薩灑皂草配基的多晶型物的制作方法

專利名稱：薩灑皂草配基的多晶型物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新穎的薩灑皂草配基(sarsasapogenin)非晶形和結(jié)晶形式及其水合物與溶劑化物。
背景技術(shù)：
一些有機(jī)化合物可以依據(jù)數(shù)種多晶型形式(polymorphic forms)或結(jié)晶習(xí)性而結(jié)晶，可包含化合物的溶劑化合物、水合物或其組合?；蛘撸嘶衔?、溶劑化合物或水合物可沉淀形成非晶形固體。
藥劑產(chǎn)物的穩(wěn)定性及生物可利用性(bioavailability)可能依據(jù)存在的多晶型形式而改變。因此，結(jié)晶形式的選擇對藥物研發(fā)來說是很關(guān)鍵的(Brittain，Pharm.Tech.pp.50-52，1994；Yu et al，Pharm，Sqi，Technol.Today，1，pp.118 to 127，1998；Byrn et al，Chem.Mater，6，pp.1148 to 1158，1994；Byrn et al.，Pharm.Res.，12，pp.945 to 954，1995；Henk et al.，Pharm，Ind，59，pp.165 to 169，1997)薩灑皂草配基是A/B-順式螺旋甾烷類固醇皂草配基(A/B-cis spirostanesteroidal sapogenin)，具有下列結(jié)構(gòu)
已知有衍生物，其中值得一提的是與A(左端)環(huán)第三個碳原子自由OH基團(tuán)所形成的酯，例如羧酸酯，如薩灑皂草配基醋酸酯。
薩灑皂草配基及其衍生物已被證明為對人類及脊椎動物有價值的醫(yī)療劑，也可用于非醫(yī)療性的人類及非人類動物的治療，參見如，美國專利No/4680289(使用薩灑皂草配基對抗肥胖及糖尿病肥胖癥)；Yi等人，Synthesis and Applications of Isotopically Labelled Compounds，315 to 320，1997(Ed，J R Heys and D G Melillo)(使用薩灑皂草配基對抗老年癡呆)；WO-A-99/48507(使用薩灑皂草配基對抗具有細(xì)胞膜結(jié)合(membrane-bound)受體數(shù)量或功能缺陷特征的癥狀)；WO-A-01/23406及WO-A-01/49703(使用薩灑皂草配基衍生物對抗認(rèn)知功能障礙相關(guān)癥狀，包含在心智健康人類及動物中強化認(rèn)知功能的非醫(yī)療使用)；及WOA-02/079221與WO-A-03/082893(使用薩灑皂草配基及其衍生物對抗非認(rèn)知性神經(jīng)變性、非認(rèn)知性神經(jīng)肌(neuromuscular)變性、運動知覺(motor-sensory)神經(jīng)變性及缺乏認(rèn)知的受體功能喪失、神經(jīng)及神經(jīng)肌損傷)。
另外，已知薩灑皂草配基是制備其它類固醇化合物的重要前體。
已知從丙酮將薩灑皂草配基再結(jié)晶，可獲得大型棱柱結(jié)晶，其熔點在199-199.5℃(Simpson and Jacobs，J.Biol Chem.，105，501 to 510，1934)。
從丙酮將薩灑皂草配基再結(jié)晶，獲得具有199.5-200℃熔點的產(chǎn)物，與從乙醇再結(jié)晶是一樣的(Simpson and Jacobs，J.Biol Chew.，109，573 to584，1935)。這些作者指出，從醋酸乙酯再結(jié)晶的產(chǎn)物具有194-195℃的熔點，并且，由于元素分析數(shù)據(jù)符合C27H44O3的分子式，認(rèn)為這是多晶型現(xiàn)象(polymorphism)所致。
在J.Am.Chem，Soc.pp.846-851，1939中，Marker等人指出薩灑皂草配基具有200℃的熔點。
Marker等人(J.Am.Chem.Soc.65，pp.1199 to 1209，1943，at p.1207)公布，薩灑皂草配基醋酸酯顯示多晶型態(tài)，熔點介于126-129及138-142℃。不同來源的薩灑皂草配基的熔點總是落在199～202℃之間。然而，并未說明再結(jié)晶溶劑，且此文章沒有提及薩灑皂草配基的多晶型形式。
在J.Am.Chem.Soc.77，pp.5661-5665，1955中，Wall等人公布，薩灑皂草配基從丙酮結(jié)晶成盤狀，熔點為200℃。
Scheer等人從輕石油結(jié)晶出薩灑皂草配基醋酸乙酯，并觀察到198-199℃的熔點(Scheer et al.，J.Am.Chem.Soc.，77，pp.641-646，1955)。
Wall等人(J.Biol.Chem.，198，pp.533-543，1952)公布，薩灑皂草配基的熔點為200℃。但是并未說明再結(jié)晶溶劑。此論文指出使用科氏(Kofler)顯微熔點設(shè)備，其具有極化盤，可觀察結(jié)晶形式或習(xí)性。多晶型形式并未被提及，但有注明雜質(zhì)對熔點的影響。
Parsons等人(Henry Ford Hosp.Med.Bull.，12，pp.87-120，1964)以X射線粉末衍射(XRPD)公布一種特定的薩灑皂草配基結(jié)晶形式。從發(fā)表的數(shù)據(jù)來看，無法認(rèn)定此形式對應(yīng)于本文所描述的任一形式。
上述發(fā)表的現(xiàn)有技術(shù)皆并入本文作為參考文獻(xiàn)。
依據(jù)治療所需的給藥途徑，可能需要改善或至少控制薩灑皂草配基的穩(wěn)定性及水溶性，以獲得所需的生物可利用性。另外，如果可以控制薩灑皂草配基的穩(wěn)定性及水溶性，對制備或純化過程也是有助益的。
一般來說，有機(jī)化合物多晶型形式不一定都具有相同的水溶性。因此，使用特定結(jié)晶形式或結(jié)晶習(xí)性可助于水溶性的控制。以低水溶性的化合物如薩灑皂草配基來說，即使是經(jīng)由調(diào)整多晶型形式而稍為調(diào)整水溶性，對處理或生物優(yōu)勢都是相當(dāng)有助益的。
我們已檢驗過市場上可取得的薩灑皂草配基，并發(fā)現(xiàn)它是屬于一特定的，我們稱之為形式B的結(jié)晶形式。
附圖中的圖1顯示一在λ＝1.5406埃(埃)下取得的XRPD樣品。圖2顯示差示掃描量熱儀(differential scanning calorimetry，DSC)記錄。圖3顯示熱重量分析(thermogravimetric analysis，TGA)記錄，都是從Steraloids，Inc.(www.steraloids.com)取得的上市薩灑皂草配基的樣品取得。此為形式B結(jié)晶薩灑皂草配基的例子。
上述XRPD圖是使用Bruker C2衍射儀(diffractometer)取得，其配備有XYZ平臺、激光錄影顯微鏡及HiStar二維檢測儀。典型的收集時間為200s。密封的銅管(Cu Kα輻射1.5406埃)，電壓及電流各設(shè)定為40kV及40mA。C2儀器上的X-ray光學(xué)設(shè)備包含一個有直徑0.3mm的針孔視準(zhǔn)配備的Gobel鏡。光束發(fā)散(X-ray光點的有效尺寸)產(chǎn)生一個約4mm的數(shù)值。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是以我們驚人的發(fā)現(xiàn)為基礎(chǔ)，我們發(fā)現(xiàn)新的薩灑皂草配基結(jié)晶形式可以被制備，且預(yù)期可以制備一種新穎的薩灑皂草配基非晶形式。特別是，但不限于，我們發(fā)現(xiàn)薩灑皂草配基顯示強烈與有機(jī)溶劑或水分別結(jié)晶成新溶劑化物或水合物的習(xí)性。也有觀察到與一或多種有機(jī)溶劑及水形成結(jié)晶，且本文中，“溶劑化物”一詞包含這些形式。另外，這些薩灑皂草配基新形式的特性為制造及使用薩灑皂草配基及其衍生物(例如，3-酯化物)提供了實質(zhì)優(yōu)勢。
依據(jù)本發(fā)明第一個方面，提供結(jié)晶形式H(非水合物、非溶劑化物)或結(jié)晶溶劑化物或水合物形式的薩灑皂草配基。
結(jié)晶薩灑皂草配基可以是本文定義的結(jié)晶形式A、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、Gen1、Gen2、Gen3及Gen4中任一或多種形式。
這些結(jié)晶形式中特定一些為溶劑化物，其中一些為水合物，將在下文中有更詳細(xì)的說明。
因此，依據(jù)本發(fā)明第二個方面，提供薩灑皂草配基溶劑化物，優(yōu)選的是結(jié)晶形式。使用的有機(jī)溶劑可以選自下文中列出者，或其它有機(jī)溶劑，或其任何混合物或結(jié)合物?！坝袡C(jī)溶劑”一詞并不限于純?nèi)軇┗蚴覝叵滤_灑皂草配基可高度溶解的溶劑。其包含，例如，其它在薩灑皂草配基不會分解的溫度下維持液態(tài)的有機(jī)化合物、可以被加入薩灑皂草配基結(jié)晶結(jié)構(gòu)使其成漿的液態(tài)形式有機(jī)化合物、及這些化合物的混合物。一般來說，標(biāo)準(zhǔn)是，薩灑皂草配基應(yīng)該能夠在主要實驗室或商業(yè)環(huán)境下溶解或懸浮于所使用的有機(jī)溶劑物質(zhì)，并從溶劑中沉淀(優(yōu)選地是能夠結(jié)晶)，或是以結(jié)晶形式在有機(jī)溶劑物質(zhì)中成漿，而不造成過度的困難。
另外，依據(jù)本發(fā)明第三個方面，提供薩灑皂草配基水合物，優(yōu)選地是結(jié)晶形式。
依據(jù)本發(fā)明第四個方面，提供非晶形薩灑皂草配基。
此薩灑皂草配基的新穎形式及相關(guān)方法為制備藥物或食品級薩灑皂草配基提供更好的控制，并為制備具有更佳輸送及生物可利用特性的藥物或食品級薩灑皂草配基提供更多的可能性。
本發(fā)明的結(jié)晶或非晶形薩灑皂草配基可以是基本沒有其它形式的薩灑皂草配基存在和/或基本沒有其它類固醇皂草配基(sapogenins)和/或類固醇皂草苷(saponins)的存在。
本發(fā)明的結(jié)晶或非晶形薩灑皂草配基優(yōu)選的可以有至少約50％重量百分比的純度，例如，至少約70％重量百分比的純度、例如，至少約80％重量百分比的純度、例如，至少約85％重量百分比的純度、例如，至少約90％重量百分比的純度、例如，至少約95％重量百分比的純度、例如，至少約97％重量百分比的純度、例如，至少約98％重量百分比的純度。
本發(fā)明的結(jié)晶或非晶形薩灑皂草配基可以以任何適當(dāng)?shù)奈锢硇问酱嬖?，例如，獨立的干燥固體，其可以是可流動或不可流動的，獨立的濕固體，或是存在于液態(tài)介質(zhì)，如結(jié)晶漿。
任何依據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)可依需要存在于混合物中，此混合物可含有一個有一或多種依據(jù)本發(fā)明的其它物質(zhì)，其它形式的薩灑皂草配基、任何其它具生物活性的物質(zhì)、任何不具生物活性的物質(zhì)或上述物質(zhì)的任意組合。如果有上述的其它薩灑皂草配基形式存在，可以是形式B的結(jié)晶。
本發(fā)明進(jìn)一步提供調(diào)整薩灑皂草配基的結(jié)晶形式的方法，這些結(jié)晶形式是結(jié)晶形式A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、Gen1、Gen2、Gen3及Gen4，調(diào)整非晶形及結(jié)晶形式薩灑皂草配基的方法，以及調(diào)整薩灑皂草配基水合或溶劑化水平的方法。
本發(fā)明亦提供制備本發(fā)明的物質(zhì)的方法，優(yōu)選地是從薩灑皂草配基在適當(dāng)有機(jī)溶劑或溶劑混合物的溶液中，此溶液可視需要加水或不加水，沉淀出此物質(zhì)。此方法可以包含使用熟習(xí)此領(lǐng)域者熟知的結(jié)晶改良劑(crystallisation modifier)。上述沉淀法可用于純化薩灑皂草配基。當(dāng)沉淀所得的物質(zhì)是溶劑化物或水合物時，可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成不含溶劑及非水合的薩灑皂草配基。
因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供一方法，用于純化薩灑皂草配基，特別是，但不限于商業(yè)制造規(guī)模，此方法包含下列步驟形成具有形式C的薩灑皂草配基水合結(jié)晶，將該薩灑皂草配基水合結(jié)晶干燥，優(yōu)選地是在低于約80℃的溫度，更優(yōu)選地是在低于約70℃的溫度，更優(yōu)選地是在低于約60℃的溫度，以生成相對純化、基本無溶劑、無水的結(jié)晶薩灑皂草配基。
本發(fā)明亦提供另一種純化薩灑皂草配基的方法，特別是，但不限于商業(yè)制造規(guī)模，此方法包含下列步驟將薩灑皂草配基(包含其任何溶劑化物、水合物、結(jié)晶或非晶形式)溶解于混合烷烴/酮溶劑，優(yōu)選地是無水分或基本無水分的狀態(tài)，并從所得溶液中沉淀出相對純化、基本無溶劑、無水的結(jié)晶薩灑皂草配基。一般來說，所需的產(chǎn)物會直接從溶劑中沉淀出來。
在這些純化方法的上下文中，“相對純化”一詞是指比起始物質(zhì)還要高的純度水平。
本發(fā)明進(jìn)一步提供一工藝，用于取得藥物或食用級的薩灑皂草配基或其衍生物(如，3-酯化衍生物如3-羧酸酯化衍生物)的方法，其中至少一個步驟包含制備具有本發(fā)明所述一或多種形式的薩灑皂草配基，或此工藝包含一依據(jù)本發(fā)明的純化方法。薩灑皂草配基或其衍生物可以在任何適當(dāng)溶劑化合或水合含量、任何適當(dāng)物理形式下制備，例如，獨立干燥固體或液態(tài)介質(zhì)如結(jié)晶漿的物理形式。
所得的藥物或食用級薩灑皂草配基或其衍生物可進(jìn)一步制成適當(dāng)?shù)乃巹⑹称贰⑹称吩鲅a劑、飲品或飲品增補劑。此類制備可以依據(jù)常見的方式進(jìn)行。
本發(fā)明提供的新穎薩灑皂草配基形式具有數(shù)個優(yōu)于已知形式的優(yōu)點，特別是在于它們的穩(wěn)定性及操作特性。這些優(yōu)點可應(yīng)用于銷售薩灑皂草配基組合物(包含具有薩灑皂草配基衍生物如3-酯化衍生物的組合物)和/或其衍生物過程中一或多個加工、純化、配制及貯存階段，或使用于人類或非人類動物患者以達(dá)到所需的藥學(xué)效果。
本發(fā)明亦提供含有本發(fā)明的物質(zhì)的藥劑、食品、食品增補劑、飲品或飲品增補劑，制備這些藥劑、食品、食品增補劑、飲品或飲品增補劑的方法，使用本發(fā)明的物質(zhì)用于制備藥劑、食品、食品增補劑、飲品或飲品增補劑的方法，使用這些藥劑、食品、食品增補劑、飲品或飲品增補劑于人類及獸醫(yī)醫(yī)療的方法，及用于人類及非人類動物的非醫(yī)療使用方法。
發(fā)明詳述溶劑化物原則上，任何有機(jī)溶劑可用于制備薩灑皂草配基溶劑化物，且我們發(fā)現(xiàn)很多不同的溶劑都可提供好的成果。
如前文所提及的，溶劑可以含有水及一或多種有機(jī)溶劑。
現(xiàn)有技術(shù)中的薩灑皂草配基結(jié)晶形式被認(rèn)為不是有機(jī)溶劑化物，我們認(rèn)定現(xiàn)有技術(shù)的確公布從特定有機(jī)溶劑中，特別是丙酮中，結(jié)晶出薩灑皂草配基。因此我們聲明，如果現(xiàn)有技術(shù)中的一個物件被證明或認(rèn)定滿足法律上對于先前公布薩灑皂草配基乙醇溶劑化物、薩灑皂草配基丙酮溶劑化物、或任何其它特定溶劑的薩灑皂草配基溶劑化物或在相關(guān)法律檢驗下提出此類溶劑化物的要求，我們將保留在本申請書及其后續(xù)專利的權(quán)利要求中添加放棄此溶劑化物的權(quán)利。
依據(jù)本發(fā)明的溶劑化物，其相對溶劑化合摩爾含量可以相等、高于或低于整體。
我們發(fā)現(xiàn)，如果溶劑包含至少一個負(fù)電雜原子，如氧原子或氮原子，或不飽和碳-碳鍵的共軛或芳香體系，溶劑化物的形成是有效率的。
我們也發(fā)現(xiàn)，結(jié)晶結(jié)構(gòu)中含有多種有機(jī)溶劑，或結(jié)晶結(jié)構(gòu)中含有一或多種有機(jī)溶劑及水分的薩灑皂草配基溶劑化物是可以取得的。
因此，例如，溶劑可以選自下列組酮、醇、醚、酯、芳香溶劑、及以上溶劑彼此間的可能混合物、與其它有機(jī)溶劑和/或水的混合物。
酮任何具有適當(dāng)沸點的酮都可被使用。值得特別一提的是二烷酮，特別是其烷基團(tuán)是選自含有1至約8個碳原子的直鏈或分支烷基，其中的烷基團(tuán)可以是相同或是不同的(如，二-C1至C6烷酮或C1至C6烷-C1至C6烷酮如丙酮、甲基乙基酮或甲基異丁基酮)。
上述酮可視需要具有一或多種取代基。此類取代基可以是對酮分子相對小型的，所以不會妨礙溶劑化物的形成。適當(dāng)取代基的例子包含具有雜原子的基團(tuán)，如含N原子或O原子基團(tuán)，如胺基或烷氧基(如，C1至C6烷氧基)。
我們從丙酮再結(jié)晶薩灑皂草配基以取得結(jié)晶薩灑皂草配基半丙酮溶劑化物，我們稱之為“形式A”。驚人的是，我們發(fā)現(xiàn)此薩灑皂草配基溶劑化物一開始結(jié)晶成單丙酮溶劑化物，接著在過濾及初期干燥中失去了半摩爾的丙酮。
此半丙酮溶劑化物在進(jìn)一步的干燥程序中表現(xiàn)合理的穩(wěn)定性，但加熱至約80～100℃會去溶劑化，以產(chǎn)生我們稱為形式B的非溶劑化物形式。
雖然上述方法有助于形式B的制備，在高溫下加熱產(chǎn)物的需求對于大規(guī)模生產(chǎn)程序是不利的。
為了制備非溶劑化物形式的薩灑皂草配基，我們驚訝地發(fā)現(xiàn)，具有較高酮的溶劑化物，如甲基乙基酮溶劑化物或甲基異丁酮溶劑化物的去溶劑化溫度比丙酮溶劑化物要低。
醇可使用任何具有適當(dāng)沸點的醇。特別值得一提的是烷基醇，特別是烷基單醇(alkyl mono-ol)，其中的烷基團(tuán)是選自含有1至約8個碳原子的直鏈或分支烷基團(tuán)，例如含有2至8約個碳原子者，例如，含有3至約8個碳原子的，例如，含有4至約8個碳原子者(如C1至C6烷基單醇，如，甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、異丙醇及叔丁醇)。醇可以視需要具有一或多種取代基。此類取代基可以是對醇分子相對小型的，所以不會妨礙溶劑化物的形成。適當(dāng)取代基的例子包含具有雜原子的基團(tuán)，如含有N原子或O原子基團(tuán)，如氨基或烷氧基(如，C1至C6烷氧基)，或烷氧基-取代烷氧基(如，C1至C6烷氧基-取代C1至C6烷氧基)。
例如，我們驚訝地發(fā)現(xiàn)，薩灑皂草配基與甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、3-甲基-1-丁醇、氨基乙醇或二甘醇單甲基醚(diethyleneglycol monomethyl ether)能形成溶劑化物。
相對于上述丙酮溶劑化物，我們發(fā)現(xiàn)，具有下文定義的Gen1結(jié)晶形式的薩灑皂草配基溶劑化物，例如，與正丙醇或正丁醇形成的溶劑化物，在過濾及干燥過程中都維持它們初始的溶劑化物化學(xué)計量(stoichiometry)。然而，乙醇溶劑化物顯示變化的化學(xué)計量，在干燥時，初始的雙-乙醇溶劑化物可被去溶劑化而生成半溶劑化物。
我們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，混合的薩灑皂草配基溶劑化物可以在其中一個溶劑化合成份為醇的情況下制備。此類薩灑皂草配基形式的例子包含，烷基單醇(alkyl mono-ol)及水溶劑化物的混合，和烷基單醇(alkyl mono-ol)及醚溶劑化物的混合，如薩灑皂草配基單甲醇溶劑化物單水合物及薩灑皂草配基單-甲醇半-四氫呋喃溶劑化物。
醚可使用任何具有適當(dāng)沸點的醚。特別值得一提的是二烷基醚，特別是二烷基醚(dialkyl ethers)，其中的烷基團(tuán)是選自含有1至約8個碳原子的直鏈或分支烷基團(tuán)，其中的烷基團(tuán)可以是相同或是不同的(如，二C1至C6烷基醚或C1至C6烷基-C1至C6烷基-醚，如叔丁基甲基醚)。環(huán)狀醚亦可，如環(huán)烯烴基氧化物(cyclic alkylene oxides)，其中烯烴基團(tuán)是選自含有2至約8個碳原子的直鏈或分支烯烴基團(tuán)(如，環(huán)C2至C6烯烴基氧化物，如，四氫呋喃(THF))。
醚可以視需要具有一或多種取代基。此類取代基可以是對醚分子相對小型的，所以不會妨礙溶劑化物的形成。適當(dāng)取代基的例子包含具有雜原子的基團(tuán)，如具有N原子或O原子的基團(tuán)，如氨基或烷氧基(如，C1至C6烷氧基)。
酯可使用任何具有適當(dāng)沸點的酯。特別值得一提是烷基鏈烷酸酯(alkylalkanoate esters)，特別是烷基鏈烷酸酯，其中的烷基團(tuán)是選自含有1至約8個碳原子的直鏈或分支烷基團(tuán)，(如，C1至C6烷基甲酸酯(formats)，如乙基甲酸酯，或C1至C6烷基醋酸酯，如，正丁基醋酸酯、異丙基醋酸酯或醋酸乙酯)，其中的烷基團(tuán)可以是相同或是不同的。
此酯可以視需要具有一或多種取代基。此類取代基可以是對酯分子相對小型的，所以不會妨礙溶劑化物的形成。適當(dāng)取代基的例子包含具有雜原子的基團(tuán)，如含有N原子或O原子的基團(tuán)，如氨基或烷氧基(如，C1至C6烷氧基)。
碳?xì)浠衔锶軇┛墒褂萌魏尉哂羞m當(dāng)沸點的碳?xì)浠衔锶軇?。特別值得一提是，含有一或多個苯基團(tuán)的芳香溶劑，特別是單烷基或多烷基苯，其中的烷基團(tuán)是選自含有1至約8個碳原子的直鏈或分支烷基團(tuán)，(如，單-或多-C1至C6烷基苯，如鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、甲苯(toluene)或異丙苯(cumene))，其中當(dāng)具有一個以上烷基團(tuán)時，這些烷基團(tuán)可以是相同或是不同的。
上述碳?xì)浠衔锶軇┛梢砸曅枰哂幸换蚨喾N取代基。此類取代基可以是對碳?xì)浠衔锶軇┓肿酉鄬π⌒偷模圆粫恋K溶劑化物的形成。適當(dāng)取代基的例子包含具有雜原子的基團(tuán)，如含有N原子或O原子的基團(tuán)，如氨基或烷氧基(如，C1至C6烷氧基)。一個適當(dāng)?shù)碾s取代碳?xì)浠衔锶軇┑睦邮?-苯基乙基氨(2-phenylethylamine)。
水合物我們發(fā)現(xiàn)，有時候薩灑皂草配基水合物可以相當(dāng)容易形成。
水合物的相對摩爾水合水平可以等于、高于或低于整體。
例如，我們驚訝地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)我們從含水有機(jī)溶劑，如水與上述可與水混溶的溶劑的混合物中，再結(jié)晶薩灑皂草配基時，可以分離出一種每摩爾含有約半摩爾水的薩灑皂草配基結(jié)晶水合物，如，每摩爾含有約0.25-0.75摩爾水的薩灑皂草配基，特別是，每摩爾含有約0.3至約0.5摩爾水的薩灑皂草配基(標(biāo)稱為“薩灑皂草配基半水合物”，我們稱之為“形式C”及“形式I”。由卡爾費休(Karl Fischer)分析及所得的元素分析數(shù)據(jù)確認(rèn)其水合程度。
關(guān)于形式C及形式I進(jìn)一步的細(xì)節(jié)，參見下文中的討論。
結(jié)晶形式A本文所使用的“結(jié)晶形式A”一詞，指一薩灑皂草配基結(jié)晶形式，其具有基本如圖示中圖4所示的XRPD模式(λ＝1.5406埃)，或具有基本如表1中所示的形式A的晶胞大小(unit cell dimensions)、角度及空間群(spacegroup)。
本文所使用的“基本如…的XRPD模式”特別指任何具有對應(yīng)于圖示中鑒定峰的2-theta或d-spacing峰的XRPD模式。依據(jù)當(dāng)前的意圖，5至50度的2-theta，如5至30度者，或XRPD儀器涵蓋的范圍中，約20個最強的峰，一般可視為結(jié)晶形式的特征或鑒定，但需依結(jié)晶學(xué)標(biāo)準(zhǔn)操作而調(diào)整。
其中d-spacings可立即從圖4中的信息，以貝格(Bragg)方程式計算出來。
結(jié)晶形式A是一個較為一般的薩灑皂草配基結(jié)晶的例子，我們依據(jù)其在單一結(jié)晶X-光結(jié)晶學(xué)(single crystal X-ray crystallography)中所觀察到的晶胞大小、角度及空間群將之定義為Gen1形式。上述單一結(jié)晶X-光結(jié)晶學(xué)將在下文中進(jìn)一步說明。
如圖4中的形式A物質(zhì)，是結(jié)晶丙酮半溶劑化物，作為表1中數(shù)據(jù)來源的形式A物質(zhì)是結(jié)晶丙酮單溶劑化物。兩者皆可經(jīng)由從丙酮再結(jié)晶市售薩灑皂草配基而取得。單溶劑化物是經(jīng)由溶解干燥的初始單溶劑化物形式而取得。進(jìn)一步的細(xì)節(jié)將在實施例1中說明。
結(jié)晶形式B本文所使用的“結(jié)晶形式B”一詞，指一薩灑皂草配基結(jié)晶形式，其具有基本如圖示中圖1所示的XRPD模式(λ＝1.5406埃)。
本文所使用的“基本如…的XRPD模式”特別指任何具有對應(yīng)于圖示中鑒定峰的2-theta或d-spacing峰的XRPD模式。依據(jù)當(dāng)前的意圖，5至50度的2-theta，如5至30度者，或XRPD儀器涵蓋的范圍中，約20個最強的峰，一般可視為結(jié)晶形式的特征或鑒定，但需依結(jié)晶學(xué)標(biāo)準(zhǔn)操作而調(diào)整。
其中d-spacings可立即從圖1中的信息，以貝格(Bragg)方程式計算出來。
形式B的物質(zhì)是從Steraloids Inc.取得的市售薩灑皂草配基。DSC(圖2)、TGA(圖3)、殘余溶劑及卡爾費休(Karl Fischer)分析確認(rèn)此物質(zhì)不是水合物也不是溶劑化物。進(jìn)一步的細(xì)節(jié)將在實施例2及實施例3中說明。
結(jié)晶形式C本文所使用的“結(jié)晶形式C”一詞，指一薩灑皂草配基結(jié)晶形式，其具有基本如圖示中圖7所示的XRPD模式(λ＝1.5406埃)。
本文所使用的“基本如…的XRPD模式”特別指任何具有對應(yīng)于圖示中鑒定峰的2-theta或d-spacing峰的XRPD模式。依據(jù)當(dāng)前的意圖，5至50度的2-theta，如5至30度者，或XRPD儀器涵蓋的范圍中，約20個最強的峰，一般可視為結(jié)晶形式的特征，但需依結(jié)晶學(xué)標(biāo)準(zhǔn)操作而調(diào)整。
其中d-spacings可立即從圖7中的信息，以貝格方程式計算出來。
依據(jù)我們的觀察，薩灑皂草配基水合物具有大幅度的化學(xué)計量范圍，一般來說是標(biāo)稱的半水合物，但基本在兩方面都變化，我們的結(jié)論是，結(jié)晶形式C是，一種我們稱為Gen2的較常見薩灑皂草配基結(jié)晶形式的一個例子，Gen2的特征以單一結(jié)晶X-光結(jié)晶學(xué)所觀察到的晶胞大小、角度及空間群而定義。上述單一結(jié)晶X-光結(jié)晶學(xué)將在下文中進(jìn)一步說明。
形式C物質(zhì)可以經(jīng)由市售薩灑皂草配基從含水溶劑混合物中溶劑介導(dǎo)轉(zhuǎn)化制備成，上述溶劑是依據(jù)本發(fā)明，選自任何可以形成薩灑皂草配基溶劑化物的。因此上述含水溶劑混合物包含，例如但不限于9∶1v/v丙酮/水、9∶1v/v醋酸正丁酯/水、9∶1v/v叔丁基甲基醚/水、9∶1v/v異丙苯/水、9∶1v/v醋酸乙酯/水、9∶1v/v甲酸乙酯/水、9∶1v/v甲基乙基酮/水、9∶1v/v甲基異丁基酮/水、9∶1v/v異丙醇/水、9∶1v/v醋酸異丙酯/水、9∶1v/v四氫呋喃/水、3∶1v/v四氫呋喃/水、1∶1v/v水/四氫呋喃、3∶1v/v水/四氫呋喃、3∶1v/v水/乙醇、或3∶1v/v水/甲醇。
差示掃描量熱(differential scanning calorimetry)(圖8)、熱重量分析(thermogravimetric analysis)(圖9)及卡爾費休(Karl Fischer)分析確認(rèn)，我們獲得的結(jié)晶形式C是水合物。進(jìn)一步的細(xì)節(jié)將在實施例4至6中說明。
結(jié)晶形式D本文所使用的“結(jié)晶形式D”一詞，指一薩灑皂草配基結(jié)晶形式，其具有基本如圖示中圖10所示的XRPD模式(λ＝1.5406埃)。
本文所使用的“基本如…的XRPD模式”特別指任何具有對應(yīng)于上述圖示中鑒定峰的2-theta或d-spacing峰的XRPD模式。依據(jù)當(dāng)前的意圖，5至50度的2-theta，如5至30度者，或XRPD儀器涵蓋的范圍中，約20個最強的峰，一般可視為結(jié)晶形式的特征或診斷，但需依結(jié)晶學(xué)標(biāo)準(zhǔn)操作而調(diào)整。
其中d-spacings可立即從圖10中的信息，以貝格(Bragg)方程式計算出來。
結(jié)晶形式D是一個較為一般的薩灑皂草配基結(jié)晶的例子，我們依據(jù)其在單一結(jié)晶X-光結(jié)晶學(xué)中所觀察到的晶胞大小、角度及空間群將之定義為Gen3形式。上述單一結(jié)晶X-光結(jié)晶學(xué)將在下文中進(jìn)一步說明。
差示掃描量熱(圖11)、熱重量分析(圖12)及NMR分析確認(rèn)，我們獲得的結(jié)晶形式D是薩灑皂草配基的半-乙醇溶劑化物。形式D物質(zhì)可經(jīng)由從乙醇、乙醇-水混合物或乙醇-溶劑混合物再結(jié)晶薩灑皂草配基而取得。進(jìn)一步的細(xì)節(jié)將在實施例7至9中說明。
第10至12圖的形式D物質(zhì)是結(jié)晶乙醇半溶劑化物，表1中的形式D物質(zhì)是結(jié)晶乙醇雙溶劑化物。兩者皆可經(jīng)由將市售薩灑皂草配基從乙醇、乙醇-水混合物或乙醇-溶劑混合物中再結(jié)晶制備而成。半溶劑化物是將所得的雙溶劑化物形式以干燥形式溶解而得。
結(jié)晶形式E
本文所使用的“結(jié)晶形式E”一詞，指一薩灑皂草配基結(jié)晶形式，其具有基本如圖示中圖13所示的XRPD模式(λ＝1.5406埃)。
本文所使用的“基本如…的XRPD模式”特別指任何具有對應(yīng)于上述圖示中鑒定峰的2-theta或d-spacing峰的XRPD模式。依據(jù)當(dāng)前的意圖，5至50度的2-theta，如5至30度者，或XRPD儀器涵蓋的范圍中，約20個最強的峰，一般可視為結(jié)晶形式的特征或診斷，但需依結(jié)晶學(xué)標(biāo)準(zhǔn)操作而調(diào)整。
其中d-spacings可立即從圖13中的信息，以貝格(Bragg)方程式計算出來。
結(jié)晶形式E是另一個Gen1形式薩灑皂草配基結(jié)晶的例子。
差示掃描量熱(圖14)、熱重量分析(圖15)及NMR分析確認(rèn)，所得的結(jié)晶形式E是薩灑皂草配基的正丙醇溶劑化物。相對純化的形式E物質(zhì)可經(jīng)由從正丙醇中再結(jié)晶薩灑皂草配基而取得，進(jìn)一步的細(xì)節(jié)將在實施例12中說明。
結(jié)晶形式F本文所使用的“結(jié)晶形式F”一詞，指一薩灑皂草配基結(jié)晶形式，其具有基本如圖示中圖16所示的XRPD模式(λ＝1.5406埃)。
本文所使用的“基本如…的XRPD模式”特別指任何具有對應(yīng)于上述圖示中鑒定峰的2-theta或d-spacing峰的XRPD模式。依據(jù)當(dāng)前的意圖，5至50度的2-theta，如5至30度者，或XRPD儀器涵蓋的范圍中，約20個最強的峰，一般可視為結(jié)晶形式的特征或診斷，但需依結(jié)晶學(xué)標(biāo)準(zhǔn)操作而調(diào)整。
其中d-spacings可立即從圖16中的信息，以貝格(Bragg)方程式計算出來。
結(jié)晶形式F是另一個Gen3形式薩灑皂草配基結(jié)晶的例子。
差示掃描量熱(圖17)、熱重量分析(圖18)及NMR分析確認(rèn)，我們所得的結(jié)晶形式F是薩灑皂草配基的異丙醇溶劑化物。相對純化的形式F物質(zhì)可經(jīng)由從異丙醇中再結(jié)晶薩灑皂草配基而取得，進(jìn)一步的細(xì)節(jié)將在實施例13中說明。
結(jié)晶形式G本文所使用的“結(jié)晶形式G”一詞，指一薩灑皂草配基結(jié)晶形式，其具有基本如圖示中圖19所示的XRPD模式(λ＝1.5406埃)。
本文所使用的“基本如…的XRPD模式”特別指任何具有對應(yīng)于上述圖示中鑒定峰的2-theta或d-spacing峰的XRPD模式。依據(jù)當(dāng)前的意圖，5至50度的2-theta，如5至30度者，或XRPD儀器涵蓋的范圍中，約20個最強的峰，一般可視為結(jié)晶形式的特征或診斷，但需依結(jié)晶學(xué)標(biāo)準(zhǔn)操作而調(diào)整。
其中d-spacings可立即從圖19中的信息，以貝格(Bragg)方程式計算出來。
結(jié)晶形式G是另一個Gen1形式薩灑皂草配基結(jié)晶的例子。
差示掃描量熱(圖20)、熱重量分析(圖21)及NMR分析確認(rèn)，我們所得的結(jié)晶形式G是薩灑皂草配基的正丁醇溶劑化物。相對純化的形式G物質(zhì)可經(jīng)由從正丁醇中再結(jié)晶薩灑皂草配基而取得，進(jìn)一步的細(xì)節(jié)將在實施例11中說明。
結(jié)晶形式H本文所使用的“結(jié)晶形式H”一詞，指一薩灑皂草配基結(jié)晶形式，其具有基本如圖示中圖22所示的XRPD模式(λ＝1.5406埃)。
本文所使用的“基本如…的XRPD模式”特別指任何具有對應(yīng)于上述圖示中鑒定峰的2-theta或d-spacing峰的XRPD模式。依據(jù)當(dāng)前的意圖，5至50度的2-theta，如5至30度者，或XRPD儀器涵蓋的范圍中，約20個最強的峰，一般可視為結(jié)晶形式的特征或診斷，但需依結(jié)晶學(xué)標(biāo)準(zhǔn)操作而調(diào)整。
其中d-spacings可立即從圖22中的信息，以貝格(Bragg)方程式計算出來。
經(jīng)由差示掃描量熱(圖23)及熱重量分析(圖24)確認(rèn)，我們所得的結(jié)晶形式H不是水合物或溶劑化物。
形式H物質(zhì)可經(jīng)由將乙醇溶劑化物加熱至130℃以上而取得。進(jìn)一步的細(xì)節(jié)將在實施例10中說明。
結(jié)晶形式I本文所使用的“結(jié)晶形式I”一詞，指一薩灑皂草配基結(jié)晶形式，其具有基本如圖示中圖25所示的XRPD模式(λ＝1.5406埃)。
本文所使用的“基本如…的XRPD模式”特別指任何具有對應(yīng)于上述圖示中鑒定峰的2-theta或d-spacing峰的XRPD模式。依據(jù)當(dāng)前的意圖，5至50度的2-theta，如5至30度者，或XRPD儀器涵蓋的范圍中，約20個最強的峰，一般可視為結(jié)晶形的特征或診斷，但需依結(jié)晶學(xué)標(biāo)準(zhǔn)操作而調(diào)整。
其中d-spacings可立即從圖25中的信息，以貝格(Bragg)方程式計算出來。
經(jīng)由差示掃描量熱(圖26)、熱重量分析(圖27)及卡爾費休(Karl Fischer)分析確認(rèn)，結(jié)晶形式I是一薩灑皂草配基水合物。進(jìn)一步的細(xì)節(jié)將在實施例14中說明。
結(jié)晶形式J本文所使用的“結(jié)晶形式J”一詞，指一薩灑皂草配基結(jié)晶形式，其具有基本如圖示中圖28所示的XRPD模式(λ＝1.5406埃)。
本文所使用的“基本如…的XRPD模式”特別指任何具有對應(yīng)于上述圖示中鑒定峰的2-theta或d-spacing峰的XRPD模式。依據(jù)當(dāng)前的意圖，5至50度的2-theta，如5至30度者，或XRPD儀器涵蓋的范圍中，約20個最強的峰，一般可視為結(jié)晶形式的特征或診斷，但需依結(jié)晶學(xué)標(biāo)準(zhǔn)操作而調(diào)整。
其中d-spacings可立即從圖28中的信息，以貝格(Bragg)方程式計算出來。
結(jié)晶形式J是另一個Gen1形式薩灑皂草配基結(jié)晶的例子。
經(jīng)由差示掃描量熱(圖29)、熱重量分析(圖30)及NMR分析確認(rèn)，我們所得的結(jié)晶形式J是薩灑皂草配基的叔丁基甲基醚溶劑化物。相對純化的形式G物質(zhì)可經(jīng)由從叔丁基甲基醚中再結(jié)晶薩灑皂草配基而取得，進(jìn)一步的細(xì)節(jié)將在實施例15中說明。
結(jié)晶形式K本文所使用的“結(jié)晶形式K”一詞，指一薩灑皂草配基結(jié)晶形式，其具有基本如圖示中圖31所示的XRPD模式(λ＝1.5406埃)。
本文所使用的“基本如…的XRPD模式”特別指任何具有對應(yīng)于上述圖示中鑒定峰的2-theta或d-spacing峰的XRPD模式。依據(jù)當(dāng)前的意圖，5至50度的2-theta，如5至30度者，或XRPD儀器涵蓋的范圍中，約20個最強的峰，一般可視為結(jié)晶形式的特征或診斷，但需依結(jié)晶學(xué)標(biāo)準(zhǔn)操作而調(diào)整。
其中d-spacings可立即從圖31中的信息，以貝格(Bragg)方程式計算出來。
經(jīng)由差示掃描量熱(圖32)及NMR分析確認(rèn)，我們所得的結(jié)晶形式K是薩灑皂草配基的半甲醇溶劑化物。相對純化的形式K物質(zhì)可經(jīng)由從甲醇中再結(jié)晶薩灑皂草配基而取得，進(jìn)一步的細(xì)節(jié)將在實施例16中說明。
結(jié)晶形式L本文所使用的“結(jié)晶形式L”一詞，指一薩灑皂草配基結(jié)晶形式，其具有基本如圖示中圖33所示的XRPD模式(λ＝1.5406埃)。
本文所使用的“基本如…的XRPD模式”特別指任何具有對應(yīng)于上述圖示中鑒定峰的2-theta或d-spacing峰的XRPD模式。依據(jù)當(dāng)前的意圖，5至50度的2-theta，如5至30度者，或XRPD儀器涵蓋的范圍中，約20個最強的峰，一般可視為結(jié)晶形式的特征或診斷，但需依結(jié)晶學(xué)標(biāo)準(zhǔn)操作而調(diào)整。
其中d-spacings可立即從圖33中的信息，以貝格(Bragg)方程式計算出來。
結(jié)晶形式L是另一個Gen1形式薩灑皂草配基結(jié)晶的例子。
經(jīng)由XRPD數(shù)據(jù)及單結(jié)晶X-光結(jié)晶學(xué)研究確認(rèn)，結(jié)晶形式L是薩灑皂草配基的3-甲基-1-丁醇溶劑化物。相對純化的形式L物質(zhì)可經(jīng)由從3-甲基-1-丁醇中再結(jié)晶薩灑皂草配基而成。
結(jié)晶形式M本文所使用的“結(jié)晶形式M”一詞，指薩灑皂草配基結(jié)晶形式，其具有基本如圖示中圖34所示的XRPD模式(λ＝1.5406埃)，或具有基本如表1中所示的形式M的晶胞大小、角度及空間群。
本文所使用的“基本如…的XRPD模式”特別指任何具有對應(yīng)于上述圖示中鑒定峰的2-theta或d-spacing峰的XRPD模式。依據(jù)當(dāng)前的意圖，5至50度的2-theta，如5至30度者，或XRPD儀器涵蓋的范圍中，約20個最強的峰，一般可視為結(jié)晶形式的特征或診斷，但需依結(jié)晶學(xué)標(biāo)準(zhǔn)操作而調(diào)整。
其中d-spacings可立即從圖34中的信息，以貝格(Bragg)方程式計算出來。
經(jīng)由XRPD數(shù)據(jù)及單結(jié)晶X-光結(jié)晶學(xué)研究確認(rèn)，結(jié)晶形式M是薩灑皂草配基的單-甲醇-半-THF溶劑化物的混合物。相對純化的形式M物質(zhì)可經(jīng)由從含有一相當(dāng)于1摩爾當(dāng)量棉子糖(raffinose)的甲醇與四氫呋喃(THF)混合物中再結(jié)晶薩灑皂草配基而取得。
結(jié)晶形式N本文所使用的“結(jié)晶形式N”一詞，指一薩灑皂草配基結(jié)晶形式，其具有基本如圖示中圖35所示的XRPD模式(λ＝1.5406埃)，或具有基本如表1中所示的形式N的晶胞大小、角度及空間群。
本文所使用的“基本如…的XRPD模式”特別指任何具有對應(yīng)于上述圖示中鑒定峰的2-theta或d-spacing峰的XRPD模式。依據(jù)當(dāng)前的意圖，5至50度的2-theta，如5至30度者，或XRPD儀器涵蓋的范圍中，約20個最強的峰，一般可視為結(jié)晶形式的特征或診斷，但需依結(jié)晶學(xué)標(biāo)準(zhǔn)操作而調(diào)整。
其中d-spacings可立即從圖35中的信息，以貝格(Bragg)方程式計算出來。
經(jīng)由XRPD數(shù)據(jù)及單結(jié)晶X-光結(jié)晶學(xué)研究確認(rèn)，結(jié)晶形式N是一薩灑皂草配基的單-甲醇-單水合溶劑化物的混合物。相對純化的形式N物質(zhì)可經(jīng)由從含有相當(dāng)于1摩爾當(dāng)量蔗糖的甲醇與四氫呋喃(THF)混合物中再結(jié)晶薩灑皂草配基而取得。
結(jié)晶形式O本文所使用的“結(jié)晶形式O”一詞，指一薩灑皂草配基結(jié)晶形式，其具有基本如圖示中圖36所示的XRPD模式(λ＝1.5406埃)。
本文所使用的“基本如…的XRPD模式”特別指任何具有對應(yīng)于上述圖示中鑒定峰的2-theta或d-spacing峰的XRPD模式。依據(jù)當(dāng)前的意圖，5至50度的2-theta，如5至30度者，或XRPD儀器涵蓋的范圍中，約20個最強的峰，一般可視為結(jié)晶形式的特征或診斷，但需依結(jié)晶學(xué)標(biāo)準(zhǔn)操作而調(diào)整。
其中d-spacings可立即從圖36中的信息，以貝格(Bragg)方程式計算出來。
結(jié)晶形式O是另一個Gen3形式薩灑皂草配基結(jié)晶的例子。
經(jīng)由XRPD數(shù)據(jù)及單結(jié)晶X-光結(jié)晶學(xué)研究確認(rèn)，結(jié)晶形式O是薩灑皂草配基的二甘醇單甲基醚(diethyleneglycol monomethyl ether)溶劑化物。相對純化的形式O物質(zhì)可經(jīng)由從二甘醇單甲基醚中再結(jié)晶薩灑皂草配基而取得。
結(jié)晶形式P本文所使用的“結(jié)晶形式P”一詞，指一薩灑皂草配基結(jié)晶形式，其具有基本如圖示中圖37所示的XRPD模式(λ＝1.5406埃)，或具有基本如表1中所示的形式P的晶胞大小、角度及空間群。
本文所使用的“基本如…的XRPD模式”特別指任何具有對應(yīng)于上述圖示中鑒定峰的2-theta或d-spacing峰的XRPD模式。依據(jù)當(dāng)前的意圖，5至50度的2-theta，如5至30度者，或XRPD儀器涵蓋的范圍中，約20個最強的峰，一般可視為結(jié)晶形式的特征或診斷，但需依結(jié)晶學(xué)標(biāo)準(zhǔn)操作而調(diào)整。
其中d-spacings可立即從圖37中的信息，以貝格(Bragg)方程式計算出來。
經(jīng)由XRPD數(shù)據(jù)及單結(jié)晶X-光結(jié)晶學(xué)研究確認(rèn)，結(jié)晶形式P是薩灑皂草配基的氨基乙醇溶劑化物。相對純化的形式P物質(zhì)可經(jīng)由從氨基乙醇中再結(jié)晶薩灑皂草配基而取得。
結(jié)晶形式Q本文所使用的“結(jié)晶形式Q”一詞，指一薩灑皂草配基結(jié)晶形式，其具有基本如圖示中圖38所示的XRPD模式(λ＝1.5406埃)，或具有基本如表1中所示的形式Q的晶胞大小、角度及空間群。
本文所使用的“基本如…的XRPD模式”特別指任何具有對應(yīng)于上述圖示中鑒定峰的2-theta或d-spacing峰的XRPD模式。依據(jù)當(dāng)前的意圖，5至50度的2-theta，如5至30度者，或XRPD儀器涵蓋的范圍中，約20個最強的峰，一般可視為結(jié)晶形式的特征或診斷，但需依結(jié)晶學(xué)標(biāo)準(zhǔn)操作而調(diào)整。
其中d-spacings可立即從圖38中的信息，以貝格(Bragg)方程式計算出來。
經(jīng)由XRPD數(shù)據(jù)及單結(jié)晶X-光結(jié)晶學(xué)研究確認(rèn)，結(jié)晶形式Q是薩灑皂草配基的苯基乙基胺溶劑化物。相對純化的形式Q物質(zhì)可經(jīng)由從苯基乙基胺中再結(jié)晶薩灑皂草配基而取得。
結(jié)晶形式R本文所使用的“結(jié)晶形式R”一詞，指一薩灑皂草配基結(jié)晶形式，其具有基本如表1中所示的形式R的晶胞大小、角度及空間群。
結(jié)晶形式R是薩灑皂草配基的叔丁醇溶劑化物。相對純化的形式R物質(zhì)可經(jīng)由從叔丁醇中再結(jié)晶薩灑皂草配基而取得。
非晶形式經(jīng)由上述的發(fā)現(xiàn)及一般的知識，我們預(yù)期可制備出薩灑皂草配基的非晶形式。原則上，一個像薩灑皂草配基這樣大小的分子，需要較長的時間以形成結(jié)晶晶格。如果在結(jié)晶或再結(jié)晶時，沒有足夠的時間，不可避免地就會形成非晶形式。此類非晶形可能延伸到整個固體，例如整個沉淀固體，或者散布在如沉淀物的固體中一或多種結(jié)晶形式之間。
我們發(fā)現(xiàn)，在25-差向異構(gòu)體(25-epimer)薩灑皂草配基(菝葜配基(smilagenin))的分離工作中(PCT/GB2005/001635；實施例13)，非晶形菝葜配基是經(jīng)由下例步驟而獲得使用溫控加熱罩，將10克菝葜配基加熱到其熔點直到完全熔化成液態(tài)。將熔化的物質(zhì)倒入裝有約150ml液態(tài)氮的杜爾(Dewar)容器中。再將此樣品倒入一個玻璃燒杯中，讓液態(tài)氮蒸發(fā)。將所得物質(zhì)移到玻璃小瓶中，注滿干燥氮并密封。依據(jù)本文公布的薩灑皂草配基結(jié)晶特性以及我們的知識(PCT/GB2005/001635；實施例1至12)，菝葜配基同樣具有水合物及結(jié)晶形式的家族，我們強烈認(rèn)為，相應(yīng)的熔化及急速降溫程序可以產(chǎn)生非晶形薩灑皂草配基。
Gen1、Gen2、Gen3及Gen4形式使用配備了Oxford Cryosystems Cryostream冷卻儀的Bruker-NoniusKappa CCD衍射儀所進(jìn)行的單結(jié)晶X-光結(jié)晶學(xué)研究，使得每個結(jié)晶形式的晶胞大小、角度及空間群可以被測量。本文中，結(jié)構(gòu)是以SIR-97或SHELXS-97分析，并以SHELXL-97增加精確度。
此研究，如表1所示，使得我們可以依據(jù)基本的晶胞大小a、b、c，角度α、β及γ，及空間群的相似度歸類上述不同的結(jié)晶形式A至R，以及THF溶劑化物及叔丁醇溶劑化物。
表1

晶胞大小、角度及空間群的學(xué)術(shù)用語及單位是依據(jù)一般結(jié)晶學(xué)的使用習(xí)慣。誤差值依慣例以括號表示。
從表1可見，本發(fā)明的薩灑皂草配基可分為至少8個不同的結(jié)晶形式組，稱為Gen1、Gen2、Gen3、Gen4、M、N、P及Q。Gen1及Gen3中有一個以上不同范例；Gen2是水合物組，其中有一系列水合物形式，標(biāo)稱為半水合物，但是樣品之間具有可變的化學(xué)計量；Gen4以叔丁醇溶劑化物R為代表，但我們相信可能含有其它例子；目前為止，M、N、P及Q等組各只有一個范例被確認(rèn)，即每個組中具有相同字母代號的結(jié)晶形式。值得注意的是，如上文所討論的，一些結(jié)晶形式具有可變的化學(xué)計量。
如表1所示，結(jié)晶形式A、E、G、J及L是互有關(guān)聯(lián)的，并可以視為我們在本文中稱為Gen1的第一種一般薩灑皂草配基溶劑化物結(jié)晶形式的代表。
結(jié)晶形式D、F及O是互有關(guān)聯(lián)的，并可以視為我們在本文中稱為Gen3的第二種一般薩灑皂草配基溶劑化物結(jié)晶形式的代表。
各以水合物C及叔丁醇溶劑化物R為代表的結(jié)晶形式，被認(rèn)為是具有更大的應(yīng)用范圍，因此統(tǒng)稱為Gen2和Gen4。
結(jié)晶形式M、N、P及Q之間并無關(guān)聯(lián)，與其它已知薩灑皂草配基結(jié)晶形式或溶劑化物及水合物也無關(guān)聯(lián)。
純化方法我們發(fā)現(xiàn)形式C薩灑皂草配基可以經(jīng)由在約40-60℃或更高的溫度下干燥，被轉(zhuǎn)化成已知的非水合物、非溶劑化物結(jié)晶形式B，其干燥溫度基本低于將形式A(丙酮半溶劑化物)轉(zhuǎn)化為形式B所需的溫度。此觀察使得我們可以開發(fā)一個新穎且實用、用于大量純化薩灑皂草配基的方法。
如上所述，本發(fā)明因此提供一種純化薩灑皂草配基的方法，特別是，但不限于商業(yè)制造的規(guī)模，其包含下列步驟形成形式C的薩灑皂草配基水合物結(jié)晶，接著將此薩灑皂草配基水合物結(jié)晶干燥，優(yōu)選地是在低于約80℃的溫度，更優(yōu)選地是低于約70℃的溫度，更優(yōu)選地是低于約60℃的溫度，以形成相對純化、基本非溶劑化物、非水合物的薩灑皂草配基結(jié)晶。
結(jié)晶形式C薩灑皂草配基的形成，是由任何適當(dāng)?shù)氖侄芜_(dá)成。在一優(yōu)選實施方案中，形式C是經(jīng)由下列方式制備將相對不純的薩灑皂草配基溶解于有機(jī)溶劑，優(yōu)選是不含水者，并從此溶液中結(jié)晶出薩灑皂草配基，將結(jié)晶從至少主要的懸浮溶劑中分離出來，并在水中成漿，以獲得形式C。從有機(jī)溶劑中結(jié)晶、分離及在水中成漿的順序，提供比其它方法更好的純化本文的形式C薩灑皂草配基的方法。
上述有機(jī)溶劑可以是丙酮，且將結(jié)晶自懸浮物分離可以經(jīng)由過濾達(dá)成。分離出的結(jié)晶呈潮濕固體過濾產(chǎn)物，將其加入熱水或熱含水溶劑，適當(dāng)?shù)臏囟葹榧s40-60℃，并使其漿化約2-8小時，可以形成漿狀物，以產(chǎn)出形式C，接著將形式C物質(zhì)自溶液中分離(如，過濾)并干燥，適當(dāng)?shù)販囟葹榧s50℃，以產(chǎn)生形式B。
我們也發(fā)現(xiàn)，已知的非水合物、非溶劑化物薩灑皂草配基結(jié)晶形式B可以經(jīng)由比上述更簡短的方法得到高純度的產(chǎn)物，是從烷烴(alkane)/酮混合溶劑中再結(jié)晶任何薩灑皂草配基的結(jié)晶或非晶形形式(包含水合物或溶劑化物形式)。此項發(fā)現(xiàn)使我們可以開發(fā)出一新穎、實用的大量純化薩灑皂草配基的方法。
因此，如上所述，本發(fā)明供一種純化薩灑皂草配基的方法，特別是，但不限于商業(yè)制造的規(guī)模，其包含下列步驟將薩灑皂草配基(包含其任何溶劑化物、水合物、結(jié)晶或非晶形式)溶解于混合烷烴/酮溶劑，優(yōu)選地是不含水或基本不含者，并從所得溶液中沉淀出相對純化、基本無溶劑、無水的結(jié)晶薩灑皂草配基。
此結(jié)晶可以在任何適當(dāng)溫度下形成。典型地沉淀溫度為相當(dāng)或稍低于室溫。
直接從烷烴/酮溶劑混合物中形成的結(jié)晶具有相當(dāng)有用的純度。
上述烷烴/酮溶劑中，其中的烷烴與酮可以是任何烷烴及酮，只要它們在需要的操作溫度下具有可接受的物理性質(zhì)。烷烴可以是直鏈、分支、環(huán)狀烷烴，或是直鏈、分支和/或環(huán)狀烷烴的混合物。酮可以是二烷基酮，其可以是對稱或不對稱的，或任何二或多種二烷基酮的混合物。各個酮的烷基部份，可以各自為直鏈、分支或環(huán)狀。庚烷及丙酮特別各為烷烴和酮的代表。烷烴與酮在溶劑中的混合比例可以有很大的范圍，熟習(xí)此領(lǐng)域者可選擇適當(dāng)?shù)谋壤?。體積比3∶1的庚烷∶丙酮是一個適當(dāng)比例的范例。
薩灑皂草配基衍生物本文中“衍生物”一詞特別指前文中提到，關(guān)于已知薩灑皂草配基生物活性的現(xiàn)有技術(shù)專利文件(美國專利4680289號、WO-A-99/48507、WG-A-01/23406、WO-A-01/49703、WO-A-02/079221及WO-A-03/082893)中定義及公布的化合物。
此類衍生物包含藥學(xué)上可接受的薩灑皂草配基前藥及其藥學(xué)上可接受的鹽。
薩灑皂草配基的前藥可以包含第3位置羧酸酯，如甲酸乙酯酸酯(cathylate，又稱乙氧基羰基氧(ethoxycarbonyloxy))、醋酸酯、琥珀酸酯、丙酸酯、丁酸酯、異丁酸酯、戊酸酯、異戊酸酯、己酸酯、異己酸酯、二乙基醋酸酯(diethylacetate)、辛酸酯、癸酸酯、月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、棕櫚酸酯、硬脂酸酯、苯甲酸酯、苯基醋酸酯、苯基丙酸酯、肉桂酸酯、對硝基苯酰氧(p-nitrobenzoyloxy)、3，5-二硝基苯酰氧(3，5-dinitrobenzoyloxy)、對氯化苯酰氧(p-chlorobenzoyloxy)、2，4-氯化苯酰氧(2，4-dichlorobenzoyloxy)、對溴化苯酰氧(p-bromobenzoyloxy)、間溴化苯酰氧(m-bromobenzoyloxy)、對甲氧基-苯酰氧(p-methoxy-benzoyloxy)、鄰苯二甲酰(phthalyl)、甘氨酸酯、丙氨酸酯、纈氨酸酯、苯丙氨酸酯、異亮氨酸酯、甲硫氨酸酯、精氨酸酯、天冬氨酸酯、半胱氨酸酯、谷氨酸酯、組氨酸酯、賴氨酸酯、脯氨酸酯、絲氨酸酯、蘇氨酸酯、色氨酸酯、酪氨酸酯、延胡索酸酯及順丁烯二酸酯(maleate esters)。
“藥學(xué)上可接受鹽”指相對不具毒性的本發(fā)明化合物的無機(jī)及有機(jī)酸加成鹽與堿加成鹽。這些加成鹽可以在化合物最后的分離與純化過程中在原處制備。特別是酸加成的鹽可以經(jīng)由分別使純化后化合物以其堿性形式，與合適的有機(jī)或無機(jī)酸反應(yīng)，并分離所得的鹽制備而成。參見，例如本文的參考文獻(xiàn)S，M，Berge等人，5 Pharmaceutical Salts，J.Pharm，Sci.，66；pp，1-19(1977)。堿加成的鹽亦可經(jīng)由分別使純化后化合物以其酸性形式，與合適的有機(jī)或無機(jī)堿反應(yīng)，并分離所得的鹽制備而成。堿加成的鹽包含藥學(xué)上可接受的金屬及胺鹽。適當(dāng)?shù)乃峒映甥}是與選自下列組的酸形成的鹽酸、硫酸、磷酸及硝酸。適當(dāng)?shù)膲A加成鹽是與選自下列組的堿形成的氫氧化鈉、氫氧化鉀及氫氧化銨。
藥劑、食品、食品增補劑、飲品和飲品增補劑依據(jù)本發(fā)明，組合物可含有上述薩灑皂草配基物質(zhì)與一或多種其它成份形成混合物，這些成份可選自下列組一或多項前述任何其它物質(zhì)、另一種形式的薩灑皂草配基、任何其它具生物活性的物質(zhì)、及任何不具生物活性的物質(zhì)。
此組合物可以經(jīng)由將主要成份與其它成份混合制備而成，上述其它成份可選自下列組一或多項前述任何其它物質(zhì)、另一種形式的薩灑皂草配基、任何其它具生物活性的物質(zhì)、及任何不具生物活性的物質(zhì)。
依據(jù)本發(fā)明，此物質(zhì)或組合物(如，藥劑、食品、食品增補劑、飲品或飲品增補劑)可以用于非醫(yī)療性的認(rèn)知功能強化(意即，于心理健康的個體中使用以增進(jìn)心理靈敏度而不需要醫(yī)療上的管理)，或用于醫(yī)療性治療選自下列組的疾患肥胖及糖尿病肥胖癥，認(rèn)知功能障礙及相關(guān)疾患，具有組織、器官、細(xì)胞種類或細(xì)胞器的細(xì)胞膜結(jié)合(membrane-bound)受體數(shù)量或功能缺陷特征的疾患，非認(rèn)知性神經(jīng)變性，非認(rèn)知性神經(jīng)肌(neuromuscular)變性，運動知覺(motor-sensory)神經(jīng)變性，缺乏認(rèn)知的受體功能喪失，神經(jīng)或神經(jīng)肌損傷。
本發(fā)明進(jìn)一步提供一種在人類或非人類動物中進(jìn)行非醫(yī)療性的認(rèn)知功能強化(意即，于心理健康的個體中使用以增進(jìn)心理靈敏度而不需要醫(yī)療上的管理)的方法，或一種在人類或非人類動物(如人類)中進(jìn)行醫(yī)療性治療選自下列組的疾患的方法肥胖及糖尿病肥胖癥，認(rèn)知功能障礙及相關(guān)疾患，具有組織、器官、細(xì)胞種類或細(xì)胞器的細(xì)胞膜結(jié)合(membrane-bound)受體數(shù)量或功能缺陷特征的疾患，非認(rèn)知性神經(jīng)變性，非認(rèn)知性神經(jīng)肌(neuromuscular)變性，運動知覺(motor-sensory)神經(jīng)變性，缺乏認(rèn)知的受體功能喪失，神經(jīng)或神經(jīng)肌損傷。此方法包含使用(包含自行使用)有效量的上述物質(zhì)或組合物于所需的人類或非人類動物身上。
依據(jù)本發(fā)明制備的活性劑因此可以配制成任何適當(dāng)?shù)慕M合物形式以用于人類或非人類的患者。此組合物可以僅包含上述活性劑或可包含上述活性劑及任何適當(dāng)?shù)奶砑游?，例如一或多種藥學(xué)上可接受的媒介物、稀釋劑、佐藥、賦形劑、或載體，如防腐劑、填充料、分解劑、濕潤劑、乳化劑、懸浮劑、增甜劑、調(diào)味劑、芳香劑、抗菌劑、抗霉劑、潤滑劑及分散劑，依據(jù)給藥方式及劑量形式而調(diào)整。
此組合物可以是，例如，藥用組合物(藥劑)、食品、食品增補劑、飲品或飲品增補劑。
本文中“食品”、“食品增補劑”、“飲品”及“飲品增補劑”等詞具有這些名詞一般使用上的意義，并且不限于藥學(xué)制劑。依據(jù)需要的組合物形式，使用適當(dāng)?shù)乃幬锘蚴秤眉壍某煞荨?br> 關(guān)于使用本發(fā)明的物質(zhì)的適當(dāng)成份形式及劑量，以及可治療的癥狀及疾病狀況的范例，其進(jìn)一步細(xì)節(jié)請參考美國專利4680289號、WO-A-99/48507、WO-A-01/23406、WO-A-01/49703、WO-A-02/07922及WO-A-03/082893。
可使用本發(fā)明的物質(zhì)與組合物治療的疾患及疾病狀況的特定范例有阿爾茲海默癥、老年性癡呆(senile dementia，包含阿爾茲海默類型的老年性癡呆)、李威氏(Lewi)身體癡呆癥、帕金森癥、腦炎后的帕金森癥、抑郁癥、精神分裂、肌營養(yǎng)不良，包含面肩肱肌營養(yǎng)不良(facioscapulohumeralmuscular dystrophy，F(xiàn)SH)、杜興氏(Duchenne)肌營養(yǎng)不良、貝克氏(Becker)肌營養(yǎng)不良及布魯斯氏(Brace)肌營養(yǎng)不良、方屈氏(Fuchs)氏營養(yǎng)不良、肌強直營養(yǎng)不良(myotonic dystrophy)、角膜營養(yǎng)不良(corneal dystrophy)、反射交感神經(jīng)營養(yǎng)不良(RSDSA)、神經(jīng)血管營養(yǎng)不良、重癥肌無力(myastheniagravis)、癌性肌無力綜合癥(Lambert Eaton disease)、亨廷頓氏(Huntington)病，運動神經(jīng)疾病，包含肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateralsclerosis，ALS)、多重硬化癥、直立性低血壓(postural hypotension)、創(chuàng)傷性神經(jīng)萎縮(traumatic neurodegeneration)如中風(fēng)或意外(如，頭部創(chuàng)傷或脊髓創(chuàng)傷)等創(chuàng)傷、貝敦氏(Batten)病、柯凱氏(Cockayne)綜合癥、唐氏綜合癥、皮質(zhì)基底神經(jīng)節(jié)退化癥(corticobasal ganglionic degeneration)、多重系統(tǒng)萎縮(multiple system atrophy)、大腦萎縮、橄欖體腦橋小腦萎縮癥(olivopontocerebellar atrophy)、齒狀紅核萎縮癥(dentatorubral atrophy)、蒼白球丘腦下核萎縮癥(pallidoluysian atrophy)、脊髓延髓萎縮癥(spinobulbaratrophy)、視神經(jīng)炎、亞急性硬化泛腦炎(sclerosing pan-encephalitis，SSPE)、注意力不足障礙癥(attention deficit disorder)、病毒后腦炎(post-viralencephalitis)、小兒麻痹后腦炎(post-poliomyelitis syndrome)、法氏(Fahr)綜合癥、舒伯特氏(Joubert)綜合癥、吉-巴氏(Guillain-Barre)綜合癥、無腦回(lissencephaly)、腦部小血管云霧狀疾病(Moyamoya disease)、神經(jīng)元遷移失調(diào)(neuronal migration disorders)、自閉癥、自閉綜合癥(autisticsyndrome)、多谷胺酰胺癥(polyglutamine disease)、尼曼匹克癥(Niemann-Pick Disease)、進(jìn)行性多處大腦白質(zhì)病變(progressive multifocalleukoencephalopathy)、假性腦瘤(pseudotumor cerebri)、雷弗素姆氏(Refsum)綜合癥、趙葦格氏(Zellweger)綜合癥、核上麻痹癥(supranuclear palsy)、弗利得來氏(Friedreich)運動失調(diào)癥、第二型脊髓小腦運動失調(diào)癥(spinocerebellar ataxia type 2)、雷氏(Rhett)綜合癥、夏伊-德雷格(Shy-Drager)綜合癥、結(jié)節(jié)性硬化癥(tuberous sclerosis)、皮克氏(Pick)綜合癥、慢性疲勞綜合癥、神經(jīng)疾病，包含遺傳性神經(jīng)疾病、糖尿病神經(jīng)疾病及有絲分裂神經(jīng)疾病、基于朊蛋白的神經(jīng)變性如庫賈氏(Creutzfeldt-Jakob)綜合癥(CJD)、CJD變化型、新CJD變化型、牛海綿狀腦病(bovinespongiform encephalopathy，BSE)、格斯特曼綜合癥(Gerstmann-Straussler-Scheinker，簡稱GSS)、致死性家族性失眠癥(fatalfamilial insomnia，簡稱FFI)、庫魯病(kuru)及阿爾帕氏(Alper)綜合癥、喬氏(Joseph)綜合癥、急性散播性腦脊髓炎(acute disseminatedencephalomyelitis)、蛛網(wǎng)膜炎(arachnoiditis)、中央神經(jīng)系統(tǒng)脈管損害、末端神經(jīng)功能喪失、恰克-馬利-杜斯氏(Charcot-Marie-Tooth)病、心臟衰竭風(fēng)險、哮喘及黃斑變性(macular degeneration)。


圖1顯示從市售結(jié)晶形式B的薩灑皂草配基(現(xiàn)有技術(shù))所得的X-光粉衍射(X-ray powder diffraction，XRPD)圖(λ＝1.5406埃)。
圖2顯示從市售結(jié)晶形式B的薩灑皂草配基(現(xiàn)有技術(shù))所得的差示掃描量熱(differential scanning calorimetry，DSC)記錄。
圖3顯示從市售結(jié)晶形式B的薩灑皂草配基(現(xiàn)有技術(shù))所得的熱重量分析(thermogravimetric analysis，TGA)記錄。
圖4顯示從結(jié)晶形式A的薩灑皂草配基所得的X-光粉衍射(XRPD)圖(λ＝1.5406埃)。
圖5顯示從結(jié)晶形式A的薩灑皂草配基所得的差示掃描量熱(DSC)記錄。
圖6顯示從結(jié)晶形式A的薩灑皂草配基所得的熱重量分析(TGA)記錄。
圖7顯示從結(jié)晶形式C的薩灑皂草配基所得的X-光粉衍射(XRPD)圖(λ＝1.5406埃)。
圖8顯示從結(jié)晶形式C的薩灑皂草配基所得的差示掃描量熱(DSC)記錄。
圖9顯示從結(jié)晶形式C的薩灑皂草配基所得的熱重量分析(TGA)記錄。
圖10顯示從結(jié)晶形式D的薩灑皂草配基所得的X-光粉衍射(XRPD)圖(λ＝1.5406埃)。
圖11顯示從結(jié)晶形式D的薩灑皂草配基所得的差示掃描量熱(DSC)記錄。
圖12顯示從結(jié)晶形式D的薩灑皂草配基所得的熱重量分析(TGA)記錄。
圖13顯示從結(jié)晶形式E的薩灑皂草配基所得的X-光粉衍射(XRPD)圖(λ＝1.5406埃)。
圖14顯示從結(jié)晶形式E的薩灑皂草配基所得的差示掃描量熱(DSC)記錄。
圖15顯示從結(jié)晶形式E的薩灑皂草配基所得的熱重量分析(TGA)記錄。
圖16顯示從結(jié)晶形式F的薩灑皂草配基所得的X-光粉衍射(XRPD)圖(λ＝1.5406埃)。
圖17顯示從結(jié)晶形式F的薩灑皂草配基所得的差示掃描量熱(DSC)記錄。
圖18顯示從結(jié)晶形式F的薩灑皂草配基所得的熱重量分析(TGA)記錄。
圖19顯示從結(jié)晶形式G的薩灑皂草配基所得的X-光粉衍射(XRPD)圖(λ＝1.5406埃)。
圖20顯示從結(jié)晶形式G的薩灑皂草配基所得的差示掃描量熱(DSC)記錄。
圖21顯示從結(jié)晶形式G的薩灑皂草配基所得的熱重量分析(TGA)記錄。
圖22顯示從結(jié)晶形式H的薩灑皂草配基所得的X-光粉衍射(XRPD)圖(λ＝1.5406埃)。
圖23顯示從結(jié)晶形式H的薩灑皂草配基所得的差示掃描量熱(DSC)記錄。
圖24顯示從結(jié)晶形式H的薩灑皂草配基所得的熱重量分析(TGA)記錄。
圖25顯示從結(jié)晶形式I的薩灑皂草配基所得的X-光粉衍射(XRPD)圖(λ＝1.5406埃)。
圖26顯示從結(jié)晶形式I的薩灑皂草配基所得的差示掃描量熱(DSC)記錄。
圖27顯示從結(jié)晶形式I的薩灑皂草配基所得的熱重量分析(TGA)記錄。
圖28顯示從結(jié)晶形式J的薩灑皂草配基所得的X-光粉衍射(XRPD)記錄(λ＝1.5406埃)。
圖29顯示從結(jié)晶形式J的薩灑皂草配基所得的差示掃描量熱(DSC)記錄。
圖30顯示從結(jié)晶形式J的薩灑皂草配基所得的熱重量分析(TGA)記錄。
圖31顯示從結(jié)晶形式K的薩灑皂草配基所得的X-光粉衍射(XRPD)圖(λ＝1.5406埃)。
圖32顯示從結(jié)晶形式K的薩灑皂草配基所得的差示掃描量熱(DSC)記錄。
圖33顯示從薩灑皂草配基的3-甲基-丁醇溶劑化物結(jié)晶形式L所得的X-光粉衍射(XRPD)圖(λ＝1.5406埃)。
圖34顯示從薩灑皂草配基的甲醇THF溶劑化物結(jié)晶形式M所得的X-光粉衍射(XRPD)圖(λ＝1.5406埃)。
圖35顯示從薩灑皂草配基的甲醇水溶劑化物結(jié)晶形式N所得的X-光粉衍射(XRPD)圖(λ＝1.5406埃)。
圖36顯示從薩灑皂草配基的二甘醇單甲基醚溶劑化物結(jié)晶形式O所得的X-光粉衍射(XRPD)圖(λ＝1.5406埃)。
圖37顯示從薩灑皂草配基的氨基乙醇溶劑化物結(jié)晶形式P所得的X-光粉衍射(XRPD)圖(λ＝1.5406埃)。
圖38顯示從薩灑皂草配基的苯基乙基胺溶劑化物結(jié)晶形式Q所得的X-光粉衍射(XRPD)圖(λ＝1.5406埃)。
實施方式接下來的實施例將配合圖示對本發(fā)明進(jìn)一步說明，但并非用以限制本發(fā)明的范圍。
檢測儀器圖示是以下列儀器取得XRPD本申請書中的所有XRPD圖皆使用Bruker C2衍射儀(diffractometer)取得，其配備有XYZ平臺、激光錄影顯微鏡及HiStar二維檢測儀。典型的收集時間為200秒。密封的銅管(Cu Kα輻射1.5406埃)，電壓及電流各設(shè)定為40Kv及40mA。C2儀器上的X-ray光學(xué)設(shè)備包含一個有直徑0.3mm的針孔視準(zhǔn)配備的單Gobel鏡。光束發(fā)散(X-ray光點的有效尺寸)產(chǎn)生一個約4mm的數(shù)值。
DSC本申請書中所有DSC數(shù)據(jù)是從一個TA儀器公司Q1000儀器收集，此儀器配備了一個可以持有50個樣品容器的自動采樣及旋轉(zhuǎn)儀器。能量及溫度校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)是銦。樣品在氮氣凈化下，以每分鐘10℃的速度在20-210℃之間加熱。樣品量是介于1至5mg之間。非溶劑化物的樣品是在一個沒有完全密封的鋁制樣品容器中檢測。溶劑化物的樣品則在完全密封的鋁制樣品容器中檢測，以避免傷害到DSC儀器。
TGA本申請書中所有TGA數(shù)據(jù)是使用TA儀器公司Q500熱重量分析(thermogravimetric analysis)儀收集。此儀器是依據(jù)制造商指示，以鎳/鎳鋁合金(nickel/alumel)校準(zhǔn)，使用每分鐘10℃的掃描速度及氮氣凈化。一般來說，樣品大小為10-20mg，且每個物質(zhì)是裝入鋁制DSC樣品容器中，并加設(shè)在白金坩鍋中。這兩個容器在記錄開始前都先經(jīng)過秤重。
初始材料市售薩灑皂草配基的樣品是從Steraloids Inc購得。依據(jù)我們的命名，此樣品經(jīng)過分析被定義為形式B。
實施例1結(jié)晶形式A(丙酮半-溶劑化物)將薩灑皂草配基(50g)溶于丙酮(2500ml)中，加熱至逆流并加以攪拌。30分鐘后，使溶液冷卻。于25℃置于冰浴，以使溶液降溫至10℃。將固體過濾并以丙酮(100ml)沖洗，得碟狀結(jié)晶。在真空烤箱中以50℃干燥此固體16小時，得37.85g物質(zhì)，以XRPD檢測此物質(zhì)，以命名法定義為形式A。其XRPD、DSC、TGA如圖4至圖6所示。
實施例2及3結(jié)晶形式B
實施例2將上述的樣品(2.32g)在真空烤箱中以90℃干燥3天，得形式B。其XRPD圖如圖1所示。
實施例3將薩灑皂草配基(240g)加入20公升燒杯，再加入丙酮(14.4升)，加熱此混合物至逆流并加以攪拌以使固體溶解。將所得混濁溶液加熱至逆流約2.5小時，并趁熱以GFF/54濾紙過濾。將混合物再加熱至逆流使固體再溶解，并攪拌逐漸冷卻。將混合物置于冰/水浴中冷卻至+2℃并以GFF/54濾紙過濾以取得固體(約30分鐘)。以冷丙酮(+5℃，360ml)清洗所得固體。
將此固體加入60-66℃去礦物質(zhì)水(3200ml)成漿約2小時。趁熱過濾(約60秒)并以去礦物質(zhì)水(20℃；2×480ml)清洗。在真空烤箱中以70℃干燥此固體，得形式B(193.7g，產(chǎn)率81％)。卡爾費休(Karl Fischer)分析測得此樣品含0.3％水。
其XRPD、DSC、TGA如圖1至圖3所示。
實施例4、5及6結(jié)晶形式C(水合物)實施例4以二氯甲烷(dichloromethane，2公升)使薩灑皂草配基(99.4g)吸入二氧化硅中(約200g)。將此材料塞在含有二氧化硅(2kg)的開放管柱頂端。以醋酸乙酯/二氯甲烷(1∶19)作為洗脫液加以層析，得一產(chǎn)物(89.1g)。此產(chǎn)物在丙酮(3升)中再結(jié)晶，得丙酮濕潤塊狀物(81.2g)。將此產(chǎn)物再一次從丙酮(2.75升)中再結(jié)晶，得一固體。將此固體在50℃干燥一晚。1H NMR光譜分析顯示存在約0.5％的丙酮，因此在80℃進(jìn)行進(jìn)一步的過夜干燥，得薩灑皂草配基(71.2g)白色粉末，并以XRPD及我們的命名法定義為形式C。其熔點為203.7-206.5℃。元素分析結(jié)果為76.69％碳，10.51％氫，符合C27H44O3.0.33H2O的理論值。以卡爾費休(Karl-Fischer)分析，得水含量為1.41％w/w。
其XRPD、DSC、TGA如圖7至圖9所示。
實施例5使此丙酮溶劑化物暴露于50％或更高的濕氣中，以形成形式C。
實施例6將薩灑皂草配基(100mg)懸浮于四氫呋喃(1ml)及水(1ml)中。將此混合物加熱至70℃過夜，并使其于12小時的時間內(nèi)冷卻。過濾出沉淀物，干燥，得形式C。
實施例7、8及9結(jié)晶形式D(乙醇溶劑化物)實施例7經(jīng)由加熱至逆流，將薩灑皂草配基(3.28g)溶解于乙醇(65ml)中。使此混合物在常溫下冷卻并攪拌過夜。將混合物進(jìn)一步在冰浴中冷卻1-2小時并過濾。以冰乙醇(10ml)清洗所得固體，并在真空烤箱中干燥，得形式D(3.0g)?？栙M休(Karl Fischer)分析顯示1％水含量。
其XRPD、DSC、TGA結(jié)果如圖10至圖12所示。
實施例8經(jīng)由加熱至逆流，將薩灑皂草配基(3.48g)溶解于乙醇(65ml)中。使此混合物在常溫下冷卻并攪拌過夜。將混合物進(jìn)一步在冰浴中冷卻1-2小時并過濾。以水清洗所得固體，并在真空烤箱中干燥，得形式D(3.2g)。卡爾費休(Karl Fischer)分析顯示其具有0.8％的水含量。
實施例9經(jīng)由加熱至逆流，將薩灑皂草配基(3.57g)溶解于乙醇(70ml)中，加入水(9ml)，形成一些沉淀。再加入乙醇(30ml)以促進(jìn)溶解。使此混合物在常溫下冷卻并攪拌過夜又兩天。將混合物過濾。以水清洗所得固體，并在真空烤箱中干燥，得形式D(3.18g)。卡爾費休(Karl Fischer)分析顯示其具有0.8％的水含量。
實施例10結(jié)晶形式H(非水合物或溶劑化物)將一個乙醇溶劑化物(形式D)樣品置于真空烤箱130℃加熱(意即，高于去溶劑化溫度)，產(chǎn)生形式H。
其XRPD、DSC、TGA結(jié)果如圖22至圖24所示。
實施例11結(jié)晶形式G(正丁醇溶劑化物)將薩灑皂草配基(100mg)懸浮在正丁醇(2ml)。將此混合物在70℃加熱1小時并使其冷卻3小時。將所得沉淀物過濾，干燥并產(chǎn)生正丁醇溶劑化物。
其XRPD、DSC、TGA記錄如圖19至圖21所示。
實施例12結(jié)晶形式E(正丙醇溶劑化物)將薩灑皂草配基(100mg)懸浮在正丙醇(2ml)。將此混合物在70℃加熱1小時并使其冷卻3小時。將所得沉淀物過濾，干燥并產(chǎn)生正丙醇溶劑化物。
其XRPD、DSC、TGA記錄如圖13至圖15所示。
實施例13結(jié)晶形式F(異丙醇溶劑化物)
將薩灑皂草配基(100mg)懸浮在異丙醇(2ml)。將此混合物在70℃加熱1小時并使其冷卻3小時。將所得沉淀物過濾，干燥并產(chǎn)生異丙醇溶劑化物。
其XRPD、DSC、TGA記錄如圖16至圖18所示。
實施例14結(jié)晶形式I(0.3-水合物)將薩灑皂草配基(形式H，50mg)儲存在40℃與75％相對濕度下18天，以產(chǎn)生形式I。
其XRPD、DSC、TGA記錄如圖25至圖27所示。
實施例15形式J(叔丁基甲基醚溶劑化物)將薩灑皂草配基(300mg)在50℃的叔丁基甲基醚中攪拌5分鐘。使此混合物冷卻并攪拌過夜。將其中的固體過濾出來，以叔丁基甲基醚(4ml)清洗并在空氣中干燥，以產(chǎn)生形式J。
其XRPD、DSC、TGA記錄如圖28至圖30所示。
實施例16形式K(半-甲醇溶劑化物)將薩灑皂草配基從甲醇中再結(jié)晶以形成形式K。
其XRPD及DSC記錄如圖31至圖32所示。
實施例17形式L(3-甲基-1-丁醇溶劑化物)
將薩灑皂草配基從3-甲基-1-丁醇中再結(jié)晶以形成形式L。
其XRPD圖如圖33所示，其晶胞大小、角度及空間群則如表1所示。
實施例18形式M(單-甲醇-半-THF溶劑化物)將薩灑皂草配基從含有相當(dāng)于一摩爾當(dāng)量棉子糖的甲醇與四氫呋喃(THF)的混合物中再結(jié)晶以形成形式M。
其XRPD圖如圖34所示，其晶胞大小、角度及空間群則如表1所示。
實施例19形式N(單-甲醇-單-水溶劑化物)將薩灑皂草配基從含有相當(dāng)于一摩爾當(dāng)量蔗糖的甲醇與四氫呋喃(THF)的混合物中再結(jié)晶以形成形式N。
其XRPD圖如圖35所示，其晶胞大小、角度及空間群則如表1所示。
實施例20形式O(二甘醇單甲基醚溶劑化物)將薩灑皂草配基從二甘醇單甲基醚中再結(jié)晶以形成形式O。
其XRPD圖如圖36所示，其晶胞大小、角度及空間群則如表1所示。
實施例21形式P(氨基乙醇溶劑化物)將薩灑皂草配基從氨基乙醇中再結(jié)晶以形成形式P。
其XRPD圖如圖37所示，其晶胞大小、角度及空間群則如表1所示。
實施例22形式Q(苯基乙基胺溶劑化物)將薩灑皂草配基從苯基乙基胺中再結(jié)晶以形成形式Q。
其XRPD圖如圖38所示，其晶胞大小、角度及空間群則如表1所示。
以上實施例廣泛地描述了本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的范圍。熟習(xí)此領(lǐng)域技術(shù)者可輕易做出適當(dāng)?shù)淖兓罢{(diào)整，皆包含在此申請書及任何由此產(chǎn)生的專利中。
權(quán)利要求
1.一種薩灑皂草配基，其形式是本文定義的結(jié)晶形式H，或結(jié)晶溶劑化物或水合物。
2.如權(quán)利要求1所述的薩灑皂草配基，其形式是選自本文定義的下列任何一或多種結(jié)晶形式Gen1、Gen2、Gen3、Gen4、A、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q及R。
3.如權(quán)利要求1或2所述的薩灑皂草配基，其具有結(jié)晶形式Gen1。
4.如權(quán)利要求1或2所述的薩灑皂草配基，其具有結(jié)晶形式Gen2。
5.如權(quán)利要求1或2所述的薩灑皂草配基，其具有結(jié)晶形式Gen3。
6.如權(quán)利要求1或2所述的薩灑皂草配基，其具有結(jié)晶形式Gen4或R。
7.如權(quán)利要求1或2所述的薩灑皂草配基，其具有結(jié)晶形式A。
8.如權(quán)利要求1或2所述的薩灑皂草配基，其具有結(jié)晶形式C。
9.如權(quán)利要求1或2所述的薩灑皂草配基，其具有結(jié)晶形式D。
10.如權(quán)利要求1或2所述的薩灑皂草配基，其具有結(jié)晶形式E。
11.如權(quán)利要求1或2所述的薩灑皂草配基，其具有結(jié)晶形式F。
12.如權(quán)利要求1或2所述的薩灑皂草配基，其具有結(jié)晶形式G。
13.如權(quán)利要求1或2所述的薩灑皂草配基，其具有結(jié)晶形式H。
14.如權(quán)利要求1或2所述的薩灑皂草配基，其具有結(jié)晶形式I。
15.如權(quán)利要求1或2所述的薩灑皂草配基，其具有結(jié)晶形式J。
16.如權(quán)利要求1或2所述的薩灑皂草配基，其具有結(jié)晶形式K。
17.如權(quán)利要求1或2所述的薩灑皂草配基，其具有結(jié)晶形式L。
18.如權(quán)利要求1或2所述的薩灑皂草配基，其具有結(jié)晶形式M。
19.如權(quán)利要求1或2所述的薩灑皂草配基，其具有結(jié)晶形式N。
20.如權(quán)利要求1或2所述的薩灑皂草配基，其具有結(jié)晶形式O。
21.如權(quán)利要求1或2所述的薩灑皂草配基，其具有結(jié)晶形式P。
22.如權(quán)利要求1或2所述的薩灑皂草配基，其具有結(jié)晶形式Q。
23.一種薩灑皂草配基水合物。
24.如權(quán)利要求23所述的薩灑皂草配基水合物，其是一水或標(biāo)稱0.5-水合物，包括如，0.3-水合物。
25.一種薩灑皂草配基溶劑化物。
26.如權(quán)利要求25所述的薩灑皂草配基溶劑化物，其是與有機(jī)溶劑形成，該有機(jī)溶劑選自具有至少一種負(fù)電性高于碳的雜原子的溶劑。
27.如權(quán)利要求25所述的薩灑皂草配基溶劑化物，其是與有機(jī)溶劑形成，該有機(jī)溶劑選自具有不飽和碳-碳鍵的共軛或芳香體系的溶劑。
28.如權(quán)利要求25所述的薩灑皂草配基溶劑化物，其中該溶劑選自下列組酮、醇、醚、酯、芳香族溶劑、上述任一取代形式、其混合物、及其與其它有機(jī)溶劑和/或水的混合物。
29.如權(quán)利要求28所述的薩灑皂草配基溶劑化物，其中該溶劑選自下列組丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁酮、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、3-甲基-1-丁醇、氨基乙醇、苯基乙基胺、叔丁基甲基醚、二甘醇單甲基醚、四氫呋喃、甲酸乙酯、醋酸正丁酯、醋酸異丙酯、醋酸乙酯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、甲苯、異丙苯、庚烷、環(huán)己烷或其混合物。
30.如權(quán)利要求28所述的薩灑皂草配基溶劑化物，其中該溶劑選自下列組中任一物質(zhì)與水的混合物或組合丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁酮、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、3-甲基-1-丁醇、氨基乙醇、苯基乙基胺、叔丁基甲基醚、二甘醇單甲基醚、四氫呋喃、甲酸乙酯、醋酸正丁酯、醋酸異丙酯、醋酸乙酯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、甲苯、異丙苯、庚烷、環(huán)己烷或其混合物。
31.一種化合物，其選自下列組薩灑皂草配基半丙酮溶劑化物、薩灑皂草配基單丙酮溶劑化物、薩灑皂草配基乙醇溶劑化物、薩灑皂草配基正丁醇溶劑化物、薩灑皂草配基正丙醇溶劑化物、薩灑皂草配基異丙醇溶劑化物、薩灑皂草配基單-叔丁醇溶劑化物、薩灑皂草配基3-甲基-1-丁醇溶劑化物、薩灑皂草配基半甲醇溶劑化物、薩灑皂草配基叔丁基甲基醚溶劑化物、薩灑皂草配基甲醇THF溶劑化物、薩灑皂草配基甲醇水溶劑化物、薩灑皂草配基二甘醇單甲基醚溶劑化物、薩灑皂草配基氨基乙醇溶劑化物、薩灑皂草配基苯基乙基胺溶劑化物、及薩灑皂草配基THF溶劑化物。
32.一種如權(quán)利要求13至20任一項所述的化合物，其以結(jié)晶形式存在。
33.一種非晶形薩灑皂草配基。
34.一種用于純化薩灑皂草配基的方法，該方法特別適合，但不限于商業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)，該方法包含下列步驟形成具有本文定義形式C的薩灑皂草配基水合結(jié)晶，接著將該薩灑皂草配基水合結(jié)晶干燥以生成相對純化、基本不溶劑化、不水合的結(jié)晶薩灑皂草配基。
35.如權(quán)利要求34所述的方法，其中該薩灑皂草配基水合晶體是經(jīng)由在水或含水有機(jī)介質(zhì)中成漿，使薩灑皂草配基從有機(jī)溶劑中沉淀而形成。
36.如權(quán)利要求35所述的方法，其中該有機(jī)溶劑是丙酮。
37.一種用于純化薩灑皂草配基的方法，該方法特別適合，但不限于商業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)，該方法包含下列步驟將薩灑皂草配基溶解于混合烷烴/酮溶劑，并從所得的溶液中沉淀出相對純化、基本不溶劑化、不水合的結(jié)晶薩灑皂草配基。
38.如權(quán)利要求37所述的方法，其中該烷烴是庚烷。
39.如權(quán)利要求37或38所述的方法，其中該酮是丙酮。
40.一種薩灑皂草配基，其基本為純化形式，是經(jīng)由如權(quán)利要求34至39任一項所述方法制備的。
41.一種如權(quán)利要求1、2、3至6、7至16、17至22、23、24、25至29、30、31至33及40任一項所述的物質(zhì)，其基本不含有另一種形式的薩灑皂草配基和/或基本不含有其它類固醇皂草配基和/或類固醇皂草苷。
42.一種如權(quán)利要求1、2、3至6、7至16、17至22、23、24、25至29、30、31至33、40及41任一項所述的物質(zhì)，其至少有約50％重量的純度。
43.一種如權(quán)利要求1、2、3至6、7至16、17至22、23、24、25至29、30、31至33及40任一項所述的物質(zhì)，其至少有約90％重量的純度。
44.一種如權(quán)利要求1、2、3至6、7至16、17至22、23、24、25至29、30、31至33及29任一項所述的物質(zhì)，其至少有約95％重量的純度。
45.一種用于獲得藥物或食用級的薩灑皂草配基或其衍生物的方法，其中所述方法的至少一個步驟包含制備如權(quán)利要求1、2、3至6、7至16、17至22、23、24、25至29、30、31至33及40至44任一項所述的物質(zhì)。
46.如權(quán)利要求45所述的方法，其中該物質(zhì)被制備成獨立干燥固體或以液態(tài)介質(zhì)如結(jié)晶漿的物理形式。
47.如權(quán)利要求45或46所述的方法，其進(jìn)一步包含，將所得的藥物或食用級薩灑皂草配基或其衍生物配制成藥劑、食品、食品增補劑、飲品或飲品增補劑。
48.一種方法，其是用于調(diào)整薩灑皂草配基的非晶形形式及如本文定義的A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、Gen1、Gen2、Gen3及Gen4的結(jié)晶形式，該方法包含下列步驟制備第一此形式薩灑皂草配基在適當(dāng)有機(jī)溶劑或混合溶劑中的溶液，其任選地在水存在下進(jìn)行，以及從該溶液中沉淀出薩灑皂草配基，以獲得薩灑皂草配基的調(diào)整形式。
49.如權(quán)利要求48所述的方法，其中該薩灑皂草配基的調(diào)整形式包含如權(quán)利要求1、2、3至6、7至16、17至22、23、24、25至29、30、31至33及40至44任一項所述的物質(zhì)。
50.一種調(diào)整薩灑皂草配基水合程度的方法，其包含下列步驟制備第一形式薩灑皂草配基于適當(dāng)有機(jī)溶劑或混合溶劑中的溶液，其可含水或不含水，以及從該溶液中沉淀出薩灑皂草配基，以獲得具有該調(diào)整水合程度的該薩灑皂草配基。
51.如權(quán)利要求50所述的方法，其中該調(diào)整水合程度的該薩灑皂草配基包含權(quán)利要求8或24所述的物質(zhì)。
52.如權(quán)利要求48至51任一項所述的方法，其進(jìn)一步包含從初始所得的該物質(zhì)制備薩灑皂草配基衍生物。
53.如權(quán)利要求52所述的方法，其中該衍生物是一種薩灑皂草配基的前藥。
54.如權(quán)利要求48至53任一項所述的方法，其進(jìn)一步包含將所得的藥物或食用級的薩灑皂草配基或其衍生物制備成藥劑、食品、食品增補劑、飲品或飲品增補劑。
55.一種薩灑皂草配基或其衍生物，其是經(jīng)由如權(quán)利要求48至54任一項所述的方法制備而成。
56.一種制備薩灑皂草配基前藥的方法，其包含下列步驟酯化如權(quán)利要求1、2、3至6、7至16、17至22、23、24、25至29、30、31至33、40至44及55任一項所述的薩灑皂草配基物質(zhì)。
57.一種薩灑皂草配基前藥，其是由如權(quán)利要求56所述的方法制備而成。
58.一種物質(zhì)，其是如權(quán)利要求1、2、3至6、7至16、17至22、23、24、25至29、30、31至33、40至44、55及57項任一項所述的物質(zhì)，用于作為藥劑、食品、食品增補劑、飲品或飲品增補劑。
59.一種組合物，其包含如權(quán)利要求1、2、3至6、7至16、17至22、23、24、25至29、30、31至33、40至44、55及57任一項所述的物質(zhì)與選自于下列組的一個或多種其它組分所形成的混合物一或多種前述任一權(quán)利要求所述的其它物質(zhì)、其它薩灑皂草配基形式、任何其它具生物活性的物質(zhì)、及任何不具生物活性的物質(zhì)。
60.如權(quán)利要求59所述的組合物，其中當(dāng)該其它薩灑皂草配基形式存在時，其是本文定義的結(jié)晶形式B。
61.如權(quán)利要求59或60所述的組合物，其用于作為藥劑、食品、食品增補劑、飲品或飲品增補劑。
62.一種用于制備權(quán)利要求59至61中任一項所述的組合物的方法，其包含下列步驟將如權(quán)利要求1、2、3至6、7至16、17至22、23、24、25至29、30、31至33、40至44、55及57中任一項所述的物質(zhì)與一或多種選自下列組中的其它組分混合一或多種權(quán)利要求1、2、3至6、7至16、17至22、23、24、25至29、30、31至33、40至44、55及57中任一項所述的物質(zhì)、其它薩灑皂草配基形式、任何其它具生物活性的物質(zhì)、任何不具生物活性的物質(zhì)及其任意組合。
63.如權(quán)利要求1、2、3至6、7至16、17至22、23、24、25至29、30、31至33、40至44、55及57至61中任一項所述的物質(zhì)或組合物用于制備藥劑、食品、食品增補劑、飲品或飲品增補劑的用途。
64.如權(quán)利要求63所述的用途，其中該藥劑、食品、食品增補劑、飲品或飲品增補劑是用于強化認(rèn)知功能或用于治療選自下列組的疾患肥胖及糖尿病肥胖癥、認(rèn)知功能障礙及相關(guān)疾患、具有細(xì)胞膜結(jié)合受體數(shù)量或功能缺陷特征的疾患、非認(rèn)知性神經(jīng)變性、非認(rèn)知性神經(jīng)肌變性、運動知覺神經(jīng)變性及缺乏認(rèn)知的受體功能喪失、神經(jīng)或神經(jīng)肌損傷。
65.一種方法，其用于對人類或非人類動物非治療性強化認(rèn)知功能，或用于治療患有或易于患有選自下列組的疾患的人類或非人類動物肥胖及糖尿病肥胖癥、認(rèn)知功能障礙及相關(guān)疾患、具有細(xì)胞膜結(jié)合受體數(shù)量或功能缺陷特征的疾患、非認(rèn)知性神經(jīng)變性、非認(rèn)知性神經(jīng)肌變性、運動知覺神經(jīng)變性、缺乏認(rèn)知的受體功能喪失、神經(jīng)或神經(jīng)肌損傷，該方法包含下列步驟對該人類或非人類動物施用有效量的如權(quán)利要求1、2、3至6、7至16、17至22、23、24、25至29、30、31至33、40至44、55及57至61中任一項所述的物質(zhì)或組合物。
66.一種如權(quán)利要求65的方法，其中該動物是人類。
全文摘要
本發(fā)明提供一新穎的薩灑皂草配基(sarsasapogenin)非晶形及結(jié)晶、溶劑化物與水合物的形式，以及其在制備藥物或食品級薩灑皂草配基及其衍生物的用途。
文檔編號A61P3/04GK101068827SQ200580037705
公開日2007年11月7日 申請日期2005年11月4日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月5日
發(fā)明者彼得·大衛(wèi)·蒂芬 申請人:植物藥物公共有限公司