3,5－裂－4－失碳－膽甾烷的新型衍生物及其用途的制作方法

專利名稱：3,5－裂－4－失碳－膽甾烷的新型衍生物及其用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及3，5-裂-4-失碳-膽甾烷作為藥物的應用，特別是例如在與運動神經元的變性或死亡有關的病理狀態和創傷中作為神經保護劑的應用，以及涉及包含它們的藥物組合物、新型衍生物及其制備方法。
神經變性過程的特征是神經元的功能障礙和死亡，導致由腦(中樞神經系統，CNS)、脊髓和外周神經系統(PNS)介導的神經功能的喪失。它們尤其可以由歸于神經變性疾病或疾患這一術語的病理情況，由損傷，或由暴露于毒素而引起。
以變性過程為特征的最重要的病理狀態為-遺傳性或散發性的慢性神經變性疾病，特別是阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈病、帕金森病、肌萎縮性側索硬化、脊髓性肌萎縮、克-雅病、多發性硬化、腎上腺腦白質營養不良、癲癇、癡呆、精神分裂癥、和與AIDS相關的神經學綜合征；-與衰老有關的神經元損傷；-遺傳性或損傷性的外周神經病變，例如法伯病、夏-馬-圖病、克拉伯病、腦白質病、糖尿病性神經病變和由抗癌治療引起的神經病變；-腦、外周神經或脊髓的創傷；-由于腦血管意外而導致的或由缺乏血液灌流而引起的腦或脊髓局部缺血；-遺傳性的、損傷性的或與視覺神經元衰老有關的變性，例如黃斑變性，色素性視網膜炎，或由青光眼誘導的視神經變性；-遺傳性的、創傷性的或與聽覺神經元衰老有關的變性，導致聽力減退或喪失。
在這些病理狀態中受影響的一部分信號傳導途徑是大量神經變性疾病所共有的。阿爾茨海默病是最常見的癡呆。它導致出現腦萎縮、海馬(corne d’Ammon)中神經元的大量喪失，并且它還涉及膽堿能神經元。其他病理狀態，例如腦葉萎縮(皮克病、克-雅病)、Lewy體癡呆、血管性癡呆、帕金森病，與這些癡呆的癥狀開始時明顯的神經元死亡有關。
目前沒有阻止神經元變性的有效療法。用于保護神經元免于死亡的一種治療方法是提供神經營養蛋白質。
這些蛋白質，例如BDNF(腦衍生神經營養因子)、CNTF(睫狀神經營養因子)、NGF(神經生長因子)、GDNF(神經膠質衍生神經營養因子)在胚胎發育過程中或在成人中于損傷后合成。這些生長因子促進神經元細胞的存活、成熟和分化。此外，它們抑制凋亡機制、激活多條存活途徑和保護大量的神經元群。在大多數神經元變性中提議使用它們。
能激活神經營養因子的表達或能模仿這些因子的作用的化合物具有用于治療神經變性綜合征的治療潛力。
特別地，提供用于治療神經元變性的神經營養分子針對3個目標-補償神經營養因子的潛在缺乏，其與由神經元的外周或中樞靶標所供應的這些因子不足和/或這些因子的逆向運輸紊亂相關；-以非特異性方式干涉在變性級聯反應中所涉及的生物化學途徑；-促進樹突生長和神經末梢分支的天然補償現象。
因此，這些化合物在大量病理狀態中，特別是在涉及外周和中樞神經系統的病理狀態中具有有利的效用。
此外，在上述范圍內，運動神經元是尤其存在于脊髓和腦干中的神經元。它們的變性或它們的死亡可以導致四肢肌肉逐漸變弱，隨后導致萎縮，并可能導致肌肉的痙攣狀態(即持久收縮)。
由脊髓和/或延髓運動神經元的變性和死亡引起的最重要的病理狀態是肌萎縮性側索硬化，也稱為夏科病或Lou Gehrig病，以及嬰兒脊髓性肌萎縮，也稱為韋-霍病或庫-韋病。
此外，在伴隨脊髓或外周運動神經被壓碎和/或切斷的創傷情況下觀察到運動神經元的變性。
更一般地，在其中牽涉脊髓運動神經元的變性或死亡的疾病之中，談到了脊髓性肌萎縮。
肌萎縮性側索硬化(ALS)是與不同類型的內含物例如Lewy體相關的神經變性疾病，其特征在于脊髓和皮質運動神經元的變性，由此造成的必然后果有時與額癡呆(démence frontale)相關聯。在ALS發展過程中，變性現象不僅發生在腦中，還發生在脊髓中，并通過缺少神經支配而由此發生在肌肉中。
人們一直在尋求用于控制上述疾患的活性化合物。
現在，本申請人已發現，3，5-裂-4-失碳-膽甾烷的衍生物，特別是3，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5-酮肟-3-醇具有顯著的神經保護性質，特別是對于運動神經元，中樞神經系統的、運動和外周神經的神經元，并且因此可以用作藥物。
這就是為什么本發明的目標是式I的化合物 其中-X與Y一起表示酮官能團，或X表示羥基且Y表示氫原子，或X與Y一起表示肟基團(＝NOH)或甲基肟基團(＝NHOMe)，-B表示羥基，且C和D表示氫原子，或C和D表示含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷基，或C表示氫原子且D表示含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷基，或者B與C一起表示酮官能團，且D表示甲基、羥基或甲胺基團，
或者B和C表示氫原子，且D表示甲胺基團，或者B與C一起表示肟基團，且D表示甲基，和R表示含1-10個碳原子的直鏈或支化的烷基，其酯，以及其與藥學上可接受的酸的加成鹽，它們用于人或動物機體的治療方法中，即作為藥物使用。
與藥學上可接受的酸的加成鹽例如可以是與下述酸形成的鹽鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、乙酸、甲酸、丙酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、草酸、二羥乙酸、天冬氨酸、鏈烷磺酸例如甲磺酸或乙磺酸、芳基磺酸例如苯磺酸或對甲苯磺酸、或羧酸。
如本領域技術人員所理解的，一定數量的包含一個或多個羥基的式I化合物可以是酯化的。這些酯及其與藥學上可接受的酸的加成鹽一般不是自身直接有活性的，但它們形成相應的羥基化類似物的前藥。在人體內進行代謝的這些酯導致產生活性化合物。這些酯也是本發明的目標。可以提及引入化學官能度的酯，例如硫酸酯、磷酸酯、酸和堿性鏈，其增加水溶性和生物利用度。具有堿性官能團的化合物的酯是優選的，例如具有含1-4個碳原子的烷基的二烷基甘氨酸的類似物，并且十分特別是二甲基甘氨酸和二乙基甘氨酸，以及甲基哌嗪。
在本申請及下文中，術語“含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷基”是指例如甲基、乙基、丙基、異丙基，優選甲基或乙基，且特別是甲基。
術語“含1-10個碳原子的直鏈或支化的烷基”是指例如2-甲基-3-乙基-庚烷基團、3-乙基-庚烷基團、3-甲基-庚烷基團，優選2-乙基-庚烷基團，且特別是如下所示的膽甾烷的2-甲基-庚烷基團 因此，下式的化合物是更特別考慮采用的，
其中B、C、D、X和Y具有已說明的含義。
在上述式I化合物中，其中X與Y一起表示酮官能團的式I化合物以及其酯和其與藥學上可接受的酸的加成鹽是特別考慮采用的。
特別考慮采用這樣的上述化合物，其中-B表示羥基，且C和D表示氫原子，或C和D表示2個含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷基，-B與C一起表示酮官能團，且D表示甲基，以及其酯和其與藥學上可接受的酸的加成鹽。
在上述式I化合物中，其中X與Y一起表示肟基團的式I化合物以及其酯和其與藥學上可接受的酸的加成鹽是特別考慮采用的。
更特別地，考慮采用這樣的上述化合物，其中-B與C一起表示酮官能團，且D表示甲基、羥基、甲胺基團，-B表示羥基，且C和D表示氫原子，或C和D表示2個含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷基，或C表示氫原子且D表示含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷基，-B和C表示氫原子，且D表示甲胺基團，-B與C一起表示肟基團，且D表示甲基，以及其酯和其與藥學上可接受的酸的加成鹽。
十分特別地，考慮采用-3，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5-酮肟-3-醇，-3，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5-酮肟-3-甲基醇，-3，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5-酮肟-3-二甲基醇，以及其酯和其與藥學上可接受的酸的加成鹽。
因此，特別考慮采用式I化合物或上述化合物家族與藥學上可接受的酸的加成鹽、其酯和所述酯與藥學上可接受的酸的加成鹽。
本發明的目標化合物具有非常令人注目的藥理學性質。它們尤其具有顯著的神經保護性質，特別是對于運動神經元。
這些性質在下文的實驗部分中進行舉例說明。它們證明了上述化合物以及其與藥學上可接受的酸的加成鹽作為藥物的用途。
根據本發明的藥物由于其神經保護性質而可以例如在治療或預防神經變性疾患中使用，所述神經變性疾患例如為亨廷頓舞蹈病，遺傳性或散發性的慢性神經變性疾病，與衰老有關的神經元損傷，遺傳性或損傷性的外周神經病變，夏-馬-圖病，糖尿病性神經病變或由抗癌治療引起的神經病變，腦、外周神經或脊髓的創傷，腦或脊髓局部缺血，遺傳性的、損傷性的或與視覺神經元衰老有關的變性或視神經變性，遺傳性的、創傷性的或與聽覺神經元衰老有關的變性，腦葉萎縮和血管性癡呆，與運動神經元變性有關的疾病和創傷，并且尤其是，脊髓性肌萎縮，肌萎縮性側索硬化，以及由于脊髓或外周運動神經的創傷而引起的病理狀態。
在本發明的上下文中，術語“治療”指預防性的、治愈性的、治標性的處理，以及救助患者(減輕痛苦、改善生存期、慢化疾病進展)等。此外，所述治療可以與其他成分或療法例如特別是用于治療本申請中所述病理狀態或創傷的其他活性化合物相組合來進行。
如上所述，由于其對運動神經元的神經保護性質，它們尤其可以在治療脊髓性肌萎縮中使用，特別是肌萎縮性側索硬化或嬰兒脊髓性肌萎縮，以及可以在治療脊髓或外周運動神經的創傷中使用。
一般地，該化合物的日劑量將是達到治療作用的最小劑量。這個劑量將取決于如前所述的不同因素。對于人類來說，上述化合物和例如3，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5-酮肟-3-醇的劑量一般將為0.001-100mg/公斤/天。
需要時，日劑量可以每天2、3、4、5、6或更多次施用，或者在一天中采用適當的間隔以多次亞劑量進行施用。
所選擇的量將取決于多重因素，特別是取決于給藥途徑，給藥持續時間，給藥時刻，該化合物的清除速率，與該化合物組合使用的不同產品，患者的年齡、體重和身體健康狀況，以及他/她的醫療史，和醫學中已知的任何其他信息。
主治醫師的處方可以從比通常使用的劑量低的劑量開始，隨后這些劑量將逐漸增加，以便更好地控制可能的副作用的發生。
本發明的目標還在于包含至少一種前述化合物或其與藥學上可接受的酸的加成鹽之一作為有效成分的藥物組合物。
在這些組合物中，所述有效成分有利地以生理有效劑量存在；前述的組合物尤其包含有效的神經保護劑量的至少一種上述有效成分。
作為藥物，式I的化合物，其酯、其與藥學上可接受的酸的加成鹽、以及所述酯與藥學上可接受的酸的加成鹽，可以整合入用于經消化或腸胃外途徑進行施用的藥物組合物中。
此外，根據本發明的藥物組合物可以包含至少一種具有治療活性的其他成分，其用于同時、分開或錯時使用，特別是當治療患有如上所述的與運動神經元變性或死亡有關的病理狀態或創傷的受試者時。
根據本發明的藥物組合物或藥物有利地包含一種或多種惰性賦形劑或載體，即藥物學上無活性的且無毒的賦形劑或載體。例如，可以提及與藥物用途相容的且是本領域技術人員已知的鹽水溶液、生理溶液、等滲溶液、緩沖溶液等。所述組合物可以包含選自分散劑、增溶劑、穩定劑、防腐劑等的一種或多種試劑或載體。可以在制劑(液體的和/或可注射的和/或固體的制劑)中使用的試劑或載體特別是甲基纖維素、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素、環糊精、聚山梨醇酯80、甘露醇、明膠、乳糖、植物油或動物油、阿拉伯膠等。所述組合物可以配制為可注射的懸浮液、凝膠劑、油、片劑、栓劑、粉劑、明膠膠囊(gélule)、膠囊等，任選通過提供持續釋放和/或延緩釋放的蓋侖氏制劑形式或裝置進行配制。對于這種類型的制劑，有利地使用諸如纖維素、碳酸鹽或淀粉的試劑。
施用可以通過本領域技術人員已知的任何方法來完成，優選經由口服途徑或通過注射，通常經由腹膜內、大腦內、鞘內、靜脈內、動脈內或肌內途徑。經由口服途徑的施用是優選的。因為這是長期治療，所以優選的施用途徑將是舌下、口服或經皮的。
對于注射，所述化合物一般調制為液體懸浮液，它例如可以通過注射器或通過灌注來注射。應當理解，流量和/或注射劑量，或一般地，待施用的劑量，可以由本領域技術人員根據患者、病理狀態、給藥方式等而進行調整。應當理解，可以進行重復施用，任選與其他活性成分或任何藥學上可接受的載體(緩沖液，鹽水溶液，等滲溶液，在穩定劑存在下等)組合。
本發明可以用于哺乳動物中，特別是用于人類中。
本發明的目標還在于用于制備如上所述的組合物的方法，其特征在于，根據本身已知的方法將有效成分與可接受的賦形劑，特別是藥學上可接受的賦形劑相混合。
如上所述的式I化合物是已知的，或可以根據文獻中所述方法進行制備。式I的某些衍生物是新型產品。
這就是為什么本申請的目標還在于式I的新型化合物， 其中-X與Y一起表示肟基團，B和C表示氫原子，C表示氫原子，且D表示甲胺基團，-X與Y一起表示酮官能團，B表示羥基，且C和D表示甲基，-X與Y一起表示肟基團，B表示羥基，且C和D表示甲基，-X與Y一起表示肟基團，B表示羥基，C表示氫原子，且D表示甲基，-X與Y一起表示甲基肟基團，B表示羥基，且C和D表示氫原子，以及其與無機酸或有機酸的加成鹽。
本發明的目標還在于用于制備如上所述的式I新型化合物及其鹽的方法，其特征在于，使式II的化合物發生反應， 其中R表示含1-10個碳原子的直鏈或支化的烷基，該化合物-要么經歷甲胺的作用，然后為羥胺的作用，以獲得式I的化合物，其中R具有已說明的含義，X與Y一起表示肟基團，B與C一起表示酮官能團，且D表示甲胺基團，-要么經歷甲基化，以獲得式III的化合物 其中R具有已說明的含義，該化合物與保護在5位處的酮官能團的試劑發生作用，以獲得式IV的化合物
其中R具有已說明的含義，該化合物-或者與甲基鋰反應，然后與對在5位處的酮官能團進行去保護的試劑發生作用，然后與羥胺反應，以獲得式I的化合物，其中R具有已說明的含義，X與Y一起表示肟基團，B表示羥基，且C和D表示含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷基，-或者進行皂化，然后與式H3C-NH-OCH3的化合物反應，然后與甲基鋰反應，以獲得式V的化合物 該化合物經歷酮官能團的還原，然后與對在5位處的酮官能團進行去保護的試劑發生作用，然后與羥胺反應，以獲得式I的化合物，其中R具有已說明的含義，X與Y一起表示肟基團，B表示羥基，且C表示任選取代的含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷基，且D表示氫原子，-或者被還原，以獲得式VI的化合物
其中R具有已說明的含義，B表示羥基，且C和D表示氫原子，該化合物-要不經歷氧化劑的作用，以獲得式VII的化合物 其中R具有已說明的含義，制備該化合物的席夫堿，隨后還原，然后與對在5位處的酮官能團進行去保護的試劑發生作用，然后與羥胺反應，以獲得式I的化合物，其中R具有已說明的含義，X與Y一起表示肟基團，B表示甲胺基團，且C和D表示氫原子，-要不與對在5位處的酮官能團進行去保護的試劑發生作用，然后與選自羥胺、甲基羥胺和羧甲基羥胺的胺反應，以獲得式I的化合物，其中R具有已說明的含義，X與Y一起分別表示肟基團、甲基肟基團和羧甲基肟基團，B表示羥基，且C和D表示氫原子，并且分離式I的化合物，和在需要時使其成鹽，或者在需要時然后將式I的化合物酯化。
在用于實施上述方法的優選條件下，
-有利地，特別是在適當的溶劑例如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，在堿例如N-甲基嗎啉存在下，在激活酸官能團的偶聯劑存在下，進行式II的化合物與甲胺的反應，所述偶聯劑例如為BOP(苯并三唑-1-基-氧-三-(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽)或TBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽)。優選地，在二氯甲烷中，在EDCI(1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亞胺)以及4-二甲基氨基吡啶存在下進行該反應，混合物隨后在環境溫度下攪拌24小時。然后，將產物優選溶解在吡啶中，隨后加入5-7當量并且特別是6當量的鹽酸羥胺。
-式II化合物的甲基化通過在亞硫酰氯存在下與甲醇反應來進行，優選通過在適當體積的70％甲醇和30％二氯甲烷的混合物中溶解式II的酸。將其冷卻至0℃，并逐滴加入3當量的亞硫酰氯。隨后在環境溫度下攪拌2小時。
對于這種化合物，酮官能團的保護優選如此來進行，即將產物溶解在過量例如10當量的原甲酸三甲酯以及足夠體積的乙二醇中，然后加入無水的對甲苯磺酸。
-式IV化合物與甲基鋰的反應優選在無水THF中進行，然后在冷卻至約-45℃之后，逐滴加入過量的甲基鋰。
在丙酮中，在硫酸存在下進行封閉在5位處的酮官能團的二氧戊環的去保護。優選地，在二噁烷中，在水/乙酸1/1混合物存在下進行去保護。有利地，如上產生酮的肟。
-式IV化合物的皂化優選在二噁烷中用氫氧化鈉來完成。特別地，加入約2當量的氫氧化鈉水溶液。
例如，在適當的溶劑例如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，在堿例如N甲基嗎啉存在下，在激活酸官能團的偶聯劑例如BOP或TBTU存在下，這種產物與式H3C-NH-OCH3的化合物反應。優選地，在EDCI以及羥基苯并三唑存在下進行該反應，其中將三乙胺逐滴加入到溶劑中。
這種產物根據上述分案在氬氣氣氛下與甲基鋰進行反應，然后將在3位處的酮官能團用硼氫化鈉還原。
然后，使所獲得的產物進行在5位處的酮官能團的去保護，并根據與上述相同的分案與羥胺進行反應。
-還原式IV的化合物以獲得通式VI的化合物，這一還原過程優選通過氫化鋁鋰來完成，特別是通過將其懸浮在四氫呋喃中。通過加入硫酸鈉溶液小心地進行水解。
-式VI化合物的氧化借助于氯鉻酸吡啶鎓來完成。
在這個產物之上，獲得席夫堿，它即刻被還原，特別是通過在三乙胺、鹽酸甲胺和四異丙醇鈦存在下，在氬氣中，優選溶解在乙醇中，然后加入硼氫化鈉。
在5位處的酮官能團的去保護以及與羥胺的反應在前述條件下進行。
式II的化合物是在文獻中描述的已知衍生物，并且是在商業上可以獲得的。
本發明的目標還在于式I的化合物 其中-X與Y一起表示酮官能團，或X表示羥基且Y表示氫原子，或X與Y一起表示肟基團(＝NOH)或甲基肟基團(＝NHOMe)，-B表示羥基，且C和D表示氫原子，或C和D表示含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷基，或C表示氫原子且D表示含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷基，或者B與C一起表示酮官能團，且D表示甲基、羥基或甲胺基團，或者B和C表示氫原子，且D表示甲胺基團，
或者B與C一起表示肟基團，且D表示甲基，或其酯之一、或其與藥學上可接受的酸的加成鹽之一、或其酯之一與藥學上可接受的酸的加成鹽之一，在獲得神經保護性藥物中的用途，特別是用于治療神經變性疾病的藥物，所述神經變性疾病例如為亨廷頓舞蹈病，遺傳性或散發性的慢性神經變性疾病，與衰老有關的神經元損傷，遺傳性或損傷性的外周神經病變，夏-馬-圖病，糖尿病性神經病變或由抗癌治療引起的神經病變，腦、外周神經或脊髓的創傷，腦或脊髓局部缺血，遺傳性的、損傷性的或與視覺神經元衰老有關的變性或視神經變性，遺傳性的、創傷性的或與聽覺神經元衰老有關的變性，腦葉萎縮和血管性癡呆，與運動神經元變性有關的疾病和創傷，并且更特別地，脊髓性肌萎縮，特別是嬰兒脊髓性肌萎縮，肌萎縮性側索硬化，多發性硬化，以及脊髓或外周運動神經的創傷。
特別地，本發明的目標在于上述的式I化合物、鹽或酯在獲得神經保護性藥物中的用途，所述藥物特別是用于在患有此類病理狀態或創傷的哺乳動物(一般為患者)中治療與神經元的變性或死亡有關的病理狀態或創傷。
更特別地，本發明的目標在于式I化合物或其鹽或酯之一在獲得用于治療嬰兒脊髓性肌萎縮和肌萎縮性側索硬化的藥物中的用途。
這些藥物的應用通常包括給這些哺乳動物施用治療有效量的式I化合物或其酯之一，并且特別是3，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5-酮肟-3-醇，特別用于增加神經元的存活或促進軸突的生長。本發明的目標同樣還在于用于治療上述疾病特別是神經變性疾病的方法，并且特別是用于在患有此類病理狀態或創傷的哺乳動物(一般為患者)中治療與神經元的變性或死亡有關的病理狀態或創傷的方法，包括給這些哺乳動物施用治療有效量的3，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5-酮肟-3-醇，特別用于增加神經元的存活或促進軸突的生長。
此外，本發明的目標還在于用于在患有此類病理狀態或創傷的哺乳動物(一般為患者)中治療上述疾患之一，特別是與神經元的變性或死亡有關的病理狀態或創傷的方法，包括給這些哺乳動物施用治療有效量的式I化合物或其鹽或酯之一，特別用于增加神經元的存活。更具體地，與運動神經元的變性或死亡有關的病理狀態是肌萎縮性側索硬化或嬰兒脊髓性肌萎縮。
本發明的目標同樣還在于提供4-膽甾烯-3-酮的新型衍生物，以及提供除了在現有技術中已描述過的那些之外的4-膽甾烯-3-酮的其他衍生物。因此，在文獻中被描述的那些被排除在外。
應用式I的藥物的上述優選條件也適合于上文所涉及的本發明的其他目的，特別是組合物、新型衍生物、用途和治療方法，并且反之亦然。
下述實施例舉例說明本申請。
下文中的保留時間以分鐘和分鐘的百分之一來表示。
對于所有產物所使用的液相色譜法如下柱Macherey-Nagel-Nucleosil300-6C4-150×4.6mm梯度水(+0.05％三氟乙酸)/乙腈(+0.05％三氟乙酸)t＝0分鐘60％乙腈，40％H2Ot＝6分鐘100％乙腈，0％H2Ot＝11分鐘100％乙腈，0％H2Ot＝13分鐘60％乙腈，40％H2Ot＝15分鐘60％乙腈，40％H2O。
質譜儀的離子化條件為源溫度250℃錐孔電壓50V毛細管電壓3kVRf透鏡0.3V。
實施例13，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5-酮肟-3-甲酰胺階段A首先，將250mg 3，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5-酮肟-3-羧酸、38mg鹽酸甲胺、250mg EDCI、100mg DMAP和2.5mL二氯甲烷放置入燒瓶中。溶液在環境溫度下攪拌24小時，然后通過添加二氯甲烷來稀釋反應介質并用10％碳酸氫鈉溶液洗滌。有機相用硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮。所獲得的殘留物通過快速色譜法(CH2Cl2/MeOH 95/5)進行純化。回收了176mg 3，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5-酮-3-甲酰胺，產率為68％。
分析1H-NMR(CDCl3)一致保留時間4.42分鐘在質譜法中檢測的峰[M+H]+＝418；[2M+H]+＝835。
階段B然后，在燒瓶中，將50mg 3，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5-酮-3-甲酰胺、50mg鹽酸羥胺放置入1mL吡啶中。在環境溫度下攪拌16小時，然后在減壓下濃縮反應介質。將所獲得的殘留物接納在CH2Cl2/H2O混合物中；分離有機相，用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。回收了40.6mg 3，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5-酮肟-3-甲酰胺，產率為78％。
分析1H-NMR(CDCl3)一致保留時間3.70分鐘在質譜法中檢測的峰[M+H]+＝433；[2M+H]+＝865。
實施例23，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5-酮-3-二甲基醇階段A在燒瓶中，將10.5g 3，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5-酮-3-羧酸溶解于378mL甲醇和146mL二氯甲烷中。將混合物冷卻至0℃并逐滴加入5.7mL的亞硫酰氯。然后在環境溫度下攪拌2小時。在減壓下濃縮反應介質，與甲苯并隨后與二氯甲烷共蒸發。得到10.3g 3，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5-酮-3-甲基酯，產率為94％。該產物可就這樣使用而無需純化。
1H-NMR(CDCl3)一致保留時間4.69分鐘在質譜法中檢測的峰{M+H}+＝419；[2M+H]+＝785。
階段B3，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5，5-(亞乙二氧基)-3-甲基酯在燒瓶中，將9.62g 3，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5-酮-3-甲酯溶解于25mL原甲酸三甲酯和53mL乙二醇中。然后加入400mg(2.3mmol)無水對甲苯磺酸，隨后在環境溫度下攪拌過夜。向反應介質中加入乙酸乙酯；用10％碳酸氫鈉溶液進行洗滌。分離有機相，用無水硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。得到9.95g 3，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5，5-(亞乙二氧基)-3-甲基酯，產率為93％。該產物可就這樣使用而無需純化。
1H-NMR(CDCl3)一致保留時間5.76分鐘在質譜法中檢測的峰{M+H}+＝463。
階段C在燒瓶中，將300mg 3，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5，5-(亞乙二氧基)-3-甲基酯溶解于5mL無水THF中。將介質冷卻至-45℃，然后逐滴加入1.36mL在醚中的1.6M甲基鋰溶液。在-45℃攪拌30分鐘后，向反應介質中加入數滴甲醇，并且回復至環境溫度。將其接納在20mL乙醚中，并用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌。有機相用硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮。得到295mg 3，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5，5-(亞乙二氧基)-3-二甲基醇(MW＝462)，產率為98％。
保留時間5.56分鐘在質譜法中檢測的峰[M-(CH2OH-CH2OH+H2O)+H]+＝401。
階段D在燒瓶中，加入6mL水/乙酸1/1混合物和295mg 3，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5，5-(亞乙二氧基)-3-二甲基醇；回流加熱1小時30分鐘。冷卻后，反應介質用乙酸乙酯稀釋，用飽和氯化鈉溶液洗滌，然后用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。最后，有機相用硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。獲得的粗產物通過快速色譜法(石油醚/乙酸乙酯 8/2)進行純化。獲得180mg 3，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5-酮-3-二甲基醇，產率為68％。
1H-NMR(CDCl3)一致保留時間5.08分鐘在質譜法中檢測的峰[M+H]+＝419；[M-H2O+H]+＝401；[2M+H]+＝837。
實施例33，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5-酮肟-3-二甲基醇在燒瓶中，將1g實施例2的化合物、1g鹽酸羥胺放置入53mL吡啶和數毫升二氯甲烷中以溶解酮。在環境溫度下攪拌16小時，然后在減壓下濃縮反應介質。將所獲得的殘留物接納在CH2Cl2/H2O混合物中；分離有機相，用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。回收了814mg 3，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5-酮肟-3-二甲基醇，產率為78％。
1H-NMR(CDCl3)一致保留時間5.09分鐘在質譜法中檢測的峰[M+H]+＝434；[2M+H]+＝867。
實施例43，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5-酮肟-3-甲基醇階段A在燒瓶中，將2g 3，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5，5-(亞乙二氧基)-3-甲基酯放置入26mL二噁烷中。加入8.6mL 1N氫氧化鈉溶液。將反應介質回流加熱1小時30分鐘，并將二噁烷在減壓下蒸發。所獲得的溶液通過加入1N鹽酸溶液而酸化至pH＝1，并用甲苯提取2次。合并有機相，用無水硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。回收了1.92g 3，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5，5-(亞乙二氧基)-3-羧酸，產率為99％，它無需任何額外的處理即可在隨后的步驟中使用。
階段B在燒瓶中，將1.9g 3，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5，5-(亞乙二氧基)-3-羧酸放置入30mL二氯甲烷中。向這個溶液中加入1.06g EDCI、743mg HOBT、537mg鹽酸N，O-二甲基羥胺，然后逐滴加入1.37mL三乙胺。在環境溫度下攪拌16小時。向反應介質中加入CH2Cl2/H2O混合物，并用二氯甲烷提取3次。合并有機相，用無水硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。所獲得的殘留物通過快速色譜法(CH2Cl2/乙酸乙酯8/2)進行純化。回收了1.46g 3，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5，5-(亞乙二氧基)-3-(N，N-甲氧基-甲基)酰胺，產率為70％。
1H-NMR(CDCl3)一致保留時間5.31分鐘在質譜法中檢測的峰[M+H]+＝492。
階段C在氬氣下于燒瓶中，將1.4g 3，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5，5-(亞乙二氧基)-3-(N，N-甲氧基-甲基)酰胺放置入20mL無水四氫呋喃中，并冷卻至0℃。隨后逐滴加入3.38mL在醚中的1.6M甲基鋰溶液。反應介質在0℃攪拌3小時40分鐘，然后逐滴加入在7.28mL水中的0.72mL濃鹽酸的溶液。將四氫呋喃在減壓下蒸發；所獲得的水溶液通過加入1N氫氧化鈉而堿化至pH＝10。用乙醚進行提取；合并有機相，用無水硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。所獲得的殘留物通過快速色譜法(石油醚/乙酸乙酯 9/1)進行純化。回收了930mg 3，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5，5-(亞乙二氧基)-3-甲基酮，產率為73％。
1H-NMR(CDCl3)一致保留時間5.65分鐘在質譜法中檢測的峰[M+H]+＝403。
階段D在燒瓶中，將來自階段C的119mg 3，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5，5-(亞乙二氧基)-3-甲基酮放置入1.5mL甲醇中。冷卻至0℃并加入10mg硼氫化鈉。反應介質在0℃攪拌1小時，然后在減壓下濃縮。將殘留物接納在水中，并用二氯甲烷提取。有機相用硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。回收了94mg 3，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5，5-(亞乙二氧基)-3-甲基醇，產率為78％，該產物就這樣使用。
1H-NMR(CDCl3)一致保留時間5.22分鐘在質譜法中檢測的峰[M+H]+＝387。
階段E如在實施例2的階段D中一樣進行操作以對在5位處的酮實施去保護。
階段F在燒瓶中，放置入121mg 3，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5-酮-3-甲基醇、1.5mL吡啶和121mg鹽酸羥胺。溶液在環境溫度下攪拌2天。反應介質在減壓下濃縮，接納在水中并用二氯甲烷提取。然后用水洗滌有機相，隨后用硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。如此獲得的產物通過快速色譜法(石油醚/乙酸乙酯 9/1)進行純化。獲得66mg 3，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5-酮肟-3-甲基醇，產率為53％。
1H-NMR(CDCl3)一致保留時間4.91分鐘在質譜法中檢測的峰[M+H]+＝420。
實施例53，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5-酮肟-3-甲胺階段A在燒瓶中，將615mg LiAlH4懸浮于57mL THF中。混合物冷卻至0℃，并逐滴加入3.0g 3，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5，5(亞乙二氧基)-3-甲基酯在57mL四氫呋喃中的溶液。然后在0℃攪拌5小時。通過添加硫酸鈉溶液，小心地進行水解；將所獲得的白色溶液攪拌30分鐘并隨后進行過濾。濾液在減壓下濃縮并接納在水中，用乙酸乙酯提取。有機相用硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮。獲得2.55g 3，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5，5(亞乙二氧基)-3-醇，產率為85％，這種產物就這樣進行使用。
1H-NMR(CDCl3)一致保留時間4.82分鐘在質譜法中檢測的峰[M-(CH2OH-CH2OH+H2O)+H]+＝373。
階段B在氬氣下于燒瓶中，將476mg 3，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5，5(亞乙二氧基)-3-醇溶解于7mL二氯甲烷中，并隨后加入189mg中性氧化鋁和399mg氯鉻酸吡啶鎓；在環境溫度下攪拌3小時30分鐘。反應介質在Célite上過濾；濾液在減壓下濃縮。所獲得的殘留物通過快速色譜法(甲苯/乙酸乙酯，9/1，隨后為8/2)進行純化。得到了328mg 3，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5，5(亞乙二氧基)-3-醛，產率為69％。
保留時間5.57分鐘在質譜法中檢測的峰[M+H]+＝433。
階段C在氬氣下于燒瓶中，將323mg 3，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5，5(亞乙二氧基)-3-醛溶解于3mL乙醇中，并隨后加入209μL三乙胺、100mg鹽酸甲胺和444μL四異丙醇鈦。反應介質在環境溫度下攪拌6小時，然后加入42.5mg硼氫化鈉。在環境溫度下攪拌16小時。將反應介質過濾并用二氯甲烷洗滌。濾液用硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。所獲得的殘留物通過快速色譜法(二氯甲烷/甲醇 9/1-5/5)進行純化。得到了84mg 3，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5，5(亞乙二氧基)-肟-3-甲胺，產率為25％。
1H-NMR(CDCl3)一致保留時間3.93分鐘在質譜法中檢測的峰[M+H]+＝448。
階段D在燒瓶中，放置入50mg 3，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5，5(亞乙二氧基)-3-甲胺和976μL水/乙酸1/1混合物。所得混合物回流6小時。冷卻后，反應介質用乙酸乙酯稀釋，并用氯化鈉飽和溶液洗滌，隨后用5％碳酸氫鈉溶液洗滌。有機相用硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。所獲得的產物通過快速色譜法(二氯甲烷/甲醇 95/5)進行純化；得到了5mg 3，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5-酮-3-甲胺，產率為11％。
1H-NMR(CDCl3)一致保留時間3.68分鐘在質譜法中檢測的峰[M+H]+＝404。
階段E在燒瓶中，放置入5mg 3，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5-酮-3-甲胺、5mg鹽酸羥胺和287μL吡啶。所得混合物在環境溫度下攪拌16小時。然后接納到二氯甲烷中并用水洗滌。有機相用硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。得到了5mg 3，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5-酮肟-3-甲胺，產率為91％。
保留時間3.66分鐘在質譜法中檢測的峰[M+H]+＝419。
實施例63，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5-酮甲基肟-3-醇在燒瓶中，將20mg 3，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5-酮-3-醇、20mg鹽酸O-甲基羥胺置入1mL吡啶中。在環境溫度下攪拌36小時并再次加入10mg鹽酸O-甲基羥胺。再次在環境溫度下攪拌16小時，然后將反應介質在減壓下濃縮。所獲得的殘留物接納在CH2Cl2/H2O混合物中；分離有機相，用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。獲得了通過快速色譜法(石油醚/乙酸乙酯 9/1)純化的18mg黃色油。回收了5.8mg 3，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5-酮甲基肟-3-醇，產率為27％。
分析1H-NMR(CDCl3)一致保留時間5.50分鐘在質譜法中檢測的峰[M+H]+＝420。
實施例73，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5-酮羧甲基肟-3-醇在燒瓶中，將52mg酮、25mg羧甲氧基胺的半鹽酸化物放置入0.5mL吡啶中。在環境溫度下攪拌2天，然后將反應介質在減壓下濃縮。所獲得的殘留物接納在CH2Cl2/H2O混合物中；分離有機相，用水并隨后用2％鹽酸溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。獲得的殘留物通過快速色譜法(石油醚/乙酸乙酯 8/2)進行純化。獲得了24mg羧甲基肟，產率為39％。
分析1H-NMR(CDCl3)一致保留時間4.40分鐘在質譜法中檢測的峰[M+H]+＝464；[2M+H]+＝927。
實施例8制備下列配方的懸浮液3，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5-酮肟-3-醇20mg/ml賦形劑 油狀乳液。
實施例9制備下列配方的干燥形式3，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5-酮肟-3-N，N-二甲基甘氨酸酯的鹽酸化物 250mg賦形劑量足以完成膠囊至 750mg。
實施例103，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5-酮肟-3-醇的前藥3，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5-酮肟-3-N，N-二甲基甘氨酸酯在燒瓶中，將509mg 3，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5-酮-3-醇、182mgN，N-二甲基甘氨酸的鹽酸化物、275mg EDCI和207mg DMAP置入10-15mL二氯甲烷中。在環境溫度下攪拌16小時。向反應介質中加入5％的碳酸氫鈉溶液并用二氯甲烷提取。合并有機相，用無水硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。獲得的殘留物通過快速色譜法(甲苯/乙酸乙酯 8/2)進行純化。回收了488mg，產率為78％。
分析1H-NMR(CDCl3)一致保留時間3.77分鐘在質譜法中檢測的峰[M+H]+＝476。
該產物隨后進入下述反應
在燒瓶中，將488mg所獲得的產物和488mg鹽酸羥胺置入23mL吡啶中。在環境溫度下攪拌16小時，然后將反應介質接納在CH2Cl2/H2O混合物中；分離有機相，用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。回收了378mg肟，產率為75％。該產物隨后在用HCl溶液酸化的醚溶液存在下成鹽，以獲得鹽酸化物形式的產物。
分析1H-NMR(CDCl3)一致保留時間3.43分鐘在質譜法中檢測的峰[M+H]+＝491。
實施例113，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5-酮肟-3-醇的前藥3，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5-酮肟-3-(4-甲基-1-哌嗪)丙酸酯在燒瓶中，將264mg 3，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5-酮-3-醇、以鋰鹽形式的121mg 4-甲基-1-哌嗪-丙酸、1425mg EDCI和106mg DMAP置入2-3mL二氯甲烷中。在環境溫度下攪拌過夜。向反應介質中加入水并用二氯甲烷進行提取。合并有機相，用無水硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。獲得的殘留物通過快速色譜法(甲苯/乙酸乙酯 98/2)進行純化。回收了54mg所需產物，產率為15％。
分析1H-NMR(CDCl3)一致保留時間3.66分鐘在質譜法中檢測的峰[M+H]+＝545。
該產物隨后進入下述反應在燒瓶中，將30mg所獲得的產物和30mg鹽酸羥胺置入1.2mL吡啶中。在環境溫度下攪拌5小時30分鐘，然后將反應介質接納在CH2Cl2/H2O混合物中；分離有機相，用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。回收了19mg肟，產率為13％。
分析
1H-NMR(CDCl3)一致保留時間3.62分鐘在質譜法中檢測的峰[M+H]+＝560。
該產物隨后在用鹽酸水溶液酸化的醚溶液存在下成鹽，以獲得二鹽酸化物形式的產物。
1.式I的化合物對于運動神經元存活的影響為了證實式I化合物的神經保護作用，本申請人在大鼠運動神經元營養剝奪的體外模型中研究了其活性。可以對本申請人關于脊髓運動神經元培養的專利申請WO 0142784進行有用的參考。
解剖出大鼠E14胚胎的脊髓，并在胰蛋白酶消化后通過研磨分離腹側部分。通過已知方法(Camu等人，1993，Purification of spinalmotoneurons from chicken and rat embryos by immunopanning.“Immunoselection Strategies for Neural cell culture”，NeuroprotocolsA companion to Methods in Neurosciences 2，191-199；Henderson等人，1993.Neutrophins promote motor neuronsurvival and are present in embryonic limb bud.Nature 363(6426)266-70)將運動神經元與其他脊髓細胞分開。細胞在密度梯度上進行離心。在大細胞(密度較小的細胞)的級分中富集了運動神經元。這個級分的細胞與抗-p75(運動神經元上存在的表面抗原)抗體一起孵育。加入與磁珠偶聯的第二抗體，并使細胞混合物通過在磁鐵中的柱(Arce等人，1999)。只有運動神經元被保留；其純度為約90％。
在培養孔中，在多鳥氨酸-層粘連蛋白基材上將運動神經元以低密度接種在根據Raoul等人，1999，Prog rammed cell death ofembryonic motoneurons triggered through the Fas death receptor.J.Cell.Biol.147(5)1049-62的補充的神經基礎培養基中。每個系列中都包括了陰性對照(沒有營養因子)和陽性對照(存在1ng/mLBDNF(腦衍生神經營養因子)、1ng/mL GDNF(神經膠質衍生神經營養因子)和10ng/mL CNTF(睫狀神經營養因子)，由美國公司PEPROTECH，Inc.和Sigma-Aldrich公司銷售)。
在接種之后60分鐘加入待測化合物，并將培養物在37℃和5％CO2下維持3天。
在缺少神經營養因子的情況下運動神經元有自發的死亡傾向(Pettmann和Henderson，1998，Neuronal cell death.Neuron 20(4)633-47)。3天后，在鈣黃綠素存在下孵育細胞后通過測量熒光來評估存活，所述鈣黃綠素在活細胞中變為發熒光的。
在37℃、5％CO2和飽和濕度下培養3天后，高達50％的最初接種的運動神經元在補充有神經營養因子的培養基中存活，而少于15％的運動神經元在只是基礎的培養基中存活。
待測化合物的活性通過下述方法來評估即當它們添加入神經基礎培養基中時，與補充有神經營養因子的培養基中運動神經元的存活相比較，其阻止運動神經元死亡的能力。
根據本發明的式I化合物在能夠允許運動神經元在基礎培養基中有更好存活率的濃度下顯示出活性。存活率由數字、比率來表示。如果比率大于0，則所述化合物對于運動神經元存活的影響是有益的。
所獲得的結果如下
由于其對脊髓運動神經元有營養作用，因此根據本發明的式I化合物可以用作藥物，尤其是在治療肌萎縮中，特別是在治療肌萎縮性側索硬化或嬰兒脊髓性肌萎縮中，以及在治療脊髓創傷中。
2.式I的化合物對于神經保護的影響對2-3天大的新生大鼠實施面神經軸突切斷術(axotomie)。所述動物在神經單側切斷之前4小時以及隨后每天一次(持續5天)通過皮下途徑接受編號11、3和4的化合物。神經切斷之后7天，將動物麻醉，隨后通過心內灌注低聚甲醛進行固定。然后取出腦，包埋在石蠟中。用甲酚紫(cresyl violet)染色的面神經核的7μm系列切片的組織學分析使得能夠計算完整側以及切斷的神經側的運動神經元數目(Casanovas等人，Prevention by lamotrigine，MK-801 and Nomega-nitro-L-arginine methyl ester of motoneuron cell deathafter neonatal axotomy，Neuroscience，1996，71，313-325)。
得到的結果如下在接受了軸突切斷術并通過口服編號11、3和4的化合物進行治療的新生大鼠中，面神經核的運動神經元的存活與未切斷的神經相比較分別在3-30mg/kg的劑量上給出了高達40％的增加，在10mg/kg的劑量上給出了高達25％的增加，在30mg/kg的劑量上給出了高達30％的增加。
毒理學研究在小鼠中經由腹膜內途徑以30mg/kg/天的劑量特別施用11、3和4的化合物，通過可以持續長達14天的每天給藥治療，沒有顯示任何明顯的毒性。
權利要求
1.式I的化合物 其中-X與Y一起表示酮官能團，或X表示羥基且Y表示氫原子，或X與Y一起表示肟基團(＝NOH)或甲基肟基團(＝NHOMe)，-B表示羥基，且C和D表示氫原子，或C和D表示含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷基，或C表示氫原子且D表示含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷基，或者B與C一起表示酮官能團，且D表示甲基、羥基或甲胺基團，或者B和C表示氫原子，且D表示甲胺基團，或者B與C一起表示肟基團，且D表示甲基，和R表示含1-10個碳原子的直鏈或支化的烷基，或其與藥學上可接受的酸的加成鹽之一、或其酯之一、或所述酯與藥學上可接受的酸的加成鹽之一，它們用于人或動物機體的治療方法中，即作為藥物使用。
2.根據權利要求1的化合物，或其與藥學上可接受的酸的加成鹽之一、或其酯之一、或所述酯與藥學上可接受的酸的加成鹽之一，它們作為藥物使用，其特征在于，在式I中，R表示下述的膽甾烷的基團
3.根據權利要求1或2的化合物，或其與藥學上可接受的酸的加成鹽之一、或其酯之一、或所述酯與藥學上可接受的酸的加成鹽之一，它們作為藥物使用，其特征在于，在式I中，X與Y一起表示酮官能團。
4.根據權利要求1、2或3的化合物，或其與藥學上可接受的酸的加成鹽之一、或其酯之一、或所述酯與藥學上可接受的酸的加成鹽之一，它們作為藥物使用，其特征在于，在式I中，B表示羥基，且C和D表示氫原子，或C和D表示2個含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷基。
5.根據權利要求1、2或3的化合物，或其與藥學上可接受的酸的加成鹽之一、或其酯之一、或所述酯與藥學上可接受的酸的加成鹽之一，它們作為藥物使用，其特征在于，在式I中，B與C一起表示酮官能團，且D表示甲基。
6.根據權利要求1或2的化合物，或其與藥學上可接受的酸的加成鹽之一、或其酯之一、或所述酯與藥學上可接受的酸的加成鹽之一，它們作為藥物使用，其特征在于，在式I中，X與Y一起表示肟基團。
7.根據權利要求1的化合物，其選自-3，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5-酮肟-3-醇，-3，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5-酮肟-3-甲基醇，-3，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5-酮肟-3-二甲基醇，或其與藥學上可接受的酸的加成鹽之一、或其酯之一、或所述酯與藥學上可接受的酸的加成鹽之一，它們作為藥物使用。
8.根據權利要求1的式I化合物、或其與藥學上可接受的酸的加成鹽之一、或其酯之一、或所述酯與藥學上可接受的酸的加成鹽之一，在獲得神經保護性藥物中的用途。
9.根據權利要求8的用途，其特征在于，所述神經保護性藥物用于治療神經變性疾病。
10.根據權利要求8或9的用途，其特征在于，所述神經保護性藥物用于治療選自下列的神經變性疾病亨廷頓舞蹈病，遺傳性或散發性的慢性神經變性疾病，與衰老有關的神經元損傷，遺傳性或損傷性的外周神經病變，夏-馬-圖病，糖尿病性神經病變或由抗癌治療引起的神經病變，腦、外周神經或脊髓的創傷，腦或脊髓局部缺血，遺傳性的、損傷性的或與視覺神經元衰老有關的變性或視神經變性，遺傳性的、創傷性的或與聽覺神經元衰老有關的變性，腦葉萎縮和血管性癡呆，與運動神經元變性有關的疾病和創傷，并且更特別地，脊髓性肌萎縮，特別是嬰兒脊髓性肌萎縮，肌萎縮性側索硬化，多發性硬化，以及脊髓或外周運動神經的創傷。
11.根據權利要求8-10中任一項的用途，其特征在于，所述神經保護性藥物用于治療選自下列的神經變性疾病在患有此類病理狀態或創傷的哺乳動物中，與神經元的變性或死亡有關的病理狀態或創傷。
12.根據權利要求8-10中任一項的用途，其特征在于，所述神經保護性藥物用于治療嬰兒脊髓性肌萎縮。
13.根據權利要求8-10中任一項的用途，其特征在于，所述神經保護性藥物用于治療肌萎縮性側索硬化。
14.根據權利要求8-13中任一項的用途，其特征在于，根據權利要求1的式I化合物是3，5-裂-4-失碳-膽甾烷-5-酮肟-3-醇、或其與藥學上可接受的酸的加成鹽之一、或其酯之一、或所述酯與藥學上可接受的酸的加成鹽之一。
15.式I的化合物 其中-X與Y一起表示肟基團，B和C表示氫原子，C表示氫原子，且D表示甲胺基團，-X與Y一起表示酮官能團，B表示羥基，且C和D表示甲基，-X與Y一起表示肟基團，B表示羥基，且C和D表示甲基，-X與Y一起表示肟基團，B表示羥基，C表示氫原子，且D表示甲基，-X與Y一起表示甲基肟基團，B表示羥基，且C和D表示氫原子，或其與藥學上可接受的酸的加成鹽之一、或其酯之一、或所述酯與藥學上可接受的酸的加成鹽之一。
16.藥物組合物，其特征在于，它包含作為有效成分的至少一種如權利要求1中所限定的藥物，以及藥學上可接受的賦形劑。
17.藥物組合物，其特征在于，它包含作為有效成分的至少一種如權利要求2中所限定的藥物，以及藥學上可接受的賦形劑。
18.藥物組合物，其特征在于，它包含作為有效成分的至少一種如權利要求3-7中任一項之中所限定的藥物，以及藥學上可接受的賦形劑。
全文摘要
本發明涉及通式(I)的化合物其中X+Y＝酮基，或X＝OH且Y＝H，或X+Y＝肟基團或甲基肟基團；B＝OH且C+D＝H，或C+D＝C1－C4直鏈或支化的烷基，或C＝H且D＝C1－C4直鏈或支化的烷基；或者B+C＝酮基且D＝甲基、羥基或甲氨基；或者B和C＝H且D＝甲氨基；或者B+C＝肟基團且D＝甲基；和R＝C1－C10直鏈或支化的烷基；其鹽、酯、或酯的鹽，作為藥物，特別是作為神經保護劑的應用，以及涉及通式(I)的新型化合物和藥物組合物。
文檔編號A61K31/122GK101018762SQ200580029981
公開日2007年8月15日 申請日期2005年8月19日 優先權日2004年9月7日
發明者T·博爾代, C·德魯奧 申請人:特羅福斯公司