治療微生物感染的利福霉素衍生物的制作方法

專利名稱：治療微生物感染的利福霉素衍生物的制作方法
背景技術：
本申請要求了于2004年7月22日提交的標題為“具有改善的目標選擇性的4H-4-氧代喹嗪衍生物”的臨時申請序號為60/590,190的US申請的優先權，其全部內容在這里都被引入作為參考。
本發明一方面涉及一種具有抗微生物活性的新型利福霉素衍生物、包含所說化合物的組合物、以及用于治療和預防微生物感染的方法。本發明的化合物表現出有效的抗微生物活性并且對耐藥的細菌具有改善的活性。本發明的化合物特別是涉及一系列與4H-4-氧代喹嗪甲酸共價連接的利福霉素類物質并且證明其對耐藥的細菌具有抗菌活性。
本發明的化合物在化學上被設計為通過將衍生自利福霉素和4H-4-喹嗪甲酸的雜交的分子化學連接來尋求解決耐藥性問題。這些化合物具有通過穩定的二價連接物被連接到一起的有效的抗細菌藥效基團。其表現出耐受性頻率降低，并且減緩或消除了耐藥性的形成。
利福霉素屬于一類有效靶向于細菌RNA聚合酶的抗生素。已經研制了許多半合成的利福霉素衍生物如利福平、rifabutin和rifapetine作為治療劑并且其目前被用于治療結核和其它微生物感染(Farr，利福霉素類)。但是，與利福霉素類抗微生物劑有關的一種主要問題是由于RNA聚合酶中的突變而使得形成微生物耐藥性的頻率很高。因此，僅將利福霉素類物質用于聯合治療中以將這類藥物形成的耐藥性最小化。
喹諾酮類物質是一類既靶向于細菌DNA回旋酶又靶向于拓撲異構酶IV的有效抗微生物劑。這些物質已經被廣泛用于臨床并且是具有覆蓋了革蘭氏陽性和革蘭氏陰性病原體的廣譜活性的口服和胃腸外都有效的物質。與喹諾酮類物質有關的一種主要問題是其在一些常見的細菌病原體中迅速形成耐藥性。為了尋求解決耐藥性問題，引入了新一代喹諾酮類物質并且目前正在對其進行研制。最近又介紹了一系列4H-4-氧代喹嗪化合物(Li，Q.；Mitscher，L.A.；Shen，L.Med.Res.Rev.，2000，20，231-293)。該系列的化合物具有有效的抗微生物活性并且對喹諾酮耐藥性具有改善的活性。
還可參考PCT申請WO 03/045319 A2，其公開了通過將利福霉素與治療藥物相連而形成的利福霉素衍生物以及這些衍生物作為傳遞治療藥物的載體的應用。但是，該參考文獻沒有用特定的實施例證明將喹諾酮類物質或4H-4-氧代喹嗪甲酸引入到利福霉素框架中。
概述 本發明涉及通式I的化合物(氫醌或相應的醌(C1-C4)形式)或其鹽、水合物或前體藥物 其中優選的R包括氫或乙酰基；L是一種連接物，其中優選的連接基團選自1至5個如

圖1所示結構元素的任何組合，前提是L不是 其中R1是H、甲基或烷基。
這些化合物是新型的并且具有有價值的抗生素性質。其可用于控制或預防哺乳動物(既包括人又包括非人動物)的感染性疾病。其特別是表現出顯著的抗細菌活性，尤其是對具有多重耐藥性的微生物菌株具有活性。所述化合物也可與顯示出協同或加合效應的已知的抗細菌活性物質聯合給藥。其實例有β-內酰胺類，如頭孢曲松；唑烷酮類，如利奈唑胺；抗細菌的肽類，如萬古霉素、dalbavancin；和多粘菌素B。
本發明另一方面包括一種治療個體的微生物感染的方法；其中所說的個體是動物王國中的任何一類。所說的微生物感染可能是由細菌或微生物造成的。術語“個體”更特定地指的是人和動物，其中所說的動物可以是寵物(例如貓、狗等)；做工動物(例如馬、牛等)；食肉性動物(雞、魚、羔羊、豬等)；以及現有技術中已知的所有其它動物。所說的方法包括給患有微生物感染的個體使用有效量一種或多種本發明的化合物。
附圖簡要描述 圖1表示一組是L的優選結構組分的連接結構元素； 圖2表示制備通式I的化合物的流程圖A； 圖3表示制備另一組通式I的化合物的流程圖B； 圖4表示制備另一組通式I的化合物的流程圖C。
優選實施方案的詳細描述術語 這里所用的術語“烷基”指的是飽和、直鏈或支鏈烴基。低級烷基包括C1至C10。優選低級烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異-丙基、正-丁基、異-丁基、叔-丁基、新-戊基、和正-己基。本發明的烷基可任選地被1-3個取代基所取代。
這里所用的術語“前體藥物”指的是適用于人和動物、具有可接受的毒性、刺激性、過敏反應等、具有合理的效益/風險比例、并且對其所需應用有效的本發明化合物的前體藥物。這里所用的術語“前體藥物”表示可以在體內轉化成上面所定義的有效化合物的化合物。
這里所用的術語“鹽”指的是適用于人和動物、具有可接受的毒性、刺激性、過敏反應等、具有合理的效益/風險比例的這些鹽。可藥用的鹽在現有技術中是眾所周知的。所說的鹽可以在本發明化合物分離和純化的最后步驟中在原位進行制備或者可以通過將本發明的化合物與酸或堿進行反應來獨立地進行制備。可藥用鹽的實例有與無機酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、和硫酸或者有機酸如醋酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、或丙二酸形成的氨基的鹽。可藥用鹽的實例有與無機堿如氫氧化鈉、碳酸鈉、磷酸鈉等形成的酸的鹽。其它金屬堿包括鋰、鉀、鈣、和鎂鹽。另外的可藥用的鹽還包括與反荷離子如鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低級烷基磺酸鹽、和芳基磺酸鹽形成的銨陽離子。
縮寫 這里所用的縮寫具有本領域技術人員已知的含義。具體而言，Ac表示乙酰基，Aoc表示烯丙氧基羰基，Boc表示t-丁氧基羰基，Bn表示芐基，Bu表示丁基，Bz表示苯甲酰基，Cbz表示芐氧基羰基，CDI表示羰基二咪唑，DCM表示二氯甲烷，DMAP表示4-N，N-二甲基氨基吡啶，DME表示1，2-二甲氧基乙烷，DMF表示N，N-二甲基甲酰胺、DMSO表示二甲基亞砜，Et表示乙基，EtOAc表示乙酸乙酯，Me表示甲基，MEM表示2-甲氧基乙氧基甲基，MOM表示甲氧基甲基，NMP表示N-甲基吡咯烷酮，Ph表示苯基，Pr表示丙基，TEA表示三乙胺，TFA表示三氟醋酸，TFAA表示三氟醋酸酐，THF表示四氫呋喃，TMS表示三甲基甲硅烷基，和Ts表示對-甲苯磺酰基。
本發明的一個實施方案是一系列具有通式I的化合物(醌或氫醌型)或其鹽、水合物或前體藥物，
其中優選的R包括氫或乙酰基；L是一種連接物，其中優選的連接基團選自1至5個如圖1所示結構元素的任何組合，前提是L不是 其中R1是H、甲基或低級烷基。
組合物 本發明的化合物是式I的利福霉素衍生物。在一方面，本發明的化合物包含許多不對稱中心或幾何中心。在一些情況中，可以將一個或多個不對稱或幾何中心轉化成其相反的構型。這些立體異構體都在本發明的范圍內。下面的實施例僅僅是為了進行說明，并不是要用其對本發明的范圍進行限制。
個體給藥 本發明的藥物組合物包含治療有效量的與一種或多種可藥用載體一起配制的本發明的化合物。可注射的制劑是用適宜的分散劑或潤濕劑和混懸劑根據已知的現有技術來進行制備的。無菌的可注射制劑還可以是位于無毒的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌的注射溶液或乳劑，例如，為位于1，3-丁二醇中的溶液形式。可以使用的可藥用基質和溶劑有水、林格氏溶液，U.S.P.和等滲的氯化鈉溶液。此外，還常用無菌的不揮發油作為溶劑或混懸介質。例如可以通過用截留細菌的濾器進行過濾或者通過在無菌的固體形式的組合物(其可以在使用前被溶解或分散于無菌的水或其它可注射的無菌介質中)中混入滅菌劑來對所說的可注射制劑進行滅菌。為了延長藥物的作用，常常希望通過皮下或肌內注射來減緩藥物的吸收。可以通過使用水溶性差的晶體或無定形物質的液體混懸液來實現這一點。藥物的吸收速率則取決于其溶出速率，而其溶出速率又可能取決于結晶大小和晶型。或者，可以通過將所說的藥物溶解或混懸于油性基質中來延遲被胃腸外給藥的藥物的吸收。可以通過形成藥物在可生物降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中的微囊基質來制備可注射的儲庫形式。根據藥物與聚合物的比例和所用特定聚合物的性質，可以控制藥物的釋放速率。其它可生物降解聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。還可以通過將藥物捕獲在與機體組織相容的脂質體或微乳中來制備可注射的儲庫制劑。
用于直腸或陰道給藥的組合物優選地是栓劑，其可以通過將本發明的化合物與在環境溫度下是固體，但是在機體溫度下是液體并因此在直腸或陰道腔中熔化并釋放所說活性化合物的無刺激性的適宜賦形劑或載體如可可豆脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合到一起來進行制備。
用于口服給藥的液體劑型包括可藥用的乳劑、微乳、溶液、混懸液、糖漿和酏劑。除所說的活性化合物外，該液體劑型還可包含本領域常用的惰性稀釋劑如，例如，水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油類、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯、以及其混合物。除惰性稀釋劑外，所說的口服組合物還可包括助劑如潤濕劑、乳化和混懸劑、甜味劑、矯味劑、和香味劑。
用于口服給藥的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉末、和顆粒。在該類固體劑型中，將所說的活性化合物與至少一種可藥用的惰性賦形劑或載體如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和下面的賦形劑混合到一起1)填充劑或膨脹劑如淀粉類、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和硅酸，2)粘合劑如羧基甲基纖維素、藻酸鹽類、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、和阿拉伯膠，3)濕潤劑如甘油，4)崩解劑如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽、和碳酸鈉，5)溶液阻滯劑如石蠟，6)吸收促進劑如季銨化合物，7)潤濕劑如鯨蠟醇和甘油單硬脂酸酯，8)吸收劑如高嶺土和皂土，和9)潤滑劑如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉、以及其混合物。在膠囊、片劑和丸劑的情況中，所說的劑型還可包括緩沖劑。使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的賦形劑，相似類型的固體組合物還可被用作軟和硬填充明膠膠囊中的填充劑。可以用包衣和殼體如腸包衣以及藥物制劑領域中眾所周知的其它包衣來對片劑、糖錠劑、膠囊、丸劑、和膠囊的固體劑型進行制備。其可任選地包含不透明劑并且也可以是僅或者優選地在腸道的某些部分任選地以延遲的方式釋放所說的活性成分的組合物。可以使用的包埋組合物的實例包括聚合物和蠟類。所說的活性化合物還可以為具有一種或多種上述賦形劑的微囊包封形式。
用于本發明化合物的局部或經皮給藥的劑型包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、粉末、溶液、噴霧、吸入劑或貼劑。將所說的活性組分在無菌條件下與可藥用的載體以及可能需要的任何所需防腐劑或緩沖劑混合到一起。在本發明的范圍內還包括眼用制劑、滴眼劑、眼用軟膏、粉末和溶液。所說的軟膏、糊劑、乳膏和凝膠除本發明的活性化合物外，還可以包含賦形劑如動物和植物脂類、油類、蠟類、石蠟類、淀粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇類、硅酮類、皂土類、硅酸、滑石粉和氧化鋅、或其混合物。
粉末和噴霧除本發明的化合物外，還可包含賦形劑如乳糖、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉末、或這些物質的混合物。噴霧還可包含常規推進劑如氯氟烴類。
經皮貼劑具有可以提供化合物向機體的受控傳遞的另外的優點。該類劑型可以通過將所說的化合物溶解或分散于適宜的介質中來進行制備。還可以用吸收增強劑來增加所說化合物通過皮膚的通量。可以通過提供一種控速膜或將所說的化合物分散于聚合物基質或凝膠中來控制其速率。
根據本發明的治療方法，可以通過以獲得所需治療作用所必需的該類數量和時間給所說的患者使用治療有效量本發明的化合來治療或預防患者如人或動物的細菌感染。術語本發明化合物的“治療有效量”指的是在適用于任何醫學治療的合理的益處/風險比下足以用于治療細菌感染的化合物的數量。但是，應當清楚的是，本發明化合物和組合物的每日總用量將由主治醫師在合理醫學判斷的范圍內來決定。對于任何特定患者而言，具體的治療有效的劑量水平將取決于許多因素，包括所治療的病癥和所說病癥的嚴重程度；所用具體化合物的活性；所用的具體組合物；患者的年齡、體重、一般健康、性別和飲食；所用具體化合物的給藥時間、給藥途徑、和排泄速率；治療的持續時間；與所用具體化合物聯合或一起使用的藥物；以及醫學現有技術中眾所周知的相似因素。
以單劑量或分割劑量形式被給藥于人或動物的本發明化合物的總日劑量例如可以為0.1至100mg/kg體重，或者優選地為0.25至25mg/kg體重。單劑量組合物可包含該類數量或其約數來構成所說的日劑量。本發明的治療方案通常包括每天以單劑量或多劑量形式給進行該類治療的被感染患者使用約10mg至約2000mg本發明的化合物。本發明的化合物可以被口服、直腸、胃腸外、腦池內、陰道內、腹膜內、局部、頰給藥，或者可以以口服或鼻噴霧形式進行給藥。
生物學活性 如下那樣對典型化合物的抗微生物活性進行分析通過按照NCCLS指南(National Committee for Clinical LaboratoryStandards 2000)的microbroth稀釋法來確定最小抑菌濃度(MICs)，只是所有的培養都是在37℃下進行的。在下面的細菌培養基中對細菌培養物進行試驗金黃色釀膿葡萄球菌(S.aureus)、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、和大腸桿菌在Cation-Adjusted Mueller-HintonBroth中進行試驗，肺炎鏈球菌(S.pneumoniae)在補加了1mg/nmL的過氧化氫酶的THY Broth中在5％CO2氣氛下進行試驗，釀膿鏈球菌(S.pyogenes)在THY Broth中進行試驗，糞腸球菌(E.faecalis)在BHI Broth中進行試驗，流感桿菌(H.influenzae)在每5mL補加了0.75μL 1mg/mL NAD和150μL 1mg/ml血色素的BHI Broth中進行試驗，和齒垢分支桿菌在Middlebrook Broth加ADC Enrichment中進行試驗。本發明實施例化合物的抗微生物活性如下面的表1中所示。
表1.本發明化合物的抗微生物活性(MIC范圍，mcg/ml)
本發明的化合物對許多生物體都表現出有效的活性。最重要的是，本發明的化合物對抗耐利福平的生物體表現出極佳的活性。金黃色釀膿葡萄球菌ATCC 29213 RpoBH481Y是一種在RNA聚合酶中具有突變的耐利福平的菌株。這種突變顯著增加了利福平的MIC，將其增加至約＞64μg/ml。本發明的化合物對這種菌株表現出有效的活性，其MIC低至0.06μg/ml。金黃色釀膿葡萄球菌ATCC 29213 RpoBD471Y是由于RNA聚合酶突變而產生的另一種耐利福平的菌株，其對利福平的MIC為8μg/ml。金黃色釀膿葡萄球菌ATCC 29213 GyrAS84LParCS80F是在DNA回旋酶和拓撲異構酶IV中都具有突變的耐喹諾酮的菌株。本發明的化合物對這種菌株表現出有效的活性，其MIC為0.008至2μg/ml。本發明的化合物可以有效地對抗這種耐利福平的菌株，其MICs低至0.06μg/ml。
合成方法 結合下面的合成流程圖可以更好地理解本發明的化合物。圖2-9中所示的流程圖1至8中的合成方法是為了進行說明，并不是要用其對本發明的范圍進行限制。對本領域技術人員而言顯而易見的是，本發明的化合物可以用各種合成途徑來進行制備，非限制性地包括取代其中適宜的試劑、溶劑或催化劑、改變反應順序、和改變保護基團。
如圖2所示的流程圖A表示了本發明式I化合物的制備。在流程圖A中，“L-H”表示一種包含親核基團如氨基(＞NH)、羥基(-OH)和硫氫基(-SH)的預先進行了偶合的連接物，P1是烷基，P2是一種保護基團如BOC。因此，將利福霉素S(R＝乙酰基)或根據已知方法(例如)制得的其3-鹵代利福霉素衍生物(A1)與用下面的已知方法(例如Li，Q.；Chu，D.T.W.；等J.Med.Chem.，1996，39，3070-3088)由A3和化合物“P2-L-H”制得的4-氧代喹嗪甲酸衍生物(A2)在水性醇溶劑，如乙醇中，在存在堿如碳酸氫鈉的情況下進行偶合，得到本發明的化合物(Ia)。該被保護起來的連接化合物“P2-L-H”是獨立制備的，在本發明的獨立實施例中表明了其制備。可以用還原劑如抗壞血酸在醇性溶劑，如甲醇中將化合物Ia還原，從而得到化合物Ib。化合物Ia是化合物Ib的醌形式，兩種形式都是本發明式I的組分。
圖3中所示的流程圖B說明了本發明式I化合物的其它集合的制備。該制備利用3-甲酰基利福霉素或其衍生物B1，將其與如上所述那樣制得的4-氧代喹嗪甲酸衍生物B2在存在還原劑如氰基硼氫化鈉的情況下在溶劑如甲醇、醋酸或一種混合物中進行反應，得到本發明化式I的化合物Ic。在流程圖B中，“L1-H”表示氨基，如-NH2、＞NH，和“L1”是連接基團“L”的一部分。
圖4中所示的流程圖C說明了本發明式I化合物另一種集合的制備。該制備也利用3-甲酰基利福霉素或其衍生物C1，將其與由4-氧代喹嗪甲酸衍生物C3(其制備如上所述)制得的肼基-4-氧代喹嗪甲酸衍生物C2偶合。通過用胺化劑如HN2-OSO3H在NaOH水溶液中進行的單步反應或者涉及使用亞硝酸鈉在含水酸如HCl中進行亞硝基化然后用一種試劑如鋅在醋酸中進行還原的兩步反應來完成C3向C2的轉化。3-甲酰基利福霉素C1和肼C2的偶合可以在溶劑如甲醇、THF、水、醋酸或其混合物中進行，得到本發明式I的化合物Id。在流程圖C中，“L2-H”表示氨基，如-NH2、＞NH，和“L2”是連接基團“L”的一部分。
具體組分 參考下面的具體實施例可以更好地理解本發明的化合物，這些實施例是本發明實施方案的一些代表，并不是要用其來對本發明進行限制。
在這些實施例中所用的所有起始材料都購自商業來源或者是根據所公開的方法制得的。涉及對水分和/或氧氣敏感的物質的操作都是在氮氣氣氛下進行的。閃柱色譜是用作為正相吸附劑的硅膠60或者作為反相吸附劑的C18硅膠來進行的。薄層色譜(“TLC”)和制備薄層色譜(“PTLC”)是用購自E.Merck的預先涂好的板來進行的并且通過用紫外線然后用適宜的染色劑進行染色來使斑點顯形。核磁共振(“NMR”)色譜是在Varian 400MHz磁共振儀上進行記錄的。1H NMR化學位移是用殘余溶劑信號(CHCl3＝δ7.26，CH3OH＝δ3.31)作為內標的得自TMS的以份-每百萬(parts-per million)(δ)低磁場為單位給出的。以下面的形式將1H NMR信息制表質子數、多重形(s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；dd，雙雙重峰；td，三組雙重峰；dt，雙三重峰)，以赫茲為單位的偶合常數(J)。在對真信號多重性未拆分的情況中偶爾使用前綴app并且前綴br表示寬信號。電噴射離子化質譜是在Finnegan LCQ advantage光譜儀上進行記錄的。
實施例1 (R/S)-3-{[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-利福霉素S 合成步驟1.(R/S)-8-[3-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-吡咯烷-1-基]-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸乙酯 向進行著攪拌的3-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯(210mg，1.05mmol)在二氯甲烷(5.0mL)中的溶液中加入三氟醋酸(0.80mL，10.4mmol)。在將其在室溫下攪拌30分鐘后，將該溶液除去溶劑和三氟醋酸。向殘余物在乙腈(4.0mL)中的溶液中加入8-氯-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸乙酯(這種化合物是按照Heterocycles，1999，第51卷(6)，1345-1353中所述的操作制得的；210mg，0.65mmol)和NaHCO3(1.2g，14.3mmol)。將該混懸液加熱回流3小時。將所得的混合物過濾并將其濃縮。將殘余物溶解于DMF中并向其中加入二碳酸二叔丁酯(300mg，1.37mmol)和三乙胺(0.20mL，1.43mmol)。將所得的溶液在乙酸乙酯和水之間進行分配。將分離出來的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并將其真空濃縮。將殘余物用制備薄層色譜進行純化(10％位于二氯甲烷中的甲醇)，得到黃色固體形式的標題化合物(153mg，48％)。ESI MS m/z 488.3(M+H+)。
步驟2.(R/S)-8-[3-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-吡咯烷-1-基]-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸 向得自步驟1的產物(153mg，0.31mmol)在乙醇(5.0mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(150mg，3.5mmol)在水(2.0mL)中的溶液。將該溶液在60℃下加熱2小時。將所得的溶液在二氯甲烷和飽和NH4Cl水溶液之間進行分配。將分離出來的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并將其真空濃縮，得到黃色固體形式的標題化合物(124mg，87％)。ESIMS m/z 460.1(M+Na+)。
步驟3.(R/S)-8-(3-氨基甲基-吡咯烷-1-基)-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸鹽) 向進行著攪拌的得自步驟2的產物(124mg，0.27mmol)在二氯甲烷(1.0mL)中的溶液中加入三氟醋酸(0.25mL，3.2mmol)。在將其在室溫下攪拌1小時后，除去溶劑和三氟醋酸，得到一種黃色固體(127mg，100％)。ESI MS m/z 360.0(M+H+)。
步驟4.(R/S)-3-{[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-利福霉素S將得自步驟3的產物(12mg，0.025mmol)和3-溴利福霉素S(這種化合物是按照DE 2548128中所述的操作制得的；28mg，0.036mmol)在乙醇(0.6mL)中的溶液中加入三乙胺(30μL，0.21mmol)。將該溶液在室溫下攪拌一整夜，然后將其在二氯甲烷和水之間進行分配。將分離出來的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮。將殘余物用制備薄層色譜進行純化(10％位于二氯甲烷中的甲醇)，得到深褐色固體形式的標題化合物(15mg，57％)。ESI MS m/z 1053.3(M+H+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.87(s，1H)，13.55(s，1H)，9.06(d，J＝10.4Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.77(s，1H)，6.90-6.82(m，1H)，6.78-6.72(m，1H)，6.35(d，J＝10.0Hz，1H)，6.19(dd，J＝6.0，15.2Hz，1H)，6.09(d，J＝12.4Hz，1H)，5.13(dd，J＝5.6，12.4Hz，1H)，5.01(d，J＝10.0Hz，1H)，3.92(d，J＝8.8Hz，1H)，3.87-3.72(m，4H)，3.70-3.52(m，5H)，3.47(brs，1H)，3.10(s，3H)，3.06-3.02(m，1H)，2.68-2.60(m，1H)，2.62(s，3H)，2.40-2.32(m，1H)，2.30(s，3H)，2.30-2.22(m，1H)，2.20-2.12(m，1H)，2.10(s，3H)，2.07(s，3H)，1.90-1.65(m，3H)，1.75(s，3H)，1.26-1.14(m，1H)，1.05(d，J＝6.8Hz，3H)，1.05-0.94(m，2H)，0.86-0.81(m，3H)，0.70-0.64(m，5H)，0.09(d，J＝6.8Hz，3H)。
實施例2 (R/S)-3-{[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-氨基}-利福霉素S 合成標題化合物是用與實施例1步驟1-4所述操作相同的操作來進行制備的，只是用(R/S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯代替(R/S)-3-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯。ESI MS m/z1039.0(M+H+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(～1∶1兩種非對映異構體的混合物)13.40，13.39(兩個單峰，1H)，11.50(brs，1H)，9.15，9.11(兩個雙重峰，d，J＝10.4Hz，1H)，8.33，8.31(兩個單峰，1H)，7.88，7.83(兩個單峰，1H)，7.02-6.96(m，1H)，6.80-6.76(m，1H)，6.35(app d，J＝9.6Hz，1H)，6.23-6.18(m，1H)，6.10(d，J＝12.0Hz，1H)，5.16-5.12(m，1H)，5.02-4.98(m，1H)，4.69(app s，1H)，4.22-4.18(m，1H)，4.04-3.47(m，～6H)，3.18-3.08(m，4H)，3.11(s，3H)，2.69，2.66(兩個雙重峰，3H)，2.41-2.36(m，1H)，2.31-2.30(兩個單峰，3H)，2.24-2.18(m，1H)，2.09(s，3H)，2.07(s，3H)，1.82-1.70(與Me重疊，m，2H)，1.75(s，3H)，1.24-1.18(m，1H)，1.06，1.05(兩個雙重峰，J＝6.0Hz，3H)，0.88(d，J＝6.8Hz，2H)，0.81(d，J＝6.8Hz，2H)，0.71(d，J＝6.4Hz，3H)，0.68(d，J＝7.2Hz，3H)，0.13，0.09(兩個雙重峰，J＝6.4Hz，3H)。
實施例3 (R/S)-3-{[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基}-利福霉素S 合成標題化合物是用與實施例1步驟1-4所述操作相同的操作來進行制備的，只是用(R/S)-3-甲基氨基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯代替(R/S)-3-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯。ESI MS m/z1053.2(M+H+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.82(～1∶1兩種非對映異構體的混合物)(brs，1H)，13.13，13.07(兩個單峰，1H)，9.17，9.08(兩個雙重峰，J＝10.4Hz，1H)，8.31(s，1H)，7.74，7.72(兩個單峰，1H)，7.30-7.22(m，1H)，6.45-6.40(m，1H)，6.26-6.18(m，1H)，6.10(d，J＝12.8Hz，1H)，5.14-5.08(m，2H)，4.62-4.56(m，1H)，4.08-3.38(m，～9H)，3.12，3.11(兩個單峰，3H)，3.09-3.02(m，1H)，2.77，2.75(兩個單峰，3H)，2.71，2.68(兩個單峰，3H)，2.41-2.36(m，2H)，2.29(s，3H)，2.24-2.18(m，1H)，2.16，2.15(兩個單峰，3H)，2.10，2.08(兩個單峰，3H)，1.82-1.70(與Me重疊，m，2H)，1.77，1.75(兩個單峰，3H)，1.24-1.18(m，1H)，1.06，1.04(兩個雙重峰，J＝7.6Hz，3H)，1.00-0.92(m，2H)，0.89-0.87(兩個雙重峰，J＝6.8Hz，3H)，0.81-0.68(m，2H)，0.72，0.63(兩個雙重峰，J＝6.8Hz，3H)，0.22，0.20(兩個雙重峰，J＝6.4Hz，3H)。
實施例4 (R/S)-3-{4-[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-利福霉素S 合成步驟1.4-丙烯酰基-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯 在0℃下，向哌嗪-1-甲酸叔-丁酯(3.9g，21mmol)在二氯甲烷中的溶液中加入二異丙基乙基胺(3.7mL，21mmol)，然后向其中加入丙烯酰氯(1.8mL，22mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液。將該混合物在0℃至室溫下攪拌18小時。將該混合物用5％HCl水溶液然后用飽和NaHCO3水溶液洗滌，干燥并將其濃縮，得到一種澄清的油狀物(4.5g，90％)，將其不進行純化地用于下一步。
步驟2.(R/S)-4-(1-芐基-吡咯烷-3-羰基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯
在室溫下，向得自步驟1的產物(～20mmol)在甲苯(50mL)中的溶液中加入N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)芐胺(5.1mL，20mmol)，然后向其中加入三氟醋酸(0.1mL，0.9mmol)。將該混合物在室溫下攪拌18小時。將該混合物用飽和NaHCO3溶液進行洗滌，用Na2SO4干燥并將其濃縮。將殘余物用硅膠色譜進行純化(10％MeOH的乙酸乙酯溶液)，得到一種固體(4.0g，60％)。
步驟3.(R/S)-4-(1-芐基-吡咯烷-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯 在室溫下，向進行著攪拌的得自步驟2的產物(500mg，1.3mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入BH3·THF溶液(1N THF溶液，3.0mL，3.0mmol)。將該混合物在室溫下攪拌2小時，然后將其在回流下加熱18小時。除去溶劑，將殘余物在20％NaOH水溶液中進行消化。將該混合物用二氯甲烷進行萃取。將所合并的萃取物干燥并將其濃縮，得到一種油狀物(400mg，78％)。
步驟4.(R/S)-4-吡咯烷-3-基甲基-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯 向進行著攪拌的得自步驟3的產物(400mg，1.1mmol)在醋酸(10mL)中的溶液中加入20％Pd(OH)2/C(100mg)并將該混合物用氫氣囊在1atm下氫化18小時。將催化劑濾出，除去溶劑，將殘余物在20％NaOH水溶液(少量)和二氯甲烷之間進行分配。將水層用二氯甲烷萃取兩次，將所合并的有機萃取物干燥并將其濃縮，得到一種油狀物(200mg，65％)。
步驟5.(R/S)-8-[3-(4-叔-丁氧基羰基-哌嗪-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸乙酯 向8-氯-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸乙酯(120mg，0.37mmol)和得自步驟4的產物(94mg，0.35mmol)在乙腈(3.0mL)中的溶液中加入NaHCO3(270mg，3.21mmol)。將該混懸液加熱回流5小時。將所得的混合物在乙酸乙酯和水之間進行分配。將分離出來的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并將其真空濃縮。將殘余物用制備薄層色譜進行純化(10％位于二氯甲烷中的甲醇)，得到黃色固體形式的標題化合物(124mg，64％)。ESI MS m/z 557.2(M+H+)。
步驟6.(R/S)-8-[3-(4-叔-丁氧基羰基-哌嗪-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸 向得自步驟5的產物(124mg，0.22mmol)在乙醇(4.0mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(108mg，2.6mmol)在水(2.0mL)中的溶液。將該溶液在60℃下加熱2小時。將所得的溶液在二氯甲烷和飽和NH4Cl水溶液之間進行分配。將分離出來的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到黃色固體形式的標題化合物(110mg，95％)。ESI MS m/z529.3(M+Na+)。
步驟7.(R/S)-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(3-哌嗪-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸鹽)
向進行著攪拌的得自步驟6的產物(110mg，0.21mmol)在二氯甲烷(1.0mL)中的溶液中加入三氟醋酸(0.25mL，3.2mmol)。在室溫下攪拌1小時，將該溶液除去溶劑和三氟醋酸，得到黃色固體形式的標題化合物(114mg，100％)。ESI MS m/z 429.3(M+H+)。
步驟8.(R/S)-3-{4-[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-利福霉素S向得自驟7的產物(18mg，0.033mmol)和3-溴利福霉素S(30mg，0.039mmol)在乙醇(1.0mL)中的溶液中加入三乙胺(30μL，0.21mmol)。將該溶液在室溫下攪拌1小時并將其在二氯甲烷和水之間進行分配。將分離出來的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并將其真空濃縮。將殘余物用制備薄層色譜進行純化(10％位于二氯甲烷中的甲醇)，得到深褐色固體形式的標題化合物(23mg，62％)。ESI MS m/z1122.5(M+H+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(～1∶1兩種非對映異構體的混合物)13.90(brs，1H)，13.28(brs，1H)，9.10(d，J＝10.4Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.54(s，1H)，7.10-7.04(m，1H)，6.36(d，J＝10.8Hz，1H)，6.17(dd，J＝6.0，15.2Hz，1H)，6.07(d，J＝12.4Hz，1H)，5.12-5.08(m，2H)，4.00-3.85(m，3H)，3.77-3.36(m，～12H)，3.11(s，3H)，3.06(d，J＝10.0Hz，1H)，2.78-2.45(m，6H)，2.63(s，3H)，2.40-2.32(m，1H)，2.27(s，3H)，2.20-2.14(m，1H)，2.13，2.12(兩個單峰，3H)，2.09(s，3H)，1.86-1.70(m，1H)，1.75(s，3H)，1.72-1.68(m，1H)，1.26-1.18(m，1H)，1.04(d，J＝6.8Hz，3H)，1.02-0.95(m，2H)，0.89(d，J＝7.2Hz，3H)，0.72-0.68(m，5H)，0.19(d，J＝6.8Hz，3H)。
實施例5 (S)-3-{4-[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基-氧基羰基]-哌嗪-1-基}-利福霉素S
合成步驟1.(S)-1-環丙基-7-氟-8-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸乙酯 標題化合物是用與實施例4步驟5中所述方法相同的方法來進行制備的，只是用(S)-3-羥基吡咯烷代替4-吡咯烷-3-基甲基-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯。ESI MS m/z 375.1(M+H+)。
步驟2.1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-[3-(哌嗪-1-羰氧基)-吡咯烷-1-基]-4H-喹嗪-3-甲酸乙酯 向得自步驟1的產物(156mg，0.42mmol)和1，1′-羰基二咪唑(95mg，0.58mmol)在二氯甲烷(5.0mL)和THF(3.0mL)中的溶液中加入K2CO3(210mg，1.52mmol)。將所得的混合物在40℃下加熱一整夜，然后將其在乙酸乙酯和水之間進行分配。將分離出來的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并將其真空濃縮。將所得的黃色油狀物溶解于THF(6.0mL)中并向其中加入哌嗪(400mg，4.64mmol)。使該溶液在1小時內至50℃，然后將其在乙酸乙酯和水之間進行分配。將分離出來的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并將其真空濃縮。將殘余物用制備薄層色譜進行純化(10％位于二氯甲烷中的甲醇)，得到黃色固體形式的標題化合物(100mg，50％)。ESI MS m/z 487.1(M+H+)。
步驟3.1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-[3-(哌嗪-1-羰氧基)-吡咯烷-1-基]-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸鹽) 向得自步驟2的產物(45mg，0.09mmol)在乙醇(1.6mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(52mg，1.2mmol)在水(0.8mL)中的溶液。將該溶液在60℃下加熱1小時并將其冷卻至室溫。向其中加入三氟醋酸(0.15mL，1.3mmol)并將所得的溶液在二氯甲烷和水之間進行分配。將水相用20％異丙醇的二氯甲烷溶液進行萃取。將所合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并將其真空濃縮，得到黃色泡沫形式的標題化合物(53mg，100％)，ESI MS m/z 459.1(M+H+)。
步驟4.(S)-3-{4-[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基-氧基羰基]-哌嗪-1-基}-利福霉素S標題化合物是用與實施例4步驟8所述的方法相同的方法來進行制備的，只是用1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-[3-(哌嗪-1-羰氧基)-吡咯烷-1-基]-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸鹽)代替1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(3-哌嗪-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸鹽)。ESI MS m/z 1174.4(M+Na+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.87(s，1H)，13.11(s，1H)，9.15(d，J＝10.0Hz，1H)，8.30(s，1H)，7.60(s，1H)，7.03(dd，J＝11.2，15.6 Hz，1H)，6.38(d，J＝10.8Hz，1H)，6.19(dd，J＝6.4，16.0Hz，1H)，6.06(dd，J＝1.6，12.4Hz，1H)，5.43(apps，1H)，5.11(d，J＝9.6Hz，1H)，5.08(dd，J＝4.8，12.4Hz，1H)，4.19-4.02(m，3H)，3.91(d，J＝9.6Hz，1H)，3.90-3.82(m，1H)，3.73-3.26(m，～12H)，3.11(s，3H)，3.05(d，J＝10.4Hz，1H)，2.66(s，3H)，2.38-2.27(m，2H)，2.27(s，3H)，2.23-2.18(m，1H)，2.12(s，3H)，2.10(s，3H)，1.82-1.76(與Me重疊，m，1H)，1.75(s，3H)，1.69-1.63(m，1H)，1.25-1.19(m，1H)，1.12-1.07(m，1H)，1.03(d，J＝6.8Hz，3H)，0.97-0.91(m，1H)，0.83(d，J＝7.2Hz，3H)，0.73-0.66(m，5H)，0.15(d，J＝7.2Hz，3H)。
實施例6 (R/S)-3-4-{[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基-羰基]-氨基}-哌啶-1-基)-利福霉素S 合成步驟1.(R/S)-4-[(1-芐氧基羰基-吡咯烷-3-羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔-丁酯 向4-氨基-哌啶-1-甲酸叔-丁酯(0.82g，4.1mmol)和吡咯烷-1，3-二甲酸1-芐酯(0.99mL，4.0mmol)在二氯甲烷(10.0mL)中的溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.06g，5.5mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.10g，0.8mmol)。在將其在室溫下攪拌一整夜后，將該溶液在乙酸乙酯和水之間進行分配。將分離出來的有機層用水、鹽水進行洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到一種白色固體(1.62g，95％)。
步驟2.(R/S)-4-[(吡咯烷-3-羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔-丁酯 向得自步驟1的產物(130mg，0.30mmol)在甲醇(4.0mL)中的溶液中加入30％Pd/C(20mg)。將所得的混合物在1atm下氫化40分鐘。濾掉催化劑并除去溶劑，得到一種淡黃色的油狀物(～100mg)，將其直接用于下一步。
步驟3-6.(R/S)-3-(4-{[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基-羰基]-氨基}-哌啶-1-基)-利福霉素S標題化合物是用與實施例4的步驟5-8所述的方法相同的方法來進行制備的，只是用(R/S)-4-[(吡咯烷-3-羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔-丁酯代替(R/S)-4-吡咯烷-3-基甲基-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯。ESI MS m/z 1172.3(M+Na+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(～1∶1兩種非對映異構體的混合物)13.95(brs，1H)，13.25(s，1H)，9.00(d，J＝10.4Hz，1H)，8.18，8.17(兩個單峰，1H)，7.60(s，1H)，7.08-7.02(m，1H)，6.37(d，J＝10.4Hz，1H)，6.17-6.08(m，2H)，6.07(d，J＝12.4Hz，1H)，5.12-5.08(m，2H)，4.08-3.77(m，～9H)，3.48-3.19(m，4H)，3.21-3.16(m，1H)，3.10(s，3H)，3.08-3.03(m，2H)，2.64(s，3H)，2.39-2.27(m，3H)，2.27(s，3H)，2.26-2.12(m，2H)，2.12(s，3H)，2.09(s，3H)，2.00-1.81(m，2H)，1.74(s，3H)，1.72-1.65(m，1H)，1.54-1.48(m，1H)，1.24-1.14(m，1H)，1.04(d，J＝6.8Hz，3H)，1.04-0.96(m，2H)，0.88(d，J＝7.2Hz，3H)，0.71(d，J＝7.2Hz，3H)，0.68-0.64(m，2H)，0.18(d，J＝6.4Hz，3H)。
實施例7 (S)-3-(4-{[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-基)-利福霉素S
合成步驟1.(S)-4-(1-芐基-吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔-丁酯 向哌啶-1，4-二甲酸單-叔-丁酯(1.00g，4.36mmol)和(S)-3-氨基-1-芐基吡咯烷(769mg，4.36mmol)在二氯甲烷(15.0mL)中的溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.09g，5.67mmol)和4-二甲基氨基吡啶(80mg，0.65mmol)。在將其在室溫下攪拌一整夜后，將該溶液用二氯甲烷稀釋并用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮至干燥。將該粗品的固體用乙醚進行研磨，得到白色固體形式的純品(1.42g，84％)。
步驟2.(S)-4-(吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔-丁酯(醋酸鹽) 向得自步驟1的產物(600mg，1.55mmol)在甲醇(30mL)中的溶液中加入醋酸(0.46mL)和30％Pd/C(70mg，0.20mmol)。將所得的混合物在50psi氫下氫化16小時。將催化劑濾出并除去溶劑。得到淡黃色油狀物形式的產物(～0.6g)，將其不進行進一步純化地直接用于下一步。
步驟3-6.(S)-3-(4-{[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-基)-利福霉素S標題化合物是用與實施例1步驟5-8所述的方法相同的方法來進行制備的，只是用(S)-4-(吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔-丁酯代替4-吡咯烷-3-基甲基-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯。ESI MSm/z 1150.5(M+H+)，1172.5(M+Na+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.97(brs，1H)，13.35(s，1H)，8.76(d，J＝10.0Hz，1H)，7.67(brs，1H)，7.65(brs，1H)，7.52(brs，1H)，6.95-6.85(m，1H)，6.25(d，J＝11.0Hz，1H)，6.09-6.04(m，1H)，6.04(d，J＝11.7Hz，1H)，5.10-5.03(m，2H)，4.61(brs，1H)，4.15-3.64(m，7H)，3.54-3.41(m，4H)，3.28-3.21(m，1H)，3.09-2.96(與Me重疊，m，2H)，3.07(s，3H)，2.58(s，3H)，2.52-2.42(m，1H)，2.38-1.56(與4Me重疊，m，8H)，2.22(s，3H)，2.06(s，3H)，2.05(s，3H)，1.74(s，3H)，1.24(s，1H)，1.22-1.18(m，2H)，1.13-1.0 (m，1H)，1.05-1.01(m，1H)，0.98(d，J＝7.0Hz，3H)，0.90-0.82(m，1H)，0.80(d，J＝7.0Hz，3H)，0.65(d，J＝6.3Hz，3H)，0.12(d，J＝6.3Hz，3H)。
實施例8 (R/S)-3-(4-{[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-基)-利福霉素S 合成步驟1.(R/S)-4-[(1-叔-丁氧基羰基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基甲酰基]-哌啶-1-甲酸叔-丁酯 向3-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯(269mg，1.34mmol)和哌啶-1，4-二甲酸單叔-丁酯(310mg，1.35mmol)在二氯甲烷(6.0mL)中的溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(390mg，2.03mmol)和4-二甲基氨基吡啶(10mg，0.08mmol)。在將其在室溫下攪拌3小時后，將該溶液在乙酸乙酯和水之間進行分配。將分離出來的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并將其真空濃縮，得到一種白色固體(550mg，100％)。
步驟2.(R/S)-哌啶-4-甲酸(吡咯烷-3-基甲基)-酰胺 向進行著攪拌的得自步驟1的產物(550，1.3mmol)在二氯甲烷(5.0mL)中的溶液中加入三氟醋酸(1.8mL，20.8mmol)。在室溫下攪拌30分鐘，將該溶液蒸發至干燥，得到一種油狀物(～0.6g)，將其不進行純化地用于下一步。
步驟3.(R/S)-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(3-{[(哌啶-4-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-基)-4H-喹嗪-3-甲酸乙酯 將得自步驟2的粗品溶解于乙腈(6.0mL)中并向其中加入8-氯-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸乙酯(324mg，1.0mmol)和NaHCO3(500mg，6.0mmol)。將該混懸液加熱回流3小時。將所得的溶液在二氯甲烷和水之間進行分配。將分離出來的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并將其真空濃縮，得到黃色固體形式的標題化合物(560mg，86％)，ESI MS m/z 499.2(M+H+)。
步驟4.(R/S)-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(3-{[(哌啶-4-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-基)-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸鹽) 向得自步驟2的產物(560mg，1.1mmol)在乙醇(10.0mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(490mg，11.7mmol)在水(5.0mL)中的溶液。將該溶液在60℃下加熱1小時。在室溫下向其中加入三氟醋酸(1.5mL，13mmol)。將所得的溶液在二氯甲烷和水之間進行分配。將水相用20％異丙醇的二氯甲烷溶液進行萃取。將所合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并將其真空濃縮，得到黃色固體形式的標題化合物(320mg，61％)，ESI MS m/z 471.1(M+H+)。
步驟5.(R/S)-3-(4-{[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-基)-利福霉素S標題化合物是用與實施例4步驟8所述的方法相同的方法來進行制備的，只是用(R/S)-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(3-{[(哌啶-4-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-基)-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸鹽)代替(R/S)-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(3-哌嗪-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸鹽)。ESI MSm/z 1186.5(M+Na+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(～1∶1兩種非對映異構體)13.95(brs，1H)，13.33(s，1H)，8.92(d，J＝10.0Hz，1H)，7.93，7.91(兩個單峰，1H)，7.59(s，1H)，7.02-6.85(m，2H)，6.32(d，J＝10.0Hz，1H)，6.12(dd，J＝5.2，15.2Hz，1H)，6.07(d，J＝12.0Hz，1H)，5.12-5.08(m，2H)，4.04-3.19(m，～16H)，3.10(s，3H)，3.08-2.89(m，2H)，2.70-2.65(m，1H)，2.60(s，3H)，2.46-2.30(m，2H)，2.27，2.26(兩個單峰，3H)，2.24-2.12(m，2H)，2.10(s，3H)，2.09，2.08(兩個單峰，3H)，2.00-1.70(m，3H)，1.74(s，3H)，1.72-1.65(m，1H)，1.24-1.14(m，1H)，1.06-1.00(m，5H)，0.87(d，J＝6.8Hz，3H)，0.72-0.64(m，5H)，0.18-0.15(m，3H)。
實施例9 (R/S)-3-(4-{[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-甲基-氨基}-哌啶-1-基)-利福霉素S 合成步驟1.(R/S)-8-{3-[(1-叔-丁氧基羰基-哌啶-4-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸 向8-(3-氨基甲基-吡咯烷-1-基)-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸鹽，102mg，0.22mmol)在甲醇(4.0mL)中的溶液中加入醋酸(0.66mL)、4-氧代-哌啶-1-甲酸叔-丁酯(46mg，0.23mmol)和醋酸鈉(144mg，1.76mmol)。將該溶液在室溫下攪拌2小時并將其冷卻至0℃。一次性向其中加入NaBH3CN(32mg，0.51mmol)。將該反應混合物加溫至室溫，攪拌1.5小時并將其在二氯甲烷和水之間進行分配。將分離出來的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并將其真空濃縮，得到黃色固體形式的標題化合物(112mg，94％)。ESIMS m/z 543.2(M+H+)。
步驟2.(R/S)-8-(3-{[(1-叔-丁氧基羰基-哌啶-4-基)-甲基-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-基)-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸 在0℃下，向得自步驟1的產物(42mg，0.078mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中加入醋酸(0.02mL)和甲醛(37重量％的水溶液，25mg，0.23mmol)，然后加入NaBH3CN(12mg，0.19mmol)并將其在0℃下攪拌1小時。將該反應混合物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌兩次，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并將其真空濃縮，得到黃色固體形式的標題化合物(43mg，98％)。ESI MS m/z557.2(M+H+)。
步驟3-4.(R/S)-3-(4-{[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-甲基-氨基}-哌啶-1-基)-利福霉素S標題化合物是用與實施例4步驟7-8所述的方法相同的方法來進行制備的，只是用(R/S)-8-(3-{[(1-叔-丁氧基羰基-哌啶-4-基)-甲基-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-基)-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸代替(R/S)-8-[3-(4-叔-丁氧基羰基-哌嗪-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸。ESI MS m/z 1150.2(M+H+)，1172.2(M+Na+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.87(brs，1H)，13.28(brs，1H)，9.03(d，J＝10.2Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.46(s，1H)，7.10-7.04(m，1H)，6.28(d，J＝11.0Hz，1H)，6.19-6.12(m，1H)，6.00(d，J＝12.5Hz，1H)，5.05-5.00(m，2H)，4.00-3.68(m，5H)，3.60-3.36(m，4H)，3.34-3.26(m，1H)，3.09(s，3H)，3.08-3.30(m，4H)，2.62-2.60(m，2H)，2.54-2.46(m，2H)，2.40-1.56(與5Me重疊，m，10H)，2.30(s，3H)，2.26(s，3H)，2.11(s，3H)，2.08(s，3H)，1.74(s，3H)，1.40-1.11(與Me重疊，m，2H)，1.34(s，3H)，1.02(d，J＝7.0Hz，3H)，0.98-0.91(m，1H)，0.86(d，J＝7.0Hz，3H)，0.69(d，J＝6.3Hz，3H)，0.67-0.63(m，1H)，0.16(d，J＝7.0Hz，3H)。
實施例10 (R)-3-(4-{[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-甲基-氨基}-哌啶-1-基)-利福霉素S 合成標題化合物是用與實施例9所述的方法相同的方法來進行制備的，只是在步驟1中用(R)-(8-(3-氨基甲基-吡咯烷-1-基)-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸鹽代替(R/S)-(8-(3-氨基甲基-吡咯烷-1-基)-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸鹽)。ESI MS m/z1150.3(M+H+)，1172.3(M+Na+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.77(brs，1H)，13.19(brs，1H)，8.92(d，J＝11.0Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.40(s，1H)，6.91-6.89(m，1H)，6.19(d，J＝11.0Hz，1H)，6.18-6.09(m，1H)，5.90(d，J＝12.5Hz，1H)，4.98-4.92(m，2H)，3.86-3.54(m，5H)，3.44-3.24(m，4H)，3.18-3.12(m，1H)，2.96(s，3H)，2.98-2.76(與Me重疊，m，4H)，2.47(s，3H)，2.38-2.28(m，2H)，2.24-1.30(與5Me重疊，m，10H)，2.15(s，3H)，2.11(s，3H)，1.96(s，3H)，1.93(s，3H)，1.58(s，3H)，1.16-1.02(m，2H)，0.90-0.76(與Me重疊，m，2H)，0.87(d，J＝7.0Hz，3H)，0.71(d，J＝7.0Hz，3H)，0.54(d，J＝7.0Hz，3H)，0.54-0.46(m，2H)，0.01(d，J＝6.3Hz，3H)。
實施例11 (R/S)-3-{4-[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲氧基]-哌啶-1-基}-利福霉素S 步驟1.(R/S)-1-芐基-吡咯烷-3-甲酸 向丙烯酸(1.57g，21.8mmol)和N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)芐胺(5.5mL，21.5mmol)在甲苯(30mL)中的溶液中加入三氟醋酸(50μL，0.65mmol)。將所得的溶在室溫下攪拌2小時并將其縮合，得到一種無色的油狀物(～4.3g)，將其不進行進一步純化地用于下一步中。
步驟2.(R/S)-(1-芐基-吡咯烷-3-基)-甲醇 在0℃下，氫化鋁鋰溶液(1N THF溶液，22mL)滴加到得自步驟1的無色油狀物在無水THF(30mL)中的溶液中。將所得的混合物在2小時內加溫至室溫并將其小心地用冰水淬熄。將該混合物用乙酸乙酯萃取兩次。將所合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并將其真空濃縮，得到一種無色的油狀物(3.6g，兩步的收率為88％)，將其直接用于下一步。
步驟3.(R/S)-甲磺酸1-芐基-吡咯烷-3-基甲酯 向得自步驟2的產物(583mg，3.05mmol)和三乙胺(0.64mL，4.59mmol)在二氯甲烷(10.0mL)中的溶液中滴加甲磺酰氯(0.26mL，3.34mmol)。將所得的溶液在室溫下攪拌30分鐘，然后將其在乙酸乙酯和水之間進行分配。將分離出來的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到一種黃色的油狀物(720mg，88％)，將其直接用于下一步中。
步驟4.(R/S)-4-(1-芐基-吡咯烷-3-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔-丁酯 向4-羥基-哌啶-1-甲酸叔-丁酯(1.61g，8.02mmol)在DMF(16mL)中的溶液中加入氫化鈉(60％位于礦物油中的溶液，532mg，13.3mmol)，然后在20分鐘后，向其中加入得自步驟3的產物(0.72g，2.67mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液中。將所得的混合物在80℃下加熱一整夜并將其小心地用水淬熄。將該混合物在乙酸乙酯和水之間進行分配。將分離出來的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并將其真空濃縮。將殘余物用硅膠閃柱色譜進行純化(20-50％乙酸乙酯/己烷)，得到一種白色固體(0.60g，60％)。ESI MS m/z 375.2(M+H+)。
步驟5.(R/S)-4-(吡咯烷-3-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔-丁酯 向得自步驟4的產物(276mg，0.74mmol)在醋酸(10.0mL)中的溶液中加入30％Pd/C(120mg)。將所得的混合物在50Psi氫化16小時。將催化劑濾出并除去溶劑。得到淡黃色油狀物形式的產物(～200mg)，將其直接用于下一步。
步驟6-9.(R/S)-3-{4-[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲氧基]-哌啶-1-基}-利福霉素S標題化合物是用與實施例4步驟5-8所述方法相同的方法來進行制備的，只是用(R/S)-4-(吡咯烷-3-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔-丁酯代替(R/S)-4-吡咯烷-3-基甲基-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯。ESI MS m/z1159.5(M+Na+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(～1∶1兩種非對映異構體的混合物)13.87，13.86(兩個單峰，1H)，13.27(s，1H)，9.07(d，J＝10.4Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.52(s，1H)，7.02-6.96(m，1H)，6.29(d，J＝10.8Hz，1H)，6.11(dd，J＝6.0，15.2Hz，1H)，6.02(d，J＝12.4Hz，1H)，5.08-5.03(m，2H)，3.93(d，J＝8.8Hz，1H)，3.86(d，J＝11.2Hz，1H)，3.80-3.12(m，～15H)，3.06(s，3H)，3.02-2.97(m，1H)，2.58(s，3H)，2.58-2.52(m，1H)，2.34-2.28(m，1H)，2.22(s，3H)，2.28-2.19(m，2H)，2.07(s，3H)，2.04(s，3H)，2.04-1.98(m，1H)，1.92-1.72(m，3H)，1.70(s，3H)，1.68-1.60(m，1H)，1.22-1.08(m，1H)，0.99(d，J＝7.2Hz，3H)，0.98-0.90(m，2H)，0.82(d，J＝6.8Hz，3H)，0.65(d，J＝7.2Hz，3H)，0.65-0.58(m，2H)，0.13(d，J＝6.8Hz，3H)。
實施例12 (R/S)-3-(4-{1-[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-環丙基氨基}-哌啶-1-基)-利福霉素S 合成步驟1.4-芐基氨基-哌啶-1-甲酸叔-丁酯 向4-氨基-哌啶-1-甲酸叔-丁酯(660mg，3.30mmol)和苯甲醛(0.34mL，3.36mmol)在甲醇(6.0mL)中的溶液中加入醋酸(20μL，0.32mmol)。在15分鐘后，一次性向其中加入NaBH3CN(304mg，4.8mmol)。將所得的溶液在室溫下攪拌30分鐘，然后將其在乙酸乙酯和水之間進行分配。將分離出來的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并將其真空濃縮，得到一種無色的油狀物(0.96g)。
步驟2.4-(丙烯酰基-芐基-氨基)-哌啶-1-甲酸叔-丁酯 向得自步驟1的產物(0.96g，3.3mmol)和丙烯酸(0.25mL，3.6mmol)在二氯甲烷(10.0mL)中的溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.87g，4.5mmol)，然后向其中加入4-二甲基氨基吡啶(10mg，0.08mol)。在將其在室溫下攪拌一整夜后，將該溶液在乙酸乙酯和水之間進行分配。將分離出來的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并將其真空濃縮，得到一種無色的油狀物(～1.0g)。ESI MS m/z 367.1(M+Na+)。
步驟3.(R/S)-4-[芐基-(1-芐基-吡咯烷-3-羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔-丁酯
向得自步驟2的產物(1.1g，3.2mmol)和N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)芐胺(0.84mL，3.3mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三氟醋酸(40μL，0.35 mmol)。將所得的溶液在室溫下攪拌4小時并將其縮合，得到一種無色的油狀物，將其用硅膠閃柱色譜進行純化，用2-10％位于二氯甲烷中的甲醇進行洗脫，得到一種白色固體(0.36g，三步的收率為23％)。ESI MS m/z 478.3(M+H+)。
步驟4(R/S)-4-{芐基-[1-(1-芐基-吡咯烷-3-基)-環丙基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔-丁酯 將溴化乙基鎂(3.0M乙醚溶液，0.64mL，1.92mmol)在THF(5.0mL)中的溶液冷卻至-78℃。在其溫度低于-70℃的情況下，向這種溶液中滴加異丙醇鈦(IV)(0.23mL，0.78mmol)在THF(0.5mL)中的溶液。在將其攪拌3分鐘后，向其中加入得自步驟3的產物(0.36g，0.75mmol)在THF(0.5mL)中的溶液。將所得的溶液加溫至室溫，加熱回流1小時，然后將其冷卻至8℃。向其中加入溴化乙基鎂(3.0M乙醚溶液，0.53mL，1.59mmol)，然后向其中迅速加入異丙醇鈦(IV)(0.20mL，0.68mmol)在THF(0.5mL)中的溶液。將該反應混合物在室溫下攪拌1小時并將其在乙酸乙酯和水之間進行分配。將分離出來的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并將其真空濃縮。將殘余物用制備薄層色譜進行純化(用具有0.5％三乙胺的60％乙酸乙酯的己烷溶液進行洗脫)，得到一種淡黃色油狀物(190mg，52％)。ESI MS m/z 490.3(M+H+)。
步驟5.(R/S)-4-(1-吡咯烷-3-基-環丙基氨基)-哌啶-1-甲酸叔-丁酯
向得自步驟4的產物(190mg，0.39mmol)在醋酸(6.0mL)中的溶液中加入30％Pd/C(100mg)。將所得的混合物在50Psi下氫化60小時。將催化劑濾出并除去溶劑。得到淡黃色油狀物形式的產物(～120mg)，將其直接用于下一步。ESI MS m/z 310.1(M+H+)。
步驟6-9.(R/S)-3-(4-{1-[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-環丙基氨基}-哌啶-1-基)-利福霉素S標題化合物是用與實施例4步驟5-8所述方法相同的方法來進行制備的，只是用(R/S)-4-(1-吡咯烷-3-基-環丙基氨基)-哌啶-1-甲酸叔-丁酯代替(R/S)-4-吡咯烷-3-基甲基-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯。ESI MS m/z 1184.5(M+Na+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(～1∶1兩種非對映異構體的混合物)13.85(s，1H)，13.27(s，1H)，9.06(d，J＝10.4Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.51(s，1H)，7.02-6.98(m，1H)，6.32-6.27(m，1H)，6.18-6.12(m，1H)，6.01(d，J＝12.4Hz，1H)，5.07-5.01(m，2H)，3.96-3.84(m，4H)，3.60-3.24(m，～8H)，3.05(s，3H)，3.02-2.89(m，3H)，2.68-2.60(m，1H)，2.59，2.58(兩個單峰，3H)，2.32-2.26(m，1H)，2.21(s，3H)，2.18-2.12(m，1H)，2.08，2.06(兩個單峰，3H)，2.04(s，3H)，1.90-1.71(m，～6H)，1.69(s，3H)，1.60-1.32(m，2H)，1.19-1.12(m，1H)，1.08-0.98(m，4H)，0.89-0.80(m，5H)，0.67-0.56(m，8H)，0.12-0.10(m，3H)。
實施例13 (R/S)-3-(4-{[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-3-三氟甲基-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-哌啶-1-基)-利福霉素S
合成步驟1.(R/S)-1-芐基-3-三氟甲基-吡咯烷-3-甲酸甲酯 向2-三氟甲基-丙烯酸甲酯(957mg，6.21mmol)和N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)-芐胺(1.60mL，6.25mmol)在二氯甲烷(6.0mL)中的溶液中加入三氟醋酸(20μL，0.18mmol)。將所得的溶液在室溫下攪拌30分鐘并將其縮合，得到一種無色的油狀物(1.74g，98％)，其可在不進行純化的情況下被用于下一步。
步驟2.(R/S)-(1-芐基-3-三氟甲基-吡咯烷-3-基)-甲醇 在-70℃下，將氫化鋁鋰溶液(1N THF溶液，6.2mL)滴加到得自步驟1的產物(1.74g，6.06mmol)在無水THF(20mL)中的溶液中。將所得的混合物在2小時內加溫至-30℃并小心地用冰水將其淬熄。將該混合物用二氯甲烷萃取兩次。將所合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并將其真空濃縮，得到無色油狀物(1.47g，94％)，將其直接用于下一步。
步驟3.(R/S)-1-芐基-3-三氟甲基-吡咯烷-3-甲醛(carbaldehyde)
在-70℃下將草酰氯(2.0M二氯甲烷溶液，0.63mL，1.26mmol)滴加到DMSO(0.18mL，2.53mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中的溶液中。在相同的溫度下向其中加入得自步驟2的產物(260mg，1.00mmol)在二氯甲烷(2.8mL)中的溶液。將所得的溶液在-70℃下攪拌1.5小時，然后向其中加入三乙胺(0.6mL，4.30mmol)。在不使用冷卻浴的情況下繼續攪拌15分鐘。將該混合物在二氯甲烷和水之間進行分配。將分離出來的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并將其真空濃縮，得到一種無色的油狀物(240mg，93％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.63(s，1H)，7.35-7.27(m，5H)，3.68(d，JAB＝13.2Hz，1H)，3.62(d，JAB＝13.2Hz，1H)，3.12(d，J＝10.8Hz，1H)，2.89-2.83(m，1H)，2.69(d，J＝10.8Hz，1H)，2.59-2.53(m，1H)，2.39-2.32(m，1H)，2.16-2.10(m，1H)。
步驟4(R/S)-4-[(1-芐基-3-三氟甲基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔-丁酯 向4-氨基-哌啶-1-甲酸叔-丁酯(250mg，1.25mmol)和得自步驟3的產物(240mg，0.93mmol)在甲醇(3.0mL)中的溶液中加入醋酸(80μL，1.29mmol)。將該溶液在室溫下攪拌1小時，然后分三份向其中加入NaBH3CN(150mg，2.39mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌1小時并將其在乙酸乙酯和水之間進行分配。將分離出來的有機層用水洗滌，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并將其真空濃縮。將殘余物用硅膠閃柱色譜進行純化(30％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到一種淡黃色的油狀物(350mg，85％)。ESI MS m/z 442.1(M+H+)。
步驟5.(R/S)-4-[(3-三氟甲基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔-丁酯
向得自步驟4的產物(240mg，0.54mmol)在醋酸(5.0mL)中的溶液中加入20％Pd(OH)2/C(90mg)。將所得的混合物在氫氣囊下在1atm下氫化60小時。將催化劑濾出并除去溶劑。得到淡黃色油狀物形式的產物(～120mg)，將其直接用于下一步。
步驟6-9.(R/S)-3-(4-{[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-3-氟甲基-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-哌啶-1-基)-利福霉素S標題化合物是用與實施例4步驟5-8所述方法相同的方法來進行制備的，只是用(R/S)-4-[(3-三氟甲基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔-丁酯代替(R/S)-4-吡咯烷-3-基甲基-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯。ESI MS m/z 1204.5(M+Na+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(～1∶1兩種非對映異構體的混合物)13.87(brs，1H)，13.31(s，1H)，9.18，9.17(兩個雙重峰，J＝10.0Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.59(s，1H)，7.05-7.00(m，1H)，6.34(d，J＝10.8Hz，1H)，6.16(dd，J＝6.0，15.2Hz，1H)，6.07(d，J＝12.4Hz，1H)，5.11-5.07(m，2H)，4.01-3.75(m，～8H)，3.50(s，3H)，3.50-3.38(m，2H)，3.31-3.27(m，1H)，3.11(s，3H)，3.08-2.89(m，4H)，2.70(s，3H)，2.70-2.65(m，1H)，2.38-2.30(m，1H)，2.27(s，3H)，2.26-2.12(m，2H)，2.11(s，3H)，2.09(s，3H)，2.00-1.90(m，2H)，1.75，1.74(兩個單峰，3H)，1.74-1.66(m，2H)，1.42-1.32(m，1H)，1.24-1.14(m，1H)，1.05-1.00(m，5H)，0.87(d，J＝6.8Hz，3H)，0.72-0.67(m，5H)，0.18-0.15(m，3H)。
實施例14 (R/S)-3-{4-[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-哌啶-1-基}-利福霉素S
合成步驟1.(R/S)-4-(1-芐基-吡咯烷-3-基)-吡啶 向4-乙烯基-吡啶(3.0g，28.5mmol)和N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)芐胺(7.3mL，25.3mmol)在甲苯(25mL)中的溶液中加入三氟醋酸(0.30mL，3.9mmol)。將所得的溶液在室溫下攪拌一整夜并將其縮合。將該殘余的油狀物用硅膠閃柱色譜進行純化(5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到一種澄清的油狀物(～4.5g，66％)。
步驟2.(R/S)-4-吡咯烷-3-基-哌啶 將得自步驟1的油狀物(320mg，1.34mmol)溶解于醋酸(10mL)和三氟醋酸(1mL)中并向其中加入30％Pd/C(200mg)。將該混合物在40psi下氫化72小時。將催化劑濾出并除去酸。向殘余物在THF(7.0mL)中的溶液中加入NaHCO3(680mg，8mmol)、三乙胺(0.56mL，4mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.47g，6.75mmol)。將該混合物在60℃下在氮氣下攪拌18小時。除去THF并將殘余物在乙酸乙酯和水之間進行分配。分離出有機層，將水層用乙酸乙酯進行萃取。將所合并的萃取物用鹽水洗滌并將其用Na2SO4干燥。將該溶液縮合并用制備薄層色譜進行純化(100％乙酸乙酯)，得到澄清的油狀物形式的4-(1-叔-丁氧基羰基-吡咯烷-3-基)-哌啶-1-甲酸叔-丁酯(240mg，50％)。ESI MS m/z377.1(M+Na+)。將這種油狀物溶解于位于1，2-二氯乙烷(4.2mL)中的三氟醋酸(1.8mL)中。將該混合物在室溫下攪拌2小時。除去溶劑并將該殘余物(淡褐色糖漿)在不進行純化的情況下用于下一步。
步驟3.(R/S)-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(3-哌啶-4-基-吡咯烷-1-基)-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸鹽，主要)和(R/S)-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(4-吡咯烷-3-基-哌啶-1-基)-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸鹽，次要) 主要 次要標題化合物——兩種區域異構體的混合物(＞7∶3)是用與實施例11步驟3-4所述方法相同的方法來進行制備的，只是用4-吡咯烷-3-基-哌啶代替哌啶-4-甲酸(吡咯烷-3-基甲基)-酰胺。ESI MS m/z414.1(M+H+)。
步驟4.(R/S)-3-{4-[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-哌啶-1-基}-利福霉素S一種獨立的區域異構體形式的標題化合物是用與實施例4步驟8所述的方法相同的方法來進行制備的，只是用得自步驟3的產物代替(R/S)-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(3-哌嗪-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸鹽)。ESI MS m/z 1107.5(M+H+)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ13.88(s，1H)，13.29(s，1H)，9.08(d，J＝10.7Hz，1H)，8.24(d，J＝7.1Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.08(m，1H)，6.33(d，J＝10.7Hz，1H)，6.14(dd，J＝3.3，15.6Hz，1H)，6.04(d，J＝12.4Hz，1H)，5.08(d，J＝9.9Hz，1H)，3.95(brs，1H)，3.90(d，J＝9.2Hz，1H)，3.67-3.24(m，3H)，3.07(s，3H)，3.01(brs，1H)，2.58(s，3H)，2.35(m，1H)，2.24(s，3H)，2.15(m，2H)，2.10(s，3H)，2.06(s，3H)，1.83(m，4H)，1.72(d，J＝13.3Hz，3H)，1.66(m，1H)，1.39(m，1H)，1.04(m，2H)，1.01(d，J＝7.2Hz，3H)，0.85(d，J＝7.0Hz，3H)，0.84(m，2H)，0.69(d，J＝6.3Hz，3H)，0.16(d，J＝7.0Hz，3H)。
實施例15 3-[5-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]-利福霉素S 合成步驟1.2，5-二芐基-四氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-1，3-二酮 將N-芐基馬來酰亞胺(5.0g，26.7mmol)、和N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)芐胺(7.0g，29.4mmol)溶解于甲苯(150mL)中。在室溫下，向其中加入三氟醋酸(500μL，6.5mmol)。將該反應在室溫下攪拌2小時，將沉淀濾出(～440mg)。將濾液濃縮并用硅膠柱色譜對其進行純化(20-50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到一種白色固體(6.2g，72％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22-7.05(m，8H)，7.01-6.96(m，2H)，4.45(s，2H)，3.95(s，2H)，3.50(d，J＝11.0Hz)，3.37(d，J＝8.8Hz)，3.10(app t，J＝9.1Hz)；13C NMR(400MHz，CDCl3)δ175.8(C＝0)，134.8(Ph)，130.6(Ph)，129.6(Ph)，129.3(Ph)，128.8(Ph)，128.6(Ph)，128.3(Ph)，127.7(Ph)，57.3(CH2)，54.0(CH2)，42.9(CH)，42.6(CH2)。
步驟2.2，5-二芐基-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯 2，5-二芐基-四氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-1，3-二酮(6.0g，18.7mmol)溶解于無水二烷(100mL)中。向其中滴加氫化鋁鋰(1.0M THF溶液，37.5 mL，37.5mmol)并將所得的澄清溶液在回流下加熱20小時。將該反應冷卻并通過加入THF/H2O(2∶1/v∶v)將其小心淬熄。將該凝膠狀混合物用硅藻土過濾，并將濾餅用乙酸乙酯(3×25mL)，然后用MeOH(3×25mL)進行洗滌。將濾液濃縮并用硅膠柱色譜對其進行純化(20-50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到一種淡黃色油狀物(3.8g，69％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.32(m，8H)，7.30-7.25(m，2H)，3.63(s，2H)，2.77-2.69(brm，2H)，2.66(app t，J＝8.1Hz，4H)，2.37(dd，J＝8.8，3.6Hz，4H)；13C NMR(400MHz，CDCl3)δ139.2(Ph)，128.6(Ph)，128.1(Ph)，126.7(Ph)，59.5(CH2)，41.8(CH)。
步驟3.5-芐基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔-丁酯 將2，5-二芐基-2，5-二氮雜二環[3.3.0]辛烷(3.8g，13.0mmol)和10％Pd(OH)2/C(1.0g)溶解于冰醋酸(50mL)中并將其在H2氣氛(1.0atm)下攪拌一整夜。用硅藻土將催化劑濾出并將濾液濃縮。將殘余物(醋酸鹽，3.1g，～11.8mmol)溶解于甲醇-H2O(100mL，3∶1/v∶v)中。用3N NaOH水溶液將該溶液調至pH＝10，然后在室溫下向其中加入二碳酸二叔丁酯(10.3g，47.3mmol)。在30分鐘后，向其中再加入3N NaOH水溶液以使其pH重新恢復至10，將該溶液在室溫下攪拌18小時。將該混合物濃縮并將其在二氯甲烷和水之間進行分配。將水層用二氯甲烷進行萃取，將所合并的有機層用MgSO4干燥并對其進行濃縮。將該粗品用硅膠柱色譜進行純化(20％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到一種無色的油狀物(2.2g，35％)。ESI MS m/z 303.1(M+H+)。
步驟5.六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔-丁酯 將5-芐基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔-丁酯(2.2g，7.3mmol)和10％Pd(OH)2/C(1.0g)溶解于冰醋酸(30mL)中并將其在H2氣氛(1.0atm)下攪拌一整夜。用硅藻土將催化劑濾出并將濾液濃縮。在不進行進一步純化的情況下使用所得的淡黃色玻璃狀物(0.98g，49％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.54-3.39(m，4H)，3.30-3.22(m，3H)，3.15-2.97(m，3H)，1.33(s，9H)；13C NMR(400MHz，CD3OD)δ162.2(C＝0)，81.4，50.8，44.0，42.3，28.5(t-Bu)。
步驟6-8.1-環丙基-7-氟-8-(六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸鹽) 標題化合物是用與實施例4步驟5-7所述方法相同的方法來進行制備的，只是用六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔-丁酯代替4-吡咯烷-3-基甲基-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯。ESI MS m/z 372.2(M+H+)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.40(d，J＝10.3Hz，1H)，8.43(s，1H)，3.86(dd，J＝10.3，2.9Hz，2H)，3.66(d，J＝11.0，2H)，3.64-3.55(m，2H)，3.20(s，2H)，3.06(d，J＝11.7Hz，2H)，2.81(s，3H，Me)，2.43-2.34(m，1H)，1.29-1.23(m，1H)，1.06(app d，J＝8.1Hz，1H)，0.90(app t，J＝9.5Hz，1H)，0.70(app d，J＝5.1，1H)。
步驟9.3-[5-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]-利福霉素S標題化合物是用與實施例4步驟8所述方法相同的方法來進行制備的，只是用1-環丙基-7-氟-8-(六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸鹽)代替1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(3-哌嗪-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸鹽)。ESI MS m/z 1065.3(M+H+)。
實施例16 3-[7-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-2，7-二氮雜-螺環[4.4]壬-2-基]-利福霉素S 步驟1.2，7-二氮雜螺環[4.4]壬烷(二氫溴化物) 將2，7-二芐基-2，7-二氮雜螺環[4.4]壬烷(這種化合物是按照J.Org.Chem.，1981，46，2757-2764所述的方法制得的；1.8g，5.9mmol)溶解于HBr在醋酸(30％，50mL)中的溶液中并將其在100℃下加熱12小時。將該反應冷卻并將其真空濃縮至干燥，得到淡褐色固體形式的脫芐基產物(1.4g，82％(以二-HBr鹽為基礎))。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.51-3.44(m，8H)，2.30-2.12(m，4H)；13C NMR(400MHz，CDCl3)δ53.7(CH2)，49.9(C)，46.3(CH2)，35.6(CH2)。
步驟2.3-[7-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-2，7-二氮雜-螺環[4.4]壬-2-基]-利福霉素S標題化合物是用與實施例8步驟3-5所述方法相同的方法來進行制備的，只是用2，7-二氮雜螺環[4.4]壬烷(二氫溴化物)代替哌啶-4-甲酸(吡咯烷-3-基甲基)-酰胺(三氟醋酸鹽)。ESI MS m/z 1079.3(M+H+)。
實施例17 (R/S，R/S)-3-{3-[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-哌啶-3-基]-吡咯烷-1-基}-利福霉素S 步驟1.(R/S)-3-吡啶-3-基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯 將3-吡咯烷-3-基吡啶(1.00g，6.74mmol)吸收于水(10mL)和乙醇(10mL)中。向這種溶液中加入二碳酸二叔丁酯(3.21g，20.24mmol)，然后向其中加入1N NaOH水溶液(6mL)至其pH＝10。將該反應溶液攪拌24小時并將其蒸發至干燥。將產物(1.67g，100％)不進行進一步純化地進行應用。ESI MS m/z 249.0(M+H+)。
步驟2.(R/S，R/S)-3-哌啶-3-基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯 將得自步驟1的產物(1.67g，6.73mmol)溶解于醋酸(1.7mL)和甲醇(17mL)中。向將該溶液中加入氧化鉑(IV)(152mgs，0.67mmol)并將所形成的溶液在50psi下氫化60小時。將該反應混合物用硅藻土過濾并用甲醇對其進行洗滌。將濾液減壓蒸發，在1N NaOH水溶液(20mL)和乙酸乙酯之間進行分配。將水相再次用乙酸乙酯進行萃取。將所合并的有機相用Na2SO4干燥并將其蒸發，得到所說的產物(～1.0g，60％)，將其不進行純化地進行使用。ESI MS m/z 254.9(M+H+)。
步驟3.(R/S，R/S)-3-{3-[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-哌啶-3-基]-吡咯烷-1-基}-利福霉素S標題化合物是用與實施例4步驟5-8所述方法相同的方法來進行制備的，只是用(R/S，R/S)-3-哌啶-3-基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯代替(R/S)-4-吡咯烷-3-基甲基-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯。ESI MS m/z1075.6(M-MeOH+H+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.25(m，1H)，8.28(s，1H)，7.65(m，1H)，7.50(m，1H)，6.82(m，1H)，6.30-6.01(m，2H)，5.50(m，2H)，5.02(m，2H)，4.15-3.05(m，8H)，3.02(m，6H)，2.72(m，3H)，2.60-2.08(m，8H)，2.07-1.80(m，5H)，1.75-1.40(m，4H)，1.34(s，3H)，1.34-1.10(m，6H)，1.18(s，3H)，0.97(m，4H)，0.78(m，4H)，0.62(m，4H)，0.04(m，3H)。
實施例18 (R/S)-3-{3-[4-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-哌嗪-1-基]-吡咯烷-1-基}-利福霉素S 步驟1(R/S)-8-[4-(1-叔-丁氧基羰基-吡咯烷-3-基)-哌嗪-1-基]-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸
標題化合物是用實施例9步驟1所述的方法來進行制備的(1974)，只是用3-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯代替4-氧代-哌啶-1-甲酸叔-丁酯和用1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-哌嗪-1-基-4H-喹嗪-3-甲酸代替(8-(3-氨基甲基-吡咯烷-1-基)-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸。
步驟2-3(R/S)-3-{3-[4-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-哌嗪-1-基]-吡咯烷-1-基}-利福霉素S標題化合物是如實施例4中的步驟7-8所述的那樣來進行制備的，只是用得自步驟1的產物代替(R/S)-8-[3-(4-叔-丁氧基羰基-哌嗪-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸。ESI MS m/z 1109.2(M+H+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(～1∶1兩種非對映異構體的混合物)13.86-13.83(m，1H)，9.19(d，J＝9.5Hz，1H)，8.36(s，1H)，7.55(兩個單峰，1H)，6.92-6.80(m，1H)，6.36-6.00(m，3H)，5.20-5.00(m，2H)，4.08-3.52(m，8H)，3.44(s，3H)，3.08(s，3H)，3.07-3.00(m，3H)，2.77(s，3H)，2.76-2.60(m，3H)，2.40-2.32(m，1H)，2.25(s，3H)，2.06(s，3H)，1.80-1.70(與Me重疊，m，2H)，1.71(s，3H)，1.55(s，9H)，1.24-0.04(m，16H)。
實施例19 (R/S，R/S)-3-{3-[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-哌啶-3-基氨基]-吡咯烷-1-基}-利福霉素S
合成步驟1.(R/S)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸 標題化合物是如實施例1中的步驟1-3所述的那樣來進行制備的，只是用3-氨基-哌啶-1-甲酸叔-丁酯代替3-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯。ESI MS m/z 360.3(M+H+)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.26(d，J＝8.6Hz，1H)，8.22(s，1H)，3.81(d，J＝11.9Hz，1H)，3.55-3.49(m，2H)，3.43-3.33(m，2H)，2.87(s，1H)，2.45-2.35(m，1H)，2.30-2.21(m，1H)，2.04-1.95(m，1H)，1.92-1.82(m，1H)，1.77-1.65(m，1H)，1.12-1.05(m，1H)，0.73-0.67(m，1H)。
步驟2.(R/S，R/S)-3-{3-[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-哌啶-3-基氨基]-吡咯烷-1-基}-利福霉素S標題化合物是如實施例18所述的那樣來進行制備的，只是用(R/S)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸代替1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-哌嗪-1-基-4H-喹嗪-3-甲酸。ESI MS m/z 1123.3(M+H+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(四種非對映異構體的混合物)13.90-13.70(m，1H)，9.20-9.12(m，1H)，8.32-8.24(m，1H)，7.72-7.52(m，2H)，7.08-6.80(m，2H)，6.32-6.00(m，2H)，5.16-4.98(m，1H)，4.20-2.70(m，16H)，2.40-1.50(m，28H)，1.47-0.01(m，18H)。
實施例20 (S)-3-(4-{[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-哌啶-1-基)-利福霉素S 合成標題化合物是如實施例18所述的那樣來進行制備的，只是用(S)-8-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸代替1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-哌嗪-1-基-4H-喹嗪-3-甲酸和4-甲酰基-哌啶-1-甲酸叔-丁酯代替3-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯。ESI MS m/z 1137.3(M+H+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.33(brs，1H)，9.04(d，J＝11.1Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.50(s，1H)，7.10-6.90(m，1H)，6.30(d，J＝11.1Hz，1H)，6.11(dd，J＝15.7，5.5Hz，1H)，6.04(d，J＝9.4Hz，1H)，5.08(d，J＝12.6Hz，1H)，5.06(d，J＝11.8Hz，1H)，4.00-3.80(m，5H)，3.76-3.68(m，1H)，3.52-3.36(m，1H)，3.32-3.21(m，1H)，3.07(s，3H)，3.04-2.94(m，2H)，2.59(s，3H)，2.56-2.51(m，2H)，2.36-2.28(m，1H)，2.23(s，3H)，2.20-2.12(m，1H)，2.08(s，3H)，2.05(s，3H)，1.92-1.84(m，1H)，1.80-1.73(m，4H)，1.70(s，3H)，1.68-1.61(m，2H)，1.32-1.20(m，2H)，1.01(d，J＝7.1Hz，3H)，1.00-0.93(m，2H)，0.84(d，J＝7.0Hz，3H)，0.67(d，J＝7.2Hz，3H)，0.64(m，2H)，0.14(d，J＝7.1Hz，3H)。
實施例21 (R，S)-3-{3-[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基氨基]-吡咯烷-1-基}-利福霉素S和(S，S)-3-{3-[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基氨基]-吡咯烷-1-基}-利福霉素S 標題化合物是如實施例18所述的那樣來進行制備的，只是用(S)-8-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸代替1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-哌嗪-1-基-4H-喹嗪-3-甲酸。用制備薄層色譜對兩種非對映異構體進行分離。沒有對其立體化學進行定義。ESI MS m/z 1109.2(M+H+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(非對映異構體1)13.69(s，1H)，8.91(d，J＝10.0Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.48(s，1H)，6.84-6.72(m，1H)，6.19(d，J＝10.2Hz，1H)，6.04-5.95(m，2H)，5.08-5.00(m，1H)，4.94(d，J＝10.4Hz，1H)，4.00-3.32(m，15H)，2.99(s，3H)，2.96-2.89(m，1H)，2.51(s，3H)，2.28-2.20(brs，1H)，2.14(s，3H)，2.12-2.02(m，3H)，1.98(s，3H)，1.96(s，3H)，1.84-1.76(m，2H)，1.72-1.64(m，5H)，1.61(s，3H)，0.96-0.86(m，5H)，0.74(d，J＝7.1Hz，3H)，0.60-0.52(m，4H)，0.04-0.00(m，3H)；(非對映異構體2)13.90-13.66(s，1H)，8.99(d，J＝9.9Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.67(s，1H)，6.96-6.84(m，1H)，6.27(d，J＝11.0Hz，1H)，6.16-6.04(m，2H)，5.20-5.08(m，1H)，5.01(d，J＝10.2Hz，1H)，4.00-3.32(m，15H)，2.99(s，3H)，2.96-2.89(m，1H)，2.51(s，3H)，2.28-2.20(brs，1H)，2.14(s，3H)，2.12-2.02(m，3H)，1.98(s，3H)，1.96(s，3H)，1.84-1.76(m，2H)，1.72-1.64(m，5H)，1.61(s，3H)，0.96-0.86(m，5H)，0.74(d，J＝7.1Hz，3H)，0.60-0.52(m，4H)，0.04-0.00(m，3H)。
實施例22 (R/S)-3-{4-[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-哌嗪-1-基}-利福霉素S 合成步驟1.(R/S)-4-(1-叔-丁氧基羰基-吡咯烷-3-基)-哌嗪-1-甲酸芐酯 標題化合物是如實施例9(1974)的步驟1所述的那樣來進行制備的，只是用哌嗪-1-甲酸芐酯和3-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯代替4-氧代-哌啶-1-甲酸叔-丁酯和(8-(3-氨基甲基-吡咯烷-1-基)-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸。ESI MS m/z 390.2(M+H+)。
步驟2(R/S)-8-[3-(4-芐氧基羰基-哌嗪-1-基)-吡咯烷-1基]-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸
標題化合物是用與實施例8步驟2-3所述方法相同的方法來進行制備的，只是用(R/S)-4-(1-叔-丁氧基羰基-吡咯烷-3-基)-哌嗪-1-甲酸芐酯代替(R/S)-4-[(1-叔-丁氧基羰基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基甲酰基]-哌啶-1-甲酸叔-丁酯。
步驟3.(R/S)-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(3-哌嗪-1-基-吡咯烷-1-基)-4H-喹嗪-3-甲酸 將得自步驟2的產物(168mg，0.31mmol)溶解于乙醇(1.5mL)中。向這種溶液中加入10％Pd/C(100mg)。將這種異質溶液在1atm下氫化2小時。然后，將該反應混合物用硅藻土過濾并用乙醇對其進行洗脫。將濾液真空濃縮，得到一種淡黃色的固體(125mg，100％)。
步驟4(R/S)-3-{4-[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-哌嗪-1-基}-利福霉素S標題化合物是用與實施例4步驟8所述方法相同的方法來進行制備的，只是用(R/S)-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(3-哌嗪-1-基-吡咯烷-1-基)-4H-喹嗪-3-甲酸代替(R/S)-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(3-哌嗪-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-4H-喹嗪-3-甲酸。ESI MS m/z1109.2(M+H+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(～1∶1兩種非對映異構體的混合物)13.85(兩個單峰，1H)，13.22(s，1H)，9.06(兩個雙重峰，J＝5.09Hz，1H)，8.22(兩個單峰，1H)，7.50(s，1H)，7.24-7.14(m，1H)，6.34(d，J＝10.9Hz，1H)，6.13(dd，J＝15.7，6.3Hz，1H)，6.04(d，J＝12.7Hz，1H)，5.14-5.08(m，1H)，4.02-3.32(m，13H)，3.08(s，3H)，3.05-2.95(m，2H)，2.88-2.64(m，3H)，2.59(s，3H)，2.58-2.54(m，1H)，2.36-2.28(m，1H)，2.25(s，3H)，2.20-2.12(m，1H)，2.11(s，3H)，2.06(s，3H)，2.00-1.75(m，3H)，1.72(兩個單峰，3H)，1.68-1.64(m，2H)，1.09-1.04(m，1H)，1.01(d，J＝7.0Hz，3H)，0.92-0.87(m，1H)，0.86(d，J＝6.3Hz，3H)，0.69(d，J＝7.0Hz，3H)，0.65-0.55(m，2H)，0.17(d，J＝7.0Hz，3H)。
實施例23 (R/S，S)-3-{3-[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基氨基]-哌啶-1-基}-利福霉素S 合成標題化合物是如實施例18所述的那樣來進行制備的，只是用(S)-8-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸代替1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-哌嗪-1-基-4H-喹嗪-3-甲酸和用3-氧代-哌啶-1-甲酸叔-丁酯代替3-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯。ESI MS m/z 1123.3(M+H+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(～1∶1兩種非對映異構體的混合物)13.88(brs，1H)，13.20(brs，1H)，9.04-8.96(m，1H)，8.16(兩個單峰，1H)，7.54(兩個單峰，1H)，7.12-7.00(m，1H)，6.33(app d，J＝10.7Hz，1H)，6.18-6.08(m，1H)，6.06-5.98(m，1H)，5.10-4.94(m，2H)，4.00-3.00(與Me重疊，m，15H)，3.06(兩個單峰，3H)，2.74(brs，1H)，2.60(兩個單峰，3H)，2.36-1.52(與4Me重疊，m，11H)，2.23(兩個單峰，3H)，2.09(brs，3H)，2.06(兩個單峰，3H)，1.70(兩個單峰，3H)，1.01(app d，J＝7.0Hz，3H)，0.98-0.93(m，2H)，0.85(app d，J＝7.0Hz，3H)，0.69(app d，J＝7.0Hz，3H)，0.64-0.61(m，1H)，0.15(app d，J＝6.3Hz，3H)。
實施例24 (R)-3-(4-{[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-哌啶-1-基)-利福霉素S 合成步驟13-(4-氧代哌啶-1-基)-利福霉素S 向4-哌啶酮單水合物鹽酸鹽(757mg，4.92mmol)在水(1.0mL)和THF(8.0mL)中的溶液中加入3-溴利福霉素S(1.26g，1.63mmol)。將該溶液在室溫下攪拌5小時。然后，將該反應混合物在乙酸乙酯和水之間進行分配。將分離出來的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并將其真空濃縮。將殘余物用硅膠色譜進行純化(用5％甲醇的二氯甲烷溶液進行洗脫)，得到深褐色固體形式的標題化合物(900mg，70％)。ESI MS m/z 793.1(M+H+)。
步驟2(R)-3-(4-{[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-哌啶-1-基)-利福霉素S向3-(4-氧代哌啶-1-基)-利福霉素S(101mg，0.13mmol)和(R)-8-(3-氨基甲基-環戊基)-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸鹽，73mg，0.15mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液中加入醋酸(40μL，0.64mmol)，然后向其中加入NaBH(OAc)3(124mg，0.58mmol)。將該溶液在40℃下加熱1.5小時。然后，將該反應混合物與二氯甲烷(10mL)和5％K3Fe(CN)6磷酸鹽緩沖液(0.2N，PH＝7.4，10mL)一起在室溫下攪拌1小時。將分離出來的有機層用水，然后用鹽水進行洗滌，用硫酸鈉干燥并將其真空濃縮。將殘余物用制備薄層色譜進行純化(10％位于二氯甲烷中的甲醇)，得到深褐色固體形式的標題化合物(105mg，71％)。ESI MS m/z 1136.6(M+H+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.00(d，J＝10.0Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.57(s，1H)，7.12-7.02(m，1H)，6.35(d，J＝10.8Hz，1H)，6.17(dd，J＝6.0，15.2Hz，1H)，6.06(d，J＝12.0Hz，1H)，5.10(dd，J＝2.4，8.0Hz，1H)，5.07(d，J＝5.2Hz，1H)，3.97-3.91(m，3H)，3.88-3.75(m，5H)，3.65-3.57(m，2H)，3.47(brs，1H)，3.41-3.28(m，3H)，3.10(s，3H)，3.06-2.94(m，8H)，2.76-2.60(m，1H)，2.60(s，3H)，2.39-2.25(m，2H)，2.26(s，3H)，2.11(s，3H)，2.10-1.98(與Me重疊，m，12H)，2.09(s，3H)，1.85-1.79(m，3H)，1.74(s，3H)，1.72-1.58(m，2H)，1.04(d，J＝6.8Hz，3H)，1.00-0.89(m，2H)，0.88(d，J＝7.2Hz，3H)，0.78-0.73(m，1H)，0.71(d，J＝7.2Hz，3H)，0.66-0.61(m，1H)，0.17(d，J＝6.4Hz，3H)。
實施例25 (R/S)-3-(4-{[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-哌啶-1-基)-利福霉素S
合成標題化合物是用與實施例21所述方法相同的方法來進行制備的，只是用(R/S)-3-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯代替(R)-3-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯。ESI MS m/z 1136.6(M+H+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.00(d，J＝10.0Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.57(s，1H)，7.12-7.02(m，1H)，6.35(d，J＝10.8Hz，1H)，6.17(dd，J＝6.0，15.2Hz，1H)，6.06(d，J＝12.0Hz，1H)，5.10(dd，J＝2.4，8.0Hz，1H)，5.07(d，J＝5.2Hz，1H)，3.97-3.91(m，3H)，3.88-3.75(m，5H)，3.65-3.57(m，2H)，3.47(brs，1H)，3.41-3.28(m，3H)，3.10(s，3H)，3.06-2.94(m，8H)，2.76-2.60(m，1H)，2.60(s，3H)，2.39-2.25(m，2H)，2.26(s，3H)，2.11(s，3H)，2.09(s，3H)，2.10-1.98(m，12H)，1.85-1.79(m，3H)，1.74(s，3H)，1.72-1.58(m，2H)，1.04(d，J＝6.8Hz，3H)，1.00-0.89(m，2H)，0.88(d，J＝7.2Hz，3H)，0.78-0.73(m，1H)，0.71(d，J＝7.2Hz，3H)，0.66-0.61(m，1H)，0.17(d，J＝6.4Hz，3H)。
實施例26 (S)-3-(4-{[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-哌啶-1-基)-利福霉素S
合成標題化合物是用與實施例21所述方法相同的方法來進行制備的，只是用(S)-3-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯代替(R)-3-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯。ESI MS m/z 1136.6(M+H+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.00(d，J＝10.0Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.57(s，1H)，7.12-7.02(m，1H)，6.35(d，J＝10.8Hz，1H)，6.17(dd，J＝6.0，15.2Hz，1H)，6.06(d，J＝12.0Hz，1H)，5.10(dd，J＝2.4，8.0Hz，1H)，5.07(d，J＝5.2Hz，1H)，3.97-3.91(m，3H)，3.88-3.75(m，5H)，3.65-3.57(m，2H)，3.47(brs，1H)，3.41-3.28(m，3H)，3.10(s，3H)，3.06-2.94(m，8H)，2.76-2.60(m，1H)，2.60(s，3H)，2.39-2.25(m，2H)，2.26(s，3H)，2.11(s，3H)，2.09(s，3H)，2.10-1.98(m，12H)，1.85-1.79(m，3H)，1.74(s，3H)，1.72-1.58(m，2H)，1.04(d，J＝6.8Hz，3H)，1.00-0.89(m，2H)，0.88(d，J＝7.2Hz，3H)，0.78-0.73(m，1H)，0.71(d，J＝7.2Hz，3H)，0.66-0.61(m，1H)，0.17(d，J＝6.4Hz，3H)。
實施例27 (S)-3-{4-[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基氨基]-哌啶-1-基}-利福霉素S
步驟1-3.(S)-8-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸鹽) 標題化合物是用與實施例1步驟5-7所述方法相同的方法來進行制備的，只是用(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔-丁酯代替(R/S)-4-吡咯烷-3-基甲基-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯。ESI MS m/z 346.1(M+H+)。
步驟4.(S)-3-{4-[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基氨基]-哌啶-1-基}-利福霉素S標題化合物是用與實施例24所述方法相同的方法來進行制備的，只是用(S)-8-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸鹽)代替(R)-8-(3-氨基甲基-吡咯烷-1-基)-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸鹽)。ESI MSm/z 1122.5(M+H+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.90(br s，1H)，13.28(s，1H)，9.05(d，J＝9.6Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.58(s，1H)，7.09-7.00(m，1H)，6.78-6.72(m，1H)，6.36(d，J＝10.8Hz，1H)，6.18(dd，J＝6.0，15.6Hz，1H)，6.07(d，J＝12.4Hz，1H)，5.10-5.04(m，2H)，4.00-3.28(m，～15H)，3.10(s，3H)，3.08-3.01(m，2H)，2.68-2.62(與Me重疊，m，1H)，2.64(s，3H)，2.38-2.28(與Me重疊，m，2H)，2.27(s，3H)，2.18-2.08(與2Me重疊，m，1H)，2.12(s，3H)，2.09(s，3H)，1.85-1.48(m，4H)，1.74(s，3H)，1.28-1.20(m，1H)，1.04(d，J＝6.8Hz，3H)，1.05-0.92(m，2H)，0.88(d，J＝7.2Hz，3H)，0.71(d，J＝6.4Hz，3H)，0.68-0.66(m，2H)，0.17(d，J＝6.4Hz，3H)。
實施例28 (R/S)-3-{4-[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基氨基]-哌啶-1-基}-利福霉素S 合成標題化合物是用與實施例24所述方法相同的方法來進行制備的，只是用(R/S)-8-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸鹽)代替(R)-8-(3-氨基甲基-吡咯烷-1-基)-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸鹽)。ESI MS m/z 1122.5(M+H+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.90(brs，1H)，13.28(s，1H)，9.05(d，J＝9.6Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.58(s，1H)，7.09-7.00(m，1H)，6.78-6.72(m，1H)，6.36(d，J＝10.8Hz，1H)，6.18(dd，J＝6.0，15.6Hz，1H)，6.07(d，J＝12.4Hz，1H)，5.10-5.04(m，2H)，4.00-3.28(m，～15H)，3.10(s，3H)，3.08-3.01(m，2H)，2.68-2.62(與Me重疊，m，1H)，2.64(s，3H)，2.38-2.28(與Me重疊，m，2H)，2.27(s，3H)，2.18-2.08(與2Me重疊，m，1H)，2.12(s，3H)，2.09(s，3H)，1.85-1.48(m，4H)，1.74(s，3H)，1.28-1.20(m，1H)，1.04(d，J＝6.8Hz，3H)，1.05-0.92(m，2H)，0.88(d，J＝7.2Hz，3H)，0.71(d，J＝6.4Hz，3H)，0.68-0.66(m，2H)，0.17(d，J＝6.4Hz，3H)。
實施例29 (R/S)-3-(4-{[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基}-哌啶-1-基)-利福霉素S 合成標題化合物是用與實施例24所述方法相同的方法來進行制備的，只是用(R/S)-8-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸鹽)代替(R)-8-(3-氨基甲基-吡咯烷-1-基)-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸鹽)。ESI MS m/z 1136.5(M+H+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.90(s，1H)，13.30(s，1H)，9.11(d，J＝9.6Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.58(s，1H)，7.09-7.00(m，1H)，6.42-6.36(m，1H)，6.22-6.16(m，1H)，6.07(d，J＝12.8Hz，1H)，5.12-5.08(m，2H)，4.05-3.32(m，～15H)，3.11(s，3H)，3.10-2.96(m，2H)，2.82-2.64(m，2H)，2.64(s，3H)，2.40-2.06(與3Me重疊，m，4H)，2.28(s，3H)，2.15，2.13(兩個單峰，3H)，2.10，2.09(兩個單峰，3H)，2.00-1.92(m，1H)，1.85-1.48(與Me重疊，m，4H)，1.76(s，3H)，1.28-1.20(m，1H)，1.16-1.08(m，1H)，1.05(d，J＝6.8Hz，3H)，0.98-0.86(m，4H)，0.74-0.68(m，5H)，0.17(d，J＝6.4Hz，3H)。
實施例30 3-{[4-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-哌嗪-1-基-亞氨基]-甲基}-利福霉素SV
合成步驟1-3.1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-哌嗪-1-基-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸鹽) 標題化合物是用與實施例4步驟5-7所述方法相同的方法來進行制備的，只是用哌嗪-1-甲酸叔-丁酯代替4-吡咯烷-3-基甲基-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯。ESI MS m/z 346.1(M+H+)。
步驟4.1-環丙基-7-氟-9-甲基-8-(4-亞硝基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸 將得自步驟4的產物(96mg，0.21mmol)的混懸液混懸于THF(4.0mL)和DMF(2.0mL)中。在室溫下，向該混懸液中加入亞硝酸叔-丁酯(0.1mL，0.84mmol)。將所得的混合物在室溫下攪拌20分鐘，其逐漸變成一種澄清的黃色溶液。將該溶液蒸發至干燥，得到一種橙色固體。ESI MS m/z 375.2(M+H+)。
步驟53-{[4-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-哌嗪-1-基-亞氨基]-甲基}-利福霉素SV將步驟4中所得的橙色固體混懸于醋酸(2.5mL)和H2O(2.5mL)中。向該混懸液中加入鋅粉(64mg，0.98mmol)并將該混合物在室溫下攪拌20-30分鐘。在此期間，該反應物變成混有一些被混懸的鋅粉的澄清溶液。將其用硅藻土過濾以除去未進行反應的鋅，用甲醇(5.0mL)對該反應燒瓶和硅藻土進行洗滌。向所合并的甲醇/醋酸/水溶液中加入醋酸鈉(～1g)以將其pH調至5-6。向這種溶液中加入3-甲酰基利福霉素SV(104mg，0.13mmol)。將所得的溶液在室溫下攪拌3小時，然后將其在二氯甲烷和水之間進行分配。將分離出來的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并將其真空濃縮。將殘余物用制備薄層色譜進行純化(10％位于二氯甲烷中的甲醇)，得到橙色固體形式的標題化合物(97mg，步驟4和5的收率為43％)。ESI MS m/z 1068.4(M+H+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.80(brs，1H)，13.45(s，1H)，13.22(s，1H)，13.05(s，1H)，12.14(s，1H)，9.23(d，J＝8.8Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.38(s，1H)，6.62(dd，J＝11.6，14.4Hz，1H)，6.45(d，J＝11.2Hz，1H)，6.22(d，J＝12.8Hz，1H)，5.99(dd，J＝5.2，15.2Hz，1H)，5.12(dd，J＝6.4，12.8Hz，1H)，4.96(d，J＝10.4Hz，1H)，3.81(d，J＝9.6Hz，1H)，3.69(d，J＝4.8Hz，1H)，3.66-3.56(m，4H)，3.55(s，1H)，3.51(d，J＝6.8Hz，1H)，3.39-3.28(m，4H)，3.06(s，3H)，3.06-3.02(m，1H)，2.86(s，3H)，2.46-2.38(m，1H)，2.32-2.27(m，1H)，2.25(s，3H)，2.11(s，3H)，2.08(s，3H)，1.82(s，3H)，1.77-1.71(m，1H)，1.60-1.55(m，1H)，1.42-1.36(m，1H)，1.06(d，J＝5.2Hz，2H)，1.04(d，J＝7.2Hz，3H)，0.93(d，J＝6.8Hz，3H)，0.72(d，J＝5.2Hz，2H)，0.64(d，J＝6.8HZ，3H)，-0.27(d，J＝6.8Hz，3H)。
實施例31 (R/S)-3-({4-[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-哌嗪-1-基亞氨基}-甲基)-利福霉素SV
合成標題化合物是用與實施例30步驟4-5所述方法相同的方法來進行制備的，只是用(R/S)-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(3-哌嗪-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸鹽)代替1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-哌啶-4-基-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸鹽)。ESI MS m/z 1151.5(M+H+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.22(brs，1H)，13.19(s，1H)，12.05(s，1H)，9.08(d，J＝10.4Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.24(s，1H)，6.59(dd，J＝11.6，15.2Hz，1H)，6.39(d，J＝11.2Hz，1H)，6.22(d，J＝12.4Hz，1H)，5.93(dd，J＝4.8，15.2Hz，1H)，5.11(dd，J＝6.4，12.4Hz，1H)，4.95(d，J＝10.4Hz，1H)，3.88-3.68(m，4H)，3.63-3.57(m，1H)，3.49(d，J＝6.8Hz，1H)，3.21-3.09(m，4H)，3.05(s，3H)，3.05-3.01(m，1H)，2.71-2.52(m，10H)，2.42-2.38(m，1H)，2.24(s，3H)，2.22-2.04(與2Me重疊，m，4H)，2.09(s，3H)，2.08(s，3H)，1.81(s，3H)，1.76-1.70(m，1H)，1.58-1.52(m，1H)，1.42-1.26(m，2H)，1.03(d，J＝7.2Hz，3H)，0.98-0.87(m，2H)，0.89(d，J＝6.8Hz，3H)，0.70-0.62(m，2H)，0.61(d，J＝7.2Hz，3H)，-0.29(d，J＝6.8Hz，3H)。
實施例32 (S)-3-({4-[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基-氧基羰基]-哌嗪-1-基-亞氨基}-甲基)-利福霉素SV
合成標題化合物是用與實施例30步驟4-5所述方法相同的方法來進行制備的，只是用(S)-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-[3-(哌嗪-1-羰氧基)-吡咯烷-1-基]-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸鹽)代替1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-哌啶-4-基-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸鹽)。ESI MS m/z 1181.5(M+H+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.80(s，1H)，13.41(brs，1H)，13.22(s，1H)，13.00(s，1H)，12.09(s，1H)，9.10(d，J＝10.0Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.24(s，1H)，6.59(dd，J＝11.2，15.6Hz，1H)，6.40(d，J＝11.2Hz，1H)，6.21(d，J＝12.4Hz，1H)，5.95(dd，J＝5.2，15.2Hz，1H)，5.44(s，1H)，5.10(dd，J＝6.4，12.8Hz，1H)，4.93(d，J＝9.6Hz，1H)，4.20-4.05(m，2H)，3.76-3.48(m，～9H)，3.18-3.02(與Me重疊，m，4H)，3.05(s，3H)，2.65(s，3H)，2.42-2.36(m，1H)，2.32-2.28(m，2H)，2.24(s，3H)，2.20-2.16(m，1H)，2.07(app s，6H)，1.81(s，3H)，1.70-1.50(m，4H)，1.38-1.32(m，1H)，1.11-1.06(m，1H)，1.10(d，J＝7.2Hz，3H)，0.98-0.92(m，1H)，0.85(d，J＝7.2Hz，3H)，0.71-0.64(m，2H)，0.59(d，J＝7.2Hz，3H)，-0.31(d，J＝7.2Hz，3H)。
實施例33 (R/S)-3-[(4-{[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-甲基-氨基}-哌啶-1-基亞氨基)-甲基]-利福霉素SV
合成標題化合物是用與實施例30步驟4-5所述方法相同的方法來進行制備的，只是用(R/S)-1-環丙基-7-氟-9-甲基-8-{3-[(甲基-哌啶-4-基-氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸鹽)代替1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-哌啶-4-基-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸鹽)。ESI MS m/z 1179.5(M+H+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.84(s，1H)，13.42(brs，1H)，13.21(s，1H)，11.99(s，1H)，9.05(d，J＝10.4Hz，1H)，8.21(app s，2H)，6.53(dd，J＝11.2，15.6Hz，1H)，6.36(d，J＝11.2Hz，1H)，6.18(d，J＝12.8Hz，1H)，5.90(dd，J＝5.2，15.2Hz，1H)，5.04(dd，J＝7.2，12.4Hz，1H)，4.89(d，J＝10.8Hz，1H)，3.81-3.54(m，～8H)，3.52-3.49(m，1H)，3.45-3.42(m，2H)，3.00(s，3H)，3.00-2.96(m，1H)，2.62-2.40(m，～6H)，2.57(s，3H)，2.38-2.32(m，1H)，2.26(s，3H)，2.19(s，3H)，2.19-2.00(與2Me重疊，m，～4H)，2.04(s，3H)，2.02(s，3H)，1.88-1.70(與Me重疊，m，～3H)，1.76(s，3H)，1.36-1.23(m，2H)，0.97(d，J＝6.8Hz，3H)，0.92-0.88(m，2H)，0.82(d，J＝6.8Hz，3H)，0.62-0.57(m，2H)，0.56(d，J＝6.4Hz，3H)，-0.34(d，J＝7.2Hz，3H)。
實施例34 (R/S)-3-({4-[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲氧基]-哌啶-1-基亞氨基}-甲基)-利福霉素SV
合成標題化合物是用與實施例30步驟4-5所述方法相同的方法來進行制備的，只是用(R/S)-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-[3-(哌啶-4-基氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸鹽)代替1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-哌啶-4-基-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸鹽)。ESI MS m/z 1188.5(M+Na+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.82(s，1H)，13.42(brs，1H)，13.21(s，1H)，11.98(兩個單峰，1H)，9.05(兩對雙重峰，J＝10.4Hz，1H)，8.22-8.18(m，2H)，6.54(dd，J＝11.2，15.6Hz，1H)，6.36(d，J＝11.2Hz，1H)，6.18(d，J＝11.2Hz，1H)，5.90(dd，J＝5.2，15.2Hz，1H)，5.03(dd，J＝7.2，12.4Hz，1H)，4.88(d，J＝10.8Hz，1H)，4.28-4.18(m，3H)，3.78-3.06(m，～15H)，3.00(s，3H)，3.00-2.96(m，1H)，2.56(s，3H)，2.38-2.30(m，1H)，2.19(s，3H)，2.19-1.70(與3Me重疊，m，～6H)，2.03(s，3H)，2.00(s，3H)，1.76(兩個單峰，3H)，1.32-1.18(m，2H)，0.96(d，J＝6.8Hz，3H)，0.92-0.88(m，2H)，0.81(d，J＝6.4Hz，3H)，0.62-0.57(m，2H)，0.55(d，J＝6.4Hz，3H)，-0.36(d，J＝6.8Hz，3H)。
實施例35 (S)-3-{[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-肼基甲基}-利福霉素SV
合成在0℃下，向(S)-8-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸鹽)(38mg，0.08mmol)在1N NaOH水溶液(0.5mL)中的溶液中加入羥基胺-O-磺酸(14mg，0.12mmol)在水(0.08mL)中的溶液。將該溶液在相同的溫度下攪拌3小時。向其中加入醋酸(0.5mL)，然后向其中加入3-甲酰基利福霉素SV(5.0mg，0.007mmol)。在室溫下攪拌30分鐘，將該溶液在二氯甲烷和水之間進行分配。將分離出來的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮。將殘余物用制備薄層色譜進行純化(10％位于二氯甲烷中的甲醇)，得到橙色固體形式的標題化合物(4.5mg，5％)。ESI MSm/z 1090.6(M+Na+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.82(brs，1H)，13.38(brs，1H)，13.16(brs，1H)，12.62(s，1H)，12.06(s，1H)，8.99(d，J＝10.4Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.15(s，1H)，6.58(dd，J＝11.6，15.2Hz，1H)，6.41(d，J＝10.8Hz，1H)，6.20(d，J＝12.4Hz，1H)，5.98(dd，J＝5.2，14.0Hz，1H)，5.84(app s，1H)，5.09(dd，J＝6.4，12.8Hz，1H)，4.94(d，J＝10.8Hz，1H)，4.14(brs 1H)，4.04-3.96(m，2H)，3.80(d，J＝9.6Hz，1H)，3.72-3.66(m，3H)，3.56(app s，1H)，3.51(d，J＝6.8Hz，1H)，3.06(s，3H)，3.06-3.02(m，1H)，2.64(s，3H)，2.64-2.60(m，1H)，2.46-2.38(m，1H)，2.32-2.27(m，1H)，2.24(s，3H)，2.19-2.11(m，1H)，2.10(s，3H)，2.08(s，3H)，1.80(s，3H)，1.76-1.54(m，2H)，1.41-1.35(m，1H)，1.04(d，J＝6.8Hz，3H)，1.04-0.94(m，2H)，0.91(d，J＝6.8Hz，3H)，0.71-0.66(m，2H)，0.62(d，J＝6.8Hz，3H)，-0.28(d，J＝6.4Hz，3H)。
實施例36 (R/S)-3-{[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-肼基甲基}-利福霉素SV 合成步驟1.(R/S)-N′-(1-芐基-吡咯烷-3-基)-N′-(叔-丁氧基羰基)-肼甲酸叔-丁酯 向進行著攪拌的1-芐基-吡咯烷-3-酮(500mg，2.9mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入肼甲酸叔-丁酯(380mg，2.9mmol)，然后向其中加入醋酸(0.2mL)。將該混合物在室溫下攪拌1小時，冷卻至0℃，然后向其中加入對-甲苯-4-磺酸單水合物(1.1g，6.0mmol)，然后加入NaBH3CN(200mg，3.18mmol)。當所說的肼都被消耗時，通過加入飽和NaHCO3水溶液(5.0mL)將該反應熄滅。在真空下除去甲醇并將殘余物在二氯甲烷和15％NaOH水溶液之間進行分配。分離出有機層并將水層用二氯甲烷萃取一次。將所合并的萃取物用Na2SO4干燥并將其濃縮，得到一種油狀物，將其溶解于THF(15mL)中。向這種溶液中加入二碳酸二-叔-丁酯(932mg，4.35mmol)，將該混合物在室溫下攪拌4小時并將其在65℃下加熱2小時。將該反應混合物縮合并用硅膠閃柱色譜對其進行純化(50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到一種油狀產物(500mg，～40％)。
步驟2.(R/S)-N’-(吡咯烷-3-基)-N’-(叔-丁氧基羰基)-肼甲酸叔-丁酯 將得自步驟1的油狀化合物(500mg，1.7mmol)溶解于醋酸(10mL)中并向其中加入20％Pd(OH)2/C(200mg)。將該混合物在室溫下在氫氣囊(1atm)下攪拌18小時。將催化劑濾出并在真空下除去醋酸。將殘余物在二氯甲烷和15％NaOH水溶液之間進行分配。將水層用二氯甲烷進行萃取，將所合并的有機萃取物用Na2SO4干燥并將其濃縮，得到一種油狀產物(250mg，65％)。
步驟4-6(R/S)-1-環丙基-7-氟-8-(3-肼基-吡咯烷-1-基)-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸鹽) 標題化合物是用與實施例7步驟5-7所述方法相同的方法來進行制備的，只是用(R/S)-N′-(吡咯烷-3-基)-N’-(叔-丁氧基羰基)-肼甲酸叔-丁酯代替(R/S)-4-吡咯烷-3-基甲基-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯。ESIMS m/z 361.1(M+H+)。
步驟73-{[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-亞肼基甲基}-利福霉素SV在0℃下，將得自步驟6的粗產物(三氟醋酸鹽，95mg，～0.12mmol)溶解于MeOH(2.0mL)中。向其中加入NaOAc(54mg，0.66mmol)并將其攪拌5分鐘。然后，在0℃下一次性向其中加入3-甲酰基利福霉素SV(87mg，0.12mmol)并將該反應混合物在相同的溫度下攪拌1小時。將該混合物在二氯甲烷和水之間進行分配，將分離出來的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。在濃縮后，將該粗樣品用制備薄層色譜進行純化(10％位于二氯甲烷中的甲醇)，得到橙色固體(90mg，70％)。ESI MS m/z1090.6(M+Na+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.82(brs，1H)，13.38(brs，1H)，13.16(brs，1H)，12.62(s，1H)，12.06(s，1H)，8.99(d，J＝10.4Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.15(s，1H)，6.58(dd，J＝11.6，15.2Hz，1H)，6.41(d，J＝10.8Hz，1H)，6.20(d，J＝12.4Hz，1H)，5.98(dd，J＝5.2，14.OHz，1H)，5.84(app s，1H)，5.09(dd，J＝6.4，12.8Hz，1H)，4.94(d，J＝10.8Hz，1H)，4.14(brs，1H)，4.04-3.96(m，2H)，3.80(d，J＝9.6Hz，1H)，3.72-3.66(m，3H)，3.56(app s，1H)，3.51(d，J＝6.8Hz，1H)，3.06(s，3H)，3.06-3.02(m，1H)，2.64(s，3H)，2.64-2.60(m，1H)，2.46-2.38(m，1H)，2.32-2.27(m，1H)，2.24(s，3H)，2.19-2.11(m，1H)，2.10(s，3H)，2.08(s，3H)，1.80(s，3H)，1.76-1.54(m，2H)，1.41-1.35(m，1H)，1.04(d，J＝6.8Hz，3H)，1.04-0.94(m，2H)，0.91(d，J＝6.8Hz，3H)，0.71-0.66(m，2H)，0.62(d，J＝6.8Hz，3H)，-0.28(d，J＝6.4Hz，3H)。
實施例37 (R/S)-3-{[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-肼基甲基}-利福霉素SV 合成標題化合物是用與實施例36所述方法相同的方法來進行制備的，只是用(R/S)-1-芐基-吡咯烷-3-甲醛代替1-芐基-吡咯烷-3-酮。ESI MS m/z 1082.4(M+H+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(～1∶1兩種非對映異構體的混合物)13.78，13.72(兩個單峰，1H)，13.36，13.22(兩個單峰，1H)，13.11，13.04(兩個單峰，1H)，12.69，12.68(兩個單峰，1H)，12.02(s，1H)，9.02，8.99(兩個雙重峰，J＝10.4Hz，1H)，8.38，8.32(兩個單峰，1H)，8.14，8.07(兩個單峰，1 H)，6.56-5.99(m，1H)，6.41-6.36(m，1H)，6.17(d，J＝13.2Hz，1H)，5.92(dd，J＝5.2，14.0Hz，1H)，5.78-5.62(m，1H)，5.08-5.01(m，1H)，4.91-4.85(m，1H)，3.82-3.24(m，～13H)，3.00，2.99(兩個單峰，3H)，2.57，2.56(兩個單峰，3H)，2.40-2.32(m，1H)，2.20(s，3H)，2.19-2.06(m，2H)，2.06，2.04(兩個單峰，3H)，2.03，2.02(兩個單峰，3H)，1.79-1.77(兩個單峰，3H)，1.76-1.60(m，2H)，1.38-1.30(m，1H)，0.99-0.90(m，5H)，0.83(d，J＝6.0Hz，3H)，0.70-0.52(m，5H)，-0.34，-0.37(兩個雙重峰，J＝6.8Hz，3H)。
實施例38 (R/S)-3-{[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-(N-甲基-肼基)-甲基}-利福霉素SV 步驟1-3.(R/S)-1-環丙基-7-氟-9-甲基-8-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸鹽)
標題化合物是用與實施例7步驟5-7所述方法相同的方法來進行制備的，只是用(R/S)-甲基-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔-丁酯代替(R/S)-4-吡咯烷-3-基甲基-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯。ESI MS m/z360.1(M+H+)。
步驟4-5.(R/S)-3-{[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-甲基-亞肼基甲基}-利福霉素SV標題化合物是用與實施例33步驟4-5所述方法相同的方法來進行制備的，只是用(R/S)-1-環丙基-7-氟-9-甲基-8-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸鹽)代替1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-哌啶-4-基-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸鹽)。ESI MSm/z 1082.3(M+H+)。
實施例39 (R/S)-3-({3-[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-哌啶-4-基]-吡咯烷-1-基亞氨基}-甲基)-利福霉素SV和(R/S)-3-({4-[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-哌啶-1-基亞氨基}-甲基)-利福霉素SV 合成標題化合物是用與實施例30步驟4-5所述方法相同的方法來進行制備的，只是用得自實施例17步驟4的差向異構體混合物代替1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-哌啶-4-基-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸鹽)。化合物2014ESI MS m/z 1136.5(M+H+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.82(s，1H)，13.15(2s，1H)，13.18(s，1H)，13.10(2s，1H)，11.89(s，1H)，9.14(d，J＝8.6Hz，1H)，8.30(s，1H)，7.72(s，1H)，6.48(m，1H)，6.31(d，J＝7.0Hz，1H)，6.18(d，J＝12.5Hz，1H)，5.85(dd，J＝5.5，15.6Hz，1H)，5.04(dd，J＝7.1，13.5Hz，1H)，4.87(d，J＝9.9Hz，1H)，3.72(d，J＝9.5Hz，1H)，3.58(d，J＝4.6Hz，1H)，3.53-3.20(m，4H)，2.98(s，3H)，2.95(m，1H)，2.72(s，3H)，2.32(m，2H)，2.20(m，2H)，2.16(s，3H)，2.07(m，2H)，2.03(s，3H)，2.00(s，3H)，1.86(d，J＝7.0Hz，1H)，1.79(m，1H)，1.72(s，3H)，1.65(m，1H)，1.50(m，4H)，1.31(m，1H)，0.95(d，J＝7.0Hz，3H)，0.80(m，1H)，0.75(d，J＝7.0Hz，3H)，0.63(d，J＝5.7Hz，3H)，0.58(d，J＝6.4Hz，3H)，-0.32(d，J＝6.9Hz，3H)；化合物2015ESI MS m/z 1136.5(M+H+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.81(s，1H)，13.43(s，1H)，13.20(s，1H)，13.18(s，1H)，11.97(s，1H)，9.04(d，J＝10.3Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.20(s，1H)，6.52(dd，J＝10.8，15.8Hz，1H)，6.32(d，J＝11.8Hz，1H)，6.16(d，J＝13.5Hz，1H)，5.86(d，J＝14.9Hz，1H)，5.04(dd，J＝7.2，12.4Hz，1H)，4.87(d，J＝11.3Hz，1H)，3.91(m，1H)，3.70(d，J＝9.4Hz，1H)，3.68-3.40(m，6H)，2.97(s，3H)，2.95(m，1H)，2.56(m，2H)，2.55(s，3H)，2.32(m，1H)，2.20(m，1H)，2.16(s，3H)，2.11(m，1H)，2.01(s，3H)，2.00(s，3H)，1.82(m，1H)，1.73(s，1H)，1.63(m，2H)，1.40(m，2H)，1.30(m，1H)，1.02(m，1H)，0.95(d，J＝7.1Hz，3H)，0.80(d，J＝5.2Hz，3H)，0.64(m，1H)，0.55(d，J＝6.4Hz，3H)，-0.36(d，J＝7.2Hz，3H)。
實施例40 3-{[5-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基亞氨基]-甲基}-利福霉素SV
合成標題化合物是用與實施例30步驟4-5所述方法相同的方法來進行制備的，只是用1-環丙基-7-氟-8-(六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸鹽)代替1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-哌啶-4-基-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸鹽)。ESI MS m/z 1092.4(M+H+)。
實施例41 (R/S，R/S)-3-({3-[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-哌啶-3-基]-吡咯烷-1-基亞氨基}-甲基)-利福霉素SV 合成標題化合物是用與實施例30步驟4-5所述方法相同的方法來進行制備的，只是用(R/S，R/S)-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(3-吡咯烷-3-基-哌啶-1-基)-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸鹽)代替1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-哌啶-4-基-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸鹽)。ESI MS m/z 1118.5(M+H+)，1150.3(M+Na+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.94(s，1H)，9.20(m，1H)，8.35(d，J＝7.04Hz，1H)，7.79(s，1H)，6.54(m，1H)，6.35(m，1H)，6.23(d，J＝12.52Hz，1H)，5.92(m，1H)，5.11(dd，J＝7.04，12.52Hz，1H)，4.95(d，J＝10.95Hz，1H)，3.77(t，J＝7.82Hz，1H)，3.65(m，1H)，3.53(m，1H)，3.47(m，4H)，3.32(m，1H)，3.04(s，3H)，3.09-3.01(m，3H)，2.77(s，3H)，2.38(m，1H)，2.26(m，1H)，2.21(s，3H)，2.09(m，5H)，2.06(s，3H)，1.90(m，5H)，1.79(s，3H)，1.75-1.50(m，5H)，1.02(m，5H)，0.81(m，3H)，0.69(m，2H)0.64(m，3H)，-0.26(m，3H)。
實施例42 (R/S)-3-({4-[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-哌嗪-1-基亞氨基}-甲基)-利福霉素SV 合成標題化合物是用與實施例30步驟4-5所述方法相同的方法來進行制備的，只是用(R/S)-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(3-哌嗪-1-基-吡咯烷-1-基)-4H-喹嗪-3-甲酸代替1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-哌啶-4-基-4H-喹嗪-3-甲酸(三氟醋酸鹽)。ESIMS m/z 1138.3(M+H+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(1∶1兩種非對映異構體的混合物)13.84(brs，1H)，13.46(brs，1H)，13.22(s，1H)，13.15(brs，1H)，12.05(s，1H)，9.08(d，J＝10.2Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.24(s，1H)，6.62-6.54(m，1H)，6.42-6.36(m，1H)，6.20(app d，J＝12.5Hz，1H)，5.96-5.88(m，1H)，5.08(dd，J＝12.5，7.0Hz，1H)，4.92(d，J＝11.0Hz，1H)，4.04-3.60(m，6H)，3.47(s，3H)，3.24-3.05(m，3H)，3.03(s，3H)，2.80-2.64(m，2H)，2.61(s，3H)，2.60-1.48(與3Me重疊，m，13H)，2.22(s，3H)，2.05(兩個單峰，3H)，1.78(s，3H)，1.30-1.04(m，3H)，1.00(d，J＝6.3Hz，3H)，0.87(d，J＝7.0Hz，3H)，0.72-0.62(m，2H)，0.58(d，J＝7.0Hz，3H)，-0.32(d，J＝6.3Hz，3H)。
實施例43 (S)-3-{[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基氧基亞氨基]-甲基}-利福霉素SV 合成步驟1.(R)-1-環丙基-7-氟-8-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸 標題化合物是用與實施例7步驟5所述方法相同的方法來進行制備的，只是用(R)-3-羥基吡咯烷代替4-吡咯烷-3-基甲基-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯。ESI MS m/z375.2(M+H+)。
步驟2.(S)-1-環丙基-8-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸乙酯
在0℃下，在氮氣氣氛下，向得自步驟1的產物(180mg，0.48mmol)、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(118mg，0.72mmol)和三苯基膦(188mg，0.72mmol)在THF(5.0mL)中的溶液中滴加二偶氮二羧酸二異丙酯(0.15mL，0.72mmol)。使該反應混合物加溫至室溫并將其攪拌一整夜。將所得的溶液用水稀釋并將其用二氯甲烷trice。將所合并的有機層用硫酸鈉干燥并將其真空濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜進行純化(40-100％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到黃色固體形式的標題化合物(133mg，54％)。ESI MS m/z 520.1(M+H+)。
步驟3.(S)-8-(3-氨基氧基-吡咯烷-1-基)-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸乙酯 向得自步驟2的產物(70mg，0.13mmol)在乙醇(1.5mL)中的溶液中加入單水合肼(0.13mL，2.70mmol)并將其在氮氣氣氛下在90℃下加熱30分鐘。將該反應混合物用二氯甲烷稀釋。將沉淀濾出并用二氯甲烷對其進行洗滌。將所合并的濾液真空濃縮。將所得的油狀物重新溶解于少量二氯甲烷中并濾出不溶的固體。再次將濾液真空濃縮，得到黃色固體形式的標題化合物(48mg，95％)，將其不進行純化地用于下一步。ESI MS m/z 390.2(M+H+)。
步驟4.(S)-3-{[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基氧基亞氨基]-甲基}-利福霉素SV向得自步驟3的產物(48mg，0.12mmol)在乙醇(2.0mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(60mg，1.43mmol)在水(1.0mL)中的溶液。將該混合物在60℃下加熱1小時并將其冷卻至室溫。向該反應混合物加入醋酸(346mg，5.58mmol)，然后再向其中加入3-甲酰基利福霉素SV(24mg，0.033mmol)。將所得的溶液在室溫下攪拌1小時并將其在二氯甲烷和水之間進行分配。將分離出來的有機層用水、鹽水進行洗滌并將其用硫酸鈉干燥。將該溶液真空濃縮并將殘余物用制備薄層色譜進行純化(5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到橙色固體形式的標題化合物(5mg，4％)。ESIMS m/z 1037.8，1069.6(M+H+)，1091.6(M+Na+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ14.16(brs，1H)，13.38(brs，1H)，12.56(s，1H)，11.88(brs，1H)，9.38(d，J＝10.2Hz，1H)，9.14(s，1H)，8.54(s，1H)，6.84(dd，J＝11.7，14.1Hz，1H)，6.72(d，J＝11.0Hz，1H)，6.46(d，J＝12.5Hz，1H)，6.28(dd，J＝3.9，14.9Hz，1H)，5.38(dd，J＝6.3，12.5Hz，1H)，5.22(d，J＝11.4Hz，1H)，5.20(m，1H)，4.45-4.36(m，1H)，4.36-4.28(m，1H)，4.12-4.04(m，2H)，3.94-3.76(m，3H)，3.34(s，3H)，3.34-3.30(與Me重疊，m，1H)，2.93(s，3H)，2.78-2.70(m，1H)，2.62-1.50(與4Me重疊，m，10H)，2.51(s，3H)，2.40(s，3H)，2.37(s，3H)，2.08(s，3H)，1.40-1.30(與Me重疊，m，1H)，1.32(d，J＝7.0Hz，3H)，1.18(d，J＝6.3Hz，3H)，1.12-0.94(與Me重疊，m，1H)，0.92(d，J＝7.0Hz，3H)，0.01(d，J＝7.0Hz，3H)。
實施例44 (R)-3-{4-[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基氧基亞氨基]-哌啶-1-基}-利福霉素S 合成標題化合物是用與實施例43所述方法相同的方法來進行制備的，只是在步驟1中用(S)-3-羥基吡咯烷鹽酸鹽代替(R)-3-羥基吡咯烷鹽酸鹽和在步驟4中用3-(4-氧代-哌啶-1-基)-利福霉素S代替3-甲酰基利福霉素SV。在用制備薄層色譜進行純化(10％位于二氯甲烷中的甲醇)后，得到呈綠色固體形式的終產物。ESI MS m/z1136.4(M+H+)，1158.4(M+Na+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.92(s，1H)，13.15(s，1H)，9.12(d，J＝10.2Hz，1H)，8.28(s，1H)，7.59(s，1H)，7.03(dd，J＝11.0，16.4Hz，1H)，6.35(d，J＝11.0Hz，1H)，6.19(d，J＝12.5Hz，1H)，6.03(d，J＝12.5Hz，1H)，5.10(d，J＝9.4Hz，1H)，5.07(dd，J＝4.7，12.5Hz，1H)，4.89-4.85(m，1H)，4.12-4.06(m，2H)，4.02(d，J＝4.7Hz，1H)，3.91(d，J＝9.4Hz，1H)，3.72-3.56(m，4H)，3.50-3.36(m，4H)，3.09(s，3H)，3.07-3.01(m，1H)，2.94-2.86(m，1H)，2.64(s，3H)，2.56-2.50(m，1H)，2.43-2.30(m，2H)，2.26(s，3H)，2.23-2.16(m，1H)，2.13-2.06(與2Me重疊，m，1H)，2.10(s，3H)，2.08(s，3H)，1.85-1.78(m，2H)，1.74(s，3H)，1.69-1.64(m，1H)，1.59(app s，1H)，1.10-1.04(m，1H)，1.02(d，J＝7.0Hz，3H)，0.95-0.84(與Me重疊，m，2H)，0.84(d，J＝7.0Hz，3H)，0.72-0.62(與Me重疊，m，2H)，0.68(d，J＝7.0Hz，3H)，0.15(d，J＝7.0Hz，3H)。
實施例45 (S)-3-({[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-甲基)-利福霉素S 合成向(S)-8-(3-氨基甲基-吡咯烷-1-基)-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸(25mg，0.053mmol)和3-甲酰基利福霉素SV(50mg，0.068mmol)在甲醇(1.0mL)和醋酸(0.16mL)中的溶液中加入醋酸鈉(37mg，0.46mmol)。將該溶液在室溫下攪拌2小時。向其中加入NaBH3CN(8mg，0.12mmol)并將該混合物在室溫下連續攪拌3小時。然后，將該反應混合物在二氯甲烷和水之間進行分配。將分離出來的有機層用水洗滌，然后用鹽水進行洗滌，用硫酸鈉干燥并將其真空濃縮，得到橙色固體形式的標題化合物(40mg，71％)。ESI MS m/z 1069.6(M+H+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.30(s，1H)，9.55(brs，1H)，9.24(s，1H)，9.13(d，J＝10.8Hz，1H)，7.72(s，1H)，6.86(dd，J＝4.8，10.8Hz，1H)，6.73(d，J＝10.8Hz，1H)，6.59(dd，J＝7.2，14.4Hz，1H)，6.42(d，J＝8.4Hz，1H)，5.33(dd，J＝6.4，13.2Hz，1H)，5.18(d，J＝9.6Hz，1H)，4.88(d，J＝10.8Hz，1H)，4.40-4.18(m，～7H)，4.02-3.96(m，2H)，3.80-3.72(m，2H)，3.60-3.50(m，1H)，3.33(s，3H)，3.03(s，3H)，3.02-2.96(m，1H)，2.74-2.66(m，3H)，2.46(s，3H)，2.40-2.00(與3Me重疊，m，3H)，2.36(s，3H)，2.25(s，3H)，2.18(s，3H)，1.78-1.60(m，2H)，1.32(d，J＝6.8Hz，3H)，1.17(d，J＝6.0Hz，3H)，1.12-1.05(m，2H)，0.97-0.88(m，2H)，0.87(d，J＝6.8Hz，3H)，-0.01(d，J＝6.8Hz，3H)。
實施例46 (R)-3-({[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-甲基)-利福霉素S 合成標題化合物是用與實施例45所述方法相同的方法來進行制備的，只是用(R)-3-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯代替(S)-3-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯。ESI MS m/z 1069.4(M+H+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.30(s，1H)，9.55(brs，1H)，9.24(s，1H)，9.13(d，J＝10.8Hz，1H)，7.72(s，1H)，6.86(dd，J＝4.8，10.8Hz，1H)，6.73(d，J＝10.8Hz，1H)，6.59(dd，J＝7.2，14.4Hz，1H)，6.42(d，J＝8.4Hz，1H)，5.33(dd，J＝6.4，13.2Hz，1H)，5.18(d，J＝9.6Hz，1H)，4.88(d，J＝10.8Hz，1H)，4.40-4.18(m，～7H)，4.02-3.96(m，2H)，3.80-3.72(m，2H)，3.60-3.50(m，1H)，3.33(s，3H)，3.03(s，3H)，3.02-2.96(m，1H)，2.74-2.66(m，3H)，2.46(s，3H)，2.40-2.00(與3Me重疊，m，3H)，2.36(s，3H)，2.25(s，3H)，2.18(s，3H)，1.78-1.60(m，2H)，1.32(d，J＝6.8Hz，3H)，1.17(d，J＝6.0Hz，3H)，1.12-1.05(m，2H)，0.97-0.88(m，2H)，0.87(d，J＝6.8Hz，3H)，-0.01(d，J＝6.8Hz，3H)。
實施例47 (S)-3-[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基-氨基甲基]-利福霉素SV 合成標題化合物是用與實施例45所述方法相似的方法來進行制備的，只是用(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯代替(S)-3-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯。ESI MS m/z 1055.2(M+H+)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.94(d，J＝9.4Hz，1H)，7.89(s，1H)，6.66(dd，J＝12.5，4.7Hz，1H)，6.28-6.12(m，3H)，4.64-3.80(m，6H)，3.76(d，J＝9.9Hz，1H)，3.36(d，J＝7.0Hz，1H)，3.08(d，J＝10.4Hz，1H)，2.98(s，3H)，2.72-2.28(m，6H)，2.44-2.36(m，1H)，2.03(s，3H)，1.96-1.76(m，3H)，1.92(s，3H)，1.75(s，3H)，1.47-1.38(m，2H)，1.29(s，3H)，1.22-0.88(m，4H)，0.98(d，J＝7.0Hz，3H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H)，0.85-0.74(m，2H)，0.72-0.60(m，2H)，0.65(d，J＝6.3Hz，3H)，-0.30(d，J＝6.3Hz，3H)。
實施例48 (R/S)-3-{[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-利福霉素SV 合成標題化合物是用與實施例45所述方法相似的方法來進行制備的，只是用(R/S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯代替(S)-3-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯。ESI MS m/z 1055.2(M+H+)。
實施例49 (R/S)-3-({[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基}-甲基)-利福霉素SV 合成標題化合物是用與實施例45所述方法相同的方法來進行制備的，只是用(R/S)-3-甲基氨基吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯代替(S)-3-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯。ESI MS m/z 1069.2(M+H+)。
實施例50 3-[2-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-2，8-二氮雜-螺環[4.5]癸-8-基甲基]-利福霉素SV 步驟1.4-甲氧基羰基亞甲基-哌啶-1-甲酸叔-丁酯 在室溫下，向4-氧代-哌啶-1-甲酸叔-丁酯(5g，25.1mmol)在甲苯(50mL)中的溶液中加入(三苯基亞正膦基)醋酸甲酯(10.5g，31.4mmol)并將該混合物回流一整夜。將該反應混合物冷卻至室溫并用短硅膠柱墊對其進行過濾(20％乙酸乙酯的己烷溶液)。將濾液真空蒸發，得到一種白色固體(6.2g，97％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.72(s，1H)，3.69(s，3H)，3.52-3.46(m，4H)，2.93(brt，J＝6.4Hz，2H)，2.28(brt，J＝6.0Hz，2H)，1.47(s，9H)。
步驟2.4-甲氧基羰基甲基-4-硝基甲基-哌啶-1-甲酸叔-丁酯 在室溫下，向4-甲氧基羰基亞甲基-哌啶-1-甲酸叔-丁酯(6.2g，24.3mmol)在硝基甲烷(225mL)中的溶液中加入四甲基胍(1.2mL，9.6mmol)并將該混合物回流一天。將該反應混合物冷卻至室溫并用乙酸乙酯對其進行稀釋和用2N Cl水溶液將其洗滌兩次。將有機層用鹽水洗滌并用無水MgSO4對其進行干燥。將該溶液真空蒸發并將殘余物用硅膠柱色譜進行純化(10％乙酸乙酯/己烷)，得到所需的產物(3.2g，42％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.73(brs，2H)，3.70(s，3H)，3.54-3.48(m，2H)，3.42-3.35(m，2H)，2.59(s，2H)，1.65-1.62(m，4H)，1.44(s，9H)。
步驟3.3-氧代-2，8-二氮雜-螺環[4.5]癸烷-8-甲酸叔-丁酯 向4-甲氧基羰基甲基-4-硝基甲基-哌啶-1-甲酸叔-丁酯(1.0g，3.2mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入阮內Ni(1g)。將所得的混懸液在1atm下氫化一整夜。將該混合物用硅藻土過濾并將其真空蒸發。將殘余物用閃柱色譜法進行純化(10％位于二氯甲烷中的甲醇)，得到所需的內酰胺(694mg，86％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.54-3.48(m，2H)，3.37-3.32(m，2H)，3.23(s，2H)，2.26(s，2H)，1.62-1.59(m，4H)，1.45(s，9H)。
步驟4.2，8-二氮雜-螺環[4.5]癸烷-8-甲酸叔-丁酯 在0℃下，向3-氧代-2，8-二氮雜-螺環[4.5]癸烷-8-甲酸叔-丁酯(3g，11.8mmol)在THF(65mL)中的溶液中加入BH3·THF(1N THF溶液，35mL)并將其攪拌5分鐘。將該反應混合物在回流下加熱一整夜，然后將其冷卻至0℃。將該混合物用甲醇(30mL)熄滅并將其真空蒸發。將殘余物溶解于THF(50mL)中并向其中加入1N HCl水溶液(50mL)。將該混合物在室溫下攪拌1小時，冷卻至0℃并用3N NaOH水溶液對其進行酸化。將水相用二氯甲烷萃取兩次。將所合并的有機層用MgSO4干燥，過濾并將其減壓蒸發，得到所需的胺(2.8g，100％)，將其不進行進一步純化地用于下一步。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.48-3.35(m，4H)，3.06(t，J＝6.8Hz，2H)，2.80(s，2H)，1.73(t，J＝6.8Hz，2H)，1.53-1.50(m，4H)，1.44(s，9H)。
步驟5.8-(8-叔-丁氧基羰基-2，8-二氮雜-螺環[4.5]癸-2-基)-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸乙酯 向2，8-二氮雜-螺環[4.5]癸烷-8-甲酸叔-丁酯(150mg，0.6mmol)在乙腈(5.0mL)中的溶液中加入8-氯-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸乙酯(160mg，0.5mmol)和NaHCO3(300mg，3.6mmol)并將該混合物回流一整夜。將該反應混合物冷卻至0℃，用0.5N HCl水溶液(5mL)將其淬熄并將其在二氯甲烷和水之間進行分配。將所合并的有機層用無水MgSO4干燥并將其減壓蒸發。將殘余物用制備薄層色譜進行純化(50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到黃色固體形式的所需產物(150mg，47％)。ESI MS m/z 528(M+H+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.25(d，J＝10.8Hz，1H)，8.18(s，1H)，4.38(q，J＝7.6Hz，2H)，3.77-3.72(m，2H)，3.53-3.51(m，2H)，3.49-3.43(m，4H)，2.58(s，3H)，2.18-2.14(m，1H)，1.91(t，J＝7.2Hz，2H)，1.64-1.61(m，4H)，1.45(s，9H)，1.42(t，J＝7.6Hz，3H)，0.96-0.91(m，2H)，0.62-0.58(m，2H)。
步驟6.1-環丙基-8-(2，8-二氮雜-螺環[4.5]癸-2-基)-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸
向8-(8-叔-丁氧基羰基-2，8-二氮雜-螺環[4.5]癸-2-基)-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸乙酯(120mg，0.2mmol)在乙醇(6.0mL)和水(3.0mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(84mg，2mmol)并將其回流1小時。將該反應混合物冷卻至0℃并用0.5N HCl水溶液(15mL)將其熄滅。將該溶液用水稀釋并將其用二氯甲烷萃取trice。將所合并的有機層用無水MgSO4干燥并將其減壓蒸發。將殘余物溶解于二氯甲烷(2.0mL)中并向其中加入三氟醋酸(2.0mL)。將該混合物攪拌1小時并將其減壓蒸發。將殘余物用制備薄層色譜進行純化(二氯甲烷∶甲醇∶醋酸＝140∶20∶0.3)，得到黃色固體形式的所需產物(80mg，78％)。ESI MS m/z 528(M+H+)；1H NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)δ8.95(d，J＝10.4Hz，1H)，8.03(s，1H)，3.73-3.70(m，2H)，3.57(brs，2H)，3.12(m，4H)，2.53(s，3H)，2.12(m，3H)，1.95-1.91(m，2H)，1.83-1.76(m，2H)，0.92(brd，J＝7.2Hz，2H)，0.56(brd，J＝4.4Hz，2H)。
步驟7.3-[2-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-2，8-二氮雜-螺環[4.5]癸-8-基甲基]-利福霉素SV向得自步驟6的產物(25mg，0.05mmol)在DMSO(1.0mL)中的溶液中加入3-甲酰基-利福霉素SV(36mg，0.05mmol)、NaOAc(41mg，0.5mmol)和醋酸(0.02mL，0.3mmol)并將其攪拌一小時，然后向其中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(32mg，0.15mmol)并將其在室溫下攪拌兩天。將該反應混合物用20％異丙醇的二氯甲烷溶液稀釋和用水對其進行洗滌。將有機層用無水Na2SO4干燥并將其減壓蒸發。將殘余物用制備薄層色譜進行純化(二氯甲烷∶甲醇∶醋酸＝100∶10∶0.3)，得到呈褐黃色固體形式的所需產物(10mg，18％)。ESI MS m/z 1109(M+H+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.9(brs，1H)，9.06(d，J＝10.8Hz，1H)，9.01(s，1H)，8.98(s，1H)，8.20(s，1H)，6.49-6.17(m，3H)，5.12-4.94(m，3H)，3.92-3.41(m，14H)，3.03(s，3H)，2.64(s，3H)，2.41(m，2H)，2.19-1.83(m，9H)，2.13(s，3H)，2.07(s，3H)，2.05(s，3H)，1.78(s，3H)，1.02(d，J＝6.8Hz，3H)，0.89-0.85(m，2H)，0.86(d，J＝6.8Hz，3H)，0.14(d，J＝14.4Hz，2H)，-0.27(d，J＝6.8Hz，3H)。
所引用的參考資料下面文件的內容各自在這里都被引入作為參考。
專利文件US專利5,786,350。
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權利要求
1．具有通式I的化合物(氫醌或相應的醌(C1-C4)形式)或其鹽、水合物或前體藥物， 其中優選的R包括氫或乙酰基；L是一種連接物，前提是L不是 其中R1是H、甲基或低級烷基。
2．如權利要求1所述的化合物，其中L是一種包含1至5個下面結構元素的任何組合的連接基團 并且其中所說的連接基團任選地被1-3個取代基所取代。
3.一種治療個體的微生物感染的方法，其包括給所說的個體使用有效量權利要求1所述的化合物。
4.如權利要求3所述的方法，其中所說的微生物感染是由耐藥的細菌造成的。
5.具有選自下式的結構的化合物a.(R/S)-3-{[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-利福霉素S b.(R/S)-3-{[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-氨基}-利福霉素S c.(R/S)-3-{[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基}-利福霉素S d.(R/S)-3-{4-[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-利福霉素S e.(S)-3-{4-[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基-氧基羰基]-哌嗪-1-基}-利福霉素S f.(R/S)-3-4-{[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基-羰基]-氨基}-哌啶-1-基)-利福霉素S g.(S)-3-(4-{[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-基)-利福霉素S h.(R/S)-3-(4-{[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-基)-利福霉素S i.(R/S)-3-{4-[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-哌啶-1-基}-利福霉素S j.3-[5-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]-利福霉素S k.3-[7-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-2，7-二氮雜-螺環[4.4]壬-2-基]-利福霉素S l.(R/S，R/S)-3-{3-[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-哌啶-3-基]-吡咯烷-1-基}-利福霉素S m.(R/S)-3-{3-[4-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-哌嗪-1-基]-吡咯烷-1-基}-利福霉素S n.(R/S，R/S)-3-{3-[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-哌啶-3-基氨基]-吡咯烷-1-基}-利福霉素S o.(R，S)-3-{3-[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基氨基]-吡咯烷-1-基}-利福霉素S和(S，S)-3-{3-[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基氨基]-吡咯烷-1-基}-利福霉素S p.(R/S)-3-{4-[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-哌嗪-1-基}-利福霉素S q.(R/S，S)-3-{3-[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基氨基]-哌啶-1-基}-利福霉素S r.(S)-3-{4-[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基氨基]-哌啶-1-基}-利福霉素S s.(R/S)-3-{4-[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基氨基]-哌啶-1-基}-利福霉素S t.(R/S)-3-(4-{[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-(N-甲基-氨基)}-哌啶-1-基)-利福霉素S u.(R)-3-{4-[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基氧基亞氨基]-哌啶-1-基}-利福霉素S v.(S)-3-(4-{[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-哌啶-1-基)-利福霉素S
6.具有選自下式的結構式的化合物a.(R/S)-3-{4-[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲氧基]-哌啶-1-基}-利福霉素S b.(R/S)-3-(4-{[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-甲基-氨基}-哌啶-1-基)-利福霉素S c.(R)-3-(4-{[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-甲基-氨基}-哌啶-1-基)-利福霉素S d.(R/S)-3-(4-{1-[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-環丙基氨基}-哌啶-1-基)-利福霉素S e.(R/S)-3-(4-{[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-3-三氟甲基-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-哌啶-1-基)-利福霉素S f.(R)-3-(4-{[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-哌啶-1-基)-利福霉素S g.(R/S)-3-(4-{[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-哌啶-1-基)-利福霉素S h.(S)-3-(4-{[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-哌啶-1-基)-利福霉素S i.(R)-3-(4-{[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-哌啶-1-基)-利福霉素SV j.(R)-3-(4-{1-[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-環丙基氨基}-哌啶-1-基)-利福霉素SV
7.一種具有選自下式的結構式的化合物a.3-{[4-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-哌嗪-1-基-亞氨基]-甲基}-利福霉素SV b.(R/S)-3-({4-[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-哌嗪-1-基亞氨基}-甲基)-利福霉素SV c.(S)-3-({4-[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基-氧基羰基]-哌嗪-1-基-亞氨基}-甲基)-利福霉素SV d.(R/S)-3-[(4-{[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-甲基-氨基}-哌啶-1-基亞氨基)-甲基]-利福霉素SV e.(R/S)-3-({4-[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲氧基]-哌啶-1-基亞氨基}-甲基)-利福霉素SV f.(S)-3-{[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-肼基甲基}-利福霉素SV g.(R/S)-3-{[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-肼基甲基}-利福霉素SV h.(R/S)-3-{[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-肼基甲基}-利福霉素SV i.(R/S)-3-{[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-(N-甲基-肼基)-甲基}-利福霉素SV j.(R/S)-3-({3-[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-哌啶-4-基]-吡咯烷-1-基亞氨基}-甲基)-利福霉素SV(2014)和(R/S)-3-({4-[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-哌啶-1-基亞氨基}-甲基)-利福霉素SV(2015) k.3-{[5-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基亞氨基]-甲基}-利福霉素SV l.(R/S，R/S)-3-({3-[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-哌啶-3-基]-吡咯烷-1-基亞氨基}-甲基)-利福霉素SV m.(R/S)-3-({4-[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-哌嗪-1-基亞氨基}-甲基)-利福霉素SV n.(S)-3-{[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基氧基亞氨基]-甲基}-利福霉素SV
8.一種具有選自下式的結構式的化合物a.(S)-3-({[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-甲基)-利福霉素S b.(R)-3-({[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-甲基)-利福霉素S c.(S)-3-[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基-氨基甲基]-利福霉素SV d.(R/S)-3-{[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-利福霉素SV e.(R/S)-3-({[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基}-甲基)-利福霉素SV f.(S)-3-({[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-甲基)-利福霉素SV g.(R)-3-({[1-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-甲基)-利福霉素SV h.3-[2-(3-羧基-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-2，8-二氮雜-螺環[4.5]癸-8-基甲基]-利福霉素SV
全文摘要
式(I)的新型利福霉素衍生物(氫醌和相應的醌(C
文檔編號A61P31/04GK101065385SQ200580031655
公開日2007年10月31日 申請日期2005年7月21日 優先權日2004年7月22日
發明者馬振坤, 李靜, S·哈蘭, 何勇, K·P·邁納, I·H·金, C·Z·丁, J·C·朗古德, 靳亞非, K·D·康姆布林克 申請人:坎布里制藥公司