專利名稱：高孔隙度的速崩固體劑型及其包括生產粉末和凍干步驟的制備方法
技術領域：
本發明涉及通過部分冷凍干燥制備高孔隙度的速崩固體劑型的一種經濟方法，以及獲得的劑型。
背景技術：
片劑制備技術涉及制備含活性成分的組合物，該組合物是堅固的，適合包裝和處理，并能以可預知的方式崩解。
速釋片劑和速崩片劑在經口攝入藥物領域中尤為重要。許多人不愿和/或不能吞咽片劑、膠囊劑或其他傳統固體劑型。尤其是在兒科或老年患者使用藥品的情形中。
適用于這些人的一種方法為使用泡騰片劑或顆粒劑。然而，使用泡騰片劑需要在給藥之前的準備步驟，需要水和合適的混合容器。另外，常常會遇到泡騰片劑的制備和穩定性問題。另一種可能為使用包含能夠通過口腔吸收的藥物的咀嚼膠或咀嚼片劑(美國專利第5,225,197號)。這種遞藥系統固有的實質性缺點為許多活性藥物成分不適用于口頰吸收，許多人由于牙箍、治療牙齒等不能咀嚼膠或片劑。此外，膠也常常難以制備。
目前可用兩種主要的工藝獲得在口腔中接觸唾液時快速崩解的藥物劑型。這些方法總結在M.Sugimoto，K.Matsubara，Y.Koidaund M.Kobayashi，Pharm.Dev.Technol.6(4)，487-493(2001)(1)將活性成分與水溶性稀釋劑混合，在壓片機上用低至中等壓力壓縮。這為更常規的方法，常不能給予片劑需要的抗張強度和合理的崩解時間。更新的方法為OraSolvTM工藝，涉及將微囊化的藥物成分通過壓縮加至所得片劑中(美國專利第5,178,878號)。由于該類片劑在常規泡罩包裝中的機械阻力不足，所以不得不將該類片劑包裝在專門的剝離型(peel-off)泡罩包裝中。于合適的固化條件下使用合適的結晶糖結構已經制備出速釋片劑(美國專利第5,866,163號)。美國專利第6,221,392號公開了進一步壓縮的可快速釋放劑型，該劑型包括活性成分和由非直接壓縮填充劑和潤滑劑組成的骨架。
(2)用活性成分與合適賦形劑制備混懸液。將混懸液分散在泡罩包裝中并凍干(美國專利第4,371,516號)。該方法通常給予片劑多孔結構、合理的抗張強度和崩解時間，但耗時且需要高成本的凍干處理。以術語Zydis技術銷售的相應方法是受美國專利號4,642,903和EP 295 242保護的。特定形式的這種技術在美國專利號5,976,577、6,156,359、6,413,549、6,423,342、6,509,040和6,709.669中保護。
凍干處理的效力總是取決于所用活性物質的物理化學參數。國際專利申請WO 97/38679公開了用室溫或高溫下的常規干燥代替凍干步驟，也用微波輻射干燥，但同樣地耗時和耗能量，也限于在這些條件下存活的活性物質。歐洲專利申請EP03405901.4描述了克服這些缺陷的便利方法。
發明概述本發明涉及一種制備速崩固體劑型的方法，其特征在于把混合的固體粉末形式的一種或多種結構構成組分配料(dose)進入泡罩包裝或模具的腔中，剩余組分溶解于經配料的水中并加至該粉末以形成濕潤、塑化的(plasticized)物質，冷凍至-20℃以下，水在高真空中升華。以這樣的方式，獲得固體劑型，其具有如凍干方法通常得到的相似多孔結構，但是該方法需要少得多的水，其意味著相當地更少的時間和更少的能量。本發明進一步涉及以這樣的方法獲得的劑型。本發明尤其涉及口服使用的速崩藥物劑型。
發明詳述對比在速崩固體劑型的生產中使用的標準的冷凍干燥工藝，所述標準冷凍干燥工藝是費力、費錢和能量密集型的，本發明使用一種高度經濟的生產過程以及合理的新冷凍干燥技術，來制備固體的高孔隙度的速崩劑型。
在本發明的方法中，使用固體粉末形式的結構構成組分。任選地包含片劑填充劑和其他賦形劑的結構構成組分，是用以提供產品所需形狀和抗張強度的化合物，這將在下文中詳細描述。活性成分也可以是完全或部分的固體粉末形式提供。待溶解于水中的剩余化合物包括粘合劑，這將在下文描述，以及任選地其他賦形劑，特別是將以分子分散形式存在的那些。例如，活性成分可以溶解于水中。
冷凍步驟是以常規方式進行。溫度低于-20℃，例如-20℃和-50℃之間，例如在-30℃附近。水在減壓下升華，例如低于6.11mbar(6.11×10-8Pa)，例如在高真空下，例如在約1mbar-0.01mbar(1×10-8至1×10-10Pa)。
本發明方法中的任選地進一步的步驟包括密封泡罩包裝或者把得到的產品從模具中轉移到適合的包裝中。
特定的應用是在制藥領域，其中該生產過程將應用于口服速崩劑型。在這個生產過程中，僅有活性成分或將以分子分散形式結合的特定組分將是要冷凍干燥的。得到的新口服劑型是加工成形的高孔隙度的物體，為藥用片劑樣的盤或板或別的形狀的片劑，當其放入口中的時候快速結合水，立即分解，因此是容易消化的。
相同的生產過程還可以適用于獸藥、食品或工業應用中使用的其他劑型。速崩劑型在許多不同的應用領域是重要的。例如，它們可以用于紡織品洗滌或洗盤機中，并含有洗滌劑和適當的添加劑。舉例來說，其他應用是例如，作為漂泊片劑、清潔衛生處理片劑、水處理片劑、假牙清潔片劑，并用于通熱水的裝置的脫鈣，如咖啡機、熱水壺、和淋浴器噴嘴等等。
速崩劑型的另外一個特別應用是在食品領域，例如用于咖啡、茶、可可或奶粉、肉汁(gravy)、湯或別的飲品，其中片劑將溶于冷水或熱水中來重構成原先的食品，或把可食用能量源的片劑直接放入口中而不需要水，例如在連續活動的時期如跑步、騎車或相似的運動期間食用和消化的快速能量提供劑。
新制備過程使用一種定向、簡化、部分冷凍干燥的方法，同標準冷凍干燥相比較，其需要減少量的水而且不再有生物藥劑學或工藝學的不足。例如，鑒于在標準凍干過程中，將要凍干的溶液或混懸液通常含有約10％(w/w)的固體和90％的水，或者在極端的情況下有至多20％的固體和80％的水，本發明的生產過程事實上使用低于80％(w/w)的水，例如，20％-70％之間，優選是30％-40％之間的水。因此，這種生產過程節約了相當大量的能量和時間。在一個標準的冷凍干燥過程中，例如，美國專利4,371,516中所述的凍干過程中，所有的組分是水溶液或水分散液，再把水升華。然而，本發明使用少得多的水，因為結構構成組分和任選的活性成分是以固體粉末的形式使用，即，既不是水溶液也不是水分散液。
對于制藥應用而言，所得的產品優選是小盤、柱或板的形式，但也可以稱為片劑，盡管這些產品不代表通常意義上可由壓片獲得的片劑。當通過口腔口服使用時，例如當放在濕潤的舌頭上時，它們從唾液中快速地吸水，軟化、立即崩解，或者容易地被咀嚼或用舌頭壓碎。對于攝取標準口服劑型有問題的病人而言，特別是小孩子和年老的病人，藥物化合物在攝取時立即溶解無需加入液體是受歡迎的簡化。如果其不能完全溶解，將存在容易吞咽的糊狀物質。在這點上，本發明的產品并非在根本上區別于根據已知的Zydis技術或有關方法制備的藥物口服劑型。
新的制備過程在很大程度上取決于已知傳統的冷凍干燥方法。作為新技術的特征方面，配制成所需劑型的物質的總量分成兩部分，一個液體部分和一個固體部分，其是分開配料的。更詳細地，該生產過程是由以下步驟組成首先，選擇制劑的組分，其不是由于生物藥劑學或技術的原因必須溶解和冷凍干燥的，而是可以固體、粉末樣的形式引入。這些組分密切地混合。對于藥物口服劑型而言，適于固體處理的組分是特定的結構組分，例如糖醇類如甘露醇或木糖醇、糖類如蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖等。并入用作填充劑或賦形劑的其他組分，例如防腐劑、穩定劑、濕潤劑和/或乳化劑、增溶劑、調節滲透壓的鹽類和/或緩沖劑，例如甘氨酸、淀粉、磷酸二鈣、微晶纖維素、芳香化合物、染料和顏料、固體緩沖劑及相似的化合物也是可取的。填充劑能夠構建多孔結構，支持快速崩解，而且優選具有不吸濕性的特征。這種固體粉末混合物還可以包含活性成分，只要其在水相中是不完全溶解的，或者如果其由于生物藥劑學的原因不適于以溶解的形式摻入，例如，如果期望活性成分延長活性。
液體部分是由水性溶液組成，所述水性溶液含有作為主要成分的活性成分和粘合劑。根據此目的所選的適合粘合劑是選自常用的片劑粘合劑，其表現出良好的粘合性和也支持冷凍干燥物(lyophilisate)的結構穩定性，例如水解的或非水解的明膠、聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon(R))、纖維素醚、預凝膠化淀粉等等。還可以溶解少量的其他賦形劑，例如防腐劑、穩定劑、濕潤劑和/或乳化劑、增溶劑、調節滲透壓的鹽和/或緩沖劑，只要其從生物藥劑學或技術方面有意義，尤其是表面活性劑、濕潤劑。最佳的、減少量的需要的水是根據預先試驗的各個情況確定的。就此目的而言，將進行使用制劑固體部分的實驗，向其中加入增加量的液體部分來確定產生均勻塑化和徹底濕潤、可模壓的物質的液體的最小量。
對于非藥學應用而言，結構組分、粘合劑和其他賦形劑的選擇，毫無疑問適于預期使用，但是遵循相同原理，即，限制以溶解形式提供的組分的量以便使總水量降到最低。
在本發明的方法中，固體部分占固體劑型組分(包括在過程中待升華的水)總重量的至少30％，優選是超過50％，最優選是超過75％。需要的水量越少，在工藝最后步驟中，節約的升華時間和能量的越大。
本發明工藝中得到高孔隙度的速崩固體劑型在
圖1中圖解說明。空心(白色)環表示粉末化合物的原始顆粒(固體部分)，其通過以液體形式使用的組分(液體部分)粘合在一起，如環之間的斑點區域所示。當向固體配料粉末中加入含溶解組分的液體部分時，液體進入固體剩余的開放的空間，均勻地分布。當冷卻和蒸發時，凍干只在這些(斑點)空間發生，而固體、不溶解的部分(白色)是不直接涉及的，但在冷凍干燥的過程中是糊在一起。形成基質，其中固體粉末組分可以認為是用“灰漿”糊在一起的“磚”，從而得到固體的“磚結構”，相應于包衣的膜、氣凝膠體樣的網狀結構，其中固體“磚”具有0.025mm-2mm之間的直徑，特別是0.1-1.5mm之間。當應用這種固體劑型時，例如，作為放在濕潤舌頭上的藥用口服劑型，水(唾液)進入凍干網狀結構的中空的空間，幾乎瞬間溶解最初液體部分的組分。因此，基質的最初的固體粉末部分的組分被釋放，“磚結構”崩潰。然后，粉末顆粒將以等同于其標準溶解度的溶出速度溶解。
圖2顯示了冷凍干燥的洛哌丁胺的顯微圖象，一個單位表示0.01562mm，每第十個單位被編號(即，10個單位表示0.1562mm)；在上部的圖中，洛哌丁胺是用EP295 242中描述的Zydis技術生產的，得到均勻分散的固體；在下部的圖中，洛哌丁胺是本發明實施例1的方法生產的，證實等相當于圖1的示意圖表征的固體物質的塊(“磚”)。
在適于填充、配料和包裝的裝置中，例如包裝成泡罩包裝，下面的箔材經制備以容納腔，在這些腔(泡罩包裝的下部分)中，加入準確稱量的各個固體部分和液體部分并混合。這可以是在泡罩箔材的腔或在其他適合的模制設備中直接進行。如此形成的單劑量的塑化的和濕潤的物質再引入標準的冷凍干燥裝置，例如用于標準Zydis技術的裝置，冷凍至-20℃至-50℃。冷凍的半成品進一步轉移到裝置的高真空部分，在其中，殘留的水通過升華完全除去或者幾乎完全除去。
這種新的簡化的部分冷凍干燥過程僅需要冷凍干燥的總物質的一部分，所述部分是由于生物藥劑學或技術原因需要以液體形式引入的。制劑的其他組分，作為規則代表主要部分，將只是以固體粉末形式引入。對于適當堅固的、高孔隙度的劑型制備，這是一個更加合理的過程，該劑型在存在少量水的情況下就已經崩解，因此，如果其被設計用于立即消耗或者在水中快速溶解則其可以容易地攝入和吞咽。該生產過程也可以是稱為容納(containment)過程，因為其允許劑型的一步生產，使用一種裝置，從開始到結束得到用于分配的最終包裝。
活性成分尤其為藥物，但也可為如維生素、礦物質或膳食補充劑。藥物可包括但不限于抗酸劑、止痛劑、抗炎藥、抗生素、輕瀉劑、食欲抑制劑、平喘藥、利尿劑、抗腸胃氣脹藥、抗偏頭痛藥、抗心律失常藥、解痙藥、鎮靜劑、抗活動過度劑、鎮定劑、抗組胺劑、減充血藥、β-阻斷劑、冠狀血管舒張藥、支氣管擴張藥、肌肉松弛藥、抗凝血劑、抗癲癇藥、止吐藥、降血壓藥、擬交感神經藥、祛痰劑、口服抗糖尿病藥物、激素及其組合。
用于這個新的生產過程的活性藥物成分可以是溶解的、部分溶解的或固體狀態混合的，以純的形式或專門預處理的形式。活性成分可以是特定的顆粒尺寸或特定的形狀的旋光異構體、不同的結晶變體。預處理的活性成分是例如，包衣的活性成分如微囊的或毫微囊的或是植入的來實現特定的功能，例如對酸敏感的化合物采用腸溶包衣，或為延遲的形式來控制延長時間周期內的生物利用度。
用于新技術的賦形劑是來自傳統制備口服劑型的那些，例如用于壓縮片劑，如填充劑和結構組分，例如糖醇、糖類、纖維素粉末、磷酸二鈣、硫酸鈣、微晶纖維素等等，還有具有適當粘合能力和性質，支持形成冷凍干燥物的堅固結構的粘合劑，例如明膠、聚維酮、可溶的纖維素醚等等。粘合劑主要是用于給予制劑足夠的稠度，以避免當從泡罩中去除時或處理期間避免物體的斷裂。另外考慮的賦形劑還是常規的崩解劑，例如淀粉和超級崩解劑、親水試劑(hydrophilizer)、增溶劑、芳香化合物和甜味劑。
本文使用的表達“片劑”不限于具體尺寸或口服劑型的形式。片劑可以具有許多不同的外觀如傳統碟形，但也可為其他球形或橢圓形、棒、顆粒、塊、圓邊立方體、或從合適的模具得到的特定形狀。尺寸可從約1.5mm直徑或在最長方向延伸1.5mm，即所謂的微片或微丸，至約20mm，優選在2-10mm的范圍。對于非藥學使用而言，例如，作為用于獸用含有將溶解于水中的食品的“片劑”，或者作為含有化學試劑用于技術過程中的“片劑”，尺寸可能大得多，例如高至高爾夫球的尺寸。
從本發明的方法的說明中容易理解的是，同凍干要除去的水量多得多的標準的冷凍干燥過程相比，這種方法費時更少，耗費能量更少。在另一個方面，獲得片劑樣的口服劑型，具有的多孔結構和標準凍干過程得到的相似。
如此生產的口服藥物劑型可以立即包裝進適合的容器用于運輸和使用，例如規則的或剝離型(peel-of)泡罩包裝，取決于片劑組分的性質及其抗張強度。
作為所用的特殊制備過程的結果，本發明的劑型通常具有200-1000mg/ml的密度，優選是300-900mg/ml，更優選是600-900mg/ml或是400-800mg/ml。這是比像常規片劑的壓縮劑型的密度(具有1000mg/ml以上的密度)低得多的密度。作為其非常低密度的結果，本發明的劑型比如果其組分的混合物受壓縮力的情況崩解得更快。
以下的實施例說明了本發明，但是決不限制其范圍。
實施例1洛哌丁胺速崩片劑，標準活性成分碳酸氫鈉(1.0kg)和薄荷精粉(0.01kg)與甘露醇(244.38kg)分批地(portion by portion)在混合器中攪拌混合至均勻，得到作為粉末的部分I。明膠(0.6kg)在微熱下溶解于水(50kg)中。向溶液添加阿司帕坦(0.01kg)，接著添加鹽酸洛哌丁胺(4.0kg)，獲得作為溶液的部分II。在適于冷凍干燥的泡罩包裝設備中，準確稱量的粉末部分(部分I)配料進泡罩包裝下部箔材的腔。在第二步中，加入準確稱量的溶液部分(部分II)。具有填充腔的泡罩箔運輸移至泡罩包裝設備的冷凍部分，并在-20℃至-50℃之間冷凍。冷凍之后，水在高真空中蒸發(升華)。足夠抗張強度的單份的干燥片劑的為重量125mg。最后，泡罩包裝用覆蓋箔材密封，采用標準過程進一步包裝進合適的包裝中。
實施例2布洛芬速崩片劑，少量可溶的活性成分布洛芬(20.0kg)和柑橙香精粉(0.3kg)與甘露醇(171.6kg)分批地(portion by portion)在混合器中攪拌混合至均勻，得到作為粉末的部分I。水解的明膠(3.0kg)、阿司帕坦(0.1kg)和甘露醇(5.0kg)在微熱下溶解于水(50kg)中，得到作為溶液的部分II。在適于冷凍干燥的泡罩包裝設備中，準確稱量的粉末部分(部分I)配料進泡罩包裝下部箔材的腔。在第二步中，加入準確稱量的溶液部分(部分II)。獲得濕潤塑化的物質，其含有每個片劑的精確量的組分。具有經填充的腔的泡罩箔材根據實施例1中所述進一步加工，得到足夠抗張強度的單份的干燥片劑，重200mg。
實施例3乙酰水楊酸速崩片劑，穩定并包衣活性成分乙酰水楊酸(300.0kg)通過與含無水檸檬酸(30.0kg)在乙醇中的醇溶液混合來穩定，并蒸干。根據流化床反應器的標準過程，隨后對穩定的乙酰水楊酸晶體用水性的乙醇的乙基纖維素(8％，125.0kg)包衣，并干燥，得到大約340kg的產品。這個產品與甘露醇(537.0kg)、糖精鈉(甜味劑，1.0kg)和紅莓香料粉在混合機中通過攪拌密切混合，得到作為粉末的部分I。聚乙烯吡咯烷酮(8.0kg)和甘露醇(10.0kg)微熱下溶解于去離子水(180kg)中，得到作為溶液的部分II。在適于冷凍干燥的泡罩包裝設備中，準確稱量的粉末部分(部分I)配料進泡罩包裝下部箔材的腔。在第二步中，加入準確稱量的溶液部分(部分II)。獲得濕潤塑化的物質，其含有每個片劑的精確量的組分。具有經填充的腔的泡罩箔材根據實施例1中所述進一步加工，得到足夠的抗張強度的單份的干燥片劑，重300mg。
實施例45-氨基水楊酸速崩片劑，含活性成分的預成型的小丸蔗糖粉(75kg)、玉米淀粉(8kg)和羧甲基淀粉鈉(Vivistar P，2.5kg)密切地混合至均勻。預包衣的5-氨基水楊酸(100kg)的小丸均勻地分布于混合的粉末中，得到固體部分I。明膠(3kg)、甘露醇(11kg)和焦糖調味劑(0.5kg)在微熱下溶解于水(大約60kg)中，得到作為溶液的部分II。
在適于冷凍干燥的泡罩包裝設備中，準確稱量的粉末部分(部分I，1.855g)配料進泡罩包裝下部箔材的腔。在第二步中，加入準確稱量的冷卻到室溫的溶液部分(部分II，0.745g)。含有徹底濕潤物質的具有經填充的腔的泡罩箔材在-30℃下冷凍。在下一個步中，水在高真空中升華，泡罩包裝用覆蓋箔材密封。單份的干燥片劑有足夠抗張強度，含有2.0g的產品。
實施例5脫鈣劑六偏磷酸鈉(980g)、焦磷酸四鈉(6.0g)、聚丙烯酸(0.5g)和偏磷酸鈉(3.5g)在混合器中攪拌混合至均勻，得到作為粉末的部分I。碳酸鈉(10.0g)溶解在水(100g)中得到液體部分II。固體粉末(部分I)首先稱量進入泡罩包裝下部箔材的腔。然后，各個劑量的粉末部分I用測定劑量的液體部分II徹底濕潤。具有經填充的腔的泡罩箔材根據實施例1中所述進一步加工，得到足夠的抗張強度的單份干燥片劑，重1g，適于在水中快速溶解用于脫鈣。
實施例6薄荷精標準的薄荷提取物(1.5kg)和甘露醇(1.5kg)使用攪拌器混合至均勻，得到作為粉末的部分I。蔗糖(0.3kg)作為粘合劑溶解于水(0.6kg)中，得到液體部分II。固體粉末(部分I)以測定量配料進入泡罩包裝下部箔材的腔中，并用測定劑量的部分II均勻地潤濕。具有經填充的腔的泡罩箔材根據實施例1中所述進一步加工，得到足夠的抗張強度的單份的干燥片，重3g，適于在熱水中快速溶解用于制得薄荷茶。
實施例7呋塞米檸檬酸(30.0kg)與甘露醇(100.0kg)和膠體二氧化硅(0.5kg)均勻地混合，得到作為粉末的部分I。呋塞米-鈉(50.0kg)與聚維酮30(1.5kg)、阿司帕坦(0.05)和甘露醇(17.95kg)一起在水(約70.0-80.0kg)中盡可能的混懸和溶解，得到液體部分II。在適于冷凍干燥的泡罩包裝設備中，準確稱量的粉末部分(部分I)配料進泡罩包裝下部箔材的腔。在第二步中，加入準確稱量的溶液部分(部分II)。具有經填充的腔的泡罩箔材運輸至泡罩包裝設備的冷凍部分，并在-20℃至-50℃之間的溫度下冷凍。冷凍之后，水在高真空中蒸發(升華)。足夠抗張強度的單份的干燥片劑的重量100mg。單劑量的藥物呋塞米-鈉的是25mg/片。最后，泡罩包裝用覆蓋箔材密封，使用標準過程進一步包裝在適合的包裝中。
實施例8氟比洛芬碳酸鈉(30.0kg)與甘露醇(50.0kg)、膠體二氧化硅(0.3kg)均勻混合得到作為粉末的部分I。氟比洛芬-酸(10.0kg)混懸于水解的明膠(1.5kg)、糖精鈉(0.05)和甘露醇(28.15kg)在水(約40.0kg)的溶液中，得到液體部分II。在適于冷凍干燥的泡罩包裝設備中，準確稱量的粉末部分(部分I)配料進泡罩包裝下部箔材的腔中。在第二步中，加入準確稱量的溶液部分(部分II)。具有經填充的腔的泡罩箔材運輸至泡罩包裝設備的冷凍部分，并在-20℃至-50℃之間的溫度下冷凍。冷凍之后，水在高真空中蒸發(升華)。足夠抗張強度的單份的干燥片劑的重量為70mg。單劑量的藥物氟比洛芬-酸是5mg/片。最后，泡罩包裝用覆蓋箔材密封，使用標準過程進一步包裝在適合的包裝中。
權利要求
1.一種制備速崩固體劑型的方法，其特征在于把混合的固體粉末形式的一種或多種結構構成組分配料進入泡罩包裝或模具的腔中，剩余組分溶解于經配料的水中并加至該粉末以形成濕潤、塑化的物質，冷凍至-20℃以下，水在高真空中升華。
2.權利要求1的方法，用于制備含有藥物活性成分的固體口服劑型。
3.權利要求1的方法，用于制備含有食品的固體劑型。
4.權利要求2的方法，其中結構構成組分含有糖醇或糖。
5.權利要求4的方法，其中結構構成組分進一步含有填充劑或其他賦形劑。
6.權利要求2、4或5的方法，其中溶解于水中的該組分含有粘合劑。
7.權利要求6的方法，其中該粘合劑是水解或非水解的明膠、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素醚或預凝膠化的淀粉。
8.權利要求2、4、5、6或7的方法，其中該活性成分選自抗酸劑、止痛劑、抗炎藥、抗生素、輕瀉劑、食欲抑制劑、平喘藥、利尿劑、抗腸胃氣脹藥、抗偏頭痛藥、抗心律失常藥、解痙藥、鎮靜劑、抗活動過度劑、鎮定劑、抗組胺劑、減充血藥、β-阻斷劑、冠狀血管舒張藥、支氣管擴張藥、肌肉松弛藥、抗凝血劑、抗癲癇藥、止吐藥、降血壓藥、擬交感神經藥、祛痰劑、口服抗糖尿病藥物、激素及其組合。
9.權利要求8的方法，其中該活性成分選自洛哌丁胺、布洛芬、乙酰水楊酸、5-氨基水楊酸、呋塞米和氟比洛芬。
10.權利要求8或9的方法，其中該活性成分是預處理的形式。
11.上述權利要求的任一項方法，其中固體粉末占固體劑型組分的總重量的至少30％(w/w)，該固體劑型組分包括在工藝中待升華的水。
12.權利要求11的方法，其中固體粉末占固體劑型組分的總重量的至少50％(w/w)，該固體劑型組分包括在工藝中待升華的水。
13.權利要求11的方法，其中固體粉末占固體劑型組分的總重量的至少75％(w/w)，該固體劑型組分包括在工藝中待升華的水。
14.權利要求1-9任一項的方法，其中所用水量是總重量的20％-70％(w/w)之間。
15.權利要求14的方法，其中所用的水量是總重量的30％-40％(w/w)之間。
16.由權利要求1的方法制得的用于口服的速崩固體藥物劑型。
17.根據權利要求16的速崩固體藥物劑型，由基質組成，其中所述固體粉末組分具有0.025mm-2mm之間的直徑。
18.根據權利要求16的速崩固體藥物劑型，由基質組成，其中所述固體粉末組分具有0.1-1.5mm之間的直徑。
19.根據權利要求16的速崩固體藥物劑型，具有200-1000mg/ml的密度。
20.根據權利要求16的速崩固體藥物劑型，具有300-900mg/ml的密度。
21.根據權利要求16的速崩固體藥物劑型，具有400-800mg/ml的密度。
全文摘要
本發明涉及一種制備速崩固體劑型的方法，其特征在于把混合的固體粉末形式的一種或多種結構構成組分配料進入泡罩包裝或模具的腔中，剩余組分溶解于經配料的水中并加至該粉末以形成濕潤、塑化的物質，冷凍至－20℃以下，水在高真空中升華。以這樣的方式，獲得固體劑型，其具有如凍干方法通常得到的相似多孔結構，但是該方法需要少得多的水，其意味著相當地更少的時間和更少的能量。
文檔編號A61K9/14GK101065105SQ200580037071
公開日2007年10月31日 申請日期2005年10月27日 優先權日2004年10月28日
發明者K·H·鮑爾 申請人:潘特克股份公司