肽化合物治療骨癌疼痛、化學療法－和核苷－誘導的疼痛的新用途的制作方法

專利名稱：肽化合物治療骨癌疼痛、化學療法－和核苷－誘導的疼痛的新用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一類肽化合物治療腫瘤疼痛，尤其是骨癌疼痛，治療化學療法誘導的疼痛和治療核苷誘導的疼痛的用途。
已知某些肽具有中樞神經系統(CNS)活性，并在癲癇和其它CNS障礙的治療中有用。在美國專利第5,378,729號中描述的這些肽具有式(Ia)結構 式(Ia)其中R是氫、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、芳基、芳基低級烷基、雜環、雜環低級烷基、低級烷基雜環、低級環烷基、低級環烷基低級烷基，并且R未被取代或被至少一個吸電子基團或給電子基團取代；R1是氫或低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、芳基低級烷基、芳基、雜環低級烷基、雜環、低級環烷基、低級環烷基低級烷基、各自未被取代或被給電子基團或吸電子基團取代；并且R2和R3獨立地是氫、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、芳基低級烷基、芳基、雜環、雜環低級烷基、低級烷基雜環、低級環烷基、低級環烷基低級烷基或Z-Y，其中，R2和R3可未被取代或被至少一個吸電子基團或給電子基團取代；Z是O、S、S(O)a、NR4、PR4或化學鍵；Y是氫、低級烷基、芳基、芳基低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、鹵素、雜環、雜環低級烷基，并且Y可未被取代或被給電子基團或吸電子基團取代，條件是當Y是鹵素時，Z是化學鍵，或ZY一起是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5或PR4SR7、NR4PR5R6或PR4NR5R7、 R4、R5和R6獨立地是氫、低級烷基、芳基、芳基低級烷基、低級鏈烯基或低級炔基，其中，R4、R5和R6可未被取代或被吸電子基團或給電子基團取代；和R7是R6或COOR8或COR8；R8是氫或低級烷基或芳基低級烷基，并且芳基或烷基可未被取代或被吸電子基團或給電子基團取代；并且n是1-4；并且a是1-3。
美國專利第5,773,475號還公開了適用于治療CNS障礙的另外的化合物。這些化合物是具有式(IIa)結構的N-芐基-2-氨基-3-甲氧基-丙酰胺 式(IIa)
其中Ar是未被取代或被鹵素取代的芳基；R3是低級烷氧基；并且R1是甲基。
專利US 5.378.729和US 5.773.475由此引入作為參考。然而，這些專利中沒有一篇描述了這些化合物用于治療腫瘤疼痛，尤其是骨癌疼痛，治療化學療法誘導的疼痛和治療核苷誘導的疼痛的用途。
WO 02/074297涉及式(IIa)化合物在制備適用于治療與周圍神經病性疼痛有關的異常性疼痛的藥物組合物中的用途，其中，Ar是可被至少一個鹵素取代的苯基，R3是含1-3個碳原子的低級烷氧基并且R1是甲基。
WO 02/074784涉及顯示抗傷害感受性質的式(Ia)或/和式(IIa)化合物用于治療不同類型和癥狀的急性痛和慢性痛，尤其是非神經病性炎性痛，例如類風濕性關節炎痛或/和繼發性炎性骨關節炎痛的用途。
目前沒有一種對多種疼痛癥狀都有高效的止痛劑存在。由于引起炎性疼痛或神經性疼痛的機制不同，所以很難鑒定具有全面止痛作用的化合物。我們僅僅是剛開始認識不同疼痛癥狀的機制，比如癌疼痛(例如腫瘤誘導的骨癌疼痛)、化學療法誘導的疼痛或核苷誘導的疼痛，其似乎都有不同的分子起源。描述用于治療疼痛的幾組化合物的抗抑郁劑、抗驚厥藥或阿片類化合物沒有關于它們治療疼痛癥狀功效的共同模式。這使預測新化合物在各種疼痛癥狀中的活性很難，并且也需要在多種疼痛動物模型中的詳細表征。
外周或中樞神經系統損傷或功能紊亂以后引起的神經病性疼痛仍然是一個困難的臨床問題，因為缺乏有效的治療(Bennett，1994；Murphy和Reid，2001)。抗驚厥藥用來處理一些形式的神經病性疼痛(Sindrup和Jenssen，1999；Jensen，2002)。SPM 927(R-2-乙酰氨基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺)也叫做harkoseride或ADD 234037，是一種新的抗驚厥藥。它屬于一系列功能化的氨基酸，這些氨基酸已經被合成為一類新的抗驚厥藥(Kohn等人，1991)。
目前的研究表明SPM 927在癌疼痛，尤其是骨癌疼痛、化學療法誘導的疼痛和核苷類似物誘導的疼痛的大鼠模型中有止痛作用。
骨是在肺和肝之后第三位最常見的轉移部位，也是患有乳腺癌、前列腺癌和肺癌的患者轉移性疾病的主要部位。轉移性疾病所造成的骨損傷也引起嚴重的骨疼痛，這在癌癥患者中是主要的臨床問題。這種類型的疼痛由于其間歇性、進行性和基因運動而加重的特性，所以很難治療。這種模型疼痛的主要癥狀是機械異常疼痛。熱痛覺過敏和機械痛覺過敏已經如通過雙后肢承重的不同所測量的而得到證實(Medhurst等人，2002)。人患者骨疼痛的治療很大程度上限于阿片類物質的使用，而有效阿片類物質的功效是很小的，并且有效劑量產生一系列的衰弱副作用。因此，臨床需要有能夠用于預防、治療和減輕腫瘤引起的骨疼痛的新的治療。候選的治療腫瘤引起的骨疼痛的療法可以用大鼠模型來評估，因為對于測試對疼痛刺激的行為反應大鼠是優越的。一個模型涉及使用疼痛評估的終點向近端脛骨的骨髓間隙中注入大鼠乳腺癌細胞(Medhurst等人，2002)，這在腫瘤移植后的第7到15天進行。
化學療法誘導的疼痛是與神經毒性藥物如長春花生物堿例如長春新堿有關的一種形式的神經病性疼痛，并且具有疼痛感覺異常和疼痛感覺障礙的特征。長春新堿的臨床抗腫瘤功效受限于一種混合的感覺運動神經病的發展(Casey等人，1973，Tanner等人，1998等人，1998)，這種病出現在兩個主要的階段(Weiss等人，1974)。在早期階段，外周軸突被長春新堿損壞，主要的癥狀是感覺異常和疼痛感覺障礙。在晚期階段，當較長期給予較高劑量時，這種病較頻繁發生，軸突喪失，主要的臨床發現是運動功能喪失。所描述的長春新堿大鼠模型似乎反映早期長春新堿引起的化學療法神經病的早期階段。盡管根本的機制還沒有被完全認識，這個機制被描述為引起軸突微管細胞骨架的結構破壞和無髓鞘感覺軸突管徑的增加(Quasthoff等人，2002)。這些結果證明傷害感受感覺神經元中微管結構的改變伴隨長春新堿引起的痛覺過敏。
核苷類似物誘導的疼痛性外周神經病正在被公認為感染人類免疫缺陷病毒(HIV)的個體發病率的重要來源(Cohen，2002)。這種嚴重使衰弱的副作用可以迫使縮短或者甚至中止AIDS(獲得性免疫缺陷綜合征)的治療(Yatvin等人，1999)。這種神經病的特點在于大約在治療的第十周突然發作的強烈的雙足灼燒不適感，很少累及雙手，這種不適感經過幾天的時間達到嚴重的強度(Dubinsky等人，1989)。盡管有報道稱線粒體毒性有助于這種神經病的發展，但這種神經病的潛在的生物化學機制尚待明確確定。最近，已經有報道大鼠用抗逆轉錄病毒核苷類似物AIDS治療藥物(ddC(2’，3’-二脫氧胞苷)，ddl(2’，3’-二脫氧肌苷)或者d4T(2’，3’-二脫氫-3’-脫氧胸苷))中毒會在大鼠體內引起增強的傷害感受(Joseph等人，2004)。涉及的機制似乎不同于發現有助于新陳代謝性或中毒性的疼痛外周神經病的其他模型中的機制，因為抗痛覺過敏的藥物在這些模型中有效。蛋白激酶A、蛋白激酶C、蛋白激酶G、p42/p44-有絲分裂原-激活的蛋白激酶(ERK1/2)和一氧化氮合酶的抑制劑對外周神經病沒有作用，并且對核苷逆轉錄酶抑制劑引起的超敏沒有作用。細胞內鈣調節劑(TMB-8和Quin-2)是僅有能夠逆轉中毒動物這種超敏的藥物，這強烈提示細胞內鈣在這種類型的神經病性疼痛中的作用。
化學療法，例如用長春花生物堿如長春新堿治療或者用紫杉醇、蘇拉明、順鉑、卡鉑或者奧沙利鉑治療，被用于治療癌癥和HIV患者。此外，HIV或/和腫瘤患者也用抗逆轉錄病毒藥或抗病毒藥治療。
還沒有報道過式(Ib)或/和式(IIb)的化合物用于治療腫瘤疼痛(特別是骨癌疼痛)、治療化學療法誘導的疼痛和治療核苷誘導的疼痛的用途。
因此，本發明涉及式(Ib)或/和式(IIb)的所述化合物在制備用于預防、減輕或/和治療腫瘤疼痛(特別是與AIDS有關的腫瘤疼痛)、骨癌疼痛、在腫瘤進展期間由在骨、內臟、軟組織或神經中的浸潤或在其上的壓力而產生的疼痛或/和轉移誘導的疼痛例如，但不限于，轉移引起的骨癌疼痛，患乳腺癌、前列腺癌或肺癌的患者中由轉移疾病誘導的疼痛的藥物組合物中的用途。本發明還涉及式(Ib)或/和(IIb)的化合物在制備用于預防、減輕或/和治療化學療法誘導的疼痛，例如，但不限于，化學療法引起的神經病性疼痛，長春花生物堿誘導的疼痛，長春新堿誘導的疼痛或/和由紫杉醇、蘇拉明、順鉑、卡鉑或/和奧沙利鉑誘導的疼痛的藥物組合物中的用途。本發明還涉及式(Ib)或/和(IIb)的化合物在制備用于預防、減輕或/和治療下列疼痛的藥物組合物中的用途核苷-或/和核苷類似物-誘導的疼痛，例如，但不限于，核苷類或/和核苷類似物誘導的疼痛性外周神經病、抗腫瘤或/和抗病毒核苷類似物誘導的疼痛或/和例如在AIDS治療中抗逆轉錄病毒核苷類似物，例如AZT(3’-疊氮胸苷)、ddC、ddl或/和d4T誘導的疼痛。
本發明還涉及式(Ib)或/和(IIb)的化合物在制備用于預防、減輕或/和治療腫瘤疼痛、化學療法誘導的疼痛或/和由至少一種核苷或/和至少一種核苷類似物誘導的疼痛的藥物組合物中的用途。
令人意外的是，在腫瘤引起的骨癌疼痛模型、化學療法引起的神經病性疼痛模型和核苷類似物引起的神經病性疼痛模型中，(Ib)或/和(IIb)的化合物，特別是(R)-2-乙酰胺-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺(SPM 927)的應用減少了機械和熱痛覺過敏以及機械和熱異常性疼痛。
本發明化合物具有通式(Ib)結構 式(Ib)其中R是氫、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、芳基、芳基低級烷基、雜環、雜環低級烷基、低級烷基雜環、低級環烷基或低級環烷基低級烷基，并且R未被取代或被至少一個吸電子基團和/或至少一個給電子基團取代；R1是氫或低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、芳基低級烷基、芳基、雜環低級烷基、低級烷基雜環、雜環、低級環烷基、低級環烷基低級烷基，各自未被取代或被至少一個給電子基團和/或至少一個吸電子基團取代；并且R2和R3獨立地是氫、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、芳基低級烷基、芳基、鹵素、雜環、雜環低級烷基、低級烷基雜環、低級環烷基、低級環烷基低級烷基或Z-Y，其中，R2和R3可未被取代或被至少一個吸電子基團和/或至少一個給電子基團取代；Z是O、S、S(O)a、NR4、NR’6、PR4或化學鍵；Y是氫、低級烷基、芳基、芳基低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、鹵素、雜環、雜環低級烷基、低級烷基雜環，并且Y可未被取代或被至少一個給電子基團和/或至少一個吸電子基團取代，條件是當Y是鹵素時，Z是化學鍵，或ZY一起是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5、PR4SR7、NR4PR5R6、PR4NR5R7或N+R5R6R7、 R’6是氫、低級烷基、低級鏈烯基或低級鏈烯基，其可未被取代或被至少一個吸電子基團或/和至少一個給電子基團取代；R4、R5和R6獨立地是氫、低級烷基、芳基、芳基低級烷基、低級鏈烯基或低級炔基，其中，R4、R5和R6可獨立地未被取代或被至少一個吸電子基團或/和至少一個給電子基團取代；R7是R6或COOR8或COR8，其中，R7可未被取代或被至少一個吸電子基團或/和至少一個給電子基團取代；R8是氫或低級烷基或芳基低級烷基，并且芳基或烷基可未被取代或被至少一個吸電子基團或/和至少一個給電子基團取代；并且n是1-4；并且a是1-3。
優選本發明的化合物具有通式(IIb)結構 式(IIb)其中Ar是芳基，尤其是苯基，它未被取代或被至少一個鹵素取代；R3是-CH2-Q，其中，Q是低級烷氧基；并且R1是低級烷基，尤其是甲基。
本發明還涉及藥物組合物，它包含根據式(Ib)或/和式(IIb)的化合物，其適用于預防、減輕或/和治療腫瘤疼痛，特別是與AIDS有關的腫瘤疼痛、骨癌疼痛、在腫瘤進展期間由在骨、內臟、軟組織或神經中的浸潤或在其上的壓力產生的疼痛或/和轉移誘導的疼痛，例如，但不限于，轉移引起的骨癌疼痛，由患有乳腺癌、前列腺癌或肺癌的患者中的轉移疾病誘導的疼痛。本發明還涉及藥物組合物，它包含根據式(Ib)或/和式(IIb)的化合物，其適用于預防、減輕或/和治療化學療法誘導的疼痛，例如，但不限于，化學療法引起的神經病性疼痛、長春花生物堿誘導的疼痛、長春新堿誘導的疼痛或/和紫杉醇、蘇拉明、順鉑、卡鉑或/和奧沙利鉑誘導的疼痛。本發明還涉及藥物組合物，它包含根據式(Ib)或/和式(IIb)的化合物，其適用于預防、減輕或/和治療核苷-或/和核苷類似物-誘導的疼痛，例如，但不限于，核苷類或/和核苷類似物誘導的疼痛性外周神經病、抗腫瘤或/和抗病毒核苷類似物誘導的疼痛或/和例如在AIDS治療中抗逆轉錄病毒核苷類似物，例如AZT、ddC、ddl或/和d4T誘導的疼痛。
本發明還涉及藥物組合物，它包含根據式(Ib)或/和式(IIb)的化合物，其適用于預防、減輕或/和治療腫瘤疼痛、化學療法誘導的疼痛或/和由至少一種核苷或/和至少一種核苷類似物誘導的疼痛。
“低級烷基”當單獨使用或與其它基團聯用時指的是含1到6個碳原子，尤其是含1到3個碳原子的低級烷基，并且可為直鏈或支鏈。這些基團包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等。
“低級烷氧基”是含1到6個碳原子，尤其是含1到3個碳原子的低級烷氧基，并且可為直鏈或支鏈。這些基團包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
“芳基低級烷基”包括例如芐基、苯乙基、苯丙基、苯基異丙基、苯丁基、二苯甲基、1，1-二苯乙基、1，2-二苯乙基等。
術語“芳基”，當單獨使用或聯合使用時，指的是含6到18個環碳原子且至多總共25個環碳原子的芳香基團，并且包括多核芳族化合物。這些芳基可為單環、雙環、三環或多環，并且為稠環。當用于本文中時，多核芳族化合物指的是包括含10-18個環碳原子且至多總共25個碳原子的雙環和三環稠合芳環系。芳基包括苯基和多核芳族化合物，例如萘基、蒽基、菲基、薁基等。芳基還包括如二茂鐵基等基團。芳基可未被取代或被下述吸電子或/和給電子基團單取代或多取代。
“低級鏈烯基”是含2到6個碳原子和至少一個雙鍵的鏈烯基。這些基團可為直鏈或支鏈，并且可為Z型或E型。這些基團包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、異丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、(Z)-2-戊烯基、(E)-2-戊烯基、(Z)-4-甲基-2-戊烯基、(E)4-甲基-2-戊烯基、戊二烯基，例如1，3-或2，4-戊二烯基等。
術語“低級炔基”是含2到6個碳原子的炔基，并且可為直鏈或支鏈。它包括這些基團，如乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基等。
術語“低級環烷基”，當單獨使用或聯合使用時，是含3到18個環碳原子且至多總共25個碳原子的環烷基。環烷基可為單環、二環、三環或多環，并且環是稠合的。環烷基可為完全飽和的或部分飽和的。實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基、環己烯基、環戊烯基、環辛烯基、環庚烯基、萘烷基、氫化茚滿基、茚滿基、葑基、蒎烯基、金剛烷基等。環烷基包括順式或反式。環烷基可未被取代或被下述吸電子基團或/和給電子基團單取代或多取代。此外，取代基可在橋接二環系內的內位或外位上。
術語“吸電子和給電子”指的是取代基分別相對于氫吸電子或給電子的能力，如果氫原子占據了分子內的相同位置的話。這些術語是本領域的技術人員熟知的，并由J.March，John Wiley和Sons討論在Advanced Organic Chemistry，New York，NY，第16-18頁(1985)中，其中的討論引入本文作為參考。吸電子基團包括鹵素，包括溴、氟、氯、碘等；硝基，羧基，低級鏈烯基，低級炔基，甲酰基，羧酰氨基，芳基，季銨，鹵代烷基，如三氟甲基、芳基低級烷酰基、烷氧羰基等。給電子基團包括這些基團如羥基，低級烷氧基，包括甲氧基、乙氧基等；低級烷基，如甲基、乙基等；氨基，低級烷氨基，二(低級烷基)氨基，芳氧基，如苯氧基、巰基、低級烷硫基、低級烷基巰基、二硫化物(低級烷基二硫基)等。本領域的技術人員將理解的是，上述取代基中的一些在不同的化學條件下可被看作是給電子基團或吸電子基團。而且，本發明還關注選自上述基團的取代基的任意組合。
術語“鹵素”包括氟、氯、溴、碘等。
術語“酰基”包括含1到6個碳原子的低級烷酰基，并且可為直鏈或支鏈。這些基團包括例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁酰基、叔丁酰基、戊酰基和己酰基。
當用在本文中時，雜環基團包含至少一個硫、氮或氧環原子，但在環內還可包括數個所述原子。本發明關注的雜環基團包括雜芳族化合物和飽和的和部分飽和的雜環化合物。這些雜環族化合物可為單環、二環、三環或多環且為稠環。它們可優選包含至多18個環原子，并且至多總共17個環碳原子和至多總共25個碳原子。雜環族化合物也意欲包括所謂的苯并雜環族化合物。典型的雜環包括呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、甲基吡咯基、咪唑基、吲哚基、噻唑基、唑基、異噻唑基、異唑基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基、喹啉基、三唑基、四唑基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、嗎啉基、苯并唑基、四氫呋喃基、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、二氫吲哚基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯烷基、呋咱基、N-甲基吲哚基、甲基呋喃基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、環氧、氮雜環丙烷基(aziridino)、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、含氮雜環的N-氧化物，如吡啶基、吡嗪基和嘧啶基的N-氧化物等。雜環基團可未被取代或被吸電子基團或/和給電子基團單取代或多取代。
優選的雜環是噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、甲基吡咯基、嗎啉基、吡啶基、吡嗪基、咪唑基、嘧啶基或噠嗪基。優選的雜環是5或6-元雜環族化合物。特別優選的雜環是呋喃基、吡啶基、吡嗪基、咪唑基、嘧啶基或噠嗪基。最優選的雜環是呋喃基和吡啶基。
優選的化合物是那些其中n是1的化合物，但二(n＝2)、三(n＝3)和四肽(n＝4)也包括在本發明范圍內。
R的優選值是芳基低級烷基，尤其是芐基，尤其是其中其苯環未被取代或被給電子基團或/和吸電子基團如鹵素(例如F)取代的那些基團。
優選的R1是H或低級烷基。最優選的R1基團是甲基。
優選的給電子取代基或/和吸電子取代基是鹵素、硝基、烷酰基、甲酰基、芳基烷酰基、芳酰基、羧基、烷氧羰基、甲酰氨基、氰基、磺酰基、亞砜、雜環基、胍、季銨、低級鏈烯基、低級炔基、锍鹽、羥基、低級烷氧基、低級烷基、氨基、低級烷氨基、二(低級烷基)氨基、氨基低級烷基、巰基、巰基烷基、烷硫基和烷基二硫基。術語“硫化物”包括巰基、巰基烷基和烷硫基，而術語二硫化物包括烷基二硫基。特別優選的給電子或/和吸電子基團是鹵素或低級烷氧基，最優選的是氟或甲氧基。這些優選的取代基可存在于式(Ib)或/和(IIb)中的任何一個基團上，例如本文定義的R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R′6、R7、R8和/或R50。
代表R2和R3的ZY基團包括羥基，烷氧基，例如甲氧基、乙氧基，芳氧基，例如苯氧基；硫代烷氧基，例如硫代甲氧基、硫代乙氧基；硫代芳氧基，例如硫代苯氧基；氨基；烷氨基，例如甲氨基、乙氨基；芳氨基，例如苯胺基；低級二烷氨基，例如二甲氨基；三烷基銨鹽，肼基；烷基肼基和芳基肼基，例如N-甲基肼基、N-苯基肼基、烷氧羰基肼基、芳烷氧羰基肼基、芳氧羰基肼基，羥氨基，例如N-羥氨基(-NH-OH)、低級烷氧基氨基[(NHOR18)，其中R18是低級烷基]、N-低級烷基羥氨基[(NR18)OH，其中R18是低級烷基]、N-低級烷基-O-低級烷基羥氨基，即[N(R18)OR19，其中R18和R19獨立地是低級烷基]，和O-羥氨基(-O-NH2)；烷酰氨基例如乙酰氨基；三氟乙酰氨基；低級烷氧氨基，例如NH(OCH3)；和雜環氨基，例如吡唑氨基。
代表R2和R3的優選的雜環基團是下式的單環5-或6-元雜環部分 或其相應的部分飽和或完全飽和形式，其中，n是0或1；和R50是H或吸電子基團或給電子基團；A、E、L、J和G獨立地是CH，或選自N、O、S的雜原子；但當n是0時，G是CH，或選自NH、O和S的雜原子，條件是A、E、L、J和G中最多兩個是雜原子。
當n是0時，以上雜芳基部分是5元環，而如果n是1，雜環部分是6元單環雜環部分。優選的雜環部分是那些屬于單環的上述雜環。
如果上文描述的環包含氮環原子，那么N-氧化物形式也包括在本發明范圍內。
當R2或R3是上式的雜環時，它可通過環碳原子與主鏈鍵合。當n是0時，R2或R3還可另外通過氮環原子與主鏈鍵合。
其它優選的R2和R3部分是氫，芳基，例如苯基，芳烷基，例如芐基和烷基。
應該理解的是，優選的R2和R3基團可未被取代或被給電子或/和吸電子基團單取代或多取代。優選R2和R3獨立地是氫、未被取代或被吸電子基團或/和給電子基團，例如低級烷氧基(例如甲氧基和乙氧基等)取代的低級烷基、N-羥氨基、N-低級烷基羥氨基、N-低級烷基-O-低級烷基和烷基羥氨基。
優選R2和R3之一是氫。
優選n是1。
更優選n＝1，R2和R3之一是氫。特別優選的是，在該實施方案中，R2是氫，R3是低級烷基或ZY；Z是O、NR4或PR4；Y是氫或低級烷基；ZY是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、 或 在另一個特別優選的實施方案中，n＝1，R2是氫，R3是可未被取代或被給電子或吸電子基團取代的低級烷基、NR4OR5或ONR4R7。
在另一個特別優選的實施方案中，n＝1，R2是氫，R3是未被取代或被羥基或低級烷氧基取代的低級烷基、NR4OR5或ONR4R7，其中R4、R5和R7獨立地是氫或低級烷基，R是芳基低級烷基，該芳基可未被取代或被吸電子基團取代，R1是低級烷基。在該實施方案中，最優選芳基是未被取代或被鹵素取代的苯基。
優選R2是氫，R3是氫、未被取代或被至少一個給電子或吸電子基團取代的烷基、或ZY。在該優選實施方案中，更優選R3是氫、未被取代或被給電子基團取代的烷基例如甲基、或NR4OR5或ONR4R7，其中，R4、R5和R7獨立地是氫或低級烷基。優選給電子基團是低級烷氧基，尤其是甲氧基或乙氧基。
優選R2和R3獨立地是氫、低級烷基或ZY；Z是O、NR4或PR4；
Y是氫或低級烷基或ZY是NR4R5R7、NR4OR5、ONR4R7、 或 還優選R是芳基低級烷基。對于R而言，最優選的芳基是苯基。最優選的R基團是芐基。在優選的實施方案中，芳基可未被取代或被給電子或吸電子基團取代。如果R中的芳基環被取代了，最優選它被吸電子基團取代，尤其是在芳基環上。對于R而言，最優選的吸電子基團是鹵素，尤其是氟。
優選的R1是低級烷基，尤其是甲基。
更優選R是芳基低級烷基，R1是低級烷基。
進一步優選的化合物是式(Ib)化合物，其中n是1；R2是氫；R3是氫，低級烷基，尤其是甲基，其被給電子或吸電子基團取代，或ZY；R是芳基，芳基低級烷基，例如芐基，其中芳基未被取代或被給電子或吸電子基團取代，R1是低級烷基。在該實施方案中，更優選R3是氫，可被給電子基團如低級烷氧基(例如甲氧基和乙氧基等)取代的低級烷基，尤其是甲基，NR4OR5或ONR4R7，其中，這些基團如上文定義。
所用的最優選的化合物是式(IIb)化合物 式(IIb)其中Ar是芳基，尤其是苯基，其未被取代或被至少一個給電子基團或吸電子基團，尤其是鹵素取代，R1是低級烷基，尤其是含1-3個碳原子的低級烷基；和R3如本文定義，但尤其是氫，低級烷基，其未被取代或被至少一個給電子基團或吸電子基團取代，或ZY。甚至更優選的是，在該實施方案中，R3是氫、未被取代或被給電子基團取代的烷基、NR4OR5或ONR4R7。最優選R3是CH2-Q，其中Q是低級烷氧基，尤其是含1-3個碳原子的低級烷氧基；NR4OR5或ONR4R7，其中R4是氫或含1-3個碳原子的烷基，R5是氫或含1-3個碳原子的烷基，R7是氫或含1-3個碳原子的烷基。
最優選的R1是CH3。最優選的R3是CH2-Q，其中，Q是甲氧基。
最優選的芳基是苯基。最優選的鹵素是氟。
最優選的化合物包括(R)-2-乙酰氨基-N-芐基-3-甲氧基-丙酰胺；O-甲基-N-乙酰基-D-絲氨酸-間-氟芐基-酰胺；O-甲基-N-乙酰基-D-絲氨酸-對-氟芐基-酰胺；N-乙酰基-D-苯基甘氨酸芐酰胺；D-1，2-(N，O-二甲基羥氨基)-2-乙酰胺乙酸芐酰胺；D-1，2-(O-甲基羥氨基)-2-乙酰氨基乙酸芐酰胺。
應該理解的是，本文描述的R1、R2、R3、R和n的馬庫什基團的各種組合和排列都在本發明范圍之內。而且，本發明還包括化合物和組合物，其包含R1、R2、R3、n和R中的每個馬庫什基團的一個或多個要素及其各種組合。因此，例如，本發明關注的是R1可為上文所列取代基的一個或多個，聯合任意和所有R2、R3和R取代基，就n的各個值而論。
用于本發明的化合物可包含一個或多個不對稱碳，并且可存在外消旋形式和旋光活性形式。圍繞各個不對稱碳的構型可以是D或L型。現有技術已知，在Cahn-Prelog-Ingold命名體系中，圍繞手性碳原子的構型也可以描述成R或S。本發明也關注圍繞各個不對稱碳的所有各種構型，包括各種對映異構體和非對映異構體以及外消旋混合物，和對映異構體的混合物、非對映異構體的混合物或兩者的混合物。
在主鏈中，在與基團R2和R3連接的碳原子上存在不對稱性。當n是1時，本發明化合物具有下式結構
其中，R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R’6、R7、R8、R50、Z和Y如先前所定義。
當用于本文中時，盡管分子內可存在其它手性中心，術語構型將指代圍繞與R2和R3連接的碳原子的構型。因此，當指代特定構型例如D或L時，應該理解指的是與R2和R3連接的碳原子的D或L立體異構體。然而，也包括存在于化合物中的其它手性中心(如果有的話)的所有可能的對映異構體和非對映異構體。
本發明化合物涉及所有旋光異構體，即本發明化合物是L-立體異構體或D-立體異構體(在與R2和R3連接的碳原子處)。這些立體異構體可以L和D立體異構體的混合物，例如外消旋混合物被發現。優選D立體異構體。
更優選的是R構型的式(III)化合物，優選實質上對映異構體純的，其中取代基R是未被取代或被至少一個鹵素基團取代的芐基，其中R3是CH2-Q，其中Q是含1-3個碳原子的低級烷氧基并且其中R1是甲基。優選R是未被取代的芐基，或被至少一個鹵素基團(為氟基團)取代的芐基。
根據取代基，本發明化合物也可形成加成鹽。所有這些形式都考慮在本發明范圍之內，包括立體異構體形式的混合物。
所用化合物的制備描述在美國專利第5,378,729號和第5,773,475號中，這兩者的內容被引入作為參考。
用于本發明的化合物，正如式(Ib)或/和(IIb)所描述的，以其自身的形式是有用的，或因其由于游離氨基的存在而具有堿性，可以以鹽的形式使用。因此，式(Ib)或/和(IIb)化合物與許多種酸(無機酸和有機酸，包括藥學上可接受的酸)形成鹽。與治療可接受的酸形成的鹽當然可用于制劑的制備，其中增加的水溶解度是最有利的。
這些藥學上可接受的鹽也具有治療功效。這些鹽包括無機酸例如鹽酸、氫碘酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的鹽，以及有機酸例如酒石酸、乙酸、檸檬酸、蘋果酸、苯甲酸、高氯酸、乙醇酸、葡糖酸、琥珀酸、芳磺酸(例如對甲苯磺酸、苯磺酸)、磷酸和丙二酸等的鹽。
本發明還涉及預防、減輕或/和治療包括人類在內的哺乳動物上述疾病或病況的方法，包括施用至少一種式(Ib)或/和(IIb)化合物。
優選本發明所用的化合物以治療有效量使用。
醫師將確定本發明治療劑最合適的劑量，并且該劑量將隨給藥形式和所選的特定化合物而變化，此外，它將隨所治療的患者、患者年齡、所治療的疾病類型而變化。醫師通常希望以實質上低于化合物最佳劑量的小劑量開始治療，以小增量提高劑量，直至達到這種情況下的最佳效果。當組合物口服給藥時，將需要較大量的活性劑來產生與較小量胃腸外給藥相同的效果。以與可比較的治療劑相同的方式，該化合物是有用的，并且劑量水平與這些其它治療劑通常采用的具有相同的數量級。
在優選實施方案中，本發明化合物以約1mg到約100mg每千克體重每天的量給藥，更優選以約1mg到約10mg每千克體重每天的量。該劑量方案可由醫師調整，以提供最佳治療應答。有這種需求的患者可用至少50mg/天、優選至少200mg/天、更優選至少300mg/天、最優選至少400mg/天的本發明化合物劑量進行治療。一般地，有這種需求的患者可用最大劑量6g/天、更優選最大劑量1g/天、最優選最大劑量600mg/天的劑量進行治療。然而在某些情況下，可能需要更高或更低的劑量。
在另一個優選實施方案中，增加日劑量直至達到預定日劑量，在進一步的治療過程中保持該預定的日劑量。
在另一個優選實施方案中，可每日施用數個分開的劑量。例如，可每日施用三次劑量，優選每日兩次劑量。更優選每日施用單次劑量。
在另一個優選實施方案中，可施用本發明化合物的量，其導致0.1至15μg/ml(谷)和5至18.5μg/ml(峰)的血漿濃度，以多數被治療受治療者的平均數計算。
式(Ib)或/和(IIb)化合物可以適宜的方式給藥，例如通過口服、靜脈內(水溶性的)、肌內、鞘內或皮下途徑給藥。優選口服或/和靜脈內給藥。
可制備本發明的藥物組合物用于上述治療方案，尤其以上述劑量用于治療，以達到上述血漿濃度，用于以上述本發明實施方案中詳細說明的給藥周期或/和給藥途徑。
在另一個優選實施方案中，上述本發明治療有此需求的哺乳動物包括人類的方法包括施用本發明化合物，聯合給予用于預防、減輕或/和治療病毒感染，例如逆轉錄病毒感染，包括AIDS在內的HIV感染；癌癥，例如乳腺癌、前列腺癌、肺癌、骨癌、轉移疾病；或/和由在骨、內臟、軟組織或神經內的浸潤或其上的壓力引起的腫瘤進展的其它活性劑。本發明化合物和其它活性劑可一起給藥，即以單一劑量形式，或可分別給藥，即以分離的劑量形式。因此，本發明藥物組合物可包含上述本發明化合物，并且還可包含用于預防、減輕或/和治療病毒感染，例如逆轉錄病毒感染，包括AIDS在內的HIV感染；癌癥，例如乳腺癌、前列腺癌、肺癌、骨癌、轉移疾病；或/和由在骨、內臟、軟組織或神經內的浸潤或其上的壓力引起的腫瘤進展的其它活性劑。藥物組合物可包含單一劑量形式，或可包含分離的劑量形式，該分離的劑量形式包括第一組合物和第二組合物，該第一組合物包含上述本發明化合物并且該第二組合物包含其它活性劑。
本發明化合物可用于制備上述藥物組合物。
式(Ib)或/和(IIb)化合物可例如與惰性稀釋劑或與可吸收的食用載體一起口服給藥，或它可被包入硬或軟殼明膠膠囊，或它可被壓制成片，或可將它直接摻入食物的奶油拌水果中。對于口服治療給藥來說，式(Ib)或/和(IIb)活性化合物可與賦形劑摻合，以可攝取片、頰含片、錠劑、膠囊、酏劑、混懸劑、糖漿劑和糯米紙囊劑等形式使用。該組合物和制劑應當包含至少1％的式(Ib)或/和(IIb)活性化合物。組合物和制劑的百分數當然可改變，可適宜地介于所述單元的重量的約5至約80％之間。在該治療有用的組合物中，式(Ib)或/和(IIb)活性化合物的量是將獲得適當劑量的量。本發明的優選組合物或制劑包含約10mg到6g之間的式(Ib)或/和(IIb)活性化合物。
片劑、錠劑、丸劑和膠囊等也可包含以下成分粘合劑，例如西黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；賦形劑，例如磷酸二鈣；崩解劑，例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉和海藻酸等；潤滑劑，例如硬脂酸鎂；和甜味劑，可加入例如蔗糖、乳糖或糖精；或調味劑例如薄荷、冬青油或櫻桃調味劑。當劑量單位形式是膠囊時，它除了以上類型材料外還可包含液體載體。
各種其它材料可作為包衣存在或以其它方式改變劑量單位的物理形式。例如，片劑、丸劑或膠囊可用蟲膠、糖或這兩者進行包衣。糖漿劑或酏劑可包含活性化合物、作為甜味劑的蔗糖、作為防腐劑的對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯、染料和調味劑例如櫻桃或橙子香料。當然，制備任何劑量單位形式所用的任何材料應當是藥物純的，并且所用的量是實質上無毒的。另外，活性化合物可被摻入緩釋制劑和劑型。例如，關注緩釋劑型，其中活性成分與離子交換樹脂結合，該樹脂可以任選用擴散屏障礙涂層進行涂覆以改變樹脂的釋放特性。
活性化合物還可胃腸外或腹膜內給藥。也可以在甘油、液體、聚乙二醇及其混合物中和在油中制備分散體。在普通儲存和使用條件下，這些制劑包含防腐劑以預防微生物的生長。
適合于可注射使用的藥物形式包括無菌水溶液(水溶性的)或分散體以及用于臨時制備無菌注射用溶液或分散體的無菌粉末。在所有情況下，劑型必須是無菌的，并且必須是流動性的，流動性要達到易于注射的程度。在制造和儲存條件下，制劑必須是穩定的，并且必須防止微生物例如細菌和真菌的污染作用。載體可以是包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇等)、其適當的混合物和植物油的溶劑或分散介質。可以例如通過使用包衣如卵磷脂，對于分散體來說通過維持所需的粒徑，和通過使用表面活性劑來維持適當的流動性。可以通過各種抗菌劑和抗真菌劑例如對羥基苯甲酸酯類、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸和硫柳汞等來達到防止微生物作用。在很多情況下，優選包括等滲劑，例如蔗糖或氯化鈉。通過在組合物中使用延遲吸收劑，例如單硬脂酸鋁和明膠，可以實現可注射組合物的延長吸收。
通過將所需量的活性化合物摻入具有以上列舉的各種其它成分(根據需要)的適當溶劑中，接著通過過濾除菌，來制備無菌注射用溶液。一般來說，通過將各種無菌活性成分摻入包含基本分散介質和選自以上列舉的所需其它成分的無菌載體中，來制備分散體。對于用于制備無菌注射用溶液的無菌粉末來說，優選的制備方法是真空干燥凍干技術加上任何其它所需成分，由其先前無菌過濾溶液制備。
當用于本文中時，“藥學上可接受的載體”包括本領域中熟知的用于藥物活性物質的任何和所有的溶劑、分散介質、包衣、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑。任何常規介質或試劑除了與活性成分不相容的以外，其在治療組合物中的使用都被考慮到。增補的活性成分也可以摻入組合物。
配制劑量單位形式或易于給藥和劑量均勻的胃腸外組合物是特別有利的。本文所用的劑量單位形式指的是以單一劑量適合于受治療的哺乳動物受治療者的物理分離單位；各個單位包含經計算以產生所需治療效果的預定量的活性物質，聯合所需的藥物載體。本發明新劑量單位形式的特性受以下因素支配和直接取決于以下因素(a)活性物質的獨特特性和要達到的特定治療效果，和(b)配制技術領域中固有的局限性，例如該活性物質用于治療患有病況的活受治療者疾病的活性物質，在該病況中身體健康如本文所詳細公開的那樣受到損害。
將主要活性成分以有效量與適當藥學可接受載體混合成上文描述的單位劑型，用于方便且有效給藥。單位劑型可以例如包含約10mg至約6g量的主要活性化合物。按比例表述，活性化合物通常存在于約1至約750mg/ml載體中。對于包含增補活性成分的組合物來說，參考常用劑量和所述成分的給藥方式來決定劑量。
當用于本文中時，術語“患者”或“受治療者”指的是溫血動物，優選哺乳動物，例如貓、狗、馬、奶牛、豬、小鼠、大鼠和靈長類，包括人。優選的患者是人。
術語“治療”指的是緩解與疾病或病況有關的疼痛，或治愈或減輕患者的疾病或病況。
本發明化合物以有效量給予患有前述類型障礙的患者。這些量等于上文所述的治療有效量。
下列實施例顯示了SPM 927在腫瘤誘導的骨癌疼痛模型、化學療法誘導的神經病性疼痛模型和核苷類似物誘導的神經病性疼痛模型中減少機械和熱痛覺過敏以及機械和熱異常性疼痛中的性質。
所用的物質是SPM 927，它是Harkoseride的同義詞。標準化學命名是(R)-2-乙酰胺-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺。
附圖簡要說明

圖1描繪了骨癌疼痛模型(大鼠)中機械異常性疼痛的測試。用增加濃度的SPM 927(10mg、20mg和40mg)處理骨癌大鼠，并將其與嗎啡處理的骨癌大鼠、沒有處理(只有細胞)的骨癌大鼠和對照大鼠比較。
圖2描繪了骨癌疼痛模型(大鼠)中第14和15天熱爪刺激的測試。用增加濃度的SPM 927(3mg、10mg和30mg)處理骨癌大鼠，并將其與嗎啡處理的骨癌大鼠，沒有處理(只有細胞)的骨癌大鼠和對照大鼠比較。
圖3描繪了骨癌疼痛模型(大鼠)中承重差異的測試。用增加濃度的SPM 927(10mg、20mg和40mg)處理骨癌大鼠，并將其與嗎啡處理的骨癌大鼠、沒有處理(只有細胞)的骨癌大鼠和對照大鼠比較。
圖4描繪了在化學療法誘導的疼痛模型(用長春新堿處理的大鼠)中，與嗎啡(3mg/kg)比較，增加濃度的SPM 927(3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg)對冷浴試驗的熱異常性疼痛的影響。
圖5描繪了在化學療法誘導的疼痛模型(用長春新堿處理的大鼠)中，與嗎啡(3mg/kg)比較，增加濃度的SPM 927(3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg)對38℃熱板試驗的熱異常性疼痛的影響。
圖6描繪了在化學療法誘導的疼痛模型(用長春新堿處理的大鼠)中，與嗎啡(3mg/kg)比較，增加濃度的SPM 927(3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg)對52℃熱板試驗的熱痛覺過敏的影響。
圖7描繪了在化學療法誘導的疼痛模型(用長春新堿處理的大鼠)中，與嗎啡(3mg/kg)比較，增加濃度的SPM 927(3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg)對爪壓力試驗的機械痛覺過敏的影響。
圖8描繪了在化學療法誘導的疼痛模型(用長春新堿處理的大鼠)中，與嗎啡(3mg/kg)比較，增加濃度的SPM 927(3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg)對Frey毛發刺激試驗的機械異常性疼痛的影響。
圖9描繪了在核苷誘導的疼痛模型(用ddC處理的大鼠)中，與嗎啡(皮下給予3mg/kg)的作用比較，增加濃度的腹膜內給予的SPM927(3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg)在熱異常性疼痛試驗(冷浴)中的作用。
圖10描繪了在核苷誘導的疼痛模型(用ddC處理的大鼠)中，與嗎啡(皮下給予3mg/kg)的作用相比，增加濃度的腹膜內給予的SPM927(3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg)在機械異常性疼痛試驗(在D20擦拭)中的作用。
圖11描繪了在核苷誘導的疼痛模型(用ddC處理的大鼠)中，與嗎啡(皮下給予3mg/kg)的作用比較，增加濃度的腹膜內給予的SPM 927(3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg)在機械異常性疼痛試驗(von Frey毛發)中的作用。
圖12描繪了在核苷誘導的疼痛模型(用ddC處理的大鼠)中，與嗎啡(皮下給予3mg/kg)的作用比較，增加濃度的腹膜內給予的SPM927(3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg)在熱痛覺過敏試驗(52℃熱板)中的作用。
圖13描繪了在核苷誘導的疼痛模型(用ddC處理的大鼠)中，與嗎啡(皮下給予3mg/kg)的作用比較，增加濃度的腹膜內給予的SPM927(3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg)在機械痛覺過敏試驗(爪壓力)中的作用。
實施例在腫瘤引起的骨癌疼痛模型、化學療法引起的神經病性疼痛模型和核苷類似物引起的神經病性疼痛模型中檢查了大鼠中系統給予SPM 927的作用。在這些模型中，SPM 927減少了機械和熱痛覺過敏以及機械和熱異常性疼痛。證實了SPM 927作為治療骨癌疼痛、化學療法-和核苷-引起的神經病的鎮痛劑是有用的并且總的說來比嗎啡更有效。
材料和方法骨癌大鼠模型細胞培養在含有RPMI-1640(Gibco，500ml)、10％熱滅活的胎牛血清(Hyclone)、L-谷氨酰胺(終濃度2mM，來自Gibco)和抗生素溶液(終濃度100U/ml青霉素和100ug/ml硫酸鏈霉素，來自Gibco)的培養基中培養細胞。通過簡短暴露于0.1％胰蛋白酶(Gibco)從組織培養瓶中釋放細胞，然后如下制備用于注射在大約1,200rpm離心細胞10分鐘。將得到的沉淀在不含鈣或鎂的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS，Mediatech)中洗滌兩次。將最終沉淀再懸浮在PBS中并使用血細胞計數器進行細胞計數。將細胞稀釋以達到用于注射的終濃度并在冰上保持，直到進行注射。
外科手術一周檢疫后，將培養基或3×104同系基因MRMT-1大鼠乳腺癌細胞注射到每只大鼠的近端脛骨的髓腔中。在程序上，首先用氯胺酮/甲苯噻嗪將動物麻醉、將右腿部位的毛剃光、用碘溶液處理并用70％乙醇溶液清潔。在脛骨的上半部的皮膚上進行1-cm喙-尾切開。進行平端解剖以暴露脛骨，確保對肌肉或血管的最小損傷。使用23-規格針，在膝關節下1-3mm穿入脛骨。以使得針能夠向下推入骨的髓內管的角度插入針。一旦打開至髓內管的通路，就將23-規格針取出并代之以連接在5μl Hamilton注射器上的鈍針。將3μl體積的培養基+介質或腫瘤細胞+介質注射到髓內腔中。緩慢地注射癌細胞，同時取出注射器，使得細胞能夠填充所述腔中的空間。注射后，使用骨蠟將注射部位閉合。然后使用外科手術釘將傷口閉合。進行手術后護理和觀察，直到動物恢復意識。
行為測量給藥在第8或15天，在開始測試機械異常性疼痛前20分鐘和在開始測試熱痛覺過敏前大約40分鐘，大鼠給予單次注射的介質、參考化合物或測試物。基于SPM 927的藥理學活性，測試需要在藥物處理后不超過90分鐘進行。在第9天，在開始測試承重前20分鐘，大鼠給予參考化合物或測試物。
傷害感受評價在第7、8、14和15天，進行疼痛評估試驗。在第7、14天，進行基線評價。所有動物在基線測試前大約20分鐘接受腹膜內注射鹽水。在第8、15天在測試/參考物注射后大約20分鐘開始，動物經受一系列傷害感受評價。測試的次序對所有動物保持相同。首先對動物進行機械異常性疼痛評價，然后評價熱痛覺過敏。在第9和15天，動物經歷承重測試。首先對動物進行基線承重反應評價。基線測量后，大鼠注射測試/參考物并在至少20分鐘后，動物經歷另一次承重分析。
機械異常性疼痛在基線(第7天)和第8天，在所有動物的受影響的(右)后肢上進行機械異常性疼痛的Von Frey試驗。在該試驗中，將大鼠置于具有金屬線網眼的小有機玻璃(plexiglas)箱中。大約10分鐘習慣后，從下面起，通過籠底應用一系列薄尼龍纖維，并且壓住后爪的跖表面。在試驗期間，大鼠不受限制并且不被拿住。絲線的直徑提供了施加壓力的對數刻度并因此提供了察覺強度的線形和間隔刻度。具有最弱力的纖維首先測試，并且在大多數大鼠檢測的正常閾值下。在使用剛剛開始使單絲線彎曲所需的力的各種情況中，測試各連續強的纖維。當大鼠響應壓力而提起它的爪時，記錄絲線的尺寸并接下來使用較弱的絲線。根據Chapman的“上-下(up-down)”方法，測定縮回閾值，所述方法包括使用連續較大和較小的纖維以集中在縮回閾值上。異常性疼痛的顯著增加是以組平均值的比較為基礎的。
熱痛覺過敏的試驗動物經歷在基線(第7、14天)和第8、15天測試熱痛覺過敏。將每只大鼠置于在升高的加熱的玻璃表面上的單獨有機玻璃隔室中大約10分鐘以習慣。當動物靜止時，將纖維-光學加熱源引導到所述玻璃下面并且對準動物的右后爪。打開紅外光束并且當大鼠提起或移動它的爪時，光束自動關閉。機器中的計時器記錄移動腳的潛伏，該潛伏被看作表示動物察覺由熱引起的疼痛的時間。如果大鼠在25秒內沒有移動，熱源自動關閉，確保對爪沒有損傷。只測試受影響的后爪。對于每只大鼠，重復該過程至少2次，每次相隔大約3分鐘。如果潛伏彼此在2秒之內，將它們平均。如果潛伏的差別大于2秒，測試大鼠直到在2秒之內有兩次潛伏并且平均這兩個數字。比較組之間的縮回爪的潛伏的組平均值，較低的潛伏表示更疼痛敏感。
承重將4-6組中的動物再隨機化為藥物處理組后，在第9、15天所有動物經歷承重測試。將受影響的后肢的承重評估為與對側肢相比同側肢所承受體重的差別。實驗時，將大鼠置于有機玻璃隔室中，設計該隔室使得各后爪停靠在單獨的轉換器墊上，該轉換器墊記錄動物的體重在每只爪上的分布。從每只爪獲得5個讀數，然后將它們平均，結果表示為承重差別(WBD；對側讀數-同側讀數)。在到達后那天基于體重分配大鼠，每組8只動物。檢查每組的平均體重以確保平均值和標準差滿足均勻性的假定。基于第8天的Von Frey測試結果，將4-6組中的動物再隨機化為承重試驗的新處理組，以防止它們先前組分配所造成的任何偏差。1-3組中的動物仍然在它們指定的組內，因為這些是不接受SPM 927處理的動物。
長春新堿誘導的疼痛模型動物處理對于本研究，使用86只雌性Dark Agouti大鼠(150-200g)(Harlan，Gannat，法國)。將它們分組飼養(每籠3只動物)并且維持在具有控制的溫度(21-22℃)和顛倒的亮-暗循環(12h/12h)的房間中，可自由獲得食物和水。根據規定的指南進行所有實驗。通過從第1天到第5天、第8天到第12天和第15天到第16天每天注射長春新堿(0.15mg/kg/d，i.p.)，達到長春新堿中毒。在第17天，使動物經歷行為試驗并接受藥理學處理。將長春新堿-中毒的大鼠隨機分配在5個實驗組(每組11只大鼠)中1.長春新堿/介質，i.p.；2.長春新堿/SPM 927(3mg/kg)，i.p.；3.長春新堿/SPM 927(10mg/kg)，i.p；4.長春新堿/SPM 927(30mg/kg)，i.p.；5.長春新堿/嗎啡(3mg/kg)，s.c.。在實施行為試驗前30和45分鐘，分別注射SPM 927和嗎啡。
冷浴試驗(熱異常性疼痛)將動物放置在冰平臺上，該平臺沒入冷水(4℃)表面下大約1cm，這樣動物腳的有毛和無毛的皮膚與冷水接觸。記錄第一次反應(舔爪、移動爪、小跳)前的潛伏，截止(cut off)時間為30秒。
熱板試驗(熱異常性疼痛/痛覺過敏)將動物放到調節到38℃或52℃的熱板(Bioblock，法國)上的玻璃圓柱體中。記錄第一次反應(舔爪、移動爪、小跳或跳起以逃避熱)的潛伏，截止時間為30秒。
Von Frey毛發刺激試驗(機械異常性疼痛)將大鼠放置在金屬格子地板上。通過格子地板插入von Frey細絲(Bioseb，法國)并將它應用到后爪的跖表面，進行傷害感受測試。試驗由多次不同的von Frey細絲(頻率為1-1.5秒)的應用組成。從10g到100g的細絲應用von Frey細絲。動物一移動它的后爪，就記錄機械異常性疼痛閾值，停止試驗并記錄細絲數量。
爪壓力試驗(機械痛覺過敏)使用Randall-Selitto爪壓力裝置(Bioseb，法國)量化傷害感受性屈曲反射，所述爪壓力裝置對大鼠后爪的背面施加線形增加的機械力。將機械傷害感受閾值定義為以克表示的大鼠縮回其爪時的力。將截止壓力設定為250克。
數據分析使用ANOVA，接著post-hoc分析(Dunnett氏檢驗)，比較各單個時間點的組的行為數據。
核苷誘導的疼痛動物、ddC中毒和實驗組對于本研究，使用50只雄性Sprague Dawley(～220g)大鼠(Janvier，Le Genest-St-lsle，法國)。大鼠分組飼養(每籠3只動物)并且維持在具有控制的溫度(21-22℃)和顛倒的亮-暗循環(12h/12h)的房間中，可自由獲得食物和水。根據規定的指南進行所有的實驗。通過單次注射ddC(50mg/kg，I.V.尾靜脈中)達到中毒。在第10天和第20天，動物經受行為試驗并接受藥理學處理。將ddC-中毒的大鼠隨機分配到5個實驗組(每組10只大鼠)中1.對照/介質.ip，2.ddC/介質，i.p.；3.ddC/SPM 927(3mg/kg)，i.p.；3.ddC/SPM 927(10mg/kg)，i.p；4.ddC/SPM 927(30mg/kg)，i.p.；5.ddC/嗎啡(3mg/kg)，s.c.。在實施行為試驗前30和45分鐘，分別注射SPM 927和嗎啡。
第20天的擦拭試驗用使用振蕩運動(速度為1-2/秒；30秒)的棉花頂端的涂敷器連續擦拭腿、脅和下背上的毛。用不大于移動涂敷器通過毛發所需的力進行擦拭，這樣只干擾毛發。對為逃避擦拭而產生的發聲和適度效應進行計數。
結果骨癌大鼠模型機械異常性疼痛圖1描繪了基線測試和藥物處理后對Von Frey細絲的組反應。對于處理組，使用總共2-因素ANOVA進行的統計學分析顯著不同(p＜0.01)，單對于基線效應vs.處理效應沒有顯著不同。比較“處理”后的“只有細胞”組與各處理組的單-因素ANOVA檢驗顯示，嗎啡組(p＜0.01)，以及20和40mg/kg SPM 927組(p＜0.05)的機械異常性疼痛水平顯著不同。5mg/kg嗎啡處理完全逆轉了在基線測試時顯示的異常性疼痛。另外，證實了在健康和注射腫瘤的“只有細胞”組的“處理后”數據之間有非常顯著的差異(p＜0.01)。在“只有細胞”組和嗎啡組的基線值和劑量后值之間也存在統計學差異(p＜0.01)。
熱痛覺過敏第14和15天的熱爪測試的數據(圖2)顯示，所有注射腫瘤的組的移開它們爪的基線潛伏為。用兩-因素ANOVA確認這非常顯著，其中藥物作用為p＜0.0001并且處理的作用在p＜0.05上顯著。對于“沒有細胞”組vs.“只有細胞”組，基線或處理前數據顯著不同(Dunnett′spost-hoc檢驗；p＜0.001)，其它組顯示彼此之間沒有差異。另外，對于“沒有細胞”vs.“只有細胞”(Dunnett′s；p＜0.001)和“只有細胞”vs.SPM927 30mg/kg劑量(Dunnett′s；p＜0.001)，處理后組不同。嗎啡對照組沒有顯示統計學差異，盡管有顯示嗎啡增加爪移開的潛伏的趨勢。
機械痛覺過敏圖(圖3)顯示了總共2-因素ANOVA，該ANOVA顯示了顯著的組差異，0＜0.001。因為將承重差異定義為對側腿所承受的體重減去同側(注射腫瘤的)腿所承受的體重，較高的數字將顯示在未受影響的爪上更多的體重，0意思是指在兩個爪上的相等體重分布。收集的基線數據顯示了正數，其顯示這些動物全部將更多的體重放在它們的未受影響的爪上。與“只有細胞”組比較，嗎啡組和40mg/kg SPM 927組顯示在處理后在它們對側爪上放置的體重的量顯著的減少(p＜0.05)，與“只有細胞”組比較。
長春新堿誘導的疼痛冷浴試驗如在圖4中所示，在6組之間觀察到了顯著的統計學差異(p＜0.05，Anova檢驗)。與顯示約14秒時間計分的對照動物對比，在冷浴試驗中用介質處理的長春新堿-動物顯示非常短的閾潛伏(約9秒)。用SPM 927處理長春新堿-動物引起閾潛伏的顯著增加(p＜0.05，Dunnett氏檢驗)，其變得與對照動物的閾潛伏確實相當，尤其是對于10和30mg/kg的處理劑量。然而，以3mg/kg，閾潛伏稍微大于長春新堿-動物的閾潛伏，盡管沒有達到統計學差異。嗎啡處理將長春新堿-動物的閾潛伏延長到遠遠高于從對照大鼠得到的閾潛伏的水平。
38℃熱板試驗圖5顯示在熱板(38℃)試驗中長春新堿-動物的閾潛伏顯著短于對照動物的閾潛伏(p＜0.05，Dunnett氏檢驗)。以3、10和30mg/kg的SPM 927處理長春新堿-大鼠引起閾潛伏顯著(p＜0.05，Dunnett氏檢驗)增加。用10和30mg/kg的處理劑量，STZ-大鼠的行為表現變得可與對照動物的行為表現相比。與10和30mg/kg的SPM 927相似，3mg/kg的嗎啡將STZ-動物的閾潛伏延長至可與對照大鼠的閾潛伏相比的水平。
52℃熱板試驗如在圖6中所說明的，長春新堿-大鼠的爪縮回潛伏顯著短于對照動物的爪縮回潛伏(p＜0.05，Dunnett氏檢驗)。與介質-處理的動物相比，用SPM 927處理長春新堿-大鼠引起爪縮回潛伏的顯著增加(p＜0.05，Dunnett氏檢驗)。用3和10、30mg/kg的劑量獲得的作用可與對照的作用相比。
爪壓力試驗與對照動物的行為表現相比，使用Randall & Selitto鎮痛計(analgesy-meter)，長春新堿-動物證實了明顯的爪縮回潛伏降低(圖7)。用10和30mg/kg，但不用3mg/kg劑量的SPM 927處理長春新堿-大鼠引起長春新堿-大鼠的爪縮回潛伏顯著增加(p＜0.05，Dunnett氏檢驗)。在本試驗中，嗎啡處理不改變長春新堿-大鼠的行為表現(p＞0.05，Dunnett氏檢驗)。
Von Frey細絲試驗在本試驗(圖8)中，與對照大鼠的爪縮回潛伏(約60g)相比，長春新堿-大鼠的爪縮回潛伏顯著縮短(約20g)。用SPM 927處理延長了長春新堿大鼠的爪縮回潛伏。用介質-處理的組的差異達到了用10和30mg/kg處理劑量的顯著性水平(p＜0.05，Dunnett氏檢驗)。嗎啡處理將長春新堿-大鼠的行為表現恢復至可與對照組的行為表現相比的水平。
核苷誘導的疼痛大鼠模型熱異常性疼痛如在圖9中所示的，在6組之間觀察到了顯著的統計學差異(p＜0.05，Anova檢驗)。在冷浴試驗中，與顯示約20秒的時間計分的對照動物對比，用介質處理的ddC-動物顯示非常短的閾潛伏(約11秒)。用SPM 927處理ddC-動物引起閾潛伏的顯著增加(p＜0.05，Dunnett氏檢驗)，對于3個測試劑量(3、10和30mg/kg)，其變得確實與對照動物的閾潛伏相當。嗎啡處理將ddC-動物的閾潛伏延長至與從對照大鼠獲得的閾潛伏相當的水平。
在第20天的擦拭試驗圖10顯示在第20天進行的擦拭試驗的結果。用SPM 927(以3、10和30mg/kg)處理的動物顯示叫的總次數顯著增加(p＜0.05，Dunnett氏檢驗)。這里再一次，3mg/kg的嗎啡能夠顯著降低ddC-動物叫的總次數。
在第10天的Von Frey細絲試驗在本試驗(圖11)中，與對照大鼠的爪縮回潛伏(約85g)相比，ddC-大鼠的爪縮回潛伏顯著縮短(約50g)。用SPM 927處理延長了ddC大鼠的爪縮回潛伏。用介質-處理的組的差異達到了用3、10和30mg/kg處理劑量的顯著性水平(p＜0.05，Dunnett氏檢驗)，至與對照組相當的水平。3mg/kg的嗎啡處理將ddC-大鼠的行為表現恢復至與對照組類似的水平。
在第20天的52℃熱板試驗如在圖12中說明的，ddC-大鼠的爪縮回潛伏顯著短于對照動物的爪縮回潛伏(p＜0.05，Dunnett氏檢驗)。與用介質-處理的動物相比，僅用30mg/kg劑量的SPM 927處理ddC-大鼠引起爪縮回潛伏的顯著增加(p＜0.05，Dunnett氏檢驗)。用3和10mg/kg劑量獲得的效應可與未處理的介質組相比。嗎啡處理后，ddC-大鼠的行為表現變得與對照動物的行為表現相似。
在第10天的爪壓力試驗與對照動物的行為表現相比，使用Randall & Selitto的鎮痛計，ddC-動物證實了縮回潛伏的顯著降低(圖13)。用全部3個劑量(3、10和30mg/kg)的SPM 927處理ddC-大鼠引起ddC-大鼠的爪縮回潛伏顯著增加(p＜0.05，Dunnett氏檢驗)。再一次嗎啡處理增加了ddC-大鼠的行為表現(p＜0.05，Dunnett氏檢驗)。
結論單劑量給予后，系統SPM 927在大鼠骨癌疼痛模型、化學療法誘導的疼痛模型和核苷誘導的疼痛模型中產生了劑量依賴性抗異常性疼痛和抗痛覺過敏作用。因此，SPM 927和如在式(Ib)或/和(IIb)中公開的有關化合物適用于治療人類中用化學療法和核苷類治療后癌癥期間的疼痛，例如骨癌疼痛。
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權利要求
1.具有式(Ib)結構的化合物或其藥學上可接受的鹽用于制備適用于預防、減輕或/和治療腫瘤疼痛、化學療法誘導的疼痛或/和由至少一種核苷或/和至少一種核苷類似物誘導的疼痛的藥物組合物的用途， 其中R是氫、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、芳基、芳基低級烷基、雜環、雜環低級烷基、低級烷基雜環、低級環烷基或低級環烷基低級烷基，并且R未被取代或被至少一個吸電子基團或/和至少一個給電子基團取代；R1是氫或低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、芳基低級烷基、芳基、雜環低級烷基、低級烷基雜環、雜環、低級環烷基、低級環烷基低級烷基，各自未被取代或被至少一個給電子基團或/和至少一個吸電子基團取代；R2和R3獨立地是氫、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、芳基低級烷基、芳基、鹵素、雜環、雜環低級烷基、低級烷基雜環、低級環烷基、低級環烷基低級烷基或Z-Y，其中R2和R3可未被取代或被至少一個吸電子基團或/和至少一個給電子基團取代；且其中R2和R3中的雜環是呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、甲基吡咯基、咪唑基、吲哚基、噻唑基、唑基、異噻唑基、異唑基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基、喹啉基、三唑基、四唑基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、嗎啉基、苯并唑基、四氫呋喃基、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、二氫吲哚基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯烷基、呋咱基、N-甲基吲哚基、甲基呋喃基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、環氧、氮雜環丙烷基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基，或當N存在于雜環內時，其N-氧化物；Z是O、S、S(O)a、NR4、NR6’或PR4或化學鍵；Y是氫、低級烷基、芳基、芳基低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、鹵素、雜環、雜環低級烷基、低級烷基雜環，并且Y可未被取代或被至少一個給電子基團或/和至少一個吸電子基團取代，其中雜環具有與R2或R3中的相同的含義，并且條件是當Y是鹵素時，Z是化學鍵，或ZY一起是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5、PR4SR7、NR4PR5R6、PR4NR5R7或N+R5R6R7、 R6’是氫、低級烷基、低級鏈烯基或低級炔基，它們可未被取代或被至少一個吸電子基團或/和至少一個給電子基團取代；R4、R5和R6獨立地是氫、低級烷基、芳基、芳基低級烷基、低級鏈烯基或低級炔基，其中R4、R5和R6可獨立地未被取代或被至少一個吸電子基團或/和至少一個給電子基團取代；和R7是R6或COOR8或COR8，其中R7可未被取代或被至少一個吸電子基團或/和至少一個給電子基團取代；R8是氫或低級烷基或芳基低級烷基，并且芳基或烷基可未被取代或被至少一個吸電子基團或/和至少一個給電子基團取代；并且n是1-4；并且a是1-3。
2.根據權利要求1的用途，其中所述腫瘤疼痛是與AIDS有關的腫瘤疼痛、骨癌疼痛、在腫瘤進展期間由在骨、內臟、軟組織或神經中的浸潤或在其上的壓力而產生的疼痛、轉移誘導的疼痛、轉移引起的骨癌疼痛或/和患乳腺癌、前列腺癌或肺癌患者中由轉移性疾病誘導的疼痛，其中化學療法誘導的疼痛是化學療法引起的神經病性疼痛，長春花生物堿誘導的疼痛或/和長春新堿誘導的疼痛，或/和其中核苷或/和核苷類似物誘導的疼痛是核苷或/和核苷類似物誘導的疼痛性外周神經病、抗腫瘤藥或/和抗病毒核苷類似物誘導的疼痛、AIDS治療中抗病毒核苷類似物誘導的疼痛或/和AZT、ddC、ddl或/和d4T誘導的疼痛。
3.根據權利要求1-2任一項的用途，其中R2和R3之一是氫。
4.根據權利要求1-3任一項的用途，其中n是1。
5.根據權利要求1-4任一項的用途，其中R2和R3之一是氫，并且n是1。
6.根據權利要求1-5任一項的用途，其中R是芳基低級烷基，并且R1是低級烷基。
7.根據權利要求1-6任一項的用途，其中R2和R3獨立地是氫、低級烷基或ZY；Z是O、NR4或PR4；Y是氫或低級烷基或ZY是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、 或
8.根據權利要求7的用途，其中R2是氫，并且R3是低級烷基或ZY；Z是O、NR4或PR4；Y是氫或低級烷基；ZY是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、 或
9.根據權利要求1-8任一項的用途，其中R2是氫，并且R3是可未被取代或被至少一個給電子基團或/和至少一個吸電子基團取代的低級烷基，NR4OR5或ONR4R7。
10.根據權利要求1-9任一項的用途，其中R3是未被取代或被羥基或低級烷氧基取代的低級烷基，NR4OR5或ONR4R7，其中R4、R5和R7獨立地是氫或低級烷基，R是芳基低級烷基，該芳基可未被取代或被至少一個吸電子基團取代，并且R1是低級烷基。
11.根據權利要求1-10任一項的用途，其中芳基是苯基并且未被取代或被鹵素取代。
12-根據權利要求1-11任一項的用途，其中所述化合物是(R)-2-乙酰氨基-N-芐基-3-甲氧基-丙酰胺；O-甲基-N-乙酰基-D-絲氨酸-間-氟芐酰胺；O-甲基-N-乙酰基-D-絲氨酸-對-氟芐酰胺；N-乙酰基-D-苯基甘氨酸芐酰胺；D-1，2-(N，O-二甲基羥氨基)-2-乙酰胺乙酸芐酰胺；或D-1，2-(O-甲基羥氨基)-2-乙酰氨基乙酸芐酰胺。
13.權利要求1-12任一項的用途，其中所述化合物具有式(IIb)結構 其中Ar是未被取代或被至少一個鹵素基團取代的苯基；R3是CH2-Q，其中Q是含1-3個碳原子的低級烷氧基，并且R1是含1-3個碳原子的低級烷基；或其藥學上可接受的鹽。
14.根據權利要求13的用途，其中Ar是未被取代的苯基。
15.根據權利要求13或14的用途，其中鹵素是氟。
16.根據權利要求13至15的用途，其中R3是CH2-Q，其中Q是含1-3個碳原子的烷氧基，并且Ar是未被取代的苯基。
17.權利要求1-16任一項的用途，其中所述化合物是R構型，并且具有下式結構 其中R是未被取代或被至少一個鹵素基團取代的芐基；R3是CH2-Q，其中Q是含1-3個碳原子的低級烷氧基，并且R1是甲基；或其藥學上可接受的鹽。
18.根據權利要求17的用途，它是實質上對映異構體純的。
19.根據權利要求17或18的用途，其中R是未被取代的芐基。
20.根據權利要求17至19的用途，其中鹵素是氟。
21.根據權利要求17至20的用途，其中R3是CH2-Q，其中Q是含1-3個碳原子的烷氧基，并且R是未被取代的芐基。
22.根據權利要求1或2的用途，其中式(Ib)的化合物是(R)-2-乙酰氨基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺或其藥學上可接受的鹽。
23.根據權利要求22的用途，其中所述化合物是實質上對映異構體純的。
24.根據前述權利要求任一項的用途，其中制備所述藥物組合物，用于以至少100mg/天，優選至少200mg/天，更優選至少300mg/天，最優選至少400mg/天的化合物劑量進行治療。
25.根據前述權利要求任一項的用途，其中制備所述藥物組合物，用于以最大劑量6g/天，更優選最大劑量1g/天，最優選最大劑量600mg/天的化合物劑量進行治療。
26.根據前述權利要求任一項的用途，其中制備所述藥物組合物，用于增加日劑量直至達到預定日劑量進行治療，在進一步的治療過程中保持該預定的日劑量。
27.根據前述權利要求任一項的用途，其中制備所述藥物組合物，用于以每日三次劑量、優選每日兩次劑量、更優選每日單次劑量進行治療。
28.根據前述權利要求任一項的用途，其中制備所述藥物組合物用于給藥，該給藥導致0.1至15μg/ml(谷)和5至18.5μg/ml(峰)的血漿濃度，以多數受治療者的平均數計算。
29.根據前述權利要求任一項的用途，其中制備所述藥物組合物用于口服或靜脈內給藥。
30.根據前述權利要求任一項的用途，其中所述藥物組合物進一步包含用于預防、減輕或/和治療病毒感染，例如包括AIDS在內的HIV感染；癌癥，例如乳腺癌、前列腺癌、肺癌、骨癌、轉移性疾病；或/和由在骨、內臟、軟組織或神經內的浸潤或其上的壓力引起的腫瘤進展的活性劑。
31.根據權利要求30的用途，其中所述藥物組合物包含單一劑量形式，或包含分離的劑量形式，該分離的劑量形式包括第一組合物和第二組合物，該第一組合物包含權利要求1和3至23任一項中定義的化合物并且該第二組合物包含其它活性劑。
32.根據前述權利要求任一項的用途，其中制備所述藥物組合物用于在哺乳動物中給藥。
33.根據權利要求32的用途，其中制備所述藥物組合物用于在人類中給藥。
34.藥物組合物，它包含(a)權利要求1和3至23中任一項定義的化合物，以及(b)用于預防、減輕或/和治療病毒感染，例如包括AIDS在內的HIV感染；癌癥，例如乳腺癌、前列腺癌、肺癌、骨癌、轉移疾病；或/和由在骨、內臟、軟組織或神經內的浸潤或其上的壓力引起的腫瘤進展的其它活性劑。
35.根據權利要求34的藥物組合物，它是單一劑量形式，或它包括分離的劑量形式，該分離的劑量形式包括第一組合物和第二組合物，該第一組合物包含權利要求1和3至23中任一項定義的化合物并且該第二組合物包含其它活性劑(b)。
全文摘要
本發明涉及一類肽化合物治療腫瘤疼痛，尤其是骨癌疼痛，治療化學療法誘導的疼痛和治療核苷誘導的疼痛的用途。
文檔編號A61K45/00GK101043882SQ200580028856
公開日2007年9月26日 申請日期2005年8月22日 優先權日2004年8月27日
發明者B·拜羅伊特爾, T·施特爾 申請人:舒沃茨藥物股份公司