用羥基碳酸鑭治療高磷酸鹽血癥的方法

專利名稱：用羥基碳酸鑭治療高磷酸鹽血癥的方法
技術領域：
本申請涉及通過口服施用含有治療有效量羥基碳酸鑭(La(OH)CO3)的藥物組合物對處于患慢性腎病(CKD)的危險中、患有第一至第五階段CKD、患有高磷酸鹽血癥、易感于或者患有與CKD有關的軟組織鈣化或者易感于或者患有甲狀旁腺功能亢進的個體的治療。
背景技術：
慢性腎病(CKD)是遍及世界的公共健康問題。根據National Healthand Nutrition Examination Survey(NHANES)，在美國的CKD個體數目將從2004年的大約兩千六百萬增加至2020年的大約四千萬。CKD的一種主要并發癥是由于腎不能通過尿排瀉從機體中除去磷酸鹽而導致的血液磷酸鹽水平升高。血液中磷酸鹽水平過高使得CKD個體罹患高磷酸鹽血癥。在美國，具有高磷酸鹽血癥的CKD個體數目將從2005年的大約一百萬增加至2020年的大約二百八十萬。
高磷酸鹽血癥是使用透析裝置的慢性腎功能不全患者和約70％終末期腎疾病(ESRD)患者的一種特定問題。該病癥可導致嚴重的骨骼問題和主要器官的轉移性鈣化，并且與顯著的發病率和死亡率相關。常規透析不能降低血液中的磷酸鹽水平，從而使得磷酸鹽水平如期升高。用膳食限制和磷酸鹽結合劑的聯合治療磷酸鹽水平升高。
目前，食品和藥品管理局(FDA)已將使用磷酸鹽結合劑的高磷酸鹽血癥的治療局限于患有“終末期腎疾病”(ESRD)即第五階段CKD的個體。這種CKD個體亞群僅代表總CKD個體群的1％。
ESRD個體的高磷酸鹽血癥可以用基于鈣的磷酸鹽結合劑——司維拉姆(sevelamer，即可以以例如RenagelTablets(鹽酸司維拉姆)得自Genzyme，Cambridge，MA的荷正電聚合物)和基于鋁的結合劑來控制。如果不超越其所推薦的鈣日攝取量，接受基于鈣的結合劑的個體常常不能獲得所需的磷酸鹽水平，并且因必須服用的藥物量而負重。此外，如下所述，基于鈣的結合劑可能會造成高鈣血癥并加重異位鈣化。由于這種藥物的效力不足，所以按處方使用司維拉姆的個體還需要承受難以控制的大藥丸負擔。基于鋁的結合劑雖然高效且有效，但當長期使用時，與中樞神經系統和骨毒性相關。
慢性腎功能不全患者的另一個問題是繼發性甲狀旁腺功能亢進。避免并治療繼發性甲狀旁腺功能亢進對于慢性腎功能不全患者也很重要。
某些形式的碳酸鑭已被用來治療腎衰患者的高磷酸鹽血癥(參見例如JP 1876384)。Shire Pharmaceuticals的US專利5,968,976公開了一種用于治療ESRD個體的高磷酸鹽血癥的藥物組合物，其包含具有式La2(CO3)3·xH2O的碳酸鑭水合物，其中x具有3至6的值。還描述了制備該組合物的方法和用這種組合物治療ESRD個體的高磷酸鹽血癥的方法。
咀嚼片形式的碳酸鑭四水合物(可得自Shire Pharmaceuticals，Wayne，PA的Fosrenol)也已被FDA批準用于治療ESRD個體的高磷酸鹽血癥。與其他有爭議的磷酸鹽結合劑不同，基于碳酸鑭的結合劑是有效的，其具有可控的給藥方案、不會造成高鈣血癥并且長期應用時無毒。
專利申請WO 02/085348和US 2002/155168(稀土化合物用于預防腎結石疾病的應用，Abrams等人)涉及一種通過施用稀土金屬鹽如鑭鹽以結合膳食草酸鹽并防止其被吸收到胃腸道中來預防或治療尿石病(腎結石病)的方法。
專利申請US2002/0051822涉及施用鑭化合物來增強骨形成、抑制破骨細胞分化和/或激活破骨細胞分化從而控制、治療或獲得骨疾病的預防。
發明概述需要一種活性劑，其可用于治療患有許多臨床病癥的患者如腎衰患者或骨病癥患者的上述病癥，其中，例如患者血清中磷酸鹽的水平可以被維持在體內穩態水平，同時預防、降低或消除高磷酸鹽血癥的發生率。
本發明涉及治療(1)處于患CKD危險中、(2)具有第一階段至第五階段CKD或(3)易感于或患有與CKD有關的軟組織鈣化的個體的方法，其包括口服施用含有治療有效量羥基碳酸鑭(La(OH)CO3)作為活性成分的藥物組合物。
本發明還涉及控制或治療患者的高磷酸鹽血癥的方法，其包括施用治療有效量的羥基碳酸鑭。
本發明還提供用于施用于胃腸道以治療高磷酸鹽血癥形式的包含所述羥基碳酸鑭并混有或聯合有可藥用稀釋劑或載體的藥物組合物。
本發明還可表述為治療腎衰患者的高磷酸鹽血癥的方法，其包括將有效劑量的所述羥基碳酸鑭施用于胃腸道中。
本發明涉及控制或治療患者的高磷酸鹽血癥的方法，其包括施用治療有效量的羥基碳酸鑭制劑，所述制劑可獲得所需低鑭血漿水平。
本發明還可表述為治療慢性腎功能不全患者的甲狀旁腺功能亢進的方法，其包括施用治療有效量的羥基碳酸鑭。
附圖簡要說明

圖1比較了羥基碳酸鑭四水合物和碳酸鑭的體外磷結合能力。
本發明的詳細描述根據本發明，提供了治療(1)處于CKD危險中、(2)患有第一階段至第五階段CKD、(3)易感于或者患有與CKD有關的軟組織鈣化或者(4)易感于或者患有甲狀旁腺功能亢進的個體的方法，其包括口服施用含有治療有效量的羥基碳酸鑭(La(OH)CO3)作為活性成分的藥物組合物。如下文所示，本發明可用于治療表現出一種或多種功能性或結構性異常的個體，所述異常指示任意第一階段至第五階段CKD、與該類CKD有關的軟組織鈣化或甲狀旁腺功能亢進的風險或者對所述疾病的易感性或提供所述疾病的診斷信息。當將羥基碳酸鑭施用于該類個體時，如果沒有阻止CKD、與CKD有關的軟組織鈣化和/或甲狀旁腺功能亢進的進程，其也可以降低這些情況的進程。
在一個實施方案中，本發明涉及用于治療腎衰患者、包括但不限于接受透析的患者和/或終末期腎疾病(ESRD)患者的高磷酸鹽血癥的方法，其包括施用治療有效量的羥基碳酸鑭。
在另一個實施方案中，鑭化合物的制劑包含羥基碳酸鑭、稀釋劑、摻合劑/流動劑和潤滑劑。
在另一個實施方案中，鑭化合物的制劑包含如下表所示的各種片劑劑量
在另一個實施方案中，本發明涉及通過施用羥基碳酸鑭治療甲狀旁腺功能亢進或高鈣血癥患者(例如潛在的基于鈣的高磷酸鹽血癥治療，同上)。
在另一個實施方案中，施用羥基碳酸鑭導致低的鑭血漿水平，至少與施用碳酸鑭四水合物所得水平一樣低。鑭需要在胃腸道中局部利用，在那里其可以有效結合磷酸鹽，例如，血漿水平至少與如下濃度曲線所提供血漿水平一樣低，在所述濃度曲線中，對于3g/天(例如一天三次，一次1g)的劑量，Cmax、Tmax和AUC分別優選低于1.5ng/ml、約12小時和低于50ng·hr/ml，如現有技術中碳酸鑭四水合物所獲得的水平。在一個更優選的實施方案中，在該劑量下，Cmax和AUC為低于1.1ng/ml和低于32ng·hr/ml，在一個最優選的實施方案中，在該劑量下，Cmax和AUC為低于0.5ng/ml和低于20ng·hr/ml。Tmax值基本不受劑量的影響并且Cmax和AUC值隨著劑量而發生線性變化。
這里所用的術語“AUC”指的是用梯形法則計算的整個給藥間隔、例如24-小時間隔內的血漿濃度-時間曲線下面積。
這里所用的術語“Cmax”是在給藥間隔內達得的藥物的最高血漿濃度。
這里所用的術語“Tmax”是在施用劑型后藥物的血漿濃度達到給藥間隔內的Cmax所消耗的時間。
“可藥用的”，如在“可藥用的載體”中的“可藥用的”在這里指的是在生物學或其他方面均不是不可取的物質，即可以摻入施用于患者的藥物組合物中同時不會造成任何不希望的生物學作用或者不會以有害方式與其被包含于其中的組合物的其他組分發生相互作用的物質。
這里所用的“載體”或“基質”指的是適于藥物施用的常規可藥用載體，包括現有技術中已知無毒并且不會以有害方式與藥物組合物或藥物遞送系統中的其他組分發生相互作用的任何該類物質。
術語藥物或藥理學活性劑的“有效量”和“治療有效量”是同義詞并且指的是無毒但是足以提供所需作用的藥物或活性劑的量。在本發明的聯合治療中，組合的一種組分的“有效量”是當與該組合的其他組分聯用時可有效提供所需作用的該組分的量。該“有效”量將隨著個體的不同而不同，其取決于個體的年齡和一般情況、特定的一種或多種活性劑等。因此，不是總能給出確切的“有效量”。但是，在任何獨立情況中的適合“有效”量可以由本領域普通技術人員使用常規實驗來確定。
這里所用的術語“治療”指的是降低癥狀的嚴重程度和/或頻率、消除癥狀和/或潛在原因、預防癥狀的發生和/或其潛在原因和改善或補救損害。因此，例如，“治療”患者包括預防易感個體的特定病癥或不利生理學事件以及治療臨床上表現出癥狀的個體。在本發明的上下文中，治療特別是指施用有效量羥基碳酸鑭治療高磷酸鹽血癥或甲狀旁腺功能亢進。例如，治療處危或患有第一階段至第五階段CKD之一的個體可意指降低異常高的血清磷酸鹽水平；預防軟組織鈣化；或降低異常升高的甲狀旁腺激素(PTH)水平。
在定義羥基碳酸鑭與一種或多種另外的藥學活性劑的用途時的術語“聯合治療”包括按照提供藥物組合的有益作用的方案以順序方式施用各活性劑，并且還包括以基本同時的方式共同施用藥學活性劑，例如以具有固定比例的活性成分的單一膠囊(即單位劑量)或者以多個各藥學活性劑獨立膠囊的形式施用。
這里所用的術語“羥基碳酸鑭”表示能夠結合磷酸鹽的任何藥理學可接受的羥基碳酸鑭化合物。
術語處危或患有CKD、與CKD有關的軟組織鈣化或繼發性甲狀旁腺功能亢進的患者的“癥狀”可以是個體所經歷的并且表明本文所述腎機能障礙的任何功能性或結構性異常。例如，一種或多種以下癥狀可能表明CKD的風險或者存在肌酸酐濃度高于約1.6mg/dL、血尿素氮(BUN)高于約20mg/dL、血磷酸鹽水平高于約4.5mg/dL、尿中任何可探測量的血、尿蛋白濃度高于約100mg/dL、尿白蛋白濃度高于約100mg/dL、血中完整甲狀旁腺激素(PTH)濃度高于約150pg/mL或者腎小球濾過率(GFR)低于約90mL/min/1.73m2。
美國國家腎臟基金會-腎病預后及生活質量倡議(在這里被稱為“NKF-K/DOQI”或“K/DOQI”)已將慢性腎病(CKD)定義為(1)在3個月或更長的時間內具有由腎的結構性或功能性異常所定義的腎損害，伴有或不伴有腎小球濾過率(GFR)降低，或(2)在3個月或更長的時間內GFR低于60mL/min/1.73m2，伴有或不伴有腎損害。
腎損害標志的實例包括血漿肌酸酐濃度高于約1.6mg/dL和血尿素氮(BUN)濃度高于約20mg/dL。通常，在CKD個體中，這些標記物均升高。腎損害的另外的標志可包括血尿(即在尿中任何可探測量的血)、蛋白尿(即尿中的蛋白濃度高于約100mg/dL)、白蛋白尿(即尿中的白蛋白濃度高于約100mg/dL)、血中完整甲狀旁腺激素(PTH)濃度高于約150pg/mL或血磷酸鹽水平高于約4.5mg/dL。腎疾病的一種特定標志為GFR率高于正常(即GFR高于約90mL/min/1.73m2)，但是低于正常的GFR也表明患有CKD。
K/DOQI已公開了定義CKD五個不同階段的方針(Am J Kidney Dis.2001，37(增刊1)S1-S238)。下表提供了CKD五個階段的各階段和各階段GFR范圍以及表征處危CKD個體的GFR率的描述。
慢性腎病(CKD)的五個階段
CKD個體的高磷酸鹽血癥具有嚴重的繼發效應。當個體患有高磷酸鹽血癥時，過量的血清磷酸鹽沉淀出血清鈣，造成廣泛的異位骨骼外鈣化。多余的鈣沉積可發生于心血管組織中，導致心血管并發癥的風險增加，常常導致死亡。此外，血清磷酸鹽的增加還降低了腸的鈣吸收。這兩種機理同時起作用以降低血清鈣水平。
血清鈣水平降低可有助于增加甲狀旁腺激素(PTH)的產生和形成繼發性甲狀旁腺功能亢進。此外，最近的研究表明高磷酸鹽水平可直接刺激PTH產生并導致繼發性甲狀旁腺功能亢進。PTH分泌的連續刺激誘導甲狀旁腺的增生并且可能導致有必要行甲狀旁腺切除術。
據信，在易感于或患有第一至第五階段CKD的任何階段的個體中，涉及施用羥基碳酸鑭的本發明方法不僅降低血漿磷酸鹽水平，而且改善CKD的作用，包括高磷酸鹽血癥、ESRD、異位骨骼外鈣化、血清低鈣血癥和繼發性甲狀旁腺功能亢進。但是，應當理解，本發明并不限于任何特定的生物化學或生理學機理。
本發明的一個實施方案是治療具有慢性腎病(CKD)的一種或多種癥狀的個體的方法，其包括向所述個體施用含有作為活性成分的治療有效量的羥基碳酸鑭的藥物組合物。如上所示，所治療的個體可以是如上所定義的處危CKD或患有任意第一至第五階段CKD的個體。可以治療的處危CKD或者患有任意第一至第五階段CKD的個體可具有一種或多種以下癥狀血磷酸鹽水平高于約4.5mg/dL、血漿肌酸酐濃度高于約1.6mg/dL、BUN高于約20mg/dL、尿中任何可探測量的血、尿蛋白濃度高于約100mg/dL、尿白蛋白濃度高于約100mg/dL、血中完整甲狀旁腺激素濃度高于約150pg/mL、異常GFR或其組合。
本發明的方法可用于阻止腎病變的進程，例如，通過治療表現出一種或多種第一階段CKD癥狀的個體以防止所述個體形成CKD，或者通過治療患有第一階段CKD的個體以防止所述疾病發展成第二階段CKD等。
本發明人已令人驚訝地發現與碳酸鑭四水合物相比，當以相同的鑭元素水平給藥時，羥基碳酸鑭具有提高的體外磷酸鹽結合率。在pH為1時，羥基碳酸鑭在體外的磷酸鹽結合效率高大約50％。甚至在相同的鑭元素水平下，羥基碳酸鑭具有更低的分子量，較碳酸鑭四水合物低18.5％，即因為分子量差異，必須給予約1.2g碳酸鑭四水合物以獲得與1g羥基碳酸鑭相同的元素鑭水平。磷酸鹽結合的改善和分子量更低這些方面均使得與碳酸鑭四水合物相比，當使用羥基碳酸鑭時，片劑大小可減少約20-50％。這是因為不僅由于較低的分子量和相對于活性鑭元素的強結合效率而使得活性成分的重量降低，而且由于存在較少的活性成分因此可降低賦形劑的重量。片劑大小減少對于患者的順從性而言具有極大的益處并且還使得可以制備甚至更高劑量的片劑。增加每片片劑中鑭元素的劑量還使得可以降低所服用片劑的數量，其對于患者而言也是有益的。此外，羥基碳酸鑭與碳酸鑭四水合物相比較低的分子量還意味著可以制備更小的片劑以獲得相同的劑量。更小的片劑具有片劑破碎可能性顯著降低的益處。必要時，咀嚼片制備得較常規吞咽片更軟，如果它們又大又重，這使得它們因在制造或運輸過程中彼此撞擊或者與硬表面撞擊而易于破碎。片劑越小、越輕，其破碎的趨勢就越低，這意味著片劑的外觀質量得到改善。
羥基碳酸鑭還不具有締合水的水合作用，因此不需要受控的冗長干燥。碳酸鑭四水合物由碳酸鑭八水合物制得，必需以受控的方式干燥數小時以獲得四水合物狀態。羥基碳酸鑭不需要水合狀態，因此制備更加容易和迅速。
羥基碳酸鑭可以通過本領域技術人員已知的方法合成，包括(1)在熱液條件下由水合碳酸鑭(III)合成，如Haschke，J.，Journal of Solid StateChemistry，12(1975)115-121所公開；(2)由用二氧化碳處理的LaBr(OH)2或者由碳酸鑭水解合成，如Sun，J.；Kyotani，T.；Tomita，A.J.Solid StateChem.，65(1986)94所公開；(3)用脲或硫脲處理硝酸鑭(III)，如Han等人，Inorganic Chemistry Communications，6(2003)117-1121所公開；(4)用脲或硫脲處理氯化鑭(III)，如Han等人，Journal of Solid State Chemistry，177(2004)3709-3714所公開；(5)用三氟乙酸處理氯化鑭(III)，如Wakita，H等人，Bulletin of the Chemical Society of Japan，52(1979)428-432所公開；或者(6)用碳酸鈉處理氯化鑭(III)，如Nagashima，K等人，Bulletin of theChemical Society of Japan，46(1973)152-156所公開。
為了評估羥基碳酸鑭的毒性而進行了一項研究。給大鼠口服給予羥基碳酸鑭(103或1030mg鑭/kg/天)、碳酸鑭四水合物(103或1030mg鑭/kg/天)或基質，給藥4周。
接受羥基碳酸鹽和碳酸鹽的各組的鑭血漿暴露水平相似。這項研究表明鑭的羥基碳酸鹽具有與碳酸鹽十分相似的毒性。
在另一個實施方案中，本發明涉及除去個體的草酸鹽的方法，該方法包括向所述個體的胃腸道施用有效量的羥基碳酸鑭。
在另一個實施方案中，本發明涉及抑制個體的腎結石形成的方法，該方法包括向所述個體的胃腸道施用有效量的羥基碳酸鑭。
當用本發明的組合物從胃腸道中除去草酸鹽時，這些組合物優選地被施用于上消化道，最方便通過口服施用。化合物在這些部位中的pH范圍有效，所述范圍從胃中的pH1至其下游區域pH8。本發明的組合物在高pH值下不會經歷降解，因此不需要采取特殊的預防措施，如對于口服施用提供腸包衣。
特征為腎結石的病癥被認為與從腸道不適當地吸收草酸鹽有關；抑制該類吸收顯然可用于控制這種病癥。雖然不希望受到任何理論的束縛，但是在受到自胃腸道過量吸收草酸鹽影響的病癥中，申請人特別地包括腎結石。此外，自胃腸道不適當吸收草酸鹽本身也是一種需要治療的病癥。該類不適當吸收的后遺癥包括腎結石的癥狀，還包括其它器官中可能形成草酸鹽的其它沉積，或者血流中草酸鹽的水平本身可能是有害的。因此，表現出血液或血清中草酸鹽水平高于正常水平的任何個體也是本發明方法的治療候選人。測定膳食和血流或血清中草酸鹽水平的方法在現有技術中是已知的。
羥基碳酸鑭可以以與其它鑭化合物基本相同的方式配制和使用。在有利的方面，給定單位劑量的口服片劑可能比包含水合水的鑭化合物的片劑更小并且更輕，例如1.5-3.5倍，或者更低或更高的值。
鑭是一種原子數為57的稀土元素。鑭的性質使得其是有用磷酸鹽結合劑的良好候選物。其具有高的磷結合親合力。此外，其磷酸鹽結合性獨立于pH，基于其LD50，其具有低毒性，其適口、儲量豐富并且對血清電解質濃度的影響有限(Hutchison，AJ等人(1998)Peril.Dial.Int.18(增刊2)S38)。
本發明的鑭化合物可以以包含所述活性成分并混合或聯合有可藥用載體或賦形劑的藥物組合物的形式施用。活性成分可以被配制成適于通過任何方便的途徑施用的組合物的形式，優選口服施用。但是，應當理解，本發明包括使鑭可局部利用的所有可藥用的施周形式。
如果需要，口服施用的組合物可以含有一種或多種生理學可相容的載體和/或賦形劑并且可以是固體或液體。所述組合物可采取任何方便的形式，包括例如片劑、包衣片、膠囊、錠劑、混懸液、乳液、糖漿、酏劑和適于在使用前用水或其它適宜液體重構的干產品。組合物可有利地制備成劑量單位形式。如果需要，本發明的片劑和膠囊可含有常規成分，如粘合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、葡萄糖結合劑、山梨醇、黃蓍膠或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑/稀釋劑，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨醇或甘氨酸；潤滑劑和/或助流劑，例如硬脂酸鎂、精制滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅(例如無水膠態二氧化硅)；崩解劑，例如馬鈴薯淀粉；或可接受的潤濕劑如月桂基硫酸鈉。按照現有技術中眾所周知的方法可以對片劑進行包衣。在一個優選的實施方案中，羥基碳酸鑭以片劑口服施用。在另一個實施方案中，所述片劑是咀嚼片。用于制備制劑的賦形劑和方法在現有技術中是眾所周知的，例如參見Lieberman等人，Pharmaceutical DosageForms，Marcel Dekker，Inc，紐約，e Ed.第1-3卷(1990)。
液體組合物可以含有常規添加劑，如懸浮劑，例如山梨醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/糖漿、明膠、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化可食用脂肪；乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠；非水性基質，其可以包括可食用油，例如植物油如花生油、杏仁油、分級椰子油、中鏈甘油三酯、魚肝油、油性酯類如聚山梨醇酯80、丙二醇或乙醇；和防腐劑，例如對-羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸。液體組合物可以被方便地包封于例如明膠中從而得到劑量單位形式的產品。
可以有利地向本發明的組合物中摻入抗氧劑，例如抗壞血酸、丁基化羥基茴香醚或氫醌，以增強其儲存期限。
應當理解，本發明組合物的劑量和施用持續時間將隨著特定個體的需要而異。精確的劑量方案將由主治醫師或獸醫醫師來確定，他們將特別考慮如體重、年齡和癥狀(如果有的話)等因素。如果需要，組合物可包括一種或多種另外的活性成分。
在給藥方案過程中，每天可進行一次或多次施用，例如每天一次、兩次、三次或四次。
本發明還提供了用于治療高血鈣癥的施用形式的藥物組合物，其包含羥基碳酸鑭并混合或聯合有可藥用稀釋劑或載體。
對于治療劑而言，預期本領域從業者將使用臨床醫學中業已確定的方法根據各病例對劑量進行調整。盡管如此，以下有關羥基碳酸鑭的一般性指導可能是有幫助的。
并非限制本發明的范圍，對成人而言，羥基碳酸鑭的通常劑量可為例如每天約715至約8586mg，其相當于約375至約4500mg元素鑭。該劑量可以被分割并且與膳食服用，例如約125至約1500mg元素鑭/餐(例如一天三次)。可以每周監測血清血漿水平，通常直至達到最佳血清磷酸鹽水平。施用可以以不間斷的方案進行；該方案可以是治療慢性病癥的長期方案，例如永久性方案。
羥基碳酸鑭可以與用于治療許多臨床病癥、包括但不限于心血管疾病的其它藥物相繼施用。羥基碳酸鑭化合物可以每天一次連續施用若干天，繼之以施用其它藥物。也可以先施用其它藥物，如地高辛、華法林或美托洛爾，繼之以施用羥基碳酸鑭。也可以用常規用于該活性劑的任何方案施用其它所施用的活性劑。如果在聯合治療中一起使用兩種或多種活性劑，還必需考慮各活性劑的效力以及將其聯合所獲得的相互作用影響。這些因素的考慮恰好處于確定治療有效劑量或預防有效劑量的普通技能臨床醫生的能力范圍內。
由于實際劑量必須由主治醫師根據各患者獨特的臨床因素仔細選擇并調整，故這里所述的劑量方案僅僅是指導方針。最佳的日劑量將通過本領域已知的方法來確定并且將受諸如患者的年齡、疾病狀態、與所施用特定活性劑有關的副作用以及其它臨床相關因素等因素的影響。在一些情況中，患者在開始治療時已經在服用藥物。在患者未報告有不可接受的不利副作用的前提下，可以繼續使用這些藥物。
患有CKD癥狀的個體常常也缺乏維生素D，因為他(或她)的腎不能再將維生素D激素原代謝成維生素D的活性代謝物；并且據信在CKD個體內發現的磷酸鹽水平的升高抑制了維生素D活性代謝物的產生。在本發明的另一個實施方案中，將羥基碳酸鑭與維生素D或維生素D類似物的組合施用于患有CKD癥狀的個體以減輕維生素D缺乏。
可以如此在本發明中與羥基碳酸鑭并行施用的維生素D源的實例包括1，25-二羥基-維生素D、維生素D的活性代謝物(骨化三醇，rocalcitrol)。適合的維生素D類似物的實例包括1-α-羥基維生素D2(doxercalciferol)(Hectorol，可得自Bone Care International，Middleton，WI)、paricalcitol(Zemplar，可得自Abbott Laboratories，Abbott Park，IL)。
用如上所述的途徑可以配制和施用維生素D。維生素D可以與羥基碳酸鑭合并在同一制劑中或者可以在與羥基碳酸鑭不同的制劑中給予。如上對于羥基碳酸鑭所述，維生素D的精確劑量方案將由主治醫師或獸醫來確定，他們將尤其考慮諸如體重、年齡和特定癥狀等因素。主治醫師或獸醫可以調節施用于個體的維生素D劑量以確定正確的治療劑量。
在一個特定的實施方案中，向需要治療的個體每天一次施用100 USP單位的維生素D和每天三次施用羥基碳酸鑭。
如上所述，CKD個體常常患有低鈣血癥(即血鈣濃度低于約8.5mg/dL)。在本發明另一個實施方案中，將羥基碳酸鑭與鈣源聯合施用于患有CKD癥狀的個體。應注意到，一些高磷酸鹽血癥患者由于之前施用基于鈣的治療而可能患有高鈣血癥。因此，應該基于患者的血鈣濃度慎重考慮鈣源與羥基碳酸鑭的施用。
可以與羥基碳酸鑭共同施用的鈣形式的實例包括碳酸鈣(例如可得自Glaxo SmithKline，Uxbridge，UK的Tums)、醋酸鈣(例如可得自NabiBiopharmaceuticals，Boca Raton，FL的PhosLo)和CaCl2。
鈣劑量(以元素鈣表示)可以為1至1.5克/天。鈣化合物可以與羥基碳酸鑭合并在同一制劑中或者可以在與羥基碳酸鑭不同的制劑中給予。無論在同一制劑中存在還是不存在羥基碳酸鑭，都可以用如上所述的途徑配制和施用鈣化合物。鈣的精確劑量方案將由主治醫師或獸醫來確定，他們將尤其考慮諸如體重、年齡和特定癥狀等因素。主治醫師或獸醫可以調節施用于個體的鈣劑量以確定正確的治療劑量。
在一個特定的實施方案中，每天三次各給予1-2片含有鈣和羥基碳酸鑭的片劑。
根據在本發明常規測定時可獲得的超常或者出乎意料的結果，可以對任何給藥途徑和方案進行修改。
無需進一步詳述，相信本領域技術人員可以利用前面的描述最大程度地利用本發明。因此，以下實施例應視為僅僅是說明性的，并不是要以任何方式限制本發明的范圍。
實施例1鑭化合物的體外磷結合評估為了評估羥基碳酸鑭作為磷酸鹽結合劑的功效，使用下述方法測定羥基碳酸鑭和碳酸鑭四水合物的體外磷結合在37℃，將相當于1g元素鑭的羥基碳酸鑭或碳酸鑭四水合物加入到500mL 0.1N HCl中，并用包含300mg磷的HCl調至pH1。攪拌該制備物并以固定間隔取樣。過濾樣品，并用用于無機磷測定的Sigma診斷試劑盒測量濾液的磷含量。濾液中的磷損失代表了鑭所結合和沉淀出來然后被保留在濾器上的磷的量。
結果如圖1所示，其顯示羥基碳酸鑭與碳酸鑭四水合物相比的磷酸鹽結合能力。
通過對前面實施例所用的本發明一般和特定描述的反應物和/或操作條件進行替換，可以類似成功地重復以上實施例。
由前述描述，本領域技術人員可以容易地確定本發明的必要技術特征，并且在不脫離本發明主旨和范圍的情況下，可以對本發明進行許多變化和修飾以使其適用于各種應用和情況。
除非特別說明，否則這里所用的技術術語和科學術語都具有本發明所屬技術領域普通技術人員通常所理解的含義。這里所提及的所有公開物、專利申請以及其它參考資料在這里都被全部引入作為參考。在發生矛盾的情況中，包括定義在內的本發明將占主導。此外，所述物質、方法以及實施例僅僅是為了說明而不是要進行限制。
權利要求
1.治療(1)處于患慢性腎病(CKD)的危險中、(2)患有第一階段至第五階段CKD或(3)易感于或者患有與CKD有關的軟組織鈣化的個體的方法，其包括向所述個體口服施用包含治療有效量羥基碳酸鑭作為活性成分的藥物組合物。
2.權利要求1的方法，其中所述個體患有高磷酸鹽血癥。
3.權利要求1的方法，其中將羥基碳酸鑭以715至8586mg的日劑量施用于所述個體。
4.權利要求1的方法，其中所述個體患有腎衰、接受透析或者患有終末期腎疾病。
5.治療甲狀旁腺功能亢進的方法，其包括向有需要的患者施用治療有效量的羥基碳酸鑭。
6.權利要求5的方法，其中將羥基碳酸鑭以715至8586mg的日劑量施用于所述個體。
7.權利要求5的方法，其中所述患者患有腎衰、接受透析或患有終末期腎疾病。
8.包含羥基碳酸鑭和可藥用載體的藥物組合物。
9.權利要求8的藥物組合物，其中羥基碳酸鑭的含量為以重量計約20至約60％。
全文摘要
本公開涉及通過口服施用含有治療有效量羥基碳酸鑭的藥物組合物對個體進行的治療，所述個體處于患慢性腎病(CKD)的危險中、患有第一至第五階段CKD、患有高磷酸鹽血癥、易感于或者患有與CKD有關的軟組織鈣化或易感于或者患有甲狀旁腺功能亢進。
文檔編號A61K33/24GK101018555SQ200580030985
公開日2007年8月15日 申請日期2005年7月27日 優先權日2004年7月27日
發明者J·C·費迪南多, D·吉爾摩 申請人:夏爾制藥公司