有機化合物的用途的制作方法

專利名稱：有機化合物的用途的制作方法
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本發明一般涉及降鈣素及其在骨生長中的用途。特別的，本發明涉及降鈣素，例如鮭魚降鈣素在有需要的患者中刺激新骨形成的用途。
本發明的降鈣素，例如鮭魚降鈣素、(Asu-1，7)鰻鱺降鈣素或人降鈣素，是由哺乳動物甲狀腺的濾泡旁細胞及鳥類和魚類的后鰓腺分泌的長鏈多肽激素化合物。已知降鈣素主要是有效的破骨細胞性骨吸收的抑制劑，破骨細胞性骨吸收涉及破骨細胞的骨附著和酶降解。例如，隨機化臨床研究表明長期施用鮭魚降鈣素(sCT)可以預防骨丟失，增強脊柱(小梁)的骨質量，降低經絕后婦女骨折的風險(Chesnut CH等.，2000，PROOFStudy Group.Am J Med 109267-76；Trovas GP等.，2002，J Bone MinerRes 17521-7；Reginster JY等.，1994，Eur J Clin Invest 24565-9；Overgaard K等，1992，BMJ 305556-61；Overgaard K，1994，CalcifTissue Int 5582-86)。
骨骼通過產生新骨的成骨細胞與分解或再吸收骨的破骨細胞之間的平衡被不斷重建。在一些疾病病癥和年齡增加的情況下，骨形成和再吸收之間的平衡被破壞；骨以較快的速度被消除。長時間的這種再吸收的不平衡會導致骨結構變弱和骨折的風險更高。
根據本發明現在令人驚奇地發現降鈣素，例如鮭魚降鈣素在臨床研究中發揮全面的骨形成作用(見實施例1)，因為只有骨再吸收標記物被抑制，而骨形成標記物保留。這個發現與一類可降低骨再吸收以及骨形成標記物的血漿水平的稱為二膦酸鹽(bisphophonates)的化合物相反(Garnero P等，Markers of bone resorption predict hip fracture in elderlywomenThe EPIDOS study.J.Bone Miner.Res.1996，11(10)1531-38)。
因此，降鈣素，例如鮭魚降鈣素，尤其適合用于治療嚴重形式的各種骨丟失疾病，包括例如骨質疏松癥，骨量減少，腫瘤(尤其是腫瘤侵襲和骨轉移(BM))，腫瘤誘發的高鈣血((TIH)和多發性骨髓瘤(MM)。
因此，本發明提供了治療需要這樣的治療的患者的嚴重形式的骨丟失疾病的方法，其包括給患者施用有效量的降鈣素，例如鮭魚降鈣素。
因此，本發明提供了刺激需要新骨形成的患者的新骨形成的方法，其包括給患者施用有效量的降鈣素，例如鮭魚降鈣素。
本發明進一步提供了降鈣素，例如鮭魚降鈣素，在制備用于刺激哺乳動物，例如人新骨形成的藥物中的用途。
本發明進一步提供了降鈣素，例如鮭魚降鈣素，在制備用于治療哺乳動物，例如人嚴重形式的骨丟失疾病的藥物中的用途。
本發明還進一步提供了降鈣素，例如鮭魚降鈣素在治療哺乳動物，例如人的嚴重形式的骨丟失疾病的用途。
本發明還進一步提供了降鈣素，例如鮭魚降鈣素在刺激哺乳動物，例如人新骨形成的用途。
優選地本發明用于治療疾病和醫學病癥，其中使用降鈣素，例如鮭魚降鈣素產生總體骨生長作用。例如，本發明可用于治療涉及過度或不適當的骨丟失(例如由于不適當的骨代謝所引起)的疾病和病癥。這樣的疾病和病癥的實例包括嚴重形式的良性疾病和病癥，例如不同發生的骨質疏松癥，牙周病；尤其是惡性疾病如與不同癌癥例如乳癌、前列腺癌、肺癌、腎癌、卵巢癌或骨肉瘤有關的MM、TIH和BM。通常本發明用于治療其他情況的嚴重的骨丟失疾病，其中可使用降鈣素，例如鮭魚降鈣素，例如當降鈣素，例如鮭魚降鈣素在骨折愈合，骨壞死或治療假體松動使用時。降鈣素，例如鮭魚降鈣素尤其可用于治療嚴重形式的骨代謝疾病，包括骨質疏松癥，骨關節炎，其它的炎癥性關節炎，和通常的骨丟失，包括與年齡相關的骨丟失，尤其是牙周病。
因此，本發明涉及降鈣素，例如鮭魚降鈣素，制備用于降低哺乳動物骨折，優選脊柱和股骨折的藥物的用途，所述哺乳動物優選為例如人，更優選具有骨質疏松危險或患有骨質疏松癥，例如嚴重骨質疏松癥的經絕后的婦女。該藥物可以用來增加潛在創傷或實際創傷部位的剛度(stiffness)和/或剛性(toughness)。創傷通常包括骨折、外科創傷、關節置換術、矯形過程等。增加骨的剛度和/或剛性通常包括增加特定骨，例如椎骨和長骨的骨膜下部位的礦物質密度、增加骨的強度等。降低骨折的發生率通常包括與未治療的對照群體相比降低受試者骨折的可能性或實際發生率。此外，股骨礦物質密度可以預測長期的骨折風險(Melton等，J.of Bone andMiner Res，2003；18(2)312-318)。
本發明的方法和用途是對現有的骨丟失疾病治療方法，例如使用二膦酸鹽來預防或抑制骨轉移或過度骨再吸收的發展的方法的改進，也可用于治療炎癥性疾病例如類風濕性關節炎、骨關節炎，以及所有形式的骨質疏松癥和骨量減少。
因此，在本說明書中術語“治療”不僅指嚴重骨丟失疾病的預防性或防止性治療，也包括治愈或治療，尤其是嚴重骨質疏松癥的治療。
因此，在特定的實施方案中本發明提供了治療需要這樣治療的患者的嚴重形式骨丟失疾病的方法，其包括給患者施用有效量的降鈣素，例如鮭魚降鈣素；降鈣素，例如鮭魚降鈣素制備用于治療一種或幾種嚴重形式骨丟失疾病的藥物的用途；或降鈣素，例如鮭魚降鈣素作為一種或幾種嚴重形式骨丟失疾病治療劑的用途。
對于這些適應癥，適當的劑量當然需要根據例如所使用特定的降鈣素，例如鮭魚降鈣素，宿主，施用方式，所治療病癥的性質和嚴重程度而變。然而，在動物中表明通常每天劑量為大約0.001到約0.1mg/kg動物體重可以得到令人滿意的結果。根據本發明，在校大的哺乳動物，例如人中指明的日劑量在大約0.01至大約10mg化合物的范圍內。可以方便地施用，例如以達一天四次的分劑量來施用。降鈣素，例如鮭魚降鈣素可以以任何常規的方式施用，例如口服，如以片劑或膠囊劑形式施用，或腸胃外，例如以注射溶液劑或溶液的形式施用。
另一方面，本發明提供了口服施用的藥物組合物制備治療骨質疏松癥，和/或嚴重骨質疏松癥的藥物的用途，所述組合物包括0.1至3mg的鮭魚降鈣素。更優選的藥物組合物包括小于2.5mg的化合物A，例如包括0.1到2.5mg的化合物A，優選包括0.15mg、0.4mg、0.8mg、1.0mg或2.5mg的化合物A。更優選的是包括0.4到1mg化合物A，例如0.8mg化合物A的藥物組合物。備選地，本發明提供了治療需要這種治療的患者的骨質疏松癥和/或嚴重骨質疏松癥的方法，包括給患者施用0.1至3mg的降鈣素，如鮭魚降鈣素。更優選的治療方法包括小于2.5mg的化合物A，例如包括0.1至2.5mg的化合物A，優選包括0.15mg、0.4mg、0.8mg、1.0mg，或2.5mg的化合物A的治療。更優選的是包含0.4至1mg化合物A，例如0.8mg化合物A的治療。
本發明還提供了用于治療嚴重形式的骨丟失疾病的包含降鈣素，如鮭魚降鈣素，與至少一種藥學載體和稀釋劑的藥物組合物。這種組合物可以采用常規的方法制備。單位劑型可以含有例如大約0.1至大約3mg，優選0.4至1mg的降鈣素，如鮭魚降鈣素。
降鈣素，如鮭魚降鈣素的口服遞送是通常選擇的遞送途徑，因為與其他遞送方式相比，其方便、相對簡單、通常無痛、患者依從性更好。然而，生物學、化學和物理障礙，例如胃腸道變化的pH，強效的消化酶，和無法透過胃腸道膜的活性劑使給哺乳動物口服遞送降鈣素，如鮭魚降鈣素產生問題，例如已經證明口服遞送由哺乳動物甲狀腺的濾泡旁細胞和鳥類和魚類的后鰓腺分泌的長鏈多肽激素降鈣素很困難，這至少部分由于降鈣素在胃腸道沒有足夠的穩定性和不能容易地穿過腸壁運輸入血液。
美國專利號5,773,647和5,866,536描述了用于活性劑、例如具有修飾的氨基酸例如N-(5-氯代水楊酰)-8-氨基辛酸(5-CNAC)，N-(10-[2-羥基苯甲酰]氨基癸酸(SNAD)和N-(8-[2-羥基苯甲酰]氨基)辛酸(SNAC)的肝素和降鈣素的口服遞送的組合物。另外，WO 00/059863公開了式I的二鈉鹽
式I其中R1、R2、R3和R4獨立的是氫、-OH、-NR6R7、鹵素、C1-C4烷基，或C1-C4烷氧基；R5是取代或未取代的C2-C16亞烷基、取代或未取代的C2-C16亞烯基、取代或未取代的C1-C12烷基(亞芳基)、或者取代或未取代的芳基(C1-C12亞烷基)；R6和R7獨立的是氫、氧、或C1-C4烷基；及其水合物和溶劑合物，其對于活性成分，例如降鈣素，如鮭魚降鈣素的口服遞送特別有效。
降鈣素，如鮭魚降鈣素可以作為唯一的活性成分施用或例如，作為佐劑與另一種治療劑(其它藥物)聯合施用。其它藥物的實例包括但是不限于，用于治療或預防骨再吸收疾病，腫瘤性疾病，關節炎，在高濃度的降鈣素，如鮭魚降鈣素存在的情況下惡化的疾病，在降鈣素，如鮭魚降鈣素存在的條件下改善的活動或疾病，用于激活降鈣素，如鮭魚降鈣素在骨細胞中功能；用于抑制降鈣素，如鮭魚降鈣素在癌細胞的功能；用于抑制降鈣素，如鮭魚降鈣素在細胞的表達；用于抑制贅生細胞的生長的藥物。其他藥物可以在施用降鈣素，如鮭魚降鈣素之前、之后或同時施用。在這些實施方案中，降鈣素，如鮭魚降鈣素發揮對患者的治療效果的時間與其他藥物發揮對患者治療效果的時間重疊。
在一個實施方案中，其他藥物對治療和預防骨丟失疾病(例如骨質疏松癥)有用。用于治療和預防骨丟失疾病的其它藥物包括但不局限于其它降鈣素、(Asu-1，7)鰻鱺或人降鈣素、二膦酸鹽(例如，eitodronate、氨羥二磷酸二鈉、阿侖特羅、利塞膦酸鈉、唑來膦酸、伊班膦酸鹽、氯屈膦酸二鈉或替魯膦酸鈉)，選擇性雌激素受體調節劑(SERMs)，例如他莫昔芬、雷洛昔芬、甲羥孕酮、甲硝唑和三烯高諾酮，副甲狀腺激素(“PTH”)或其片斷或類似物，釋放內源性PTH的化合物(例如，PTH釋放化合物)和降鈣素片斷或其類似物。
在另一個實施方案中，其他藥物對于治療或預防腫瘤性疾病有用。在一個實施方案中，其他藥物用于治療或預防癌癥(例如乳腺癌、卵巢癌、子宮癌、前列腺癌或下丘腦癌)。用于治療或預防癌癥或腫瘤性疾病的其它藥物包括但不局限于烷化劑(例如亞硝基脲)、抗代謝藥(例如甲氨喋呤或羥基脲)、依托泊苷、campathecin、博來霉素、阿霉素，柔紅霉素、秋水仙堿、依立替康、喜樹堿、環磷酰胺、5-氟尿嘧啶、順鉑、碳鉑、甲氨喋呤、曲美沙特、艾比特思(erbitux)、沙立度胺、紫杉酚、長春花生物堿(例如長春堿或長春新堿)或微管穩定劑(例如埃坡霉素)。
用于癌癥的治療或預防的癌癥的其它藥物的進一步例證性的實例包括但不限于異唑醋酸；阿克拉霉素；鹽酸阿考達唑；山油柑堿；阿多來新；阿地白介素；六甲密胺；丙氨肽霉素；醋酸雙氫胺蒽醌；氨魯米特；胺苯吖啶；阿那曲唑；氨茴霉素；門冬酰胺酶；曲林菌素；氮雜胞苷；氮替派；阿佐霉素；巴馬司他；芐替哌；比卡魯胺；鹽酸必桑郡；二甲磺酸雙奈法德；比折來新；硫酸博來霉素；布喹那鈉；溴匹利明；白消安；放線菌素C；卡普睪酮；卡拉酰胺；卡貝替姆；碳鉑；卡氮芥；鹽酸卡柔比星；卡折來新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西羅里霉素；順鉑；克拉屈濱；甲磺酸克雷斯托；環磷酰胺；阿糖胞苷；達卡巴嗪；更生霉素；鹽酸柔紅霉素；脫氧氮雜胞苷；右奧馬鉑；地扎呱寧；甲磺酸地扎呱寧；地吖醌；多西他賽；阿霉素；鹽酸阿霉素；著洛西芬；檸檬酸著洛西芬；丙酸屈他雄酮；偶氮霉素；依達曲沙；鹽酸依洛尼塞；依沙蘆星；恩絡鉑；苯環丙炔酯；依匹哌啶；鹽酸表柔比星；厄布洛唑；鹽酸依索比星；雌莫司汀；磷酸雌莫司汀鈉；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺；鹽酸法曲唑；法扎拉濱；維甲酰酚胺；氟尿苷；磷酸氟達拉濱；氟尿嘧啶；氟環胞苷；磷喹酮；福司曲星鈉；吉西他濱；鹽酸吉西他濱；羥基脲；鹽酸伊達比星；異環磷酰胺；依莫佛新；ImiDs；白細胞介素II(包括重組的白介素II或rIL2)；干擾素2a；干擾素α-2b；干擾素α-n1；干擾素α-n3；干擾素β-1a；干擾素γ-1b；異丙鉑；鹽酸依立替康；醋酸蘭瑞肽；來曲唑；醋酸亮丙瑞林；鹽酸利阿唑；洛美曲索鈉；羅氮芥；鹽酸洛索蒽醌；馬丙考；美登素；鹽酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美侖孕酮；苯丙氨酸氮芥；美洛格瑞；巰嘌呤；甲氨喋呤；甲氨喋呤鈉；四甲尿烷亞胺；美妥替哌；米汀多酰胺；mitocarcin；絲裂紅素；絲林霉素；絲裂馬菌素；絲裂霉素；絲裂帕菌素；米托坦；鹽酸米托蒽醌；麥考酚酸；洛可達唑；諾加拉霉素；奧馬鉑；亞磺酰吡啶；紫杉醇；天門冬酰胺酶；佩利霉素；戊氮芥；硫酸培來霉素；哌磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；鹽酸必散特隆；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆鈉；泊非霉素；松龍苯芥；鹽酸甲基芐肼；嘌呤霉素；鹽酸嘌呤霉素；吡唑霉素；利波腺苷；洛太米特；沙芬戈；鹽酸沙芬戈；SelCid；甲環亞硝脲；雙曲秦；磷乙酰天冬氨酸鈉；稀疏霉素；鹽酸螺旋鍺；螺旋氮芥；順螺鉑；鏈黑霉素；鏈脲霉素；磺氯苯脲；他利霉索；替可加蘭鈉；喃氟啶；鹽酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；臺羅西隆；睪內酯；硫咪嘌呤；硫鳥嘌呤；替莫唑胺；替莫唑胺；噻替哌；噻唑呋林；替拉扎明；檸檬酸托瑞米芬；甲基諾龍；磷酸曲西瑞賓；曲美沙特；三甲曲沙葡萄醛酯；曲普瑞林；鹽酸妥布氯唑；尿嘧啶氮芥；烏瑞替哌；伐普肽；維替泊芬；維替泊芬；硫酸長春堿；硫酸長春新堿；長春花堿酰胺；長春地辛；硫酸長春地辛；硫酸長春匹定；硫酸長春苷酯；硫酸環氧長春堿；酒石酸長春烯堿；硫酸異長春堿；硫酸長春氮芥；伏羅唑；折尼拉汀；新制癌菌素；鹽酸佐柔比星。
用于癌癥的治療或預防的其它藥物包括但不局限于20-表-1，25二羥基維生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龍；阿克拉霉素；酰基富烯；adecypenol；阿多來新；阿地白介素；ALL-TK拮抗劑；六甲密胺；安巴司丁；amidox；阿米斯丁；氨基乙酰丙酸；氨柔比星；胺苯吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心蓮內酯；血管生成抑制劑；拮抗劑D；拮抗劑G；安雷利克斯；抗背部化形態發生蛋白-1；抗雄激素物質，前列腺癌；雌激素對抗劑；抗瘤酮；甘氨酸艾菲地可寧；凋亡基因調節劑；凋亡調節劑；脫嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脫氨基酶；asulacrine；阿他美坦；阿曲氮芥；海洋環肽1；海洋環肽2；海洋環肽3；阿扎司瓊；阿扎毒素；重氮酪氨酸；漿果赤霉素III衍生物；balanol；巴馬司他；BCR/ABL拮抗劑；苯并二氫卟酚；苯并吡喃酮；苯甲酰星形孢菌素；β-內酰胺衍生物；β-alethine；β-clamycin B；樺木腦酸；bFGF抑制劑；比卡魯胺；必桑郡；bisaziridinylspermin；雙奈法德；bistratene A；比折來新；breflate；溴匹利明；布朵替坦；丁硫氨酸亞砜胺；鈣泊三醇；calphostin C；喜樹堿衍生物；金絲雀痘IL-2；卡培他濱；氨甲酰-氨基-三唑；羧基氨基三唑；CaRestM3；CARN 700；軟骨源抑制劑；卡折來新；酪蛋白激酶抑制劑(ICOS)；細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑(例如flavopiridol A，tryprostatin B，p19ink4D)；周期依賴激酶抑制劑(例如，roscovitine，olomucine和嘌呤類似物)；MAP激酶抑制劑(CNI-1493)；澳粟精胺；天蠶抗菌肽B；西曲瑞克；chlorlns；氨苯磺胺氯喹啉；西卡前列素；順卟啉；克拉屈濱；氯米芬類似物；克霉唑；collismycin A；collismycin B；考布他汀A4；考布他汀類似物；conagenin；crambescidin 816；克雷斯托；念珠藻環肽8；念珠藻環肽A衍生物；curacin A；環戊烷蒽醌；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞苷ocfosfate；溶細胞因子；磷酸己烷雌酚；達昔單抗；脫氧氮雜胞苷；脫氫代代寧B；地洛瑞林；地塞米松；右異環磷酰胺；右丙亞胺；右維拉帕米；地吖醌；代代寧B；didox；diethylnorspermine；二氫-5-氮雜胞苷；二氫紫杉酚；9-；dioxamycin；二苯基螺旋氮芥；多西他賽；二十二烷醇；多拉司瓊；脫氧氟尿苷；著洛西芬；屈大麻酚；duocarmycin SA；依布硒；依考莫司汀；依地福新；依決可單抗；艾佛鳥氨酸；欖香烯；乙嘧替氟；表柔比星；依立雄胺；雌莫司汀類似物；雌激素激動劑；雌激素拮抗劑；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法曲唑；法扎拉濱；維甲酰酚胺；非格司亭；非那雄胺；flavopiridol；氟卓斯汀；fluasterone；氟達拉濱；鹽酸fluorodaunorunicin；伏芬尼美司；福美司坦；佛司曲辛；福替目丁；gadolinium texaphyrin；硝酸鎵；加洛他濱；加尼瑞克；明膠酶抑制劑；吉西他濱；谷胱甘肽抑制劑；hepsulfam；heregulin；六甲撐二乙酰胺；金絲桃素；伊班膦酸；伊達比星；艾多昔芬；伊決孟酮；依莫佛新；伊洛馬司他；咪唑吖啶酮；咪喹莫特；免疫促進肽；胰島素樣生長因子受體-1抑制劑；干擾素激動劑；干擾素；白細胞介素；碘芐胍；碘阿霉素；4-甘薯黑疤霉醇；伊羅普拉；伊索格拉定；isobengazole；isohomohelicondrin B；伊他司瓊；jasplakinolide；kahalalide F；片螺素N-三乙酸鹽；生長妥林；leinamycin；來格司亭；硫酸香菇多糖；leptolstatin；來曲唑；白血病抑制因子；白細胞α干擾素；亮丙瑞林+雌激素+黃體酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；線性多胺類似物；親脂二糖肽；親脂鉑化合物；lissoclinamide 7；洛巴鉑；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼達明；洛索蒽醌；洛伐他汀；羅唑利賓；勒托替康；lutetium texaphyrin；lysoylline；溶解肽；美登素；mannostatin A；馬馬司他；馬丙考；脈絲平；基質溶解因子抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；美洛格瑞；硫巴妥苯胺；美替瑞林；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制劑；米非司酮；米替福星；米立司亭；錯配雙鏈RNA；丙米腙；二溴衛矛醇；絲裂霉素類似物；胺硝萘酞胺；mitotoxin成纖維細胞生長因子-肥皂草毒蛋白；米托蒽醌；莫法羅汀；莫格拉司替姆；單克隆抗體；人絨毛膜促性腺激素；單磷酰脂質A+myobacterium細胞壁sk；單哌潘生丁；多藥物抗性基因抑制劑；基于多瘤抑制劑-1的療法；芥子抗癌劑；mycaperoxide B；分枝桿菌細胞壁提取物；myriaporone；N-乙酰地那林；N-取代苯酰胺類；奈法瑞林；那瑞替噴；納洛酮+噴他佐辛；napavin；naphterpin；納妥格拉斯丁；奈達鉑；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性肽鏈內切酶；尼魯米特；nisamycin；氧化氮調節劑；一氧化二氮抗氧化劑；nitrullyn；O6苯甲基鳥嘌呤；奧曲肽；okicenone；寡核苷酸；奧那斯酮；昂丹司瓊；昂丹司瓊；oracin；口腔細胞因子誘導物；奧馬鉑；奧沙特隆；奧沙利鉑；oxaunomycin；紫杉醇；紫杉醇類似物；紫杉醇衍生物；palauamine；棕櫚酰根霉素；帕米膦酸；人參炔三醇；巴洛米芬；三羥水楊胺；泊澤尼普定；天門冬酰胺酶；培得星；木聚硫鈉；噴司他丁；pentrozole；潘氟隆；哌磷酰胺；紫蘇子醇；phenazinomycin；乙酸苯酯；磷酸酶抑制劑；溶血鏈球菌Su；鹽酸匹羅卡品；吡喃阿霉素；吡曲克辛；placetin A；placetin B；纖溶酶原激活物抑制劑；鉑復合物；鉑化合物；鉑-三胺復合物；卟吩姆鈉；泊非霉素；潑尼松；丙基雙吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶體抑制劑；基于蛋白A的免疫調節劑；蛋白激酶C抑制劑，microalgal；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑；嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑；紅紫素；吡唑啉吖啶；吡醇羥乙酯化的血紅蛋白聚氧乙烯綴合物；raf拮抗劑；雷替曲塞；雷莫司瓊；維甲酸(例如，9-順式RA)；組蛋白去乙酰基酶抑制劑(例如丁酸鈉，suberoylanilide hydroxamicacid)；TRAIL；ras法呢基蛋白轉移酶抑制劑；ras抑制劑；ras-GAP抑制劑；去甲基的雷替尼卜定；錸Re 186羥乙磷酸；根霉素；核酶；RII維胺酯；洛太米特；羅希吐堿；胞壁酰基二肽；羅喹美克；rubiginone B1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；sarcophytol A；沙格司亭；Sdi 1模擬物；司莫司汀；老化衍生抑制因子1；有義寡核苷酸；信號轉導抑制劑；信號轉導調節劑；單鏈抗原結合蛋白；西作非蘭；索布佐山；硼卡鈉；苯乙酸鈉；solverol；生長調節素結合蛋白；索納明；膦門冬酸；spicamycinD；螺旋氮芥；斯耐潘定；spongistatin 1；角鯊胺；干細胞抑制劑；干細胞分裂抑制劑；stipiamide；溶基質蛋白酶抑制劑；sulfinosine；強效血管活性腸肽拮抗劑；suradista；蘇拉明；苦馬豆堿；合成氨基葡聚糖；他莫司汀；甲硫氨酸他莫昔芬；塔羅氮芥；他佐羅汀；替可加蘭鈉；喃氟啶；tellurapyrylium；端粒酶抑制劑；替莫泊芬；替莫唑胺；替莫唑胺；替尼泊苷；tetrachlorodecaoxide；tetrazomine；thaliblastine；噻可拉林；血小板生成素；血小板生成素模擬物；胸腺法新；胸腺生成素受體激動劑；胸腺曲南；促甲狀腺激素；錫本紫紅素乙酯；替拉扎明；二氯環戊二烯鈦；topsentin；托瑞米芬；全能干細胞因子；翻譯抑制因子；維甲酸；三乙酰基尿苷；曲西瑞賓；曲美沙特；曲普瑞林；托烷司瓊；妥羅雄脲；酪氨酸激酶抑制劑；tyrphostins；UBC抑制劑；烏苯美司；尿生殖管源的生長抑制因子；尿激酶受體拮抗劑；伐普肽；variolin B；載體系統，紅細胞基因治療；維拉雷瑣；藜蘆明；verdins；維替泊芬；長春烯堿；vinxaltine；vitaxin；伏羅唑；扎諾特隆；折尼拉汀；亞芐維C；凈司他丁替馬拉美。優選的抗腫瘤藥是5-氟尿嘧啶和亞葉酸。
根據前述，在進一步的方面本發明還提供如上定義的方法，包括共同施用，例如相伴隨或順序地施用治療有效量的降鈣素，例如鮭魚降鈣素，和至少一種第二種藥物，所述的第二種藥物是對抗骨丟失疾病的治療劑，例如上文指出的藥物。
或者，治療組合，例如藥盒(＝包裝)，其包括治療有效量的a)降鈣素，例如鮭魚降鈣素，b)至少還有一種選自抗骨丟失疾病治療劑的第二種藥物，例如上文指出的藥物。該藥盒可包括其施用的說明書，例如可包括說明鮭魚降鈣素的用量應該為0.1mg至2.5mg的降鈣素，例如鮭魚降鈣素，優選為0.4mg至1.0mg的降鈣素，例如鮭魚降鈣素的說明書。
在將降鈣素，例如鮭魚降鈣素與其它抗骨丟失疾病的治療劑聯合施用時，共同施用的組合化合物的劑量當然將會根據所使用的輔助藥物的類型，例如其是否為二膦酸鹽，SERM，降鈣素，PTH，PTH片斷或PTH類似物或其它藥物，所使用的具體藥物，所治療的病癥等而變。包括降鈣素，例如鮭魚降鈣素和第二種藥物的藥物組合物可以采用常規的方法制備。本發明的組合物可采用任何一種常規的途徑施用，例如腸胃外，例如以可注射的溶液(例如唑來膦酸)或混懸液形式施用，或腸內途徑，優選口服(例如化合物A，參見上文)，例如以片劑或膠囊劑形式施用。
與降鈣素，例如鮭魚降鈣素有關的術語“有效量”，指能夠治療骨丟失疾病的劑量，尤其是嚴重的骨丟失疾病，優選嚴重的骨質疏松癥，優選絕經后婦女嚴重的骨質疏松癥，腫瘤性疾病，關節炎，在組織蛋白酶K活性存在條件下惡化的疾病，或在組織蛋白酶K抑制因子存在條件下得到改善的疾病；激活骨細胞中組織蛋白酶K的功能；抑制癌細胞中組織蛋白酶K的功能；抑制細胞中組織蛋白酶K的表達；抑制贅生細胞的生長的疾病。
與另一種治療劑相聯系的術語“有效量”指能夠治療或預防骨丟失疾病的劑量，尤其是嚴重的骨丟失疾病，優選嚴重的骨質疏松癥，優選絕經后婦女嚴重的骨質疏松癥，腫瘤性疾病，關節炎，在雌激素存在條件下加劇的疾病，或在降鈣素，例如鮭魚降鈣素存在條件下得到改善的疾病；激活骨細胞中降鈣素，例如鮭魚降鈣素的功能；抑制癌細胞中降鈣素，例如鮭魚降鈣素的功能；抑制細胞中降鈣素，例如鮭魚降鈣素的表達；或抑制贅生細胞的生長而降鈣素，例如鮭魚降鈣素發揮其治療或預防作用的疾病。
“嚴重的骨丟失疾病”指如上定義的嚴重形式的骨丟失疾病或指幾種嚴重形式的骨丟失疾病。
根據世界衛生組織(WHO)規定應這樣理解“嚴重的骨質疏松癥”，即嚴重的骨質疏松癥在以下情況下被認為存在骨礦物質含量在年輕成年人的平均值以下超過2.5SDs，而且至少存在一種所稱作的脆性骨折(假定與骨質疏松癥有關的骨折，因為它的發生是由于輕微創傷)。
術語“骨礦物質密度”或BMD指測定的特定的骨面積中礦物質量。礦物質量越多，骨密度越大。礦物質以克進行量度；測定的面積為平方厘米-BMD可描述為每平方厘米的克數。
術語“T-得分”是把骨密度與健康的35歲年輕成年婦女的平均值作比較而得出。T-得分以稱為標準差(SD)的統計學測量為基礎，SD反應了與平均得分的差異。
“患者”可以是動物，包括但是不局限于例如哺乳動物，包括人、例如奶牛、猴子、馬、綿羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠，優選是人。
通過以下實施例作為例證對本發明做進一步描述。
實施例實施例1 男性血清CTX-I和口服鮭魚降鈣素血清CTX-I或CrossLaps(Nordic Bioscience Diagnostics A/S，cat.no.4CRL4000)是一種定量評價骨再吸收的酶免疫分析法，已經被FDA批準。它以抗來源于1型膠原C-端肽的EKAHD-β-GGR氨基酸序列的兩種高度特異性的單克隆抗體為基礎。天冬氨酸殘基(D)是β-異構化的。將標準品、對照或未知的血清樣品移液到包被鏈霉抗生物素蛋白的適當的微量滴定孔中，隨后加入生物素化的抗體和過氧化物酶結合的抗體的混合物。然后，產生CTX抗原、生物素化的抗體和過氧化物酶綴合的抗體之間的復合體，該復合體通過生物素化的抗體結合到鏈霉抗生物素蛋白表面。這一步后，在室溫溫育，排空微孔并沖洗。加入顯色底物，用硫酸中止顯色反應。最后，測定吸光度。
口服鮭魚降鈣素(SCT)對CTX-I的血清水平的影響通過在五周期的交叉設計中隨機安排研究參與者(八位男性志愿者)接受三次單劑量SCT，verum靜脈內輸注SCT或安慰劑來進行研究(該研究在Buchlin等，J BoneMiner Res.，(2002)；171478-1485有詳細描述)。
在口服和iv SCT后，血清CTX-I表現出骨吸收的顯著劑量依賴性抑制作用，在治療后2-4達到最低點，治療后24小時逐漸恢復到治療前水平。
實施例2 絕經后婦女中血清CTX-I/N-MID骨鈣蛋白和口服降鈣素N-MID骨鈣蛋白ELISA(Nordic Bioscience Diagnostics A/S，cat.no.3OSC4000)是一種定量評價骨形成的酶免疫吸附分析，已經被FDA批準。它基于兩種高度特異性的抗人骨鈣蛋白的單克隆抗體的應用。使用識別中央區(氨基酸20-29)的抗體作為捕獲抗體并將識別N-末端區(氨基酸10-16)的過氧物酶綴合的抗體用于檢測。除了完整的骨鈣蛋白(氨基酸1-49)，還檢測了N-末端-中間片段(氨基酸1-43)。將標準品、對照和未知的血清樣品移液到包被鏈霉抗生物素蛋白的適當的微量滴定孔中，隨后加入生物素化的抗體和過氧化物酶綴合的抗體的混合物。在室溫溫育2小時后，洗滌微孔。加入顯色底物，用硫酸中止顯色反應。最后，測定吸光度。
在多中心、隨機化、雙盲法、安慰劑作對照和劑量分級的包括277位55-85歲研究參與者的臨床試驗中測試了絕經后婦女CTX-I和N-MID骨鈣蛋白對SCT的響應(該研究詳見Tankó等.，J Bone Miner Res.，inprint)。研究參與者接受了活性治療(日劑量0.15、0.4、1.0mg或每隔一日2.5mg或1.0mg)或安慰劑三個月，經常測定在藥物施用前24小時內和施用后一個月和三個月的血清CTX-I和N-MID骨鈣蛋白。
首次給藥后，與安慰劑組相比，血清CTX-I呈劑量依賴性減少(由基線減少60.8到81.8％)。然而，N-MID骨鈣蛋白的變化不顯著。這些數據表明SCT在保持骨形成的同時抑制骨的再吸收。
權利要求
1.治療需要這樣治療的患者中嚴重形式的骨丟失疾病的方法，其包括對患者施用有效量的降鈣素，例如鮭魚降鈣素。
2.降鈣素，例如鮭魚降鈣素在制備用于治療嚴重形式的骨丟失疾病的藥物中的用途。
3.用于治療嚴重形式的骨丟失疾病的藥物組合物，其摻入作為活性劑的降鈣素，例如鮭魚降鈣素。
4.根據前述任一項權利要求的方法、用途或組合物，其中所述疾病是嚴重形式的骨質疏松癥。
5.根據前述任一項權利要求的方法、用途或組合物，其中所述疾病是絕經后婦女中嚴重的骨質疏松癥。
6.口服藥物組合物用于生產治療骨質疏松癥的藥物的用途，所述組合物包含小于2.5mg的鮭魚降鈣素。
7.根據權利要求6的用途，其中所述組合物包含0.4mg至1.0mg的鮭魚降鈣素。
8.口服藥物組合物用于生產治療嚴重骨質疏松癥的藥物的用途，所述組合物包含小于2.5mg的鮭魚降鈣素。
9.治療需要這樣治療的患者中骨質疏松癥的方法，其包括對患者施用小于2.5mg的鮭魚降鈣素。
10.治療需要這樣治療的患者中嚴重骨質疏松癥的方法，其包括對患者施用小于2.5mg的鮭魚降鈣素。
全文摘要
本發明一般涉及降鈣素及其在骨生長中的用途。特別地，本發明涉及降鈣素，例如鮭魚降鈣素在需要其的患者中刺激新骨形成的用途。
文檔編號A61K38/22GK101035556SQ200580033949
公開日2007年9月12日 申請日期2005年10月10日 優先權日2004年10月12日
發明者M·阿茲里亞, C·克里斯蒂安森 申請人:諾瓦提斯公司, 諾迪克生物科學有限公司