專利名稱：用于治療認知障礙的咪唑并[1,5－a]三唑并[1,5－d]苯并二氮雜衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及下式的取代的咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜衍生物及其可藥用酸加成鹽在生產用作認知增強劑或用于治療認知障礙、焦慮或精神分裂癥的藥物中的用途 其中R1是鹵素、低級烷基、低級炔基、環烷基、低級烷氧基、OCF3、-NHR、-NHC(O)R或-NHSO2R；R2是氫、甲基或芳基，其是未取代的或者被一個或兩個選自鹵素或低級烷氧基的取代基所取代；R3是氫、低級烷基、低級鏈烯基、環烷基、低級烷氧基、-O(CH2)n+1-O-低級烷基、任選地被低級烷基或鹵素取代的-(CH2)n-芳基、雜芳基、-NHR、-NR2，其中R2可以相同或不同，或者是-NHCH2C≡CH或吡咯烷-1-酮；R是氫、低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、雜芳基、-(CH2)nO-低級烷基、-NH-低級烷基、環烷基或芳基，n是0、1、2或3。
最優選的適應癥是阿耳茨海默氏病。
在EP 0519307中記載了作為制備四環咪唑并二氮雜的中間體的其中的R3是低級烷氧基或氫的式I化合物，所述四環咪唑并二氮雜在R3的位置上有芳香族雜環取代，可用于治療涉及苯并二氮雜受體的疾病，諸如癲癇、焦慮、睡眠障礙、精神分裂癥或老年癡呆的癥狀。
現已發現，該類式I化合物對GABA A α5受體結合位點表現出高親合性和選擇性，并且可用作認知增強劑或用于治療認知障礙如阿耳茨海默氏病。
重要的抑制性神經遞質γ-氨基丁酸(GABA)的受體被分為兩大類(1)GABA A受體，該受體是配體門控性離子通道超家族的成員；和(2)GABAB受體，該受體是G蛋白連接的受體家族的成員。GABA A受體復合物是一種膜結合的雜五聚體蛋白聚合物，其主要由α、β和γ亞單位組成。
目前已經克隆并測序了GABA A受體的總共21個亞單位。構建與得自哺乳動物腦細胞的天然GABA A受體在生物化學、電生理學和藥理學功能上最為接近的重組GABA A受體需要三種類型的亞單位(α、β和γ)。已有很有力的證據表明苯并二氮雜結合位點位于α和γ亞單位之間。在重組GABA A受體中，α1β2γ2模擬典型的I型BzR亞型的許多效應，而α2β2γ2、α3β2γ2和α5β2γ2離子通道被稱為II型BzR。
McNamara和Skelton在Psychobiology，21101-108中提出，苯并二氮雜受體反相激動劑β-CCM可以增強在Morris水迷宮中的空間學習能力。但是，β-CCM和其它常規的苯并二氮雜受體反相激動劑是促驚厥劑或驚厥劑，從而妨礙了它們作為認知增強劑在人類中的應用。此外，這些化合物在GABA A受體亞單位之間沒有選擇性，而對GABA Aα1和/或α2和/或α3受體結合位點相對沒有活性的GABA Aα5受體的部分或完全反相激動劑則可以作為藥物用來增強認知而沒有或具有減弱的促驚厥活性。也可以使用在GABA Aα1和/或α2和/或α3受體結合位點有活性但對包含α5的亞單位選擇性地起作用的GABA Aα5反相激動劑。但是，優選對GABAA α5亞單位具有選擇性并且在GABA Aα1、α2和α3受體結合位點相對沒有活性的GABA Aα5反相激動劑。
本發明的目的是式I化合物和其可藥用鹽在生產用于治療涉及GABAA配體的疾病的藥物中的用途、新的式I-A化合物、上述化合物的制備和含有它們的藥物。
此外，本發明還涉及式I所包括的下列新化合物(式I-A)
其中R1是鹵素、低級烷基、低級炔基、環烷基、低級烷氧基、OCF3、-NHR、-NHC(O)R或-NHSO2R；R2是氫、甲基或芳基，它們是未取代的或者被一個或兩個選自鹵素或低級烷氧基的取代基所取代；R3是低級烷基、低級鏈烯基、環烷基、-O(CH2)n+1-O-低級烷基、任選地被低級烷基或鹵素取代的-(CH2)n-芳基、雜芳基、-NHR、-NR2，其中R2可以相同或不同，或者是-NHCH2C≡CH或吡咯烷-1-酮；R 是氫、低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、雜芳基、-(CH2)nO-低級烷基、-NH-低級烷基、環烷基或芳基、n是0、1、2或3；及其可藥用酸加成鹽。
所述的化合物是1-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-乙酮、1-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-丙-1-酮、環丙基-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-甲酮、1-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-4-苯基-丁-1-酮、1-[3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-丙-1-酮、
環丙基-[3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-甲酮、1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-丙-1-酮、環丙基-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-甲酮、1-[[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]羰基]-2-吡咯烷酮、3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸丙-2-炔基酰胺、3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸芐基酰胺、3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸2-甲氧基-乙酯、1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-丁-1-酮、1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-戊-1-酮、1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-丁-2(E)-烯-1-酮、[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-鄰甲苯基-甲酮、1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-乙酮、1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-3-甲基-丁-1-酮、1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-2-苯基-乙酮、
1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-3-苯基-丙-1-酮、[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-苯基-甲酮、[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-噻吩-2-基-甲酮、1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-2-(3-氯-苯基)-乙酮或3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸環丙基-酰胺。
本說明書所用的一般術語，無論是單獨出現還是組合出現，以下定義均適用。
本文所用的術語“低級烷基”是指含有1-7個、優選1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。
本文所用的術語“低級烷氧基”是指含有1-7個、優選1-4個碳原子的直鏈或支鏈，并且其中烷基殘基通過氧原子連接。
本文所用的術語“低級鏈烯基”是指含有2-7個、優選2-4個碳原子和至少一個雙鍵的直鏈或支鏈。
本文所用的術語“低級炔基”是指含有2-7個、優選2-4個碳原子和至少一個三鍵的直鏈或支鏈。
本文所用的術語“被鹵素取代的低級烷基”是指以上所述的直鏈或支鏈烷基，并且其中至少一個氫原子被鹵素所取代，例如CF3、CH2F、CHF2、CH2CF3。
術語“鹵素”是指氯、碘、氟和溴。
術語“環烷基”是指具有3-7個碳環原子的環狀烷基環，例如環丙基、環戊基或環己基。
術語“芳基”是指苯基或萘基。
術語“雜芳基”是指五或六元的芳環，其中至少一個碳原子被選自O、N或S的雜原子所代替，例如噻吩、咪唑、吡唑或吡啶。
術語“可藥用酸加成鹽”包括與無機和有機酸諸如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等所形成的鹽。
最優選的是下列化合物該化合物的結合活性(Ki)于15nM，對GABA Aα5亞單位具有選擇性并且在GABA Aα1、α2和α3受體結合位相對不具有活性。
用于上述用途的優選的式I化合物是其中的R3是低級烷基的化合物，例如下列化合物1-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-乙酮、1-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-丙-1-酮、1-[3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-丙-1-酮、1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-丙-1-酮、1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-丁-1-酮或1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-3-甲基-丁-1-酮。
用于上述用途的進-步優選的化合物是其中的R3是環烷基的化合物，例如下列化合物環丙基-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-甲酮、環丙基-[3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-甲酮或環丙基-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-甲酮。
用于上述用途的優選的式I化合物是其中的R3是-(CH2)n-苯基的化合物，例如下列化合物1-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-4-苯基-丁-1-酮或1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-3-苯基-丙-1-酮。
用于上述用途的優選的式I化合物是其中的R3是烷氧基的化合物，例如下列化合物3-環丙基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯、3-甲氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯、3-乙酰基氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯、3-三氟甲氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯、3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯、3-乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯、3-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯、3-異丁酰基氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯、3-(3-甲氧基-丙酰基氨基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯、
3-甲酰基氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯、3-乙氧基羰基氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯或3-(3-乙基-脲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯。
用于上述用途的優選的式I化合物是其中的R3是氫的化合物，例如下列化合物3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲醛或3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲醛。
用于上述用途的優選的式I化合物是其中的R3是-NHCH2C≡CH的化合物，例如下列化合物3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸丙-2-炔基酰胺。
該式I化合物及其可藥用鹽可通過本領域已知的方法、例如通過以下所述的方法制得，該方法包括a)將下式化合物 與活化劑如磷酰氯(對于X＝Cl)或者與二苯基磷酰氯(對于X＝-OP(O)(OPh)2)反應得到式III化合物
將該化合物分離出來或者直接與二異丙基氨化鋰或六甲基二硅烷胺化鋰和(E)-(二甲基氨基-甲基氨基)-乙酸乙酯或異氰酸乙酸乙酯的混合物反應生成下式化合物 其中R1和R2具有以上所述的含義，或者b)將下式化合物 與下式化合物R3’MgX反應得到下式化合物 其中R3’是低級烷基、低級鏈烯基、環烷基、任選地被低級烷基或鹵素取代的-(CH2)n-芳基、雜芳基，并且R1和R2如上所述，或者c)將下式化合物
與式NH2R、NHR2，其中R2可以相同或不同、NH2CH2C≡CH、吡咯烷-1-酮或HO(CH2)n+1-O-低級烷基的化合物反應得到下式化合物 其中R3”是-NHR、-NR2，其中R2可以相同或不同，或者是-NHCH2C≡CH、吡咯烷-1-酮或-O(CH2)n+1-O-低級烷基；并且R1和R2如上所述，或者d)將下式化合物 與下式化合物R3’MgX反應得到下式化合物 其中R3’是低級烷基、低級鏈烯基、環烷基、任選地被低級烷基或鹵素取代的-(CH2)n-芳基、雜芳基，并且R1和R2如上所述，或者
e)將下式化合物 與氧化錳(IV)反應得到下式的醛 其中R1和R2如上所述，并且，如果需要的話，將式I化合物轉化成可藥用鹽。
下面的方案(方案1-8)更詳細地描述了制備式I化合物的方法。原料是已知的化合物或者按照本領域已知的方法制得。
方案1 根據方案1，式XIII的相應的中間體化合物是已知的1并且可通過本領域已知的方法例如按照以下方法制得。
將相應的式VIII化合物——R1-取代的2-氨基苯甲酸衍生物和氯乙腈溶于二惡烷并且于5℃-15℃下在數小時內引入干燥HCl的弱氣流。補加氯乙腈后，將該混合物在室溫下攪拌數小時。將得到的式IX化合物按照常規方式純化并在N，N-二甲基-對甲苯胺的存在下溶于氯仿。加入磷酰氯并將該溶液加熱。將得到的式X化合物通過已知方法純化，然后與式XI化合物——酰肼一起在甲苯中加熱數小時得到式XII化合物，例如化合物5-氯甲基-9-氟-1，2，4-三唑并[4，3-c]喹唑啉。最后，式II的化合物通過以下方法得到將式XII化合物溶于二惡烷，然后用氫氧化鈉水溶液處理，使反應溫度在10℃-15℃之間。常規的后處理和純化得到相應的式II的中間體，例如10-氟-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-6(7H)-酮。
方案2 根據方案2，式II的相應的中間體化合物還可按照下面的方法制得將相應的式XIII化合物——R1-取代的2-氨基芐腈與氯甲酸乙酯一起加熱以得到式XIV的氨基甲酸酯，將其用式XI化合物——氨基酰肼在1-甲基-2-吡咯烷酮中于160℃下處理，同時除去乙醇。常規的后處理得到式XV的脲，將其與氫氧化鈉水溶液一起在乙二醇中加熱以得到式XVI化合物。用氯乙酰氯的乙酸溶液處理式XVI化合物得到式XVII的酰胺，將其用氫氧化鈉水溶液在二惡烷中于室溫下處理以得到式II的中間體。另外，式XVI化合物還可通過將式XVI化合物溶于二惡烷和吡啶、然后在10℃-15℃下滴加氯乙酰氯而直接轉化成式II化合物。短時間的攪拌后加入氫氧化鈉水溶液并將反應混合物在室溫下攪拌數小時以得到式II化合物。
方案3 根據方案3，將式II化合物用活化劑在堿的存在下于升高的溫度下進行處理，例如用磷酰氯的甲苯或氯仿溶液在N，N-二甲基-對甲苯胺的存在下處理以得到式III化合物，將該化合物按照常規方式分離或直接用于下一反應步驟。最后，式I-1化合物通過將III與冷卻的二異丙基氨化鋰或六甲基二硅烷胺化鋰的THF溶液和(E)-(二甲基氨基-亞甲基氨基)-乙酸乙酯的混合物或者與冷卻的異氰酸乙酸乙酯的THF溶液和叔丁醇鉀或氫化鈉的混合物反應來得到。
方案4 其中X是鹵素并且其它定義如上所述。
根據方案4，將式I-1的羧酸酯皂化成式XVIII的相應的羧酸，將其用活化劑例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽在N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽和堿例如N-甲基嗎啉的存在下在二氯甲烷和DMF的溶劑混合物中于室溫下處理以得到式IV化合物。此外，活化式XVIII的羧酸，隨后用氫氧化銨處理以得到式XIX的羧酸酰胺。將XIX與適當的試劑例如吡啶和三氟乙酸酐在適當的溶劑例如二惡烷等中反應以得到式VI的相應的氰基-化合物，并且，按照方案7，將式VI化合物用適當的Grignard試劑例如甲基氯化鎂在適當的溶劑例如THF等中于室溫或升高的溫度下處理得到通式I-2的酮。
方案5 其中X是鹵素且R3”是-NHR、-NR2，其中R2可以相同或不同，或者是-NHCH2C≡CH或吡咯烷-1-酮，并且R、R1和R2如上所述。
通式I-3的酰胺可通過活化式II的羧酸、隨后與胺例如芐基胺在適當的溶劑例如DMF等中在室溫或升高的溫度下反應來得到。
方案6 其中R1和R2如上所述，R3’是低級烷基、環烷基、任選地被低級烷基或鹵素取代的-(CH2)n-芳基、雜芳基，并且R1和R2如上所述。
式IV的酰胺可通過與適當的Grignard試劑例如甲基氯化鎂在適當的溶劑例如THF等中于室溫或升高的溫度下反應而轉化成通式I-2的相應的酮。
方案7
其中R1和R2如上所述，R3’是低級烷基、環烷基、任選地被低級烷基或鹵素取代的-(CH2)n-芳基、雜芳基，并且R1和R2如上所述。
方案8 按照方案8，將式I-1化合物與還原劑例如硼氫化鋰等一起在適當的溶劑例如四氫呋喃等中加熱以得到式VII的醇，將其通過用氧化錳(IV)在二氯甲烷中于室溫下處理來氧化得到通式I-4的醛。
如前所述，式I化合物及其可藥用鹽具有有價值的藥理學性能。現已發現，本發明化合物是含有α5亞單位的GABA A受體的配體，因此可用于需要增強認知的療法。
按照以下給出的試驗對該化合物進行研究。
膜的制備和結合試驗化合物對GABA A受體亞型的親和性通過和[3H]氟馬西尼(85Ci/mmol；Roche)競爭與表達組成為α1β3γ2、α2β3γ2、α3β3γ2和α5β3γ2的大鼠(穩定轉染的)或人(暫時轉染的)受體的HEK293細胞的結合來測定。
將細胞顆粒懸浮在Krebs-tris緩沖液(4.8mM KCl，1.2mM CaCl2，1.2mM MgCl2，120mM NaCl，15mM Tris；pH 7.5；結合試驗緩沖液)中，在冰上通過polytron勻化約20秒鐘，然后在4℃下離心分離60分鐘(50000g；Sorvall，轉子SM24＝20000rpm)。將細胞顆粒重新懸浮在Krebs-tris緩沖液中并在冰上通過polytron勻化約15秒鐘。測定蛋白質(Bradford法，Bio-Rad)，制得1mL的等分試樣并保存在-80℃下。
放射性配體結合試驗在含有100μL細胞膜、[3H]氟馬西尼的濃度為1nM(對于α1、α2、α3亞單位)和0.5nM(對于α5亞單位)并且待測化合物的濃度為10-10-3×10-6M的200μL體積(96-孔板)中進行。非特異性結合通過10-5M地西泮來定義，其通常占總結合的5％以下。將試驗在4℃下保溫1小時至達到平衡，然后通過用Packard收集器過濾收集到GF/C uni-過濾器(Packard)上并用冰冷的洗滌緩沖液(50mM Tris；pH 7.5)洗滌。干燥后，通過液體閃爍計數檢測過濾器上保留的放射性。Ki值利用Excel-Fit(Microsoft)計算得到并且是兩次測定的平均值。
將以下實施例的化合物在上述試驗中進行測試，結果發現所有化合物從大鼠GABA A受體的α5亞單位上置換[3H]氟馬西尼的Ki值均等于或小于100nM。在優選的實施方案中，本發明化合物相對于α1、α2和α3亞單位而言選擇性地結合α5亞單位。
下表顯示了某些優選化合物的活性數據
式I化合物及其可藥用酸加成鹽可例如以藥物制劑的形式用作藥物。藥物制劑可例如以片劑、包衣片、糖衣丸、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳液或混懸液的形式經口服給藥。但也可例如以栓劑的形式直腸給藥，或者以注射液的形式胃腸外給藥。
式I化合物及其可藥用酸加成鹽可以與用于生產片劑、包衣片、糖衣丸和硬明膠膠囊的藥物惰性的、無機或有機賦形劑一起進行加工。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等可用作例如制備片劑、糖衣丸和硬明膠膠囊的賦形劑。用于軟明膠膠囊的適宜賦形劑是例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體的多元醇等。
用于制備溶液和糖漿的適宜賦形劑是例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。
用于注射溶液的適宜賦形劑是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
用于栓劑的適宜賦形劑是例如天然的或硬化的油、蠟、脂肪、半液體或者液體多元醇等。
此外，藥物制劑還可包含防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧劑。它們還可包含其它治療學上有益的物質。
劑量可在較寬的限度內變化，但在每個具體病例中，當然應根據個體需求進行調整。在口服給藥的情況下，日劑量為每人約10-1000mg通式I化合物通常是適當的，盡管當需要時，劑量也可超過上限。
下列實施例用來舉例說明本發明，而不是限制本發明。所有的溫度都是以攝氏度的形式給出。
實施例A按照常規方式生產具有下列組成的片劑mg/片活性物質5乳糖45玉米淀粉15微晶纖維素 34硬脂酸鎂1片重 100實施例B生產具有下列組成的膠囊mg/膠囊活性物質10乳糖155玉米淀粉30滑石5膠囊填充重量 200將活性物質、乳糖和玉米淀粉首先在混合器中混合，然后在粉碎機中混合。將該混合物返回到混合器中，向其中加入滑石并充分混合。將該混合物通過機器填充到硬明膠膠囊中。
實施例C生產具有下列組成的栓劑
mg/栓劑活性物質15栓劑基質1285總計 1300將栓劑基質在玻璃或不銹鋼容器中熔化，充分混合并冷卻至45℃。向其中加入細粉末形式的活性物質并攪拌至完全分散。將該混合物倒入適當大小的栓劑模具中，冷卻，然后將栓劑從模具中取出并單獨包裝在蠟紙或金屬箔中。
下列的實施例用來解釋本發明。不應該將它們看作是對本發明范圍的限制，它們僅僅是本發明的代表性的例子。
實施例11-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-乙酮向10-氰基-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜1(2.07g，7.78mmol)的THF(100mL)溶液中于室溫下在5分鐘內加入甲基溴化鎂(3N的Et2O溶液，39.0mL，13.0mmol)。將形成的澄清棕色溶液繼續攪拌2小時。將該混合物緩慢倒HCl水溶液(1N，200mL)中并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。將合并的有機層用水(250mL)和鹽水(250mL)洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。將殘余物通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝20∶80∶0-0∶90∶10)得到白色固體狀標題化合物(303mg，14％)。MSm/e＝282.4(M-H-)。
實施例21-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-丙-1-酮a)3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸甲氧基-甲基-酰胺將3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸(20.74g，72.7mmol)、N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(11.35g，116.3mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(16.72g，87.24mmol)、N-甲基嗎啉(12.78mL，116.3mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(300mg，3.23mmol)在THF(200mL)和DMF(40mL)的混合物中的混合物在室溫下攪拌18小時。蒸出二氯甲烷并加入冰冷的水(200mL)。將形成的懸浮液攪拌15分鐘，過濾并用水(100mL)洗滌。干燥得到白色固體狀標題化合物(11.46g，48％)。MSm/e＝329.1(M+H+)。
b)1-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-丙-1-酮向3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(500mg，1.52mmol)的THF(20mL)溶液中于7-70℃下加入乙基溴化鎂(3M的THF溶液，1.52mL，4.57mmol)。除去干冰浴，然后將反應混合物攪拌2小時。冷卻至-70℃后補加乙基溴化鎂(3M的THF溶液，1.52mL，4.57mmol)并將該混合物在室溫下繼續攪拌2小時。將該混合物冷卻至0℃并滴加HCl水溶液(1N，10mL)。將其用乙酸乙酯(20mL)和Na2CO3水溶液(飽和)稀釋。將水層用乙酸乙酯萃取，將合并的有機層用Na2CO3水溶液(飽和)洗滌。用硫酸鈉干燥，將殘余物通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝60∶20∶20-30∶50∶20∶)得到白色固體狀標題化合物(200 mg，44％)。MSm/e＝298.2(M+H+)。
實施例3環丙基-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-甲酮a)3-氟-10-羥基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜向3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯1(9.24g，29.5mmol)的THF(300mL)懸浮液中加入硼氫化鋰(811mg，35.4mmol)并將反應混合物加熱回流8小時。冷卻至室溫后，通過加入HCl水溶液(1N)酸化至pH＝2。蒸發溶劑，向殘余物中加入NH4OH水溶液(濃，100mL)。將形成的固體濾出，用水(3×10mL)洗滌，然后干燥(60℃，真空)得到白色固體狀標題化合物(6.53g，83％)。MSm/e＝272.2(M+H+)。
b)3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲醛向3-氟-10-羥基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(6.00g，22.1mmol)的二氯甲烷(200mL)懸浮液中于0℃下加入碳酸氫鈉(5.58g，66.4mmol)和Dess-Martin periodinane(14.5g，33.2mmol)。在該溫度下攪拌35分鐘后，將其升溫至室溫并繼續攪拌1.5小時。加入庚烷(300mL)和二氯甲烷(100mL)并將橙色懸浮液繼續攪拌2小時。通過Hyflo過濾后，小心地用二氯甲烷洗滌并蒸發。將殘余物通過色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1)得到標題化合物(5.12g，86％)，然后真空干燥得到米白色固體狀標題化合物(208mg，35％)。MSm/e＝270.3(M+H+)。
c)環丙基-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-甲醇向新制備的環丙基溴化鎂溶液(0.91M的THF溶液，35mL，31.9mmol)中于35℃下滴加3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲醛(3.00g，11.14mmol)的THF(90mL)溶液。將反應混合物在40℃下攪拌6小時，然后在室溫下攪拌10小時。加入NH4Cl水溶液(10％，2mL)并繼續攪拌15分鐘。將形成的懸浮液濃縮，將殘余物懸浮在水和二氯甲烷的混合物中，用Dicalit過濾，將固體用水和二氯甲烷洗滌。將有機層用氯化鈉水溶液(飽和)洗滌，用硫酸鈉干燥。將殘余物通過色譜純化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)得到白色結晶固體狀標題化合物(1.60g，46％)。MSm/e＝312.1(M+H)+。
d)環丙基-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-甲酮向環丙基-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-甲醇(500mg，1.61mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入氧化錳(IV)(5.00g，57.5mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，然后用Dicalit過濾，用二氯甲烷洗滌并用硫酸鎂干燥。將殘余物用乙酸乙酯重結晶得到白色結晶固體狀標題化合物(200mg，40％)。MSm/e＝310.2(M+H)+。
實施例41-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-4-苯基-丁-1-酮按照實施例3c)所述的方法，用新制備的3-苯基-丙基溴化鎂溶液(0.68M的THF溶液，25mL，17.1mmol)代替環丙基溴化鎂溶液將3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲醛(1.50g，5.57mmol)轉化成1-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-4-苯基-丁-1-醇(500g，23％)，該化合物以淺黃色泡沫的形式得到并直接用于下一反應步驟。
按照實施例3d)所述的方法，用環丙基-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-4-苯基-丁-1-醇(800mg，2.05mmol)代替環丙基-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-甲醇轉化得到白色結晶固體狀標題化合物(400g，50％)。MSm/e＝388.1[M+H+]。
實施例51-[3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-丙-1-酮a)1-[3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-丙-1-醇按照實施例3c)所述的方法，用3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲醛(2.00g，7.00mmol)代替3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲醛、用新制備的乙基溴化鎂溶液(1.05M的THF溶液，20mL，21.0mmol)代替環丙基溴化鎂溶液轉化得到淺黃色泡沫狀標題化合物(1.30g，59％)。MSm/e＝316.0[M+H+]。
b)1-[3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-丙-1-酮按照實施例3d)所述的方法，用1-[3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-丙-1-醇(1.30g，4.12mmol)代替環丙基-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-甲醇轉化得到米白色結晶固體狀標題化合物(1.05g，81％)。MSm/e＝314.1[M+H+]。
實施例6環丙基-[3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-甲酮a)環丙基-[3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-甲醇按照實施例3c)所述的方法，用3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲醛(3.50g，12.3mmol)代替3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲醛轉化得到白色結晶固體狀標題化合物(2.70g，67％)。MSm/e＝328.0[M+H+]。
b)環丙基-[3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-甲酮按照實施例3d)所述的方法，用環丙基-[3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-甲醇(2.00g，6.10mmol)代替環丙基-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-甲醇轉化得到白色結晶固體狀標題化合物(1.50g，76％)。MSm/e＝326.1[M+H+]。
實施例71-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-丙-1-酮a)3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸將3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯(cp.實施例21)(7.08g，18.9mmol)、NaOH 1N(76ml，76mmol)在乙醇(70mL)中的混合物在室溫下攪拌18小時。蒸出溶劑(55mbar，45℃)，將形成的淺棕色懸浮液在0℃下用HCl水溶液(1N，85mL)調節至pH＝1.5。將該懸浮液在0℃下攪拌1小時，過濾并用水(總量50mL)洗滌2次。將固體在60℃下真空干燥得到淺棕色固體狀標題化合物(6.65g，99％)。MSm/e＝346.0/348.2[M+H]+。
b)3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸甲氧基-甲基-酰胺向3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸(4.9g，14.2mmol)、N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(2.21g，22.7mmol)、N-甲基嗎啉(2.3mL，22mmol)和4-二甲基氨基吡啶(170mg，1.4mmol)在二氯甲烷(100mL)和DMF(10mL)中的混合物中于0℃下加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(3.26g，17.0mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。濾出二氯甲烷并將冰冷的水(100mL)加入到殘余物中。將形成的懸浮液攪拌15分鐘，過濾并用水(50mL)洗滌。將固體真空干燥得到米白色固體狀標題化合物(5.06g，92％)。MSm/e＝389.0/391.0[M+H]+。
c)1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-丙-1-酮向3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(500mg，1.29mmol)的THF(20mL)懸浮液中于-70℃及氮氣氛下加入乙基溴化鎂溶液(3M的THF溶液，2.6mL，7.8mmol)。將反應混合物在融化的干冰浴中攪拌3小時。冷卻至0℃并滴加HCl水溶液(1N，15mL)。將形成的混合物在室溫下攪拌5分鐘，然后用二氯甲烷(20mL)和Na2CO3水溶液(飽和的，20mL)稀釋。將水層用二氯甲烷(20mL)萃取，將合并的有機層用硫酸鈉干燥。將殘余物通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝60∶20∶20-30∶50∶20∶)得到白色固體狀標題化合物(91mg，20％)。MSm/e＝358.1/360.0(M+H)+。
實施例8環丙基-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-甲酮按照實施例7c)所述的方法，用環丙基溴化鎂溶液(0.5M的THF溶液，7.7mL，3.85mmol)代替乙基溴化鎂溶液將3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(500mg，1.29mmol)轉化成標題化合物(294mg，62％)，該化合物以白色固體的形式得到。MSm/e＝370.0/372.1[M+H]+。
實施例91-[[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]羰基]-2-吡咯烷酮將3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸(2.00g，7.01mmol)和亞硫酰氯(1.53mL，21.0mmol)在苯(20mL)中的混合物在回流下攪拌2小時。補加亞硫酰氯(1.50mL，20.6mmol)并在該溫度下繼續攪拌2小時。將形成的澄清溶液濃縮，將殘余物溶于THF(60mL)并于0℃下滴加到N-三甲基甲硅烷基-吡咯烷-2-酮(1.13g，7.18mmol)的THF(20mL)溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然后在70℃下攪拌1.5小時。蒸出溶劑，將殘余物溶于二氯甲烷，用NaHCO3水溶液(飽和)和水洗滌并用硫酸鈉干燥。用甲醇重結晶得到白色結晶固體狀標題化合物(600mg，24％)。MSm/e＝353.1(M+H)+。
實施例103-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸丙-2-炔基酰胺向3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸(500mg，1.75mmol)的DMF(10mL)懸浮液中加入1，1’-羰基-二咪唑(426mg，2.63mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌6小時。冷卻至室溫后，加入炔丙基胺(300μL，4.38mmol)并在該溫度下繼續攪拌16小時。將該混合物用水(30mL)和飽和NaHCO3水溶液(10mL)稀釋并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥。用乙酸乙酯重結晶得到白色固體狀標題化合物(72mg，0.22mmol)。MSm/e＝323.3[M+H+]。
實施例113-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸芐基酰胺按照實施例10所述的方法，用芐基胺代替炔丙基胺將3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸(500mg，1.75mmol)轉化成標題化合物(540mg，82％)，該化合物以白色固體的形式得到。MSm/e＝375.3[M+H+]。
實施例123-環丙基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯將3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯(實施例23)(200mg，0.53mmol)的THF(10mL)懸浮液加熱至65℃。向形成的溶液中加入四(三苯基膦)鈀(0)(31mg，0.03mmol)和環丙基溴化鋅溶液(0.38M的THF溶液，3.5mL，1.3mmol)并將反應混合物在65℃下攪拌1小時。將其用水(5mL)稀釋并用HCl水溶液(1N)酸化至pH＝1。蒸出THF，加入甲苯(5mL)并將該混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后過濾并用水洗滌。將殘余物通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝60∶20∶20-30∶50∶20∶)得到白色固體狀標題化合物(61mg，37％)。MSm/e＝336.3(M+H)+。
實施例133-溴-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯a)3-溴-2-甲基-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮按照實施例23b)所述的方法，用乙酰肼代替甲酰肼將4-溴-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯(30.0g，111mmol)轉化成標題化合物(28.5g，91％)，該化合物以米白色固體的形式得到。MSm/e＝277.0/279.1[M-H]-。
b)4-溴-2-(5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺按照實施例23c)所述的方法，用9-溴-2-甲基-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮(28.5g，102mmol)代替9-溴-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮轉化得到米白色固體狀標題化合物(25.5g，99％)。MSm/e＝251.0/253.1[M-H]-。
c)9-溴-2-甲基-6H-1，3，3a，6-四氮雜-苯并[e]甘菊環-5-酮按照實施例23d)所述的方法，用4-溴-2-(5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺(24.9g，98.3mmol)代替4-溴-2-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺轉化得到米白色固體狀標題化合物(17.0g，59％)。MSm/e＝291.0/293.2[M-H]-。
d)3-溴-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯按照實施例23e)所述的方法，用9-溴-2-甲基-6H-1，3，3a，6-四氮雜-苯并[e]甘菊環-5-酮(16.8g，57.3mmol)代替9-溴-6H-1，3，3a，6-四氮雜-苯并[e]甘菊環-5-酮轉化得到米白色固體狀標題化合物(14.7g，66％)。MSm/e＝388.2/390.1[M+H]+。
實施例14
3-甲氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯a)3-甲氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸向3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯(200mg，0.64mmol)的DMSO(2mL)溶液中加入甲醇鈉(103mg，1.92mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌18小時，然后在150℃下攪拌24小時。補加甲醇鈉(103mg，1.92mmol)并在150℃下繼續攪拌24小時。將該混合物倒在冰(30g)上，用氯化鈉飽和并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥得到淺棕色固體狀標題化合物(100mg，53％)。MSm/e＝296.3[M+H]+。
b)3-甲氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯向3-甲氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸(81mg，0.27mmol)的乙醇(10mL)懸浮液中加入硫酸(73μL，1.36mmol)并將該混合物在80℃及氮氣氛下攪拌48小時。將其濃縮，加入Na2CO3水溶液(飽和的，10mL)并用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥并濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯(5mL)并加入庚烷(5mL)。將形成的固體過濾。用乙酸乙酯∶庚烷(1∶1)重結晶得到白色固體狀標題化合物(21mg，24％)。MSm/e＝326.2[M+H]+。
實施例153-氯-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯a)4-氯-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯按照實施例23a)所述的方法，用2-氨基-5-氯芐腈(33.4g，219mmol)代替2-氨基-5-溴芐腈轉化得到淺黃色固體狀標題化合物(46.9g，95％)。MSm/e＝242.3[M+NH4]+。
b)9-氯-2-甲基-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮按照實施例23b)所述的方法，用4-氯-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯(10.0g，44.5mmol)代替4-溴-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯、用乙酰肼代替甲酰肼轉化得到淺黃色固體狀標題化合物(9.81g，94％)。MSm/e＝234.9[M]+。
c)4-氯-2-(5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺按照實施例23c)所述的方法，用9-氯-2-甲基-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮(9.67g，41.2mmol)代替9-溴-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮轉化得到米白色固體狀標題化合物(6.57g，76％)。MSm/e＝209.0[M+H]+。
d)9-氯-2-甲基-6H-1，3，3a，6-四氮雜-苯并[e]甘菊環-5-酮按照實施例23d)所述的方法，用4-氯-2-(5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺(9.44g，30.9mmol)代替4-溴-2-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺轉化得到白色固體狀標題化合物(4.83g，63％)。MSm/e＝248.9[M]+。
e)3-氯-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯按照實施例23e)所述的方法，用9-氯-2-甲基-6H-1，3，3a，6-四氮雜-苯并[e]甘菊環-5-酮(2.49g，10.0mmol)代替9-溴-6H-1，3，3a，6-四氮雜-苯并[e]甘菊環-5-酮轉化得到淺棕色固體狀標題化合物(1.19g，35％)。MSm/e＝344.0[M+H]+。
實施例163-氯-6-(4-氟苯基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯a)9-氯-2-(4-氟苯基)-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮按照實施例23b)所述的方法，用4-氯-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯(5.00g，22.3mmol)代替4-溴-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯并用4-氟苯酰肼代替甲酰肼轉化得到淺黃色固體狀標題化合物(6.90g，98％)。MSm/e＝315.1[M+H]+。
b)4-氯-2-(4-氟苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺按照實施例23c)所述的方法，用9-氯-2-(4-氟苯基)-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮(6.82g，21.7mmol)代替9-溴-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮轉化得到淺黃色固體狀標題化合物(3.98g，64％)。MSm/e＝289.0[M+H]+。
c)9-氯-2-(4-氟苯基)-6H-1，3，3a，6-四氮雜-苯并[e]甘菊環-5-酮按照實施例23d)所述的方法，用4-氯-2-(5-(4-氟苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺(3.91g，13.6mmol)代替4-溴-2-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺轉化得到米白色固體狀標題化合物(2.97g，67％)。MSm/e＝329.0[M+H]+。
d)3-氯-6-(4-氟苯基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯按照實施例23e)所述的方法，用9-氯-2-(4-氟苯基)-6H-1，3，3a，6-四氮雜-苯并[e]甘菊環-5-酮(2.86g，8.69mmol)代替9-溴-6H-1，3，3a，6-四氮雜-苯并[e]甘菊環-5-酮轉化得到淺黃色固體狀標題化合物(63mg，1.7％)。MSm/e＝424.1[M+H]+。
實施例173-氯-6-(3，4-二甲氧基苯基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯a)9-氯-2-(3，4-二甲氧基苯基)-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮按照實施例23b)所述的方法，用4-氯-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯(5.00g，22.3mmol)代替4-溴-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯并用3，4-二甲氧基苯酰肼代替甲酰肼轉化得到淺黃色固體狀標題化合物(7.55g，95％)。MSm/e＝375.4[M-H]-。
b)4-氯-2-(3，4-二甲氧基苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺按照實施例23c)所述的方法，用9-氯-2-(3，4-二甲氧基苯基)-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮(7.37g，20.7mmol)代替9-溴-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮轉化得到淺黃色固體狀標題化合物(6.24g，91％)。MSm/e＝331.2[M+H]+。
c)9-氯-2-(3，4-二甲氧基苯基)-6H-1，3，3a，6-四氮雜-苯并[e]甘菊環-5-酮按照實施例23d)所述的方法，用4-氯-2-(5-(3，4-二甲氧基苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺(6.18g，18.7mmol)代替4-溴-2-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺轉化得到米白色固體狀標題化合物(5.06g，73％)。MSm/e＝371.0[M+H]+。
d)3-氯-6-(3，4-二甲氧基苯基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯按照實施例23e)所述的方法，用9-氯-2-(3，4-二甲氧基苯基)-6H-1，3，3a，6-四氮雜-苯并[e]甘菊環-5-酮(3.71g，10.0mmol)代替9-溴-6H-1，3，3a，6-四氮雜-苯并[e]甘菊環-5-酮轉化得到淺棕色固體狀標題化合物(2.24g，48％)。MSm/e＝466.2[M+H]+。
實施例183-乙酰基氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯a)3-氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯按照實施例23e)所述的方法，用9-氨基-6H-1，3，3a，6-四氮雜-苯并[e]甘菊環-5-酮(8.60g，40.0mmol)代替9-溴-6H-1，3，3a，6-四氮雜-苯并[e]甘菊環-5-酮轉化得到白色固體狀標題化合物。MSm/e＝311.2[M+H]+。
b)3-乙酰基氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯向3-氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯(310mg，1.00mmol)的吡啶(30mL)溶液中于10℃下滴加乙酸酐(0.50mL，5.29mmol)并將反應混合物在室溫下攪拌24小時。將形成的固體過濾并用甲苯洗滌。用乙酸乙酯重結晶得到白色結晶固體狀標題化合物(260mg，74％)。MSm/e＝353.2[M+H]+。
實施例193-三氟甲氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯a)2-氨基-5-三氟甲氧基芐腈向2-溴-4-(三氟甲氧基)苯胺(15.1g，60.0mmol)的N-甲基吡咯烷酮(100mL)懸浮液中加入氰化銅(10.6g，118mmol)并將反應混合物在163℃下攪拌6.5小時。冷卻至室溫后，將其倒在冰水(300mL)和氨水(350mL)上。將形成的棕色沉淀物通過過濾收集，用水(150mL)洗滌并溶于二氯甲烷(350mL)。將不溶物通過過濾除去，將濾液用鹽水(100mL)洗滌并用硫酸鈉干燥。通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝95∶5-25∶75∶)得到棕色固體狀標題化合物(9.09g，76％)。MSm/e＝405.1[2M+H]+。
b)(2-氰基-4-三氟甲氧基-苯基)-氨基甲酸乙酯按照實施例23a)所述的方法，用2-氨基-5-三氟甲氧基芐腈(8.89g，44.0mmol)代替2-氨基-5-溴芐腈轉化得到黃色固體狀標題化合物(8.53g，71％)。MSm/e＝275.2[M+H]+。
c)9-三氟甲氧基-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮按照實施例23b)所述的方法，用(2-氰基-4-三氟甲氧基-苯基)-氨基甲酸乙酯(8.31g，30.3mmol)代替(4-溴-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯轉化得到黃色固體狀標題化合物(5.63g，69％)。MSm/e＝271.2[M+H]+。
d)4-三氟甲氧基-2-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺按照實施例23c)所述的方法，用9-三氟甲氧基-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮(5.51g，20.4mmol)代替9-溴-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮轉化得到淺棕色固體狀標題化合物(3.22g，65％)。MSm/e＝245.2[M+H]+。
e)2-氯-N-[2-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺向冷卻的4-三氟甲氧基-2-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺(3.00g，12.3mmol)的乙酸(62mL)溶液中滴加氯乙酰氯(1.96mL，24.6mmol)。將形成的淺棕色懸浮液在室溫下攪拌20小時，然后倒入水(246mL)中并繼續攪拌3小時。將沉淀物濾出并用水洗滌。真空干燥得到米白色固體狀標題化合物(3.22g，82％)。MSm/e＝323.1[M+H]+。
f)9-三氟甲氧基-6H-1，3，3a，6-四氮雜-苯并[e]甘菊環-5-酮向2-氯-N-[2-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺(3.15g，9.82mmol)的二惡烷(100mL)溶液中加入氫氧化鈉水溶液(32％，2.18mL，23.6mmol)并將反應混合物在室溫下攪拌19小時。將其倒在氯化銨水溶液(1M，50mL)上并通過蒸餾除去有機溶劑。將形成的懸浮液過濾并將固體用冰冷的水(50mL)洗滌。真空干燥得到淺黃色固體狀標題化合物(682mg，24％)。MSm/e＝285.0[M+H]+。
g)5-[1，2，4]三唑-1-基-9-三氟甲氧基-4H-1，3，3a，6-四氮雜-苯并[e]甘菊環向1，2，4-三唑(1.00g，14.5mmol)和N-乙基二異丙基胺(2.64mL，15.4mmol)的乙腈(13mL)溶液中于0℃下滴加磷酰氯(0.40mL，4.40mmol)。將溶液在0℃下攪拌2小時，然后加入5-[1，2，4]三唑-1-基-9-三氟甲氧基-4H-1，3，3a，6-四氮雜-苯并[e]甘菊環(625mg，2.20mmol)并在90℃下繼續攪拌20小時。將反應混合物冷卻至室溫并倒在冰水上，攪拌15分鐘并將其濾出。用水洗滌，然后真空干燥得到淺棕色固體狀標題化合物(357mg，48％)。MSm/e＝336.2[M+H]+。
h)3-三氟甲氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯向叔丁醇鉀(156mg，1.39mmol)的DMF(3.3mL)溶液中在1分鐘內于-50℃下滴加異氰酸乙酸乙酯(177mg，14.9mmol)。將反應混合物在該溫度下攪拌1小時，然后一次性加入5-[1，2，4]三唑-1-基-9-三氟甲氧基-4H-1，3，3a，6-四氮雜-苯并[e]甘菊環(333mg，1mmol)。在-50℃下攪拌30分鐘后，將反應混合物升溫至室溫并攪拌1.5小時。在0℃下加入乙酸(0.34mL，59.6mmol)并將該混合物繼續攪拌30分鐘，然后倒入冰水中，濾出并用水洗滌。通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝75∶15∶10至0∶90∶10)得到白色固體狀標題化合物(72mg，19％)。MSm/e＝380.1[M+H]+。
實施例203-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲醛a)3-溴-10-羥基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜按照實施例3a所述的方法，用3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯(cp.實施例23)(1.03g，2.75mmol)代替3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯轉化得到白色固體狀標題化合物(652mg，71％)。MSm/e＝332.1/334.1(M+H+)。
b)3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲醛按照實施例2a所述的方法，用3-溴-10-羥基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(600mg，1.81mmol)代替3-氯-10-羥基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜轉化得到白色固體狀標題化合物(208mg，35％)。MSm/e＝330.1/332.1(M+H+)。
實施例213-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲醛a)3-氯-10-羥基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜向3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯1(10.0g，30.3mmol)的THF(400mL)懸浮液中加入硼氫化鋰(800mg，34.9mmol)并將反應混合物加熱回流7小時。冷卻至室溫后，通過加入HCl水溶液(1N)酸化至pH＝2，然后用水(50mL)稀釋。蒸發溶劑，向殘余物中加入NH4OH水溶液(濃，100mL)。將形成的固體濾出，用水(3×10mL)洗滌，然后干燥(60℃，真空)得到白色固體狀標題化合物(4.01g，45.8％)。MSm/e＝287.9(M+)。
b)3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲醛向3-氯-10-羥基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(15.0g，52.1mmol)的二氯甲烷(1.5L)溶液中加入氧化錳(IV)(188g；1.94mol)并將該混合物在室溫下攪拌24小時。通過Dicalite過濾，用二氯甲烷洗滌并濃縮。將殘余物在40℃下溶于二氯甲烷(700mL)并加入乙酸乙酯(100mL)。產物開始結晶。冷卻后，蒸發二氯甲烷并將固體過濾。真空干燥得到黃色結晶固體狀標題化合物(11.8g，79.2％)。MSm/e＝286.1(M+H+)。
實施例22
3-氯-6-苯基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯a)9-氯-2-苯基-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮按照實施例23b)所述的方法，用4-氯-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯(5.00g，22.3mmol)代替4-溴-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯用苯酰肼代替甲酰肼轉化得到淺黃色固體狀標題化合物(6.50g，98％)。MSm/e＝297.1[M+H]+。
b)4-氯-2-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺按照實施例23c)所述的方法，用9-氯-2-苯基-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮(6.34g，21.4mmol)代替9-溴-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮轉化得到淺黃色固體狀標題化合物(5.35g，92％)。MSm/e＝271.0[M+H]+。
c)9-氯-2-苯基-6H-1，3，3a，6-四氮雜-苯并[e]甘菊環-5-酮按照實施例23d)所述的方法，用4-氯-2-(5-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺(5.24g，19.3mmol)代替4-溴-2-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺轉化得到米白色固體狀標題化合物(4.40g，73％)。MSm/e＝311.0[M+H]+。
d)3-氯-6-苯基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯按照實施例23e)所述的方法，用9-氯-2-苯基-6H-1，3，3a，6-四氮雜-苯并[e]甘菊環-5-酮(3.11g，10.0mmol)代替9-溴-6H-1，3，3a，6-四氮雜-苯并[e]甘菊環-5-酮轉化得到淺黃色固體狀標題化合物(1.26g，31％)。MSm/e＝424.1[M+NH4]+。
實施例233-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯a)4-溴-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯將2-氨基-5-溴芐腈(58.5g，297mmol)的氯甲酸乙酯(141ml，1.48mol)懸浮液加熱回流5小時。將過量的氯甲酸乙酯(99mL)蒸出并加入甲苯(96mL)。緩慢加入環己烷(228mL)誘導結晶。將形成的固體通過過濾收集并用環己烷沖洗。真空干燥得到橙色固體狀標題化合物(54.3g，68％)。MSm/e＝267.1/269.2[M-H-]。
b)9-溴-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮向4-溴-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯(40.4g，150mmol)的NMP(170mL)溶液中加入甲酰肼(10.0g，150mmol)。將形成的混合物在160℃于溫和的氮氣吹掃下攪拌1.5小時。冷卻至100℃以下并緩慢加入水(340mL)。將形成的漿液冷卻至25℃并攪拌15分鐘。將固體通過過濾收集并用水和2-丙醇洗滌。真空干燥得到淺黃色固體狀標題化合物(32.4g，81％)。MSm/e＝264.9/267.0[M+H+]。
c)4-溴-2-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺向良好攪拌中的加熱至100℃的9-溴-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮(32.0g，171mmol)的乙二醇(146mL)漿液中加入NaOH水溶液(32％，22.4ml，241mmol)。將該漿液在140℃下加熱17.5小時。將形成的溶液冷卻至27℃，產物開始結晶。加入水(146mL)和1-辛醇(1.73mL)并將該懸浮液的pH通過緩慢加入冰乙酸(14mL)調節至6.5。將形成的漿液攪拌30分鐘，將固體通過過濾收集并用水和2-丙醇洗滌。真空干燥得到淺黃色固體狀標題化合物(25.2g，87％)。MSm/e＝239.0/241.1[M+H+]。
d)9-溴-6H-1，3，3a，6-四氮雜-苯并[e]甘菊環-5-酮將4-溴-2-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺(25.0g，105mmol)在二惡烷(870mL)和吡啶(10.0mL)中的溶液冷卻至12℃。在8分鐘內滴加氯乙酰氯(9.56ml，121mmol)的二乙醚(34.7mL)溶液。將該混合物在10℃-12℃下攪拌75分鐘并在5分鐘內用NaOH水溶液(2N，126ml，251mmol)處理。將該混合物在室溫下攪拌17.5小時。此時的pH降至約pH＝9，然后用HCl(3N，6mL)調節至pH＝8。蒸發后，將殘余物在15℃下在水(650mL)和乙酸乙酯(22mL)中攪拌30分鐘。將晶體濾出，用冷水洗滌并真空干燥。用乙酸乙酯(100mL)研制得到淺黃色固體狀標題化合物(13.4g，46％)。MSm/e＝279.0/281.0[M+H]+。
e)3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯向9-溴-6H-1，3，3a，6-四氮雜-苯并[e]甘菊環-5-酮(10.7g，38.5mmol)的氯仿(270ml，用Alox basic過濾)懸浮液中加入N，N-二甲基-對甲苯胺(13.9ml，96.1mmol)和磷酰氯(5.28ml，57.7mmol)。將該混合物在回流下攪拌22小時，然后冷卻至30℃并倒入NaHCO3水溶液(10％，575mL)中。用氯仿(50mL)萃取后，將有機層用硫酸鈉干燥并濃縮。
在這期間將叔丁醇鉀(4.31g，38.5mmol)于-25℃至-10℃下分批加入到異氰酸乙酸乙酯(4.42ml，38.5mmol)的THF(115mL)溶液中。將形成的懸浮液在-10℃下攪拌45分鐘，然后冷卻至-65℃。在10分鐘內滴加以上所得到的溶液并將該混合物在室溫下攪拌16小時。加入乙酸(1.6mL)，攪拌15分鐘，然后倒入NaHCO3水溶液(5％，460mL)和乙酸乙酯(96mL)中。將形成的結晶濾出，用乙酸乙酯(25mL)、水(50mL)和乙酸乙酯(25mL)洗滌。真空干燥得到淺棕色固體狀標題化合物(4.81g，33％)。MSm/e＝373.7/375.7[M]+。
實施例243-乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯a)3-三甲基硅烷基乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯將3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯(實施例23)(374mg，1.00mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(221μl，1.55mmol)、二(三苯基膦)氯化鈀(II)(35mg，0.05mmol)、三苯基膦(8mg，0.03mmol)和三乙基胺(500μl，3.60mmol)的THF(5ml)懸浮液在室溫下攪拌15分鐘。加入溴化亞銅(1.4mg，0.01mmol)并將反應混合物在70℃及氬氣氛下攪拌21小時。用乙酸乙酯(20ml)稀釋并用檸檬酸水溶液(10％，40ml)洗滌。將水層用乙酸乙酯(40ml)萃取，將合并的有機層用硫酸鈉干燥并蒸發。通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝75∶15∶10∶0至0∶80∶10∶10)得到黃色泡沫狀標題化合物(245mg，63％)。MSm/e＝392.2[M+H]+。
b)3-乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯向3-三甲基硅烷基乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯(196mg，0.50mmol)的THF(1.8ml)和甲醇(0.18ml)溶液中于-70℃加入四丁基氟化銨三水合物(166mg，0.74mmol)。在該溫度下攪拌30分鐘后，將干冰浴用冰浴代替。繼續攪拌1.5小時后，將該混合物用乙酸乙酯(10ml)稀釋并用碳酸氫鈉水溶液(飽和)洗滌。將水層用乙酸乙酯萃取，將合并的有機層用硫酸鈉干燥并蒸發。通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝75∶15∶10∶0至0∶80∶10∶10)得到白色固體狀標題化合物(135mg，84％)。MSm/e＝320.0[M+H]+。
實施例253-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸2-甲氧基-乙酯向二氫-二(2-甲氧基乙氧基)鋁酸鈉(3.5M的甲苯溶液，0.19ml，0.67mmol)在甲苯(2ml)中的混合物中于0℃下滴加1-甲基-2-吡咯烷酮(0.08ml，0.75mmol)并在該溫度下攪拌30分鐘。將該溶液在0℃下加入到3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯(cp.實施例23)(200mg，0.54mmol)在甲苯(2ml)中的混合物中并將形成的混合物在室溫下攪拌2小時。真空濃縮并在THF(5ml)中攪拌18小時。補加鋁酸鹽(向二氫-二(2-甲氧基乙氧基)鋁酸鈉溶液(3.5M的甲苯溶液，0.38ml，1.34mmol)的THF(2ml)混合物中于0℃下滴加1-甲基-2-吡咯烷酮(0.17ml，0.75mmol)并在0℃下攪拌30分鐘)并在室溫下繼續攪拌3天。將該混合物用HCl水溶液(1N，10ml)終止反應并在65℃下攪拌30分鐘。冷卻至0℃后加入碳酸鈉水溶液(飽和的，10ml)并用乙酸乙酯(20ml)萃取。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發。通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝60∶20∶20至30∶50∶20)得到白色固體狀標題化合物(40mg，19％)。MSm/e＝404.3/406.2[M+H]+。
實施例261-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-丁-1-酮向3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(78mg，0.20mmol)的THF(10ml)溶液中于-78℃及氬氣氛下加入丙基溴化鎂溶液(2M的THF溶液，0.30mL，0.60mmol)。在-78℃下攪拌5分鐘后，除去干冰浴并將反應混合物攪拌4.5小時，同時升溫至室溫，然后在40℃下攪拌23小時。補加格利雅-溶液(1.60mmol)并在60℃下繼續攪拌22小時。冷卻至0℃后加入HCl水溶液(1M，4.0ml)并將該混合物攪拌1小時。加入碳酸鈉水溶液(飽和的，8ml)并將該混合物用乙酸乙酯萃取。將合并的有機層用水和鹽水洗滌并蒸發。通過色譜純化(SiO2，乙腈∶水∶三乙基胺＝9.5∶90∶0.5至94.5∶5∶0.5)得到米白色固體狀標題化合物(28mg，38％)。MSm/e＝374.0[M+H]+。
實施例271-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-戊-1-酮按照實施例26所述的方法，用丁基氯化鎂溶液(2M的THF溶液，0.30mL，0.60mmol)代替丙基溴化鎂溶液將3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(78mg，0.20mmol)轉化得到白色固體狀標題化合物(22mg，28％)。MSm/e＝388.0[M+H]+。
實施例281-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-丁-2(E)-烯-1-酮按照實施例26所述的方法，用1-甲基-1-丙烯基溴化鎂溶液(0.5M的THF溶液，1.20mL，0.60mmol)代替丙基溴化鎂溶液將3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(78mg，0.20mmol)轉化得到淺黃色固體狀標題化合物(23mg，30％)。MSm/e＝383.9[M+H]+。
實施例29[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-鄰甲苯基-甲酮按照實施例26所述的方法，用鄰甲苯基溴化鎂溶液(2M的二乙醚溶液，0.30mL，0.60mmol)代替丙基溴化鎂溶液將3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(78mg，0.20mmol)轉化得到淺棕色固體狀標題化合物(24mg，29％)。MSm/e＝421.9[M+H]+。
實施例301-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-乙酮按照實施例26所述的方法，用甲基溴化鎂溶液(3M的二乙醚溶液，0.20mL，0.60mmol)代替丙基溴化鎂溶液將3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(78mg，0.20mmol)轉化得到淺棕色固體狀標題化合物(10mg，15％)。MSm/e＝346.0[M+H]+。
實施例311-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-3-甲基-丁-1-酮按照實施例26所述的方法，用異丁基氯化鎂溶液(2M的二乙醚溶液，0.30mL，0.60mmol)代替丙基溴化鎂溶液將3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(78mg，0.20mmol)轉化得到黃色油狀標題化合物(15mg，19％)。MSm/e＝388.0[M+H]+。
實施例321-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-2-苯基-乙酮按照實施例26所述的方法，用芐基氯化鎂溶液(1M的二乙醚溶液，0.60mL，0.60mmol)代替丙基溴化鎂溶液將3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(78mg，0.20mmol)轉化得到黃色油狀標題化合物(3mg，4％)。MSm/e＝421.9[M+H]+。
實施例331-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-3-苯基-丙-1-酮按照實施例26所述的方法，用苯乙基氯化鎂溶液(1M的THF溶液，0.60mL，0.60mmol)代替丙基溴化鎂溶液將3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(78mg，0.20mmol)轉化得到淺棕色固體狀標題化合物(4mg，5％)。MSm/e＝436.0[M+H]+。
實施例34[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-苯基-甲酮按照實施例26所述的方法，用苯基溴化鎂溶液(1M的THF溶液，0.60mL，0.60mmol)代替丙基溴化鎂溶液將3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(78mg，0.20mmol)轉化得到白色固體狀標題化合物(12mg，15％)。MSm/e＝406.1[M+H]+。
實施例35[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-噻吩-2-基-甲酮按照實施例26所述的方法，用噻吩-2-基溴化鎂溶液(2M的THF溶液，0.30mL，0.60mmol)代替丙基溴化鎂溶液將3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(78mg，0.20mmol)轉化得到棕色固體狀標題化合物(8mg，10％)。MSm/e＝411.9[M+H]+。
實施例361-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-2-(3-氯-苯基)-乙酮按照實施例26所述的方法，用3-氯芐基氯化鎂溶液(0.25M的THF溶液，2.40mL，0.60mmol)代替丙基溴化鎂溶液將3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(78mg，0.20mmol)轉化得到淺黃色固體狀標題化合物(4mg，5％)。MSm/e＝456.1[M+H]+。
實施例373-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸環丙基-酰胺按照實施例10所述的方法，用環丙基胺代替炔丙基胺將3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸(500mg，1.75mmol)轉化得到白色固體狀標題化合物(329mg，58％)。MSm/e＝325.3[M+H]+。
實施例383-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯向3-氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯(150mg，0.48mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(0.25mL，1.44mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中于15℃下滴加三氟乙酸酐(87μL，0.62mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后倒在碳酸氫鈉水溶液(飽和的)上并用二氯甲烷萃取，用硫酸鈉干燥并蒸發。將殘余物通過色譜純化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇＝40∶1-15∶1∶)得到黃色固體狀標題化合物(175mg，89％)。MSm/e＝407.1[M+H]+。
實施例393-異丁酰基氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯向3-氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯(150mg，0.48mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(0.25mL，1.44mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中于15℃下滴加異丁酰氯(65μL，0.62mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后倒在碳酸鈉水溶液(飽和的)上并用二氯甲烷萃取，用硫酸鈉干燥并濃縮。將殘余物通過色譜純化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇＝40∶1-15∶1∶)得到米白色固體狀標題化合物(178mg，97％)。MSm/e＝381.1[M+H]+。
實施例403-[(異唑-5-羰基)-氨基]-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯按照實施例39所述的方法，用異唑-5-羰基氯代替異丁酰氯將3-氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯(150mg，0.48mmol)轉化得到米白色固體狀標題化合物(105mg，54％)。MSm/e＝406.2[M+H]+。
實施例413-(3-甲氧基-丙酰基氨基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯按照實施例39所述的方法，用3-甲氧基-丙酰氯代替異丁酰氯將3-氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯(150mg，0.48mmol)轉化得到米白色固體狀標題化合物(20mg，10％)。MSm/e＝397.0[M+H]+。
實施例42
3-甲酰基氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯向甲酸(3.04mL，81mmol)中滴加乙酸酐(92μL，0.97mmol)并將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然后加入3-氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯(100mg，0.32mmol)。在該溫度下攪拌2小時后，加入碳酸氫鈉水溶液(半飽和的)并繼續攪拌30分鐘。用二氯甲烷/甲醇(9∶1)萃取后，將合并的有機層用硫酸鈉干燥并濃縮。用甲醇結晶，然后用乙腈重結晶得到白色固體狀標題化合物(50mg，44％)。MSm/e＝338.9[M+H]+。
實施例433-乙氧基羰基氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯按照實施例39所述的方法，用氯甲酸乙酯代替異丁酰氯將3-氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯(110mg，0.35mmol)轉化得到白色固體狀標題化合物(90mg，66％)。MSm/e＝382.2[M]+。
實施例443-(3-乙基-脲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯將3-氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯(50mg，0.16mmol)、異氰酸乙酯(19μL，0.24mmol)和三乙基胺(17μL，0.16mmol)在THF(4mL)中的混合物加熱回流4小時。將反應混合物倒在水上并用二氯甲烷萃取，用硫酸鈉干燥并濃縮。將殘余物通過色譜純化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇＝30∶1-15∶1∶)得到白色固體狀標題化合物(18mg，29％)。MSm/e＝382.4[M+H]+。
權利要求
1.下式I的取代的咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜衍生物及其可藥用酸加成鹽在生產用作認知增強劑或用于治療認知障礙、焦慮、阿耳茨海默氏病或精神分裂癥的藥物中的用途 其中R1是鹵素、低級烷基、低級鏈炔基、環烷基、低級烷氧基、OCF3、-NHR、-NHC(O)R或-NHSO2R；R2是氫、甲基或芳基，其是未取代的或者被一個或兩個選自鹵素或低級烷氧基的取代基所取代；R3是氫、低級烷基、低級鏈烯基、環烷基、低級烷氧基、-O(CH2)n+1-O-低級烷基、-(CH2)n-芳基，其任選地被低級烷基或鹵素取代、雜芳基、-NHR、-NR2，其中R2可以相同或不同，或者是-NHCH2C≡CH或吡咯烷-1-酮；R是氫、低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、雜芳基、-(CH2)nO-低級烷基、-NH-低級烷基、環烷基或芳基，n是0、1、2或3。
2.按照權利要求1所述的式I化合物在生產用于治療阿耳茨海默氏病的藥物中的用途。
3.按照權利要求1所述的式I化合物的用途，其中R3是低級烷基。
4.按照權利要求3所述的式I化合物的用途，其中所述的化合物是1-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-乙酮、1-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-丙-1-酮、1-[3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-丙-1-酮、1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-丙-1-酮、1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-丁-1-酮或1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-3-甲基-丁-1-酮。
5.按照權利要求1所述的式I化合物的用途，其中R3是環烷基。
6.按照權利要求5所述的式I化合物的用途，其中所述的化合物是環丙基-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-甲酮、環丙基-[3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-甲酮或環丙基-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-甲酮。
7.按照權利要求1所述的式I化合物的用途，其中R3是-(CH2)3-苯基。
8.按照權利要求7所述的式I化合物的用途，其中所述的化合物是1-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-4-苯基-丁-1-酮或1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-3-苯基-丙-1-酮。
9.按照權利要求1所述的式I化合物的用途，其中R3是乙氧基。
10.按照權利要求9所述的式I化合物的用途，其中所述的化合物是3-環丙基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯、3-甲氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯、3-乙酰基氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯、3-三氟甲氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯、3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯、3-乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯、3-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯、3-異丁酰基氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯、3-(3-甲氧基-丙酰基氨基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯、3-甲酰基氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯、3-乙氧基羰基氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯或3-(3-乙基-脲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯。
11.按照權利要求1所述的式I化合物的用途，其中R3是氫。
12.按照權利要求11所述的式I化合物的用途，其中所述的化合物是3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲醛或3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲醛。
13.按照權利要求1所述的式I化合物的用途，其中R3是-NHCH2C≡CH。
14.按照權利要求13所述的式I化合物的用途，其中所述的化合物是3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸丙-2-炔基酰胺。
15.包含在權利要求1的式I化合物內的式I-A化合物 其中R1是鹵素、低級烷基、低級炔基、環烷基、低級烷氧基、OCF3、-NHR、-NHC(O)R或-NHSO2R；R2是氫、甲基或芳基，其是未取代的或者被一個或兩個選自鹵素或低級烷氧基的取代基所取代；R3是低級烷基、低級鏈烯基、環烷基、-O(CH2)n+1-O-低級烷基、-(CH2)n-芳基，其任選地被低級烷基或鹵素取代、雜芳基、-NHR、-NR2，其中R2可以相同或不同，或者是-NHCH2C≡CH或吡咯烷-1-酮；R是氫、低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、雜芳基、-(CH2)nO-低級烷基、-NH-低級烷基、環烷基或芳基，n是0、1、2或3；及其可藥用酸加成鹽。
16.按照權利要求15所述的式I-A化合物，所述的化合物是1-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-乙酮、1-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-丙-1-酮、環丙基-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-甲酮、1-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-4-苯基-丁-1-酮、1-[3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-丙-1-酮、環丙基-[3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-甲酮、1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-丙-1-酮、環丙基-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-甲酮、1-[[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]羰基]-2-吡咯烷酮、3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸丙-2-炔基酰胺、3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸芐基酰胺、2-甲氧基-乙基3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸酯、1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-丁-1-酮、1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-戊-1-酮、1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-丁-2(E)-烯-1-酮、[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-鄰甲苯基-甲酮、1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-乙酮、1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-3-甲基-丁-1-酮、1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-2-苯基-乙酮、1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-3-苯基-丙-1-酮、[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-苯基-甲酮、[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-噻吩-2-基-甲酮、1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-2-(3-氯-苯基)-乙酮或3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸環丙基-酰胺。
17.制備權利要求15所定義的式I-A化合物的方法，該方法包括a)將下式化合物 與活化劑諸如磷酰氯(對于X＝Cl)或者與二苯基磷酰氯(對于X＝-OP(O)(OPh)2)反應得到式III化合物 將該化合物分離出來或者直接與二異丙基氨化鋰或六甲基二硅烷胺化鋰和(E)-(二甲基氨基-甲基氨基)-乙酸乙酯或異氰酸乙酸乙酯的混合物反應生成下式化合物 其中R1和R2具有權利要求1所述的含義，或者b)將下式化合物 與下式化合物R3’MgX反應生成下式化合物 其中R3’是低級烷基、低級鏈烯基、環烷基、任選地被低級烷基或鹵素取代的-(CH2)n-芳基、雜芳基，并且R1和R2如權利要求1所述，或者c)將下式化合物 與式NH2R、NHR2，其中R2可以相同或不同、NH2CH2C≡CH、吡咯烷-1-酮或HO(CH2)n+1-O-低級烷基的化合物反應生成下式化合物 其中R3”是-NHR、-NR2，其中R2可以相同或不同，或者是-NHCH2C≡CH、吡咯烷-1-酮或O(CH2)n+1-O-低級烷基，并且R1和R2如權利要求1所述，或者d)將下式化合物 與下式化合物反應R3’MgX生成下式化合物 其中R3’是低級烷基、低級鏈烯基、環烷基、任選地被低級烷基或鹵素取代的-(CH2)n-芳基、雜芳基，并且R1和R2如權利要求1所述，或者e)將下式化合物 與氧化錳(IV)反應生成下式的醛 其中R1和R2如上所述，并且，如果需要的話，將式I化合物轉化成可藥用鹽。
18.通過權利要求17所述的方法或通過等同的方法制得的權利要求15所述的式I-A化合物。
19.含有權利要求15所述的一種或多種式I-A化合物和可藥用賦形劑的藥物。
20.用作認知增強劑或用于治療認知障礙、阿耳茨海默氏病、焦慮或精神分裂癥的權利要求19所述的藥物。
21.用于治療阿耳茨海默氏病的權利要求20所述的藥物。
22.以上所述的本發明。
全文摘要
本發明涉及式(I)的取代的咪唑并[1，5－a][1，2，4]三唑并[1，5－d][1，4]苯并二氮雜衍生物及其可藥用酸加成鹽在生產用作認知增強劑或用于治療認知障礙、焦慮或精神分裂癥的藥物中的用途，其中R
文檔編號A61P43/00GK101039678SQ200580034851
公開日2007年9月19日 申請日期2005年10月4日 優先權日2004年10月12日
發明者H·柯納斯特, H·施塔德勒, A·W·托馬斯 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司