適合制備藥物組合物的多奈哌齊鹽的制作方法

專利名稱：適合制備藥物組合物的多奈哌齊鹽的制作方法
技術領域：
本發明涉及在制備藥物組合物中有用的多奈哌齊鹽。此外，本發明也涉及制備所述鹽的方法，包含它們的藥物組合物和所述組合物在治療疾病中的應用。
更特別地，本發明涉及通式(I)的1-芐基-4-[(5，6-二甲氧基-1-茚滿酮-2-基)-甲基]-哌啶)(INN名稱多奈哌齊)的鹽 其是與通式H-X的有機酸形成的，其中X代表有機酸根。
發明的技術背景多奈哌齊是一種治療老年癡呆的藥物成分，其以鹽酸鹽的形式用于藥物的制備。
人口中老年人比例迅速增加，需要發展出有效的療法來治療和預防老年癡呆，例如其所導致的阿爾茨海默病的發展。
已經在試驗中使用了數種成分來治療癡呆，但是使用它們僅僅能達到部分的結果。然而，已經觀測到在阿爾茨海默病的患者機體中，乙酰膽堿的濃度顯著低于健康人。在此基礎上，可以推測，治療所述疾病的方法可以是施用提高乙酰膽堿水平，特別是提高腦中的乙酰膽堿水平的藥物。實際上，為實現該目的提供了兩種方法。
根據兩種方法中的一種，將乙酰膽堿前體遞送到機體中，所述前體通過復雜的生化過程在機體中形成乙酰膽堿物質。因此，這些物質可以認為是前藥。通過施用它們，可以在機體中達到較高的乙酰膽堿濃度。
根據另一種方法，將一種對負責分解乙酰膽堿的酶具有抑制作用的物質—即所謂乙酰膽堿酯酶抑制劑—遞送到機體中。在該方法中，乙酰膽堿的分解受到了抑制。這些乙酰膽堿酯酶抑制劑是毒扁豆堿和四氫吖啶。但是，這些成分具有令人不快的副作用，因為它們不僅在腦中，而且也在整個機體中抑制乙酰膽堿分解。
多奈哌齊是第一種長效、強力并高度選擇性的乙酰膽堿酯酶抑制性藥物成分，其增強了腦中的乙酰膽堿水平，程度比在機體的其他部分要高得多。在記憶喪失和臨床適用癥中，該物質的效力比毒扁豆堿更為有利，這一點已經通過模型試驗得到了證明。
多奈哌齊適合治療和預防由乙酰膽堿缺乏引起的大腦疾病。這些疾病包括，例如阿爾茨海默病、霍廷頓綜合癥、共濟失調或匹克病。
多奈哌齊是在匈牙利專利說明書214,592中提供的。在匈牙利專利說明書211,165中披露了它與鹽酸形成的鹽的醫藥用途。已經發明出了該活性成分的鹽酸鹽的四種其他的多態晶體形式，并申請了專利保護。不同于基礎專利中特定的晶體形式的所述晶體形式是在國際專利申請WO97/46526中提供的。
不同機構對市場上銷售的藥物提出了很多更高的要求。所述要求越來越嚴格，并需要用適當的文件來證明。一部分說明書涉及活性成分，其余部分涉及藥物組合物，其在組合物的發展和銷售文件的評價期間是緊密相關的。
對藥物活性成分的最嚴格要求包括純度在內。在大多數情況下，活性成分是較高摩爾重量的有機堿，其不溶于水并不能用水潤濕。活性成分的疏水性是有問題的，特別是在配制單位劑量的時候。一種有用的方法是用藥物可接受的有機鹽將堿性活性成分轉換成鹽，并使用這樣獲得的鹽來制備藥物組合物。使用鹽的進一步優點是基于下列的事實與相應的堿相比，它們在水中更易溶解，而且用水潤濕要容易的多。除此以外，由于它們的熔點高于堿，因此它們更容易和有效地純化。
對市場上銷售的藥物組合物提出的要求中最重要的是，當根據藥物說明書檢查時，它們應當保持穩定。穩定性是指在制備或貯存時藥物組合物中活性成分的減少應當不超過允許的水平。
確保藥物組合物的穩定性是一項復雜的工作，這是因為在制造過程中會發生一些機械效應和受熱。在制備藥物組合物期間，通常遇到下列的問題使用的是適合配制較大比表面積和在濕氣影響下可能溶脹的物質。在較大的表面上，一些化學過程—其可能是不希望的分解、氧化或水解反應—可能會變得快得多，這是因為在這些情況中，活性成分以較大的表面與空氣和濕氣接觸。這是一個問題，特別是在使用較小粒徑的藥物成分的時候，也就是說在活性物質是微粒形式的時候。
為了證明藥物組合物的穩定性，根據批準機構的要求對它們進行嚴格檢查，其間考慮到了分解反應事實上無法預測的情況。穩定性檢查的基本部分是在高濕度含量下于恒定的高溫(50℃到70℃)下貯存該藥物組合物，確定在預定時間(通常是數月以后)時活性成分的含量并進行定量和定性分析來檢查分解過程導致的組合物中形成的雜質。為此目的，確定預期以超過一定水平的量存在的最重要雜質的結構，并由它們來合成可用做參照物質的樣品。
在包含鹽酸多奈哌齊的片劑的穩定性檢查期間，發現存在不同濃度的數種雜質，其可以通過質譜(MS)來檢測、鑒定，并可以通過高效液相色譜法(HPLC)確定它們的濃度。
為了證明具有已鑒定結構的雜質和所合成的參照物質是相當的，必須進行單獨的試驗，例如MS或HPLC-MS聯合法。
在用具有不同組成但包含鹽酸多奈哌齊作為活性成分的片劑進行的穩定性檢查的過程中，可以在樣品中檢測到不同的雜質。本發明人已經通過質譜(MS)確定了所述雜質的摩爾重量。在MS檢查的基礎上，推測一種雜質應當是通式(III)的化合物
它是多奈哌齊通過部分脫甲基化而獲得的。本發明人已經制備出了通式(III)的(±)-2-[(1-芐基-4-哌啶基)甲基]-5-羥基-6-甲氧基-1-茚滿酮，并通過HPLC法證明了，在包含鹽酸多奈哌齊的片劑的穩定性檢查過程中形成了相同的化合物。
當研究技術文獻時，已經發現，也存在于多奈哌齊分子中的鄰位的芳香甲氧基容易在強無機酸存在下部分水解。在較高溫度下，芳香甲氧基衍生物的脫甲基作用會在鹽酸水溶液(Pyman，J.J.Chem.Soc.97，275(1910))或在乙酸中的溴化氫(Tomit等人，Yakugaku Zasshi，76，1122(1956))存在下進行。在強烈條件下，通常會使兩個甲氧基都脫離，但令人驚奇地，依靠芳香環的取代基，甚至在非常溫和的條件下鄰位的一個甲氧基也會脫甲基化而形成羥基。根據文獻，在無機酸存在下鄰位的芳香甲氧基的部分脫甲基化甚至可以在室溫下發生(Blaskó，G.等人.，Tetrahedron Lett.22，3135-3138(1981))。當在特定條件下多奈哌齊與無機酸反應時發生的鄰位脫甲基化會改變片劑的性質。為了達到比較的目的，根據比較實施例1和2(見下文)也制備了多奈哌齊與溴化氫和硫酸形成的鹽。這就可以確定，由這些鹽制備的片劑的穩定性與由鹽酸制備的片劑的穩定性實際上是相當的。
本發明的目的是制備適合制備穩定的藥物組合物的多奈哌齊鹽，其基本上不含通式(III)的(±)-2-[(1-芐基-4-哌啶基)甲基]-5-羥基-6-甲氧基-1-茚滿酮。
發明簡述本發明是基于下列令人驚奇的認識在用有機酸形成的多奈哌齊的鹽來制備片劑時，在穩定性檢查的過程中不會檢測到通式(III)的化合物。
發明詳述根據本發明的一個方面，提供通式(II)的多奈哌齊鹽， 其中X代表有機酸根，例如甲酸、乙酸、丙酸、馬來酸、延胡索酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、丙二酸、草酸、扁桃酸、羥乙酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸或甲磺酸的酸根，優選延胡索酸、馬來酸、甲磺酸、苯磺酸或甲苯磺酸的酸根，其與文獻已知的無機酸形成的多奈哌齊鹽相比能產生更加有利的穩定性。
在根據本發明的利用有機酸形成的多奈哌齊鹽中，延胡索酸鹽具有顯著的性質。該鹽的物理性質、穩定性和溶解性對于制備藥物組合物是特別有利的。其在水中的溶解性與文獻已知的鹽酸鹽幾乎相等。其熔點在150℃以上，這對于制備藥物例如片劑是特別有利的。根據本發明的多奈哌齊的延胡索酸鹽基本上不含通式(III)的雜質。
根據本發明的另一個方面，提供一種制備利用有機酸形成的通式(II)的多奈哌齊鹽的方法，包括將多奈哌齊的堿在適當的有機溶劑中與需要的有機酸反應，分離結晶的多奈哌齊鹽，并任選用有機溶劑洗滌。
作為溶劑，可以使用C1-4醇、醚或酯，優選二乙醚、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、2-丙醇或其混合物。
相對于多奈哌齊的堿的量，為形成鹽而使用的有機酸的量是1.0-1.3摩爾當量，優選是等摩爾量。
根據本發明進一步的方面，提供藥物組合物，其包含通式(II)的化合物作為活性成分，并與一種或多種在制藥工業中常規使用的載體或輔助物質混合。根據本發明的藥物組合物實質上不包含通式(III)的(±)-2-[(1-芐基-4-哌啶基)甲基]-5-羥基-6-甲氧基-1-茚滿酮。
根據本發明的進一步的方面，提供一種制備包含作為活性成分的通式(II)的多奈哌齊鹽的藥物組合物的方法，包括將所述活性成分與一種或多種在制藥工業中常規使用的載體或輔助物質混合，將該混合物制成蓋侖劑型。
根據本發明的藥物組合物通常包括0.1-95％重量，優選1-50％重量，特別是5-30％重量的活性成分。
本發明的藥物組合物可以適合口服(例如，粉末、片劑、包衣片、膠囊、微膠囊、丸劑、溶液、混懸液或乳劑)、胃腸外(例如靜脈內、肌內、皮下或腹膜內使用的注射溶液)、直腸(例如，栓劑)、經皮(例如膏劑)或局部(例如軟膏或膏劑)給藥或以植入物的形式使用。根據本發明的固體、柔軟或液體藥物組合物可以通過制藥工業中常規使用的方法來制備。
包含通式(I)的化合物或其藥學可接受的酸加成鹽的口服固體藥物組合物可以包含填充劑或載體(例如乳糖、葡萄糖、淀粉、磷酸鈣、微晶纖維素)、結合劑(例如明膠、山梨醇、聚乙烯吡咯烷酮)、崩解劑(例如交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉、交聚維酮)、壓片輔劑(例如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、硅酸、二氧化硅)和表面活性劑(例如月桂硫酸鈉)。
包含通式(II)的化合物的適合口服的液體組合物可以是溶液、混懸液或乳劑。這些組合物可以包含助懸劑(例如明膠、羧甲基纖維素)、乳化劑(例如單油酸山梨聚糖)、溶劑(例如水、油、甘油、丙二醇、乙醇)、緩沖劑(例如乙酸、磷酸、檸檬酸緩沖液)和防腐劑(例如甲基-4-羥苯酸酯等)。
適合胃腸外給藥的液體藥物組合物一般是無菌的等張溶液，除了溶劑外，任選包含緩沖劑和防腐劑。
包含通式(I)的化合物或其藥學可接受的酸加成鹽的柔軟藥物組合物，例如栓劑，包含平均分散在栓劑基質中(例如在聚乙二醇或可可脂中)的活性成分。
根據本發明的包含通式(II)的化合物的藥物組合物可以通過制藥工業中已知的方法來制備。活性成分與藥學可接受的固體或液體載體和/或輔劑混合，將該混合物制成蓋侖劑型。可以在制藥工業中使用的載體和輔劑以及方法已經在文獻(Remington′s PharmaceuticalSciences，Edition 18，Mack Publishing Co.，Easton，USA，1990)中公開。
根據本發明的藥物組合物通常包含單位劑量的通式(II)的活性成分。
根據本發明的進一步的方面，提供通式(II)的化合物作為藥物成分的用途。
在下列的實施例中將發現對本發明的進一步詳述，但所述實施例并不是限制保護范圍。
實施例1多奈哌齊延胡索酸鹽的制備在能夠強烈攪拌的設備中，測量550ml的無水乙醇，在攪拌下將38.0g(0.10mole)的多奈哌齊的堿溶解于其中。在60℃下向該溶液中加入11.6g(0.10mole)的延胡索酸，溶液加熱到沸點，用2.5g的活性碳使其變澄清，并在2小時內冷卻至室溫。在60℃下開始結晶。混懸液在0℃下攪拌2小時，過濾并用0℃的乙醇在過濾器上洗滌直至不含母液。
收率47.2g(95.4％)的白色晶體熔點170-171℃分析通式C24H29NO3·C4H4O4(495.5)計算值 C67.86％ H6.71％ N2.83％
測定值C67.74％ H6.65％ N2.83％根據HPLC，產品的純度總計99.8％。
實施例2多奈哌齊馬來酸鹽的制備在能夠強烈攪拌的設備中，測量100ml的2-丙醇，在攪拌下將7.6g(20mmoles)的多奈哌齊的堿溶解于其中。在60℃下向該溶液中加入2.32g(20mmoles)的馬來酸，溶液加熱到沸點，用活性碳使其變澄清，并在1小時內冷卻至室溫。混懸液在0℃下攪拌2小時，過濾并用0℃的乙酸乙酯在過濾器上洗滌直至不含母液。
收率9.04g(91.2％)的白色晶體。
熔點116-118℃分析通式C24H29NO3·C4H4O4(495.5)計算值 C67.86％ H6.71％ N2.83％測定值C67.24％ H6.85％ N2.79％根據HPLC，產品的純度總計99.8％。
實施例3多奈哌齊甲磺酸鹽的制備在能夠強烈攪拌的設備中，測量100ml的2-丙醇，在攪拌下將7.6g(20mmoles)的多奈哌齊的堿溶解于其中。向該溶液中加入1.92g(20mmoles)的甲磺酸，溶液加熱到沸點，用2.5g的活性碳使其變澄清，并冷卻至室溫。混懸液在0℃下過濾，并用0℃的乙酸乙酯在過濾器上洗滌直至不含母液。
收率9.34g(89.2％)的白色晶體。
熔點180-182℃分析通式C25H33NO6S(475.6)
計算值 C63.14％ H6.99％ N2.95％ S6.74％測定值C62.98％ H7.02％ N2.94％ S6.70％實施例4多奈哌齊苯磺酸鹽的制備在能夠強烈攪拌的設備中，測量100ml的2-丙醇，在攪拌下將7.6g(20mmoles)的多奈哌齊的堿溶解于其中。向該溶液中加入3.16g(20mmoles)的苯磺酸，溶液加熱到沸點，用2.5g的活性碳使其變澄清，并冷卻至室溫。混懸液在0℃下過濾，并用0℃的乙酸乙酯在過濾器上洗滌直至不含母液。
收率9.41g的(87.5％)的白色晶體。
熔點175-176分析通式C30H35NO6S(537.7)計算值 C67.02％ H6.56％ N2.61％ S5.96％測定值C66.94％ H6.53％ N2.58％ S5.91％實施例5多奈哌齊對甲苯磺酸鹽的制備在能夠強烈攪拌的設備中，測量100ml的2-丙醇，在攪拌下將7.6g(20mmoles)的多奈哌齊的堿溶解于其中。向該溶液中加入3.45g(20mmoles)的甲磺酸，溶液加熱到沸點，用活性碳使其變澄清，并冷卻至室溫。混懸液在0℃下過濾，并用0℃的乙酸乙酯在過濾器上洗滌直至不含母液。
收率9.29g(84.2％)的白色晶體。
熔點171-173℃分析通式C31H37NO6S(551.7)計算值 C67.49％ H6.76％ N2.54％ S5.81％測定值C67.54％ H6.83％ N2.54％ S5.76％
實施例6(±)-2-[(1-芐基-4-哌啶基)甲基]-5-羥基-6-甲氧基-1-茚滿酮鹽酸鹽[通式(III)的化合物]的制備在水浴中將7.6g(20mmoles)的多奈哌齊的堿在50ml的48％的溴化氫水溶液和10ml的乙酸的混合物中攪拌20小時。該溶液傾倒在500g的冰上，用碳酸鉀中和，用乙酸乙酯萃取產品，減壓蒸發該溶液。在二乙醚和2-丙醇的5∶1(v/v)混合物中，由殘留的油形成了鹽酸鹽。
收率2.85g(35.4％)的白色晶體。
熔點159-160℃分析通式C23H28ClNO3(401.9)計算值C68.73％ H7.02％ N3.48％ Cl8.82％測定值C68.63％ H7.12％ N3.45％ Cl8.95％實施例7(±)-2-[(1-芐基-4-哌啶基)甲基]-5-羥基-6-甲氧基-1-茚滿酮鹽酸鹽[通式(III)的化合物]的制備在80℃的水浴中將7.6g(20mmoles)的多奈哌齊的堿在50ml的36.5％的溴化氫水溶液和10ml的乙酸的混合物中攪拌24小時。該溶液傾倒在500g的冰上，用碳酸鉀中和，用乙酸乙酯萃取產品，減壓蒸發該溶液。在乙酸乙酯中，由殘留的油形成了鹽酸鹽。
收率2.10g的(26.1％)的白色晶體。
熔點158-160℃分析通式C23H28ClNO3(401.9)計算值C68.73％ H7.02％ N3.48％ Cl8.82％測定值C68.55％ H6.94％ N3.54％ Cl8.71％
實施例8藥物組合物的制備為制備總重量100mg、包含5mg活性成分的片劑，測量下列的物質(涉及一個片劑)多奈哌齊延胡索酸鹽5mg乳糖 47mg玉米淀粉 47mg硬脂酸鎂 1mg將粉末混合物均質化，并壓制成片。
實施例9藥物組合物的制備為制備總重量100mg、包含10mg活性成分的片劑，測量下列的物質(涉及一個片劑)多奈哌齊延胡索酸鹽10mg乳糖 30mg玉米淀粉 59mg硬脂酸鎂 1mg將粉末混合物均質化，并壓制成片。
實施例10藥物組合物的制備為制備總重量100mg、包含25mg活性成分的片劑，測量下列的物質(涉及一個片劑)多奈哌齊延胡索酸鹽25mg
乳糖50mg玉米淀粉24mg硬脂酸鎂1mg將粉末混合物均質化，并壓制成片。
實施例11(比較試驗)多奈哌齊氫溴酸鹽的制備在能夠強烈攪拌的設備中，測量100ml的2-丙醇，將7.6g(20mmoles)的多奈哌齊的堿溶解于其中。向該溶液中加入包含1.62g(20mmoles)的溴化氫的2-丙醇。混懸液在0℃下過濾，并用乙酸乙酯在過濾器上洗滌直至不含母液。
收率8.28g的(89.9％)的白色晶體。
熔點246-247℃分析通式C24H30BrNO3(460.7)計算值C62.61％ H6.57％ Br17.35％ N3.04％測定值C62.33％ H6.55％ Br17.57％ N3.00％實施例12(比較實施例)多奈哌齊硫酸鹽(1∶1)的制備在能夠強烈攪拌的設備中，測量100ml的2-丙醇，將7.6g(20mmoles)的多奈哌齊的堿溶解于其中。向該溶液中加入包含2.45g(20mmoles)的硫酸的2-丙醇。混懸液在0℃下攪拌2小時，并用乙酸乙酯在過濾器上洗滌直至不含母液。
收率8.83g的(92.4％)的白色晶體。
熔點190-195℃分析通式C24H31NO7S(477.6)
計算值C60.36％ H6.54％ N2.93％ S6.71％測定值C59.95％ H6.52％ N2.87％ S6.64％
權利要求
1.利用有機酸形成的通式II的多奈哌齊[(±)-2-[(1-芐基-4-哌啶基)甲基]-5，6-二甲氧基-1-茚滿酮]的酸加成鹽 其中X代表有機酸根。
2.根據權利要求1的通式(II)的鹽，其中X代表有機酸根，例如甲酸、乙酸、丙酸、馬來酸、延胡索酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、丙二酸、草酸、扁桃酸、羥乙酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸或甲磺酸的酸根，優選延胡索酸、馬來酸、甲磺酸、苯磺酸或甲苯磺酸的酸根。
3.多奈哌齊延胡索酸鹽(1∶1)。
4.多奈哌齊馬來酸鹽(1∶1)。
5.多奈哌齊甲磺酸鹽。
6.多奈哌齊苯磺酸鹽。
7.多奈哌齊甲苯磺酸鹽。
8.如權利要求1到7任一項所要求的利用有機酸形成的多奈哌齊的酸加成鹽，其基本上不含通式(III)的(±)-2-[(1-芐基-4-哌啶基)甲基]-5-羥基-6-甲氧基-1-茚滿酮。
9.一種制備如權利要求1到7任一項所要求的多奈哌齊鹽的方法，包括將多奈哌齊的堿在適當的有機溶劑中與需要的有機酸反應，分離所得到的多奈哌齊鹽，并任選用有機溶劑洗滌。
10.如權利要求9所要求的方法，其包括使用量為1.0-1.3摩爾當量，優選1.0摩爾當量的所述有機酸。
11.如權利要求9和10所要求的方法，包括使用作為溶劑的C1-4醇、醚或酯，優選二乙醚、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、2-丙醇或其混合物。
12.藥物組合物，包含根據權利要求1到8的多奈哌齊鹽作為活性成分，與一種或多種在制藥工業中常規使用的載體或輔助物質混合。
13.制備根據權利要求12的藥物組合物的方法，包括將根據權利要求1到8任一項的通式(II)的化合物與藥學可接受的載體和任選的其他輔劑混合，并將該混合物制成蓋侖劑型。
14.根據權利要求1到8任一項的多奈哌齊鹽在制備適合預防或治療與大腦乙酰膽堿的缺乏有關的疾病、阿爾茨海默病或老年癡呆的藥物組合物中的應用。
15.預防或治療與大腦乙酰膽堿的缺乏有關的疾病、阿爾茨海默病或老年癡呆的方法，包括以對需要治療的患者的藥學有效量給患者施用如權利要求1到8任一項所要求的至少一種通式(II)的多奈哌齊鹽。
16.通式(III)的(±)-2-[(1-芐基-4-哌啶基)-甲基]-5-羥基-6-甲氧基-1-茚滿酮。
17.與無機酸，例如硫酸、鹽酸或氫溴酸形成的(±)-2-[(1-芐基-4-哌啶基)甲基]-5-羥基-6-甲氧基-1-茚滿酮的鹽。
全文摘要
本發明涉及利用有機酸形成的多奈哌齊鹽及其制備方法。所述鹽可以用于制備藥物組合物。本發明還涉及制備所述鹽的方法、包含它們的藥物組合物和所述化合物在治療疾病中的應用。
文檔編號A61K31/445GK101039910SQ200580034807
公開日2007年9月19日 申請日期2005年9月12日 優先權日2004年9月15日
發明者T·梅澤伊, G·希米格, G·盧卡奇, M·波爾斯-毛考伊, B·沃爾克, E·莫爾納, V·霍夫曼內－費克特 申請人:埃吉斯藥物工廠