示產品的體外釋放速度。
本發明的實施例標準化條件對于以下實驗工作，為鹽酸羥考酮混合物擠出確定標準化條件。除非另有說明，擠壓機是以每分鐘140轉的螺桿速度運行的Leistritz Micro 18，其具有2.6千克/小時的進料速度，生產1毫米直徑和1毫米長度的小粒。
如圖1所示，所述螺桿的設計使用由分布器(Leistritz USA)的生產編碼標明的部件。目的是通過增加額外的混合元件‘GGC2’或‘ZS’來優化混合以避免混合問題，并通過包括‘FD’元件來增加停留時間以避免變濕問題。
擠壓機包括十個區域，在圖1上區域1從0延伸至5D，在圖1上區域2從5D延伸至10D，依此類推直至區域8從35D延伸至40D，之后區域9和10位于擠壓機機頭。
典型的分批區域溫度在后面給出。
釋放速度的研究在37℃、在900ml沒有酶的pH值1.2的USP模擬胃液(SGF)中每分鐘100轉的條件下，使用Ph.Eur.籃式溶出裝置測試實施例1至7的羥考酮的擠出多顆粒的溶出。用標準HPLC方法測定。
此外，在37℃、在900ml沒有酶的pH值6.8的模擬腸液(SIF)中每分鐘100轉的條件下，使用Ph.Eur.籃式溶出裝置測試實施例2的羥考酮的擠出多顆粒的溶出。再次，用標準HPLC方法測定。
測定在體外的釋放速度，并將結果繪制在附圖2至5中。
實施例1至3準備下列具有8.3％w/w載藥量的試驗批次，其中重量是毫克/單位劑量。
典型的分批區域溫度(℃)、用于加工實施例1至3的制劑的熔化壓力和轉矩如下
實施例3的制劑是目前優選的8.3％w/w載藥量的產品。
實施例4和5制備具有30.3％w/w載藥量的Q12Hr制劑，以使其能夠填充入1號膠囊在132毫克劑量重量中有40毫克以及在264毫克劑量重量中有80毫克。此組分含量能夠達到相對低的加工溫度。在加工期間將傳送機和造粒機速度最優化。顯示出實施例4和5的加工條件。
實施例4是優選的30.3％w/w載藥量的產品。
重量(mg)/單位劑量重量(占總量的百分比)實施例4 實施例5鹽酸羥考酮40.0(30.3％)40.0(30.3％)Eudragit RS PO68.0(51.5％)66.0(50.0％)Eudragit RL PO8.0(6.1％) 7.0(5.3％)硬脂醇16.0(12.1％)19.0(14.4％)總計 132mg 132mg實施例4擠壓機的加工條件擠壓機Leistritz Micro 18螺桿結構 參見圖1中的簡圖進料速度(千克/小時) 2.0螺桿速度(rpm) 120模板孔直徑(mm)1.0(8孔板)小粒尺寸 1.0mm×1.0mm(范圍在0.8-1.2mm)實施例4
轉矩(％) 94-97熔化壓力(巴) 94-101模板孔深度(mm)3.7
實施例5擠壓機加工條件擠壓機Leistritz Micro 18螺桿結構 參見圖1中的簡圖進料速度(千克/小時) 2.6螺桿速度(rpm) 140模板孔直徑(mm)1.0(8孔板)小粒尺寸 1.0mm×1.0mm(范圍在0.8-1.2mm)實施例5
轉矩(％) 81-84熔化壓力(巴) 79-83模板孔深度(mm)3.7實施例6基于實施例5的批次，調整增塑劑的含量，來制備制劑。使用孔深度為2.4毫米的擠壓模板進行該批次的加工。將擠壓模板深度從3.7毫米調整到2.4毫米之后，得到加工條件即熔化壓力和螺桿轉矩的進一步改進。所使用的溫度和模板條件顯示如下重量(mg)/單位劑量重量(占總量的百分比)批次實施例6鹽酸羥考酮 40.0(30.3％)Eudragit RSPO 70.0(53.0％)Eudragit RLPO 4.0(3.0％)硬脂醇 18.0(13.6％)總計132mg
實施例6
轉矩(％)74-76熔化壓力(巴)70-73模板孔深度(mm) 2.4對實施例6的膠囊(也稱為F764/61)進行溶出試驗。如圖5中所示，該制劑的羥考酮溶出曲線良好地相比于稱為PN2797(裝入膠囊的產品)的目標曲線。OxyContin40mg片劑的商品化批次的曲線也在圖5中給出。
實施例7設計出另一種具有減少硬脂醇含量的制劑以確保改善的貯存穩定性并使貯存期間溶出曲線的變化降到最低。這種方法在前面就顯示出在對10/20毫克劑量產品制劑(例如在120毫克膠囊填充重量中有10毫克鹽酸羥考酮和在240毫克膠囊填充重量中有20毫克鹽酸羥考酮)的加速貯存條件下，改善溶出速率的穩定性。
實施例7是優選的30.3％w/w載藥量的產品。由于這種制劑達到最大轉矩限度，因此不能在Leistritz Micro 18擠壓機上確定出容許的擠壓加工條件。但是，建議這種制劑在Leistritz Micro 27擠壓機上進行加工，其能夠操作更高的轉矩水平，以產生具有改進貯存穩定性的產品。
重量(mg)/單位劑量重量(占總量的百分比)批次實施例7鹽酸羥考酮 40.0(30.3％)Eudragit RSPO 71.0(53.8％)Eudragit RLPO 5.0(3.8％)硬脂醇 16.0(12.1％)總計132mg實施例8
擠出的羥考酮多顆粒和擠出的納曲酮多顆粒的共同膠囊化可用于抗干擾的組合產品。
使用單或雙階段填充方法，可將如WO 03013433中所述的羥考酮多顆粒和納曲酮多顆粒填入膠囊中。所填充的納曲酮多顆粒的重量是150毫克，其中含有8毫克納曲酮。達到10毫克至40毫克羥考酮劑量的羥考酮多顆粒的建議填充重量如下(參見下表)1.120毫克和240毫克的8.3％(w/w)載藥量的多顆粒分別用于10毫克和20毫克的羥考酮劑量。
2.160毫克的25％(w/w)載藥量的多顆粒用于40毫克的羥考酮劑量。
3.132毫克的30.3％(w/w)載藥量的多顆粒用于40毫克的羥考酮劑量。
此外，也可以考慮5毫克和80毫克的羥考酮劑量，它們分別具有如下的膠囊填充重量1.60毫克的8.3％(w/w)載藥量的多顆粒用于5毫克的羥考酮劑量。
2.320毫克的25％(w/w)載藥量的多顆粒用于80毫克的羥考酮劑量。
3.264毫克的30.3％(w/w)載藥量的多顆粒用于80毫克的羥考酮劑量。
使用單階段填充方法或者優選地使用雙階段填充方法，可達到所需比例的羥考酮和納曲酮多顆粒的膠囊填充物。在單階段填充方法中，將各比例的多顆粒可預先混合并通過手工或優選通過自動操作的方法填入膠囊。通過優選的雙階段填充方法，可在第一階段通過手工或優選通過自動操作的方法填入一種類型的多顆粒。然后可在第二填充階段再通過手工或者優選通過自動操作的方法填入第二種類型的多顆粒。
基于載藥量的膠囊濃度范圍的理論填充重量在下表中給出
*重量低于假定的最小可能的膠囊填充重量。
+表示可能性的注解，如果需要所述范圍內較低或較高的濃度。
120毫克納曲酮多顆粒+20％包衣。
*重量低于假定的最小可能的膠囊填充重量。
+表示可能性的注解，如果需要所述范圍內較低或較高的濃度。
120毫克納曲酮多顆粒+20％包衣。
權利要求
1.一種制備擠出的藥物組合物的方法，所述方法包括選擇提供增塑和潤滑性能的增塑賦形劑，和擠壓包括藥物活性劑和所述增塑賦形劑的混合物，所述增塑賦形劑以其起所述混合物的增塑劑作用和起所述混合物的潤滑劑作用的有效量使用。
2.根據權利要求1的方法，其中所述混合物基本上不含另外的對混合物起潤滑作用的賦形劑。
3.多顆粒，其含有藥物活性劑和具有潤滑性能的增塑賦形劑，基本上不含另外的潤滑劑。
4.根據權利要求3的多顆粒，其含有藥物活性劑、甲基丙烯酸銨共聚物、具有潤滑性能的增塑賦形劑和透水性改性劑。
5.多顆粒，其基本上由藥物活性劑、甲基丙烯酸銨共聚物、具有潤滑性能的增塑賦形劑和透水性改性劑組成。
6.根據權利要求3至5中任一項的多顆粒，其中藥物活性劑是阿片樣物質。
7.根據權利要求6的多顆粒，其中所述藥物活性劑是羥考酮游離堿或其藥學上可接受的鹽。
8.根據權利要求4至7中任一項的多顆粒，其中所述甲基丙烯酸銨共聚物是Eudragit RS PO。
9.根據權利要求3至8中任一項的多顆粒，其中所述增塑賦形劑選自水不溶性的固體，如鯨蠟醇、硬脂醇和十六醇十八醇混合物；水溶性的固體，如山梨醇和蔗糖和高分子量的聚乙二醇；水不溶性的液體，如癸二酸二丁酯和檸檬酸三丁酯以及水溶性的液體，如檸檬酸三乙酯、丙二醇和低分子量的聚乙二醇。
10.根據權利要求4至9中任一項的多顆粒，其中所述透水性改性劑選自不溶性親水芯吸劑如微晶纖維素、水合以形成凝膠來控制水移動的膠凝劑、高分子量的聚乙二醇，如PEG 6000，或可滲透水的甲基丙烯酸銨共聚物，也稱為銨基甲基丙烯酸鹽共聚物，如Eudragit RL PO或Eudragit RL 100。
11.根據權利要求4至10中任一項的多顆粒，其含有以w/w計為3-50％的藥物活性劑、25-85％的不溶性甲基丙烯酸銨共聚物、1-30％的非支配性增塑劑和1-30％的透水性改性劑。
12.由根據權利要求3至12中任一項的多顆粒所形成的單位劑量。
13.根據權利要求12的單位劑量，其含有5-400毫克的鹽酸羥考酮。
14.根據權利要求12或13的單位劑量，其適于每日給藥一次。
15.根據權利要求12或13的單位劑量，其適于每日給藥兩次。
16.根據權利要求12至15中任一項的單位劑量，其包括填充多顆粒的膠囊。
17.根據權利要求12至16中任一項的單位劑量，其中所述藥物活性劑是羥考酮且所述單位劑量還包含羥考酮拮抗劑。
18.一種用于制備含有藥物活性劑的多顆粒的方法，所述方法包括活性劑、甲基丙烯酸銨共聚物、還作為潤滑劑的增塑劑、以及透水性改性劑的可擠壓混合物的擠壓。
19.止痛的藥物活性劑在制備用于向患者提供止痛的方法的單位劑量中的用途，所述方法包括給藥有效量的包含權利要求12至17中任一項的多顆粒的控釋制劑，其中藥物活性劑是止痛劑。
20.一種向患者提供止痛的方法，所述方法包括給藥有效量的包含權利要求12至17中任一項的多顆粒的控釋制劑，其中藥物活性劑是止痛劑。
全文摘要
使用足夠起增塑劑還起潤滑劑作用的增塑賦形劑，可以實現含有藥物活性劑的混合物的擠出，從而避免包含潤滑劑的需要。本發明提供基本上不含潤滑劑的具有控釋性能的多顆粒。本發明優選涉及包含阿片樣物質如羥考酮、甲基丙烯酸銨共聚物如Eudragit
文檔編號A61K31/485GK101052379SQ200580037746
公開日2007年10月10日 申請日期2005年8月31日 優先權日2004年8月31日
發明者杰弗里·G·海斯, 文森佐·馬蒂內利, 哈森·穆罕麥德, 哈吉特·坦伯, 馬爾科姆·沃爾登, 史蒂夫·懷特洛克 申請人:歐洲凱爾蒂克公司