用于遞藥的藥用組合物和用其治療或預防病癥的方法

專利名稱：用于遞藥的藥用組合物和用其治療或預防病癥的方法
1.發明背景1.1發明領域本發明涉及控釋或緩釋藥學活性劑的凝膠形式的藥用組合物，和通過給予需要其的動物所述藥用組合物來治療或預防動物的病癥的方法。所述藥用組合物能有效治療的一種特定類型的病癥為皮膚、耳朵或眼睛等的微生物感染，并特別適于獸用。
1.2相關領域描述經常需要采用可在較長的時間至少維持最小治療藥物水平如血藥濃度的控-或緩釋制劑給藥。這些控-或緩釋制劑可降低給藥頻率，提高了便利性和順應性，還降低了副反應的嚴重性和頻率。例如，通過保持基本不變的血藥濃度并避免如與每天幾次給藥的常規立即釋放制劑相關的血藥濃度波動，控-或緩釋制劑可提供被用常規立即釋放制劑更好的治療效果。制備控-或緩-藥物釋放的已知方法包括植入裝置如滲透泵，和分散于生物相容性聚合物基質的藥物，其可被植入、口服或注射給藥。在這種應用中使用的生物相容性聚合物的實例包括聚(乳酸)和聚(乳酸-乙醇酸)。通常，所述聚合物在體內被緩慢水解隨時間不斷釋放其包埋的藥物。所述聚合物降解產物為無毒的，可被身體吸收或代謝。例如，當所述生物相容性聚合物為聚(乳酸)或聚(乳酸-乙醇酸)時，其降解產物為可被身體吸收的母體酸(parentacids)、乳酸和乙醇酸。下面的專利為討論控或緩釋藥物的代表性的專利。Song等的美國專利No.4,814,173公開了包含醫用等級聚硅氧烷、可形成彈性體(elastomer)的催化劑、滲透促進劑和生物活性物質的用于哺乳動物給藥的跨膜藥用制劑(transmembranalpharmaceutical preparation)。該專利公開的焦點主要集中在透皮遞藥系統，特別是透皮貼劑。Akazawa等的美國專利No.5,480,649公開了包含丙卡特羅(procaterol)的應用于皮膚的制劑，該制劑在支持體上具有藥物包含層并包含基本上不含水的主要成分為聚丙烯酸、交聯劑、至少一種低級醇或多價醇的粘附凝膠基質和0.1-5％重量的丙卡特羅或其藥學可接受鹽。國際公開No.WO 03/034988公開了藥理活性化合物的鹽和親脂性平衡離子和藥學可接受水溶性溶劑的組合物，其結合在一起形成可注射組合物。當注射給動物時，至少部分組合物沉淀以形成可隨時間緩慢釋放藥理活性化合物的儲庫。下面為討論局部或耳部藥用組合物的代表性專利。Stiefel的美國專利No.4,843,096公開了用包含13-順維生素A酸的非水凝膠對炎性痤瘡進的局部治療。該專利公開顯示了包含約0.05wt％13-順維生素A酸、3wt％羥丙基纖維素、約96.9wt％乙醇(SDA-40B)和0.05wt％丁基化的羥基甲苯的優選凝膠制劑。Deckner等的美國專利No.4,847,267公開了包含6-羥基-2，5，7，8-四甲基色原烷-2-羧酸和/或6-乙氧基-1，2-二氫-2，2，4-三甲基喹啉和任選穩定劑單乙醇胺亞硫酸鹽(monoethanolamine sulfite)或亞硫酸氫鈉的皮膚治療組合物及抑制皮膚中自由基的方法。所述皮膚治療組合物還包含水、至少一種防腐劑、優選至少一種濕潤劑、至少一種乳化劑和/或增稠劑，并任選可包含一種或多種螯合劑、一種或多種膠凝劑、一種或多種皮膚緩和劑、一種或多種自由基抑制劑或滅活劑、一種或多種遮光劑、一種或多種芳香劑和/或一種或多種著色劑。Wang等的美國專利No.5,110,809公開了包含咪唑、甾體類化合物、包含一元醇和二元醇的共溶劑系統以及羥烷基纖維素膠凝劑的用于局部抗真菌用途的穩定無水凝膠制劑。國際公開No.WO 00/09117公開了包含尼美舒利，在水中具有弱溶解度的非-甾體類抗炎藥的局部藥用組合物。Siddiqui的美國專利No.6,146,664公開了在基本上沒有環境氧(environmental oxygen)的非水或基本上無水硅酮載體上的抗壞血酸穩定組合物。抗壞血酸在聚硅氧烷載體上以不溶性顆粒存在，具有高的生物利用度和效應，如在局部應用中可減少皺紋并促進膠原生長和增加彈性。Pellico的美國專利No.6,214,339公開了治療貓和狗的外耳炎的方法，所述方法包括給予在液體或凝膠液體載體(gel fluidcarrier)上的基本上非水的、二酶治療組合物。示例的組合物在甘油和丙二醇液體混合物中包含葡萄糖、葡萄糖氧化酶、碘化鉀和乳糖過氧化酶。Burnett等的美國專利No.6,238,683公開了用于局部遞藥的無水組合物，所述組合物包含(A)滲透增強劑醇和/或丙二醇，(B)濕潤劑/溶劑聚乙二醇、甘油、山梨醇和/或木糖醇，(C)無水載體，和(D)藥物。下面為討論包含藥物的非水和/或凝膠狀組合物的代表性專利。歐洲專利No.0 081 896 B1公開了給予動物的無水搖溶制劑，尤其是大環內酯類抗生素的穩定的半固體制劑。基本上無水的凝膠制劑的實例包含0.5-10wt％藥物、2-25wt％甘油的羥基脂肪酸酯(hydroxylated fatty acid ester of glycerin)、55-97.2wt％乙二醇或甘油和0.3-15wt％水溶性聚合物。Rudy等的美國專利No.4,837,008公開了用于牙周病的非水糊劑或凝膠潔牙劑組合物，所述組合物包含其中分散有口腔可接受有機或無機過氧化物和碳酸氫鹽的水溶性、非水載體。Caron等的美國專利No.4,837,213公開了用于給藥和保護活性物質的藥用載體，其為無水凝膠形式，粘度至少為540cps，其包含液體石蠟、至少一種脂肪酸烷基酯和聚乙烯二甲基硅氧烷-型彈性硅酮作為增稠劑。Trager等的國際公開No.WO 98/36776和美國專利No.6,669,958都公開了治療宿主細胞增殖疾病的方法和組合物，其中抗增殖藥在基本上非水的凝膠載體中給藥，所述載體包含至少一種極性溶劑和一種或多種增稠劑。Chen等的美國專利No.6,018,033公開了親水性、疏水性和熱可逆性多糖凝膠，包括水凝膠，用于控制給藥。示例性的凝膠組分是蔗糖與(甲基)丙烯酸酯的共聚物，或者是蔗糖或經修飾蔗糖與疏水性聚(亞烷基氧化物)(甲基)丙烯酸酯的共聚物。蔗糖可被修飾通過將蔗糖與環氧丙烯酸酯反應，形成親水蔗糖；通過先與異丁烯酰氯反應，然后再與乙酰氯反應形成疏水蔗糖；或先與異丁烯酰氯反應，然后再與氨基羧酸反應形成熱可逆性蔗糖。Hei等的美國專利No.6,436,455公開了包含氧化物種(oxidizing species)的抗微生物和抗病毒組合物，其為季銨化或可質子化的氮化合物、氧化劑化合物和鹵素源在控制比例的水、非水、凝膠、氣溶膠、固相或粉末制劑中的原位反應產物。美國專利申請no.US 2004/0197408公開了具有疏水性嵌段和親水性嵌段的二嵌段共聚物、選自氨基酸的添加劑和寡肽的制劑。當與水混合時，該制劑形成膠束形式的遞藥載體。但是，本領域中仍存在對適于局部、耳部和眼部應用的可提供控-和/或緩-釋所包含藥物的包含藥物的藥用組合物的需要。本申請部分4中引用的任何參考文獻都不應被解釋為這些文獻為本申請的先有技術。
2.發明簡述本發明還涉及包含下述物質的藥用組合物(i)選自環亞甲基甘油醚、乳酸乙酯及其混合物的第一有機溶劑；(ii)羥丙基甲基纖維素；和(iii)藥學活性劑，其中所述藥用組合物為凝膠形式。任選地，所述藥用組合物還包含選自甘油、丙二醇、聚乙二醇及其混合物的第二有機溶劑。本發明還涉及包含下述物質的藥用組合物(i)聚乙二醇；(ii)聚丙烯酸聚合物；和(iii)藥學活性劑，其中所述藥用組合物為凝膠形式。任選地，所述藥用組合物還包含選自甘油、丙二醇、聚乙二醇及其混合物的有機溶劑。本發明還涉及一種治療或預防動物病癥的方法，所述方法包括局部、耳部或眼部給予治療有效量的本發明藥用組合物，在一個實施方案中，本發明的藥用組合物為給予人類，而在另一實施方案中，本發明的藥用組合物為給予非人類動物。本發明還涉及包含本發明藥用組合物的藥盒。在其余的公開中，特別是下面的優選實施方案的詳述中，通過對本發明原理的實施例的示例，本發明的這些和其它特征和優點會更明晰，所有這些通過本發明原理的示例來說明。
3.附圖
簡述沒有適用的附圖。
4.發明詳述4.1定義本文所用術語″凝膠″是指在25℃平均粘度為至少約1,000厘泊(″cP″)，優選至少約2,000cP，更優選至少約5,000cP，甚至更優選約7,500cP，且最優選約10,000cP但小于約100,000cP，優選小于約75,000cP的物質。通常，凝膠在其成分之間展現出靜止的和/或動態的相互作用，如締合物形式，通常可通過應用外力(如切力)和/或溫度使其逆轉而能夠流動。本文所用術語″聚合物″是指由一連串至少約10個，優選更多的重復單元連接在一起形成的大分子。典型的聚合物還具有大于約500g/mol的平均分子量。所述聚合物可為同聚物(只有一種類型的重復單元)、共聚物(兩種或更多類型的重復單元)、同聚物共物、共聚物共混物或一種或多種同聚物與一種或多種共聚物的共混物。本文所用術語″有機溶劑″是指任何有機化合物或有機化合物的混合物，其在或約20℃以上，優選在或約10℃以上，更優選在或約0℃以上，最優選在或約-10℃以上為液體。典型有機溶劑的分子量不超過約500g/mol，通常不超過約100g/mol。當將有機溶劑給予動物時，優選的有機溶劑為不明顯產生過度有害的副反應如過度的毒性、刺激性或過敏反應(即″藥學可接受有機溶劑″)，具有合理的利益/風險比率的化合物。本文所用術語″藥學活性劑″是指在動物身上可引起藥理學效應的化合物。通常，所述藥理學效應為治療或預防動物的病癥。藥學活性劑可方便地包括生物活性形式的藥物，在動物體內變為生物活性藥物的前藥，藥物代謝物或生生物活性藥物的藥學可接受鹽或酯，生物活性藥物的另外的治療學可接受形式或其某些組合。本文所用術語″動物″包括但不限于奶牛、馬、綿羊、豬、有蹄類動物、猩猩、猴子、狒狒、小雞、火雞、小鼠、兔子、大鼠、豚鼠、狗、貓和人。本文所用術語″病癥″是指身體功能、系統或器官的中斷、停止或障礙，包括疾病、缺陷和機能紊亂。代表性的病癥包括但不限于感染如細菌、病毒、真菌、酵母和寄生蟲感染；疾病如癌癥；炎癥；糖尿病；和器官衰竭。本文所用術語″有效量″和″治療有效量″是指有效治療或預防動物病癥的量。詞″治療″、″治療的″等包括改善或停止特定病癥。詞″預防″、″預防的″等包括避免病癥的發作。詞″藥學可接受鹽″是指由藥學活性劑的堿性氮基團和酸形成的鹽。示例的鹽包括但不限于硫酸鹽；檸檬酸鹽，乙酸鹽；乙二酸鹽；氯化物；溴化物；碘化物；硝酸鹽；重硫酸鹽；磷酸鹽；酸性磷酸鹽；異煙酸鹽；乳酸鹽；水楊酸鹽；酸性檸檬酸鹽；酒石酸鹽；油酸鹽；鞣酸鹽；泛酸鹽；酒石酸氫鹽；抗壞血酸鹽；琥珀酸鹽；馬來酸鹽；龍膽酸鹽；富馬酸鹽；葡萄糖酸鹽；葡糖醛酸鹽；糖酸鹽；甲酸鹽；苯甲酸鹽；谷氨酸鹽；甲磺酸鹽；乙磺酸鹽；苯磺酸鹽；對甲苯磺酸鹽；撲酸鹽{即1，1′-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)}；和脂肪酸鹽如己酸鹽、月桂酸鹽、十四酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、油酸鹽、亞油酸鹽和亞麻酸鹽。詞″藥學可接受鹽″還指由具有酸性官能團如羧酸官能團的藥學活性劑和藥學可接受無機或有機堿制備的鹽。合適的堿包括但不限于堿金屬如鈉、鉀、和鋰氫氧化物；堿土金屬如鈣和鎂氫氧化物；其它金屬如鋁和鋅氫氧化物；氨；和有機胺。代表性的有機胺如未被取代的或羥基取代的單-、二-或三烷基胺；二環己基胺；三丁基胺；吡啶；N-甲基、N-乙基胺；二乙基胺；三乙基胺；單-、雙-或三-(2-羥基-低級烷基胺)如單-、雙-或三-(2-羥基乙基)胺、2-羥基-叔丁基胺或三-(羥基甲基)甲基胺和N，N-二-低級烷基-N-(羥基低級烷基)-胺(如N，N-二甲基-N-(2-羥基乙基)胺或N，N-二烷基-N-三-(2-羥基乙基)胺)；N-甲基-D-葡萄糖胺；以及氨基酸如精氨酸、賴氨酸等。本文所用詞″基本上無″、″基本上沒有″和″基本上不含″是指少于約5％重量，優選少于約1％重量，更優選少于約0.5％重量，最優選少于約0.1％重量。例如，詞″基本上不含水的藥用組合物″是指該藥用組合物中水的量少于該藥用組合物的約5％重量，優選少于1％重量，更優選少于0.5％重量，最優選少于0.1％重量。
4.2包含羥丙基甲基纖維素；環亞甲基甘油醚、乳酸乙酯或其混合物；和藥學活性劑的藥用組合物本發明涉及包含下述物質的藥用組合物(i)選自環亞甲基甘油醚、乳酸乙酯及其混合物的第一有機溶劑；(ii)羥丙基甲基纖維素；和(iii)治療有效量的藥學活性劑，其中所述藥用組合物為凝膠形式。在一個實施方案中，所述藥用組合物還包含選自甘油、丙二醇、聚乙二醇及其混合物的第二有機溶劑。所述羥丙基甲基纖維素具有足夠高的平均分子量，以便當所述羥丙基甲基纖維素、有機溶劑和藥學活性劑混合時形成凝膠。在一個實施方案中，所述羥丙基甲基纖維素的平均分子量至少為約7,500g/mol。在另一實施方案中，所述羥丙基甲基纖維素的平均分子量至少為約10,000g/mol。在另一實施方案中，所述羥丙基甲基纖維素的平均分子量至少為約20,000g/mol。在另一實施方案中，所述羥丙基甲基纖維素的平均分子量至少為約30,000g/mol。在另一實施方案中，所述羥丙基甲基纖維素的平均分子量為約7,500-約1,000,000g/mol。在另一實施方案中，所述羥丙基甲基纖維素的平均分子量為約10,000-約1,000,000g/mol。在另一實施方案中，所述羥丙基甲基纖維素的平均分子量為約20,000-約1,000,000g/mol。在另一實施方案中，所述羥丙基甲基纖維素的平均分子量為約30,000-約1,000,000g/mol。在一個實施方案中，所述羥丙基甲基纖維素可為交聯的。不想被理論束縛，據信交聯羥丙基甲基纖維素有利于凝膠形成。在另一實施方案中，所述羥丙基甲基纖維素基本上為不交聯的。在一個實施方案中，羥丙基甲基纖維素在藥用組合物中的量為該藥用組合物的約1-約10wt％。在另一實施方案中，羥丙基甲基纖維素在藥用組合物中的量為該藥用組合物的約2-約6wt％。在另一實施方案中，羥丙基甲基纖維素在藥用組合物中的量為該藥用組合物的約2-約5wt％。在另一實施方案中，羥丙基甲基纖維素在藥用組合物中的量為該藥用組合物的約3-約6wt％。在另一實施方案中，羥丙基甲基纖維素在藥用組合物中的量為該藥用組合物的約3-約4wt％。通過改變羥丙基甲基纖維素的量，可改變藥用組合物的粘度。通常，羥丙基甲基纖維素的量越多，所得藥用組合物的粘度越大。但是，本領域中普通技術人員會認識到，本發明藥用組合物中羥丙基甲基纖維素的量可在很大范圍內變化，這特別取決于其分子量、該藥用組合物中存在的有機溶劑、存在的藥學活性劑和/或存在的其它添加成分。第一有機溶劑和任選的第二有機溶劑可包含少量的雜質。通常，所述有機溶劑的純度大于約95％重量，優選大于約97％重量，更優選大于約98％重量，最優選大于約99％重量。在一個實施方案中，第一有機溶劑包含環亞甲基甘油醚。在另一實施方案中，第一有機溶劑為環亞甲基甘油醚。在另一實施方案中，第一有機溶劑包含乳酸乙酯.在另一實施方案中，第一有機溶劑為乳酸乙酯。在一個實施方案中，第二有機溶劑包含聚乙二醇。在另一實施方案中，所述聚乙二醇的分子量不超過約500g/mol。在另一實施方案中，所述聚乙二醇的分子量為約400g/mol。在另一實施方案中，第二有機溶劑為聚乙二醇。在另一實施方案中，所述聚乙二醇的分子量不超過約500g/mol。在另一實施方案中，所述聚乙二醇的分子量為約400g/mol。在另一實施方案中，第二有機溶劑包含丙二醇。在另一實施方案中，第二有機溶劑為丙二醇。在另一實施方案中，第二有機溶劑包含甘油。在另一實施方案中，第二有機溶劑為甘油。有機溶劑的總量(即第一有機溶劑加上第二有機溶劑，如果存在的話)通常為藥用組合物的約10-約98wt％。在另一實施方案中，有機溶劑的總量為藥用組合物的約20-約98wt％。在另一實施方案中，有機溶劑的總量為藥用組合物的約25-約90wt％。在另一實施方案中，有機溶劑的總量為藥用組合物的約35-約95wt％。在另一實施方案中，有機溶劑的總量為藥用組合物的約45-約90wt％。在另一實施方案中，有機溶劑的總量為藥用組合物的約50-約95wt％。在另一實施方案中，有機溶劑的總量為藥用組合物的約60-約90wt％。在另一實施方案中，有機溶劑的總量為藥用組合物的約55-約95wt％。在另一實施方案中，有機溶劑的總量為藥用組合物的約70-約98wt％。當存在時，第二有機溶劑的量可高至有機溶劑的總量的約50wt％。在一個實施方案中，所述藥用組合物基本上無第二有機溶劑。在另一實施方案中，第二有機溶劑的量高達有機溶劑總量的約40wt％。在另一實施方案中，第二有機溶劑的量高達有機溶劑總量的約30wt％。在另一實施方案中，第二有機溶劑的量高達有機溶劑總量的約20wt％。在另一實施方案中，第二有機溶劑的量高達有機溶劑總量的約10wt％。在另一實施方案中，第二有機溶劑的量高達有機溶劑總量的約5wt％。在另一實施方案中，第二有機溶劑的量為有機溶劑總量的約5wt％-約40wt％。在另一實施方案中，第二有機溶劑的量為有機溶劑總量的約10wt％-約30wt％。在另一實施方案中，第二有機溶劑的量為有機溶劑總量的約5wt％-約25wt％。在另一實施方案中，第二有機溶劑的量為有機溶劑總量的約10wt％-約20wt％。在一個實施方案中，第一有機溶劑為環亞甲基甘油醚，且第二有機溶劑為甘油。在另一實施方案中，藥用組合物中存在的環亞甲基甘油醚和甘油從體積比為約90∶10。在一個實施方案中，所述藥用組合物包含羥丙基甲基纖維素、甘油和環亞甲基甘油醚。在另一實施方案中，所述藥用組合物包含約0.2-約7wt％羥丙基甲基纖維素、約3-約20wt％甘油和約65-約86wt％環亞甲基甘油醚。在另一實施方案中，所述藥用組合物包含約4wt％羥丙基甲基纖維素、約9-約10wt％甘油和約78-約85wt％環亞甲基甘油醚。在另一實施方案中，第一有機溶劑為乳酸乙酯，且第二有機溶劑為甘油。在另一實施方案中，藥用組合物中存在的乳酸乙酯和甘油的體積比為約95∶5-約75∶25。在一個實施方案中，所述藥用組合物包含羥丙基甲基纖維素、甘油和乳酸乙酯。在另一實施方案中，所述藥用組合物包含約0.2-約7wt％羥丙基甲基纖維素、約3-約20wt％甘油和約65-約86wt％乳酸乙酯。在另一實施方案中，所述藥用組合物包含約4wt％羥丙基甲基纖維素、約9-約10wt％甘油和約78-約85wt％乳酸乙酯。在本發明的藥用組合物中可用任何藥學活性劑。本發明的藥用組合物可通過下述方法制備只需將藥學活性劑加入到環亞甲基甘油醚和/或乳酸乙酯，以及第二有機溶劑中，如果存在的話(在最終藥用組合物中通常需要有機溶劑總量的約90％)，攪拌所得混合物直至藥學活性劑溶解。可同時和/或依次加入一種或多種添加成分，攪拌所得混合物直至添加成分溶解。然后加入HPMC，接著加入另外的溶劑，以提供藥學活性劑在藥用組合物中的所需濃度。任選地，在加入HMPC前，將所述溶劑加熱至約40℃。一旦所有所需成分加入后，所得溶液可被勻漿化，如約1-約10分鐘，以形成均勻藥用組合物。不想被理論束縛，據信較長的勻漿化時間和較高的勻漿化速度會導致藥用組合物的粘度降低。勻漿化之后，將所得組合物靜置直至形成凝膠。但是，本領域中熟練技術人員很容易認識到可能對上述制備本發明藥用組合物的方法進行修改，例如，可改變向溶劑中加入成分的次序。
4.3包含聚丙烯酸、聚乙二醇和藥學活性劑的藥用組合物本發明的另一方面涉及包含下述物質的藥用組合物(i)聚乙二醇；(ii)聚丙烯酸聚合物；和(iii)治療有效量的藥學活性劑，其中所述藥用組合物為凝膠形式。在一個實施方案中，所述藥用組合物還包含選自甘油、丙二醇及其混合物的有機溶劑。用于本發明藥用組合物的聚丙烯酸聚合物具有足夠高的平均分子量，以便當所述聚丙烯酸聚合物、聚乙二醇、任選有機溶劑和藥學活性劑混合時形成凝膠。在一個實施方案中，所述聚丙烯酸聚合物的平均分子量至少為約7,500g/mol。在另一實施方案中，所述聚丙烯酸聚合物的平均分子量至少為約10,000g/mol。在另一實施方案中，所述聚丙烯酸聚合物的平均分子量至少為約20,000g/mol。在另一實施方案中，所述聚丙烯酸聚合物的平均分子量至少為約30,000g/mol。在另一實施方案中，所述聚丙烯酸聚合物的平均分子量為約7,500-約1,000,000g/mol。在另一實施方案中，所述聚丙烯酸聚合物的平均分子量為約10,000-約1,000,000g/mol。在另一實施方案中，所述聚丙烯酸聚合物的平均分子量為約20,000-約1,000,000g/mol。在另一實施方案中，所述聚丙烯酸聚合物的平均分子量為約30,000-約1,000,000g/mol。在一個實施方案中，本發明藥用組合物中所用的聚丙烯酸聚合物基本上沒有交聯。在另一實施方案中，本發明藥用組合物中所用的聚合物包含交聯聚丙烯酸，如購自Noveon，Inc.，of Cleveland，OH市售tradename CarbomerTM或Carbopol。在另一實施方案中，本發明藥用組合物中所用的聚合物包括CarbomerTM941或Carbopol941。不想被理論束縛，據信某些交聯聚合物有利于凝膠形成。在一個實施方案中，聚丙烯酸聚合物的量為藥用組合物的約0.1-約2wt％。在另一實施方案中，聚丙烯酸聚合物的量為藥用組合物的約0.1-約1wt％。在另一實施方案中，聚丙烯酸聚合物的量為藥用組合物的約0.2-約0.6wt％。在另一實施方案中，聚丙烯酸聚合物的量為藥用組合物的約0.4wt％。但是，本領域中普通技術人員會認識到，本發明藥用組合物中聚丙烯酸聚合物的量可在很大范圍內變化，這特別取決于該藥用組合物中存在的聚合物的交聯水平、聚合物的分子量、聚乙二醇的分子量、任選有機溶劑、藥學活性劑和/或其它添加成分。聚乙二醇和任選有機溶劑可包含少量的雜質。通常，聚乙二醇和任選有機溶劑的純度大于約95％重量，優選大于約97％重量，更優選大于約98％重量，最優選大于約99％重量。在另一實施方案中，存在所述任選有機溶劑，且包含丙二醇。在另一實施方案中，存在所述任選有機溶劑，且為丙二醇。在另一實施方案中，存在所述任選有機溶劑，且包含甘油。在另一實施方案中，存在所述任選有機溶劑，且為甘油。溶劑的總量(即聚乙二醇加上所述任選有機溶劑)通常為藥用組合物的約10-約98wt％。在另一實施方案中，溶劑的總量為藥用組合物的約20-約98wt％。在另一實施方案中，溶劑的總量為藥用組合物的約25-約90wt％。在另一實施方案中，溶劑的總量為藥用組合物的約35-約95wt％。在另一實施方案中，溶劑的總量為藥用組合物的約45-約90wt％。在另一實施方案中，溶劑的總量為藥用組合物的約50-約95wt％。在另一實施方案中，溶劑的總量為藥用組合物的約60-約90wt％。在另一實施方案中，溶劑的總量為藥用組合物的約55-約95wt％。在另一實施方案中，溶劑的總量為藥用組合物的約70-約98wt％。當存在時，任選有機溶劑的量可高達溶劑總量的約50wt％。在一個實施方案中，所述藥用組合物基本上不含任選有機溶劑。在另一實施方案中，任選有機溶劑的量高達溶劑總量的約40wt％。在另一實施方案中，任選有機溶劑的量高達溶劑總量的約30wt％。在另一實施方案中，任選有機溶劑的量高達溶劑總量的約20wt％。在另一實施方案中，任選有機溶劑的量高達溶劑總量的約10wt％。在另一實施方案中，任選有機溶劑的量高達溶劑總量的約5wt％。在另一實施方案中，任選有機溶劑的量為溶劑總量的約5wt％-約40wt％。在另一實施方案中，任選有機溶劑的量為溶劑總量的約10wt％-約30wt％。在另一實施方案中，任選有機溶劑的量為溶劑總量的約5wt％-約25wt％。在另一實施方案中，任選有機溶劑的量為溶劑總量的約10wt％-約20wt％。在一個實施方案中，所述聚乙二醇的平均分子量為約500g/mol。在另一實施方案中，所述聚乙二醇的平均分子量為約400g/mol。在另一實施方案中，所述聚乙二醇的平均分子量為約400g/mol，甘油為有機溶劑，藥用組合物中存在的聚乙二醇和甘油的體積比為約80∶20。在一個實施方案中，所述藥用組合物包含聚丙烯酸、甘油和聚乙二醇。在另一實施方案中，所述藥用組合物包含交聯聚丙烯酸、甘油和平均分子量為約400g/mol的聚乙二醇。在另一實施方案中，所述藥用組合物包含約0.1-約2wt％交聯聚丙烯酸、約5-約30wt％甘油和約60-約93wt％平均分子量為約400g/mol的聚乙二醇。在另一實施方案中，所述藥用組合物包含約0.1-約1wt％交聯聚丙烯酸、約5-約30wt％甘油和約60-約93wt％平均分子量為約400g/mol的聚乙二醇。在另一實施方案中，所述藥用組合物包含約0.5wt％交聯聚丙烯酸、約19-約20wt％甘油和約73-約79wt％平均分子量為約400g/mol的聚乙二醇。本發明的藥用組合物中可用任何藥學活性劑。但是，優選的藥學活性劑具有不超過一個氨基。不想被理論束縛，據信具有超過一個氨基的藥學活性劑可引起與聚丙烯酸聚合物的另外的交聯，導致用于所需應用的凝膠太粘稠。本發明的藥用組合物可用下面的方法制備只需將藥學活性劑加入到聚乙二醇和任選有機溶劑中，如果存在的話(在最終藥用組合物中通常需要所述溶劑量的約90％)，攪拌所得混合物直至藥學活性劑溶解。可同時和/或依次加入一種或多種任選的添加劑，攪拌混合物直至添加成分溶解。然后可加入聚丙烯酸聚合物接著加入另外的溶劑，以提供藥學活性劑在藥用組合物中的所需濃度。任選地，在加入聚丙烯酸聚合物前將溶劑加熱至約40℃。一旦所有所需成分加入后，所得溶液可被勻漿化，如約1-約10分鐘，以形成均勻藥用組合物。不想被理論束縛，據信較長的勻漿化時間和較高的勻漿化速度會導致藥用組合物的粘度降低。勻漿化之后，將所得組合物靜置直至形成凝膠。但是，本領域中熟練技術人員很容易認識到可能對上述制備本發明藥用組合物的方法進行修改，例如，可改變向溶劑中加入成分的次序。
4.4藥學活性劑在一個實施方案中，所述藥學活性劑以該藥學活性劑的藥學可接受鹽的形式存在。在另一實施方案中，所述藥學活性劑為兩性離子。在另一實施方案中，所述藥學活性劑為堿性化合物。在另一實施方案中，所述藥學活性劑為酸性化合物。在另一實施方案中，所述藥學活性劑為中性化合物。藥用組合物中藥學活性劑的量通常為該藥用組合物的約0.01-約5wt％。在另一實施方案中，藥用組合物中藥學活性劑的量為藥用組合物的約0.05-約5wt％。在另一實施方案中，藥用組合物中藥學活性劑的量為藥用組合物的約0.1-約3wt％。在另一實施方案中，藥用組合物中藥學活性劑的量為藥用組合物的約0.3-約2wt％。在另一實施方案中，藥用組合物中藥學活性劑的量為藥用組合物的約0.5-約4wt％。在一個實施方案中，藥用組合物中藥學活性劑的量為藥用組合物的約1-約5wt％。在一個實施方案中，藥用組合物中藥學活性劑的量為藥用組合物的約0.2-約2.5wt％。在另一實施方案中，藥用組合物中藥學活性劑的量為藥用組合物的約0.05-約1.5wt％。在另一實施方案中，藥用組合物中藥學活性劑的量為藥用組合物的約0.01-約1wt％。但是，本領域中普通技術人員會認識到本發明藥用組合物中的藥學活性劑可在很大范圍內變化，這取決于所述藥用組合物中存在的藥學活性劑和其它成分。可用作本發明組合物活性藥物成分的活性藥物的實例包括但不限于α-腎上腺素能激動劑、β-腎上腺素能激動劑、α-腎上腺素能阻滯劑、β-腎上腺素能阻滯劑、醛糖還原酶抑制劑、合成代謝藥(anabolics)、鎮痛藥(麻醉藥和非麻醉藥)、雄激素、麻醉劑、減食欲劑、驅蟲藥(如絳蟲、線蟲、盤尾絲蟲、血吸蟲等)、抗過敏藥、抗阿米巴蟲藥、抗雄激素藥、抗心絞痛藥、抗心律不齊藥、抗動脈硬化藥、抗關節炎藥、抗生素和其它抗菌藥物、抗膽堿能藥物、抗驚厥劑、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、止瀉藥、抗利尿劑、抗雌激素藥、抗真菌藥、抗酵母藥、抗青光眼藥、抗促性腺激素藥、抗痛風藥、抗組胺藥、抗高脂蛋白血癥藥、抗高血壓藥、抗甲狀腺機能亢進藥、抗肥大藥、抗低血壓藥、抗甲狀腺機能減退藥、抗炎藥、抗瘧藥、抗微生物藥、抗偏頭痛藥、抗惡心藥、抗腫瘤藥、抗氧化劑、抗寄生蟲藥、抗帕金森綜合征藥、抗嗜鉻細胞瘤藥、抗肺炎藥、抗增殖藥、抗原生動物藥(如利什曼原蟲、毛滴蟲、錐蟲等)、止癢劑、抗牛皮癬藥、精神抑制劑、解熱藥、抗風濕藥、抗佝僂病藥、抗皮脂溢藥、防腐劑、解痙藥、抗血栓形成藥、鎮咳藥、抗潰瘍藥、抗尿石藥、抗蛇毒血清、抗病毒藥、抗焦慮藥、苯二氮卓類拮抗劑、支氣管擴張劑、鈣通道阻滯劑、鈣調節劑、強心劑、螯合劑、化療藥物、縮膽囊素拮抗劑、膽石溶解劑、促膽汁分泌劑、膽堿能藥物、膽堿酯酶抑制劑、膽堿酯酶復活藥、中樞神經系統興奮藥、解充血藥、利尿劑、多巴胺受體激動劑、治療或預防疼痛的藥物、殺體外寄生蟲藥、酶、酶誘導劑、雌激素、胃液分泌抑制劑、糖皮質激素、促性腺物質、促性腺激素、生長激素、生長激素釋放因子、生長刺激物質、溶血藥、肝素激動劑、護肝藥、安眠藥、免疫增強藥、免疫調節劑、免疫抑制劑、泌乳刺激激素、LH-RH刺激激動劑、抗脂肪肝藥、紅斑狼瘡抑制劑、鹽皮質激素、縮瞳藥、單胺氧化酶抑制劑、粘液溶解藥、肌松藥、麻醉藥拮抗劑、神經保護劑、neotropics、卵巢激素、催產藥、胃蛋白酶抑制劑、蠕動刺激劑、孕激素、泌乳素抑制劑、前列腺素(protoglandins)、前列腺素類似物、蛋白酶抑制劑、呼吸興奮藥、硬化劑、鎮靜藥、甾體類化合物s、溶栓劑、促甲狀腺激素、穿透促進劑、促尿酸排除劑、血管收縮藥、血管擴張藥(如大腦、冠狀、外周血管等)、血管保護劑、維生素、維生素源提取物、療創藥(包括但不限于美國專利No.5,719,197中列出的藥物，其整個公開通過引用結合到本文中)及其組合物。可在如美國專利No.6,221,383中發現其它另外的或可替代的藥學活性劑，其整個公開通過引用結合到本文中。在一個實施方案中，所述藥學活性劑包含抗菌藥。在另一實施方案中，所述藥學活性劑包含抗真菌藥。在另一實施方案中，所述藥學活性劑包含抗寄生蟲藥。在另一實施方案中，所述藥學活性劑包含抗病毒藥。在另一實施方案中，所述藥學活性劑包含抗酵母藥。在另一實施方案中，所述藥學活性劑包含甾體類化合物。在另一實施方案中，所述藥學活性劑包含抗炎藥。有效抗菌藥的實例包括但不限于β-內酰胺類抗生素如青霉素類、阿莫西林、氨芐西林；和頭孢菌素類；大環內酯類抗生素如竹桃霉素和紅霉素；四環素類如四環素、土霉素和金霉素；普魯卡因青霉素G；喹諾酮類如恩氟沙星、萘啶酸和諾氟沙星；磺胺類藥物；氯霉素；氟苯尼考；甲砜霉素，氨基糖甙類如妥布霉素，鏈霉素，卡那霉素和慶大霉素；核苷類抗生素如多氧霉素B；放線菌紫素；桿菌肽；克念菌素A；頭孢噻呋；克林霉素；環己酰亞胺；環絲氨酸；磷霉素；灰黃霉素；甲硝唑；莫能星；新生霉素；利福平；鏈絲菌素；四抗菌素；替米考星；泰樂菌素；放線菌素D；阿霉素；博來霉素B2；糖脂類如默諾霉素A；絲裂霉素C；野艽霉素；纈氨霉素；和萬古霉素；(參見，如Bradford P.Smith，Large Animal InternalMedicine，2nd edn.，Mosby，St.Louis，1996，p.644和S.Birchard and R.Sherding，Saunders Manual of Small Animal Practice，W.B.SaundersCompany，Philadelphia，1994，p.739)。有效抗真菌藥的實例包括但不限于兩性霉素B、克霉唑、酮康唑、咪康唑、5-氟胞嘧啶、恩康唑、依曲康唑、噻苯達唑和碘化物(參見，如Bradford P.Smith，Large Animal Internal Medicine，2ndedn.，Mosby，St.Louis，1996，p.576和S.Birchard and R.Sherding，Saunders Manual of Small Animal Practice，W.B.Saunders Company，Philadelphia，1994，p.576)。有效抗病毒藥的實例包括但不限于干擾素(參見，如Bradford P.Smith，Large Animal Internal Medicine，2nd edn.，Mosby，St.Louis，1996，p.646)。有效抗酵母藥的實例包括但不限于氨基糖甙類如妥布霉素、鏈霉素、卡那霉素和慶大霉素。有效抗寄生蟲藥的實例包括但不限于硝唑尼特(NTA)；苯并咪唑類如噻苯達唑、芬苯達唑、甲苯達唑、奧芬達唑、奧苯達唑、阿苯達唑、帕苯達唑和非班太爾；四氫吡啶類如莫侖太爾酒石酸鹽/雙羥萘酸噻嘧啶；左旋咪唑、有機磷酸鹽類如哈洛克酮、蠅毒磷、敵百蟲和敵敵畏；哌嗪鹽類；伊維菌素；和吩噻嗪(參見，如BradfordP.Smith，Large Animal Internal Medicine，2nd edn.，Mosby，St.Louis，1996，p.1688)。有效抗炎藥的實例包括但不限于甾體類化合物如倍他米松；皮質激素類如地塞米松；抗組胺類；非甾體類抗炎藥如雙氯芬酸、阿司匹林、氟尼辛葡胺、保泰松和布洛芬(參見，如Bradford P.Smith，Large Animal Internal Medicine，2nd edn.，Mosby，St.Louis，1996，p.645)。在一個實施方案中，在單個藥用組合物中可有多種藥學活性劑。在另一實施方案中，所述藥學活性劑包含抗菌藥、抗真菌藥和甾體類化合物的組合。本領域中熟練技術人員知道這些藥學活性劑的有效量。本領域熟練技術人員可熟練地確定每種藥學活性劑的最佳有效量的范圍。在本發明的一個實施方案中，當給予動物多種藥學活性劑時，每種藥學活性劑的有效量要小于未給予其它藥學活性劑時其有效量。在這種情況下，不想被理論束縛，據信多種藥學活性劑在治療或預防病癥(如細菌感染)中起協同作用。在一個實施方案中，所述藥學活性劑包含妥布霉素。在另一實施方案中，所述藥學活性劑包含妥布霉素癸酸脂肪酸鹽(decanoic fatty acid salt)。在另一實施方案中，所述藥學活性劑包含妥布霉素油酸脂肪酸鹽(oleic fatty acid salt)。在另一實施方案中，所述藥學活性劑包含妥布霉素乙酸鹽。在另一實施方案中，所述藥學活性劑包含特比萘芬。在另一實施方案中，所述藥學活性劑包含特比萘芬癸酸脂肪酸鹽。在另一實施方案中，所述藥學活性劑包含特比萘芬油酸脂肪酸鹽。在另一實施方案中，所述藥學活性劑包含特比萘芬乙酸鹽。在另一實施方案中，所述藥學活性劑包含倍他米松。在另一實施方案中，所述藥學活性劑包含乙酸倍他米松。在另一實施方案中，所述藥學活性劑包含氟苯尼考。在另一實施方案中，所述藥學活性劑包含甲砜霉素。在另一實施方案中，所述藥學活性劑包含氯霉素。在另一實施方案中，所述藥學活性劑包含慶大霉素。在另一實施方案中，所述藥學活性劑包含克霉唑。在另一實施方案中，所述藥學活性劑包含替米考星。在另一實施方案中，所述藥學活性劑包含四環素化合物。在另一實施方案中，所述藥學活性劑包含酮康唑。在另一實施方案中，所述藥學活性劑包含雙氯芬酸。在另一實施方案中，所述藥學活性劑包含氟尼辛。在另一實施方案中，所述藥學活性劑包含卡洛芬。在另一實施方案中，所述藥學活性劑包含頭孢菌素。在另一實施方案中，所述藥學活性劑包含妥布霉素或其藥學可接受鹽、特比萘芬或其藥學可接受鹽和倍他米松或其藥學可接受酯的組合。在另一實施方案中，所述藥學活性劑包含妥布霉素癸酸脂肪酸鹽、特比萘芬癸酸脂肪酸鹽和倍他米松或其藥學可接受酯的組合。在另一實施方案中，所述藥學活性劑包含約0.5-約3wt％妥布霉素癸酸脂肪酸鹽、約0.5-約3wt％特比萘芬癸酸脂肪酸鹽和約0.01-約0.5wt％倍他米松或其藥學可接受酯。在另一實施方案中，所述藥學活性劑包含約1wt妥布霉素癸酸脂肪酸鹽、約1wt％特比萘芬癸酸脂肪酸鹽和約0.1wt％倍他米松或其藥學可接受酯。在另一實施方案中，所述藥學活性劑包含氟苯尼考或其藥學可接受酯、特比萘芬或其藥學可接受鹽和倍他米松或其藥學可接受酯的組合。在另一實施方案中，所述藥學活性劑包含氟苯尼考或其藥學可接受酯、特比萘芬油酸脂肪酸鹽和倍他米松或其藥學可接受酯的組合。在另一實施方案中，所述藥學活性劑包含約0.5-約3wt％氟苯尼考或其藥學可接受酯、約0.5-約3wt％特比萘芬油酸脂肪酸鹽和約0.01-約0.5wt％倍他米松或其藥學可接受酯。在另一實施方案中，所述藥學活性劑包含約1wt％氟苯尼考或其藥學可接受酯、約1wt％特比萘芬油酸脂肪酸鹽和約0.1wt％倍他米松或其藥學可接受酯。在另一實施方案中，所述藥學活性劑包含慶大霉素或其藥學可接受鹽、克霉唑或其藥學可接受鹽和倍他米松或其藥學可接受酯。在另一實施方案中，所述藥學活性劑包含約0.5-約3wt％慶大霉素或其藥學可接受鹽、約0.5-約3wt％克霉唑或其藥學可接受鹽和約0.01-約0.5wt％倍他米松或其藥學可接受酯。在另一實施方案中，所述藥學活性劑包含約1wt％慶大霉素或其藥學可接受鹽、約1wt％克霉唑或其藥學可接受鹽和約0.1wt％倍他米松或其藥學可接受酯。在一個實施方案中，通過將所述胺部分轉化為其相反離子為脂肪酸部分的銨陽離子，具有胺部分的藥學活性劑在本發明的藥用組合物中以脂肪酸鹽(″FAS″)形式存在，如在國際公開No.WO03/034988 A2中所描述，其整個公開通過引用結合到本文中。不想被理論束縛，據信藥學活性劑的FAS可提供附加的藥學活性劑緩-或控-釋(如反映在隨時間推移更穩定的血藥濃度上)。不想被理論束縛，據信當采用藥學活性劑的FAS時所獲得的附加的藥學活性劑緩-或控-釋是因為藥學活性劑的FAS比藥學活性劑本身或藥學活性劑的其它非脂肪酸鹽在水中的溶解度小，并因此被動物吸收得更緩慢。
4.5任選藥用組合物添加劑如果需要，本發明的藥用組合物可任選包含合適量的藥學可接受防腐劑以提供對抗微生物生長的另外的保護。用于本發明藥用組合物的防腐劑的實例包括但不限于山梨酸鉀、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸及其鹽、其它對羥基苯甲酸酯如對羥基苯甲酸丁酯、醇類如乙基或芐基醇、酚類化合物如苯酚或季胺化化物如苯扎氯銨類(如芐索氯銨)。在一個實施方案中，任何加入到本發明藥用組合物中的添加成分為被FDA指定為GRAS(公認為安全的)供動物使用或消耗。在另一實施方案中，任何加入到本發明藥用組合物中的添加成分為被FDA指定為GRAS供人使用或消耗。在一個實施方案中，當給予動物時，任何添加到本發明藥用組合物中的添加成分為無菌的。
4.6藥用組合物在一個實施方案中，所述藥用組合物在約25℃的粘度為大于約1,000cps。在另一實施方案中，所述藥用組合物在約25℃的粘度為大于約2,000cps。在另一實施方案中，所述藥用組合物在約25℃的粘度為大于約5,000cps。在另一實施方案中，所述藥用組合物在約25℃的粘度為大于約10,000cps。在另一實施方案中，所述藥用組合物在約25℃的粘度為大于約15,000cps。在另一實施方案中，所述藥用組合物在約25℃的粘度為大于約20,000cps。在另一實施方案中，所述藥用組合物在約25℃的粘度為大于約25,000。通常，所述藥用組合物在約25℃的粘度為小于約100,000cps。在一個實施方案中，所述藥用組合物在約25℃的粘度為小于約75,000cps。在另一實施方案中，所述藥用組合物在約25℃的粘度范圍為約1,000cps-約100,000cps。在另一實施方案中，所述藥用組合物在約25℃的粘度范圍為約2,000cps-約100,000cps。在另一實施方案中，所述藥用組合物在約25℃的粘度范圍為約5,000cps-約100,000cps。在另一實施方案中，所述藥用組合物在約25℃的粘度范圍為約10,000cps-約100,000cps。在另一實施方案中，所述藥用組合物在約25℃的粘度范圍為約20,000cps-約100,000cps。在另一實施方案中，所述藥用組合物在約25℃的粘度范圍為約25,000cps-約100,000cps。在另一實施方案中，所述藥用組合物在約25℃的粘度范圍為約2,000cps-約75,000cps。在另一實施方案中，所述藥用組合物在約25℃的粘度范圍為約5,000cps-約75,000cps。在另一實施方案中，所述藥用組合物在約25℃的粘度范圍為約10,000cps-約75,000cps。在另一實施方案中，所述藥用組合物在約25℃的粘度范圍為約20,000cps-約75,000cps。在另一實施方案中，所述藥用組合物在約25℃的粘度范圍為約25,000cps-約75,000cps。在另一實施方案中，所述藥用組合物在約25℃的粘度范圍為約1,000cps-約25,000cps。在另一實施方案中，所述藥用組合物在約25℃的粘度范圍為約2,000cps-約25,000cps。在另一實施方案中，所述藥用組合物在約25℃的粘度范圍為約5,000cps-約25,000cps。在另一實施方案中，所述藥用組合物在約25℃的粘度范圍為約2,000cps-約18,000cps。在另一實施方案中，所述藥用組合物在約25℃的粘度范圍為約5,000cps-約18,000cps。用Brookfield DV-E viscometer(購自Brookfield ofMiddleboro，MA)測定粘度。在一個實施方案中，所述藥用組合物基本上不含水。基本上不含水的藥用組合物的優勢為它們不促進細菌生長。因此，在基本上不含水的藥用組合物中通常不必包含防腐劑。但是，在一些實施方案中，所述非水性藥用組合物包含防腐劑。在一個實施方案中，所述藥用組合物包含羥丙基甲基纖維素、甘油、環亞甲基甘油醚、妥布霉素或其藥學可接受鹽、特比萘芬或其藥學可接受鹽和倍他米松或其藥學可接受酯。在另一實施方案中，所述藥用組合物包含羥丙基甲基纖維素、甘油、環亞甲基甘油醚、妥布霉素癸酸脂肪酸鹽、特比萘芬癸酸脂肪酸鹽和倍他米松或其藥學可接受酯。在另一實施方案中，所述藥用組合物包含約0.2-約7wt％羥丙基甲基纖維素、約3-約20wt％甘油、約65-約86wt％環亞甲基甘油醚、約0.5-約3wt％妥布霉素癸酸脂肪酸鹽、約0.5-約3wt％特比萘芬癸酸脂肪酸鹽和約0.01-約0.5wt％倍他米松或其藥學可接受酯。在另一實施方案中，所述藥用組合物包含約4wt％羥丙基甲基纖維素、約9-約10wt％甘油、約78-約85wt％環亞甲基甘油醚、約1wt％妥布霉素癸酸脂肪酸鹽、約1wt％特比萘芬癸酸脂肪酸鹽和約0.1wt％倍他米松或其藥學可接受酯。在另一實施方案中，所述藥用組合物包含羥丙基甲基纖維素、甘油、環亞甲基甘油醚、妥布霉素或其藥學可接受鹽、特比萘芬或其藥學可接受鹽、倍他米松或其藥學可接受鹽和芐索氯銨。在另一實施方案中，所述藥用組合物包含羥丙基甲基纖維素、甘油、環亞甲基甘油醚、妥布霉素癸酸脂肪酸鹽、特比萘芬癸酸脂肪酸鹽、倍他米松或其藥學可接受酯和芐索氯銨。在另一實施方案中，所述藥用組合物包含約0.2-約7wt％羥丙基甲基纖維素、約3-約20wt％甘油、約65-約86wt％環亞甲基甘油醚、約0.5-約3wt％妥布霉素癸酸脂肪酸鹽、約0.5-約3wt％特比萘芬癸酸脂肪酸鹽、約0.01-約0.5wt％倍他米松或其藥學可接受酯和約0.005-約0.1wt％芐索氯銨。在另一實施方案中，所述藥用組合物包含約4wt％羥丙基甲基纖維素、約9-約10wt％甘油、約78-約85wt％環亞甲基甘油醚、約1wt％妥布霉素癸酸脂肪酸鹽、約1wt％特比萘芬癸酸脂肪酸鹽、約0.1wt％倍他米松或其藥學可接受酯和約0.02wt％芐索氯銨。在一個實施方案中，所述藥用組合物包含聚丙烯酸，甘油，聚乙二醇，氟苯尼考或其藥學可接受酯、特比萘芬或其藥學可接受鹽和倍他米松或其藥學可接受酯。在另一實施方案中，所述藥用組合物包含交聯聚丙烯酸、甘油、平均分子量為約400g/mol的聚乙二醇、氟苯尼考或其藥學可接受酯、特比萘芬油酸脂肪酸鹽和倍他米松或其藥學可接受酯。在另一實施方案中，所述藥用組合物包含約0.1-約5wt％交聯聚丙烯酸、約5-約30wt％甘油、約60-約93wt％平均分子量為約400g/mol的聚乙二醇、約0.5-約3wt％氟苯尼考或其藥學可接受酯、約0.5-約3wt％特比萘芬油酸脂肪酸鹽和約0.01-約0.5wt％倍他米松或其藥學可接受酯。在另一實施方案中，所述藥用組合物包含約0.5wt％交聯聚丙烯酸、約19-約20wt％甘油、約73-約79wt％平均分子量為約400g/mol的聚乙二醇、約1wt％氟苯尼考或其藥學可接受酯、約1wt％特比萘芬油酸脂肪酸鹽和約0.1wt％倍他米松或其藥學可接受酯。在一個實施方案中，所述藥用組合物包含聚丙烯酸、甘油、聚乙二醇、氟苯尼考或其藥學可接受酯、特比萘芬或其藥學可接受鹽、倍他米松或其藥學可接受酯和芐索氯銨。在另一實施方案中，所述藥用組合物包含交聯聚丙烯酸、甘油、平均分子量為約400g/mol的聚乙二醇、氟苯尼考或其藥學可接受酯、特比萘芬油酸脂肪酸鹽、倍他米松或其藥學可接受酯和芐索氯銨。在另一實施方案中，所述藥用組合物包含約0.1-約5wt％交聯聚丙烯酸、約5-約30wt％甘油、約60-約93wt％平均分子量為約400g/mol的聚乙二醇、約0.5-約3wt％氟苯尼考或其藥學可接受酯、約0.5-約3wt％特比萘芬油酸脂肪酸鹽、約0.01-約0.5wt％倍他米松或其藥學可接受酯和約0.005-約0.1wt％芐索氯銨。在另一實施方案中，所述藥用組合物包含約0.5wt％交聯的聚丙烯酸、約19-約20wt％甘油、約73-約79wt％平均分子量為約400g/mol的聚乙二醇、約1wt％氟苯尼考或其藥學可接受酯、約1wt％特比萘芬油酸脂肪酸鹽、約0.1wt％倍他米松或其藥學可接受酯和約0.02wt％芐索氯銨。在一個實施方案中，所述藥用組合物包含羥丙基甲基纖維素，甘油，環亞甲基甘油醚，慶大霉素或其藥學可接受鹽、克霉唑或其藥學可接受鹽和倍他米松或其藥學可接受酯。在另一實施方案中，所述藥用組合物包含羥丙基甲基纖維素、甘油、環亞甲基甘油醚、慶大霉素癸酸脂肪酸鹽、克霉唑癸酸脂肪酸鹽和倍他米松或其藥學可接受酯。在另一實施方案中，所述藥用組合物包含約0.2-約7wt％羥丙基甲基纖維素、約3-約20wt％甘油、約65-約86wt％環亞甲基甘油醚、約0.5-約3wt％慶大霉素癸酸脂肪酸鹽、約0.5-約3wt％克霉唑癸酸脂肪酸鹽和約0.01-約0.5wt％倍他米松或其藥學可接受酯。在另一實施方案中，所述藥用組合物包含約4wt％羥丙基甲基纖維素、約9-約10wt％甘油、約78-約85wt％環亞甲基甘油醚、約1wt％慶大霉素癸酸脂肪酸鹽、約1wt％克霉唑癸酸脂肪酸鹽和約0.1wt％倍他米松或其藥學可接受酯。在另一實施方案中，所述藥用組合物包含羥丙基甲基纖維素、甘油、環亞甲基甘油醚、慶大霉素或其藥學可接受鹽、克霉唑或其藥學可接受鹽、倍他米松或其藥學可接受鹽和芐索氯銨。在另一實施方案中，所述藥用組合物包含羥丙基甲基纖維素、甘油、環亞甲基甘油醚、慶大霉素癸酸脂肪酸鹽、克霉唑癸酸脂肪酸鹽、倍他米松或其藥學可接受酯和芐索氯銨。在另一實施方案中，所述藥用組合物包含約0.2-約7wt％羥丙基甲基纖維素、約3-約20wt％甘油、約65-約86wt％環亞甲基甘油醚、約0.5-約3wt％慶大霉素癸酸脂肪酸鹽、約0.5-約3wt％克霉唑癸酸脂肪酸鹽、約0.01-約0.5wt％倍他米松或其藥學可接受酯和約0.005-約0.1wt％芐索氯銨。在另一實施方案中，所述藥用組合物包含約4wt％羥丙基甲基纖維素、約9-約10wt％甘油、約78-約85wt％環亞甲基甘油醚、約1wt％慶大霉素癸酸脂肪酸鹽、約1wt％克霉唑癸酸脂肪酸鹽、約0.1wt％倍他米松或其藥學可接受酯和約0.02wt％芐索氯銨。
4.7治療或預防動物病癥的方法在一個實施方案中，治療或預防動物病癥的方法包括通過耳部應用本發明的藥用組合物給予需要其的動物治療有效量的藥學活性劑。在一個實施方案中，治療或預防動物病癥的方法包括通過眼部應用本發明的藥用組合物給予需要其的動物治療有效量的藥學活性劑。在一個實施方案中，治療或預防動物病癥的方法包括通過局部應用本發明的藥用組合物給予需要其的動物治療有效量的藥學活性劑。本發明的藥用組合物還可口服給藥。為了使藥用組合物口服給藥，所述藥用組合物可被裝入膠囊如硬膠囊或軟膠囊中，將膠囊經口給予動物。用于本發明的合適的膠囊為Shionogi Qualicaps(購自Shionogi & Co.，Ltd of Osaka，Japan)。口服劑型可被設計為在胃中立即或幾乎立即釋放藥用活性化合物，或在胃中提供藥用活性化合物的緩釋。口服劑型還可被設計為在腸中立即或幾乎立即釋放藥用活性化合物，或在腸中提供藥用活性化合物的緩釋。為了延遲藥用活性化合物的釋放直至其進入腸中，膠囊被包上腸溶衣。通常腸溶衣為pH敏感性聚合物如EudragitL-100(購自DeGussa AG ofFrankfurt，Germany)。可改變藥用活性化合物的釋放速率，例如，通過改變藥用組合物中聚合物的量、聚合物的交聯程度和藥用組合物中的溶劑。本發明的藥用組合物為粘稠的組合物。包含藥物的粘稠組合物在治療或預防動物病癥方面比不太粘稠(較稀的)液體組合物具有優勢。例如，在局部應用、耳部應用和眼部應用時，特別是獸用時，較稀的液體制劑比更粘稠(較稠)的制劑更容易從給藥靶部位洗去或擦去。對于治療如微生物感染的病癥，特別是在非人類動物中，較稠藥用組合物的優勢包括可在靶部位較長時間保持藥學活性劑如抗生素的存在。本發明的藥用組合物特別用于獸藥，尤其是耳部應用。例如，當治療或預防小動物的耳部微生物感染時，如貓和狗，給予的藥用組合物的量通常為約0.5mL每只耳朵。但是，可給予較大的動物較大的量。與市售藥用組合物相比，本發明的藥用組合物在獸藥方面具有優勢，尤其是耳部應用。例如，當用市售藥用組合物治療或預防動物的耳部微生物感染時，動物通常搖頭并將該組合物從靶感染部位弄出(經常完全弄出耳朵)。這種情況很容易在市售抗生素組合物上發生，因為它們具有較低的粘度。但是，具有較高粘度的本發明藥用組合物不容易被弄出，因此使得它們可更有效地將藥學活性劑遞送到靶感染部位，并在感染部位存在較長的時間以提供藥學活性劑控制-或緩釋。本發明的藥用組合物的優越之處在于其比市售藥用組合物具有更少的用藥頻率。通常只要兩劑或一劑的本發明的藥用組合物即可有效治療或預防動物的微生物感染。相反，市售藥用組合物通常需要更多劑。例如，OTOM AX(購自Schering-Plough AnimalHealth of Union NJ)需要每天2劑給藥7天。另外，本發明的藥用組合物通常比水性或半水性制劑更具親脂性。不想被理論束縛，據信本發明的藥用組合物的增強的親脂性使得它們比水性或半水性制劑更有效，特別是在治療或預防動物耳部感染時，因為本發明的藥用組合物與動物耳部的高度親脂性環境更相容。本發明的藥用組合物還能很好地粘附于皮膚，因此可用于局部應用。本發明的藥用組合物可使藥學活性劑以藥學有效量控或緩釋長達約15天甚至更久。在一個實施方案中，本發明的藥用組合物使藥學活性劑以藥學有效量控或緩釋至少約4-約15天.在另一實施方案中，本發明的藥用組合物使藥學活性劑以藥學有效量控或緩釋至少約4-約10天.在另一實施方案中，本發明的藥用組合物使藥學活性劑以藥學有效量控或緩釋至少約1周.在一個實施方案中，所述動物為非人類動物。在另一實施方案中，所述動物為人類。在另一實施方案中，所述動物為貓。在另一實施方案中，所述動物為狗。在另一實施方案中，所述動物為奶牛。在另一實施方案中，所述動物為豬。在另一實施方案中，所述動物為綿羊。在另一實施方案中，所述動物為馬。在優選的實施方案中，本發明的藥用組合物，通過提供藥學活性劑的控或緩釋，可降低毒性，特別是對小動物如貓和狗。因此，本發明的藥用組合物比常規立即釋放制劑具有更好的治療特性。包括通過局部、耳部或眼部應用本發明藥用組合物將藥學活性劑給予動物的方法允許所給予動物的藥學活性劑可能對被治療的動物具有潛在的毒性甚至導致死亡(如果以目前的劑型給藥的話)。通過方便地提供藥學活性劑的控或緩釋，本發明的藥用組合物可以更少的頻率給藥，因此比給予藥學活性劑的常規方式更容易使用、更方便且更劃算(cost effective)。有效治療或預防病癥如細菌感染的藥學活性劑的量可由標準臨床技術確定。另外，可任選用體外或體內測定來幫助確定最佳劑量范圍。所用的準確劑量還取決于給藥途徑、病癥的嚴重性和被治療的動物，可根據開業醫生的判斷和/或每個動物的情況而定。但是，合適的有效劑量范圍通常為約0.1mg/kg體重-約100mg/kg體重，優選約1mg/kg體重-約50mg/kg體重，更優選約2mg/kg體重-約30mg/kg體重，例如為約5mg/kg體重-約100mg/kg體重。部位描述的有效劑量是指所有給予的藥學活性劑的總量；即如果給予多于一種藥學活性劑，所述有效劑量相當于給藥總量。通常，局部組合物為約每天一次-約每周一次給藥直至病癥減輕。在一個實施方案中，所述局部組合物為每天給藥一次直至病癥減輕。在另一實施方案中，所述局部組合物為每周給藥一次直至病癥減輕。在另一實施方案中，所述局部應用持續約4周。在另一實施方案中，所述局部應用持續約3周。在另一實施方案中，所述局部應用持續約2周。在另一實施方案中，所述局部應用持續約1周。在一個實施方案中，約每7天給予一份有效劑量直至癥狀減輕。在另一實施方案中，約每7天給予一份有效劑量，持續約4周。在另一實施方案中，約每7天給予一份有效劑量，持續約2周。在另一實施方案中，給予單個有效劑量。在另一實施方案中，約24小時分開給予2份有效劑量。在另一實施方案中，約48小時分開給予2份有效劑量。在另一實施方案中，約每24小時給予一份有效劑量直至癥狀減輕。在另一實施方案中，約每12小時給予一份有效劑量直至病癥減輕。在另一實施方案中，約每24小時給予一份有效劑量，持續約4周。在另一實施方案中，約每12小時給予一份有效劑量，持續約4周。在另一實施方案中，約每24小時給予一份有效劑量，持續約2周。在另一實施方案中，約每12小時給予一份有效劑量，持續約2周。在另一實施方案中，約每24小時給予一份有效劑量，持續約1周。在另一實施方案中，約每12小時給予一份有效劑量，持續約1周。在另一實施方案中，約每7天給予一份有效劑量，持續約2周。在另一實施方案中，每天給予一次有效劑量直至病癥減輕。總劑量可任選被分為日劑量和/或約2-約4份單個劑量。在一個實施方案中，所述病癥為細菌感染。可用本發明的藥用組合物治療的代表性的細菌感染包括但不限于由巴斯德氏菌屬(Pasteurella)、嗜血桿菌屬(Haemophilus)、梭形桿菌屬(Fusobacterium)、摩拉克氏菌屬(Moraxella)、擬桿菌屬(Bacteroides)、氣單胞菌屬(Aeromonas)、埃希氏桿菌屬(Escherichia)、腸桿菌屬(Enterobacter)、克雷伯氏菌屬(Klebsiella)、沙門氏菌屬(Salmonella)、志賀氏菌屬(Shigella)、沙雷氏菌屬(Serratia)、脲原體屬(Ureaplasma)、衣原體屬(Chlamydia)、放線桿菌屬(Actinobacillus)、鏈球菌屬(Streptococcus)、愛德華氏菌屬(Edwardsiella)、葡萄球菌屬(Staphylococcus)、腸球菌屬(Enterococcus)、博德特氏菌屬(Bordetella)、變形菌(Proteus)、支原體屬(Mycoplasma)或曼氏桿菌屬(Mannheimia)的細菌引起的細菌感染。可用本發明的藥學活性劑治療的代表性的細菌感染包括但不限于由溶血性巴斯德氏菌(Pasteurella haemolytica)、出血敗血性巴斯德氏菌(Pasteurella multocida)、溶血性巴斯德氏菌(Pasteurellahaemolytica)、睡眠嗜血桿菌(Haemophilus somnus)、胸膜肺炎放線桿菌(Actinobacillus pleuropneumoniae)、釀膿放線菌(Actinomycespyogenes)、綠膿假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella Pneumonia)、埃希氏桿菌屬Faecalis(EscherichiaFaecalis)、大腸埃希菌(Escherichia Coli)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus Aureaus)、化膿性鏈球菌(Streptococcus Pyogenes)、枯草桿菌(Bacillus Subtilis)、鏈球菌(Streptococcus spp.)、葡萄球菌(Staphylococcus spp.)、摩拉克氏菌(Moraxella spp.)、沙門氏菌(Salmonella spp.)、擬桿菌(Bacteroides spp.)、產吲哚消化球菌(Peptococcus indolicus)、梭形桿菌(Fusobacterium spp.)、牛支原體(Mycoplasma bovis)、不等支原體(Mycoplasma dispar)、脲原體(Ureaplasma spp.)、衣原體(Chlamydia spp.)、蕈狀支原體(Mycoplasmamycoides)、綿羊肺炎支原體(Mycoplasma ovipneumonia)、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)、克雷伯氏菌屬(Klebsiella)沙門氏菌屬(salmonella)、志賀氏菌屬(Shigella)、變形菌屬(Proteus)腸桿菌屬(Enterobacter)、沙雷氏菌屬(Serratia)和支氣管敗血性博德特菌(Bordetella bronchoseptica)引起的細菌感染。不想被理論束縛，據信非水凝膠環境的存在或將藥學活性劑裝入膠囊可比在水性凝膠中(其最大載量據信僅為包含水性組合物的約0.3％重量)或使用脂質體的制劑(其最大載量據信僅為包含脂質體的組合物的約1％重量)具有更高的載量。實際上，包含均勻分散的藥學活性成分的藥用組合物已被制成包含本發明藥用組合物的至少約5％重量的藥用組合物。
4.8藥盒本發明包括可簡化向動物給予藥學活性劑的藥盒。本發明的典型的藥盒包含本發明藥用組合物的單位劑型。在一個實施方案中，所述單位劑型為包含本發明藥用組合物的可被方便地消毒的容器(如管形瓶、小藥袋、試管、注射器等)。藥盒還可包含指導使用藥學活性劑治療或預防病癥的標簽或印刷的說明書。在另一實施方案中，藥盒包含本發明藥用組合物的單位劑型和滴管、注射器或其它用于給予藥用組合物的涂敷器(applicator)。通常，藥盒的成分，如單位劑型和說明書包含在合適的包裝材料中。
5.實施例下面的實施例是為了幫助理解本發明而不應被解釋為對本文描述和要求保護的發明的限制。在本領域熟練技術人員的范圍內的本發明的這些變更，包括現在已知的或隨后發現的所有同等的取代，以及制劑中的改變或實驗設計中的較小變化，都應被認為是在本發明的范圍內。
實施例5.1本發明的聚合物-溶劑藥用組合物將約63g甘油和約523.3g穩定的環亞甲基甘油醚的混合物加入到空燒瓶中。在攪拌下向所得混合物中加入約5g妥布霉素、約5g特比萘芬、約12.7g癸酸、約0.5g乙酸倍他米松和約0.1g芐索氯銨防腐劑。在40℃下攪拌所得溶液，得到澄清溶液。然后向該澄清溶液中加入約20g HPMC(羥丙基甲基纖維素)，所得溶液用Omni International model GLH Homogenizer(購自Omni Internationalof Marietta，GA)在3000rpm勻漿化約3分鐘。所得均勻溶液在約20-25℃下在暗處靜置約12小時。所得凝膠包含約1wt％癸酸鹽形式的妥布霉素、約1wt％癸酸鹽形式的特比萘芬、約0.1wt％乙酸倍他米松和約0.02wt％芐索氯銨，在25℃下的粘度為約8,020cps。
實施例5.2本發明的聚合物-溶劑藥用組合物將約63g甘油、約5g妥布霉素、約3.75g特比萘芬、約3.2g油酸、約3.9g癸酸、約2g乙酸、約0.5g乙酸倍他米松和約0.1g芐索氯銨防腐劑在攪拌下在燒瓶中混合。加入穩定的環亞甲基甘油醚使總體積達到約500mL。然后將所得溶液在約40℃下聲處理約10分鐘，得到澄清溶液。然后將該澄清溶液冷卻至約20-25℃。該約500mL溶液的最終重量為約605g。然后將該溶液轉移至1L燒杯中，將其在約40℃的水浴中平衡。然后向該澄清溶液中加入約20g HPMC(羥丙基甲基纖維素)，將其用Omni International modelGLH Homogenizer(購自Omni International of Marietta，GA)在約3000rpm勻漿化約3-約5分鐘。所得均勻溶液在約40℃下靜置約5分鐘，在約40℃聲處理約5分鐘以從該溶液中除去所有可見泡泡，將其在約20-25℃下在暗處靜置約12小時，得到凝膠。所得凝膠包含約1wt％癸酸、油酸和乙酸鹽混合物形式的妥布霉素；約1wt％癸酸、油酸和乙酸鹽混合物形式的特比萘芬；約0.1wt％乙酸倍他米松；和約0.02wt％芐索氯銨；在25℃的粘度為約4,188cps。
實施例5.3本發明的聚合物-溶劑藥用組合物將約126g甘油、約5g氟苯尼考、約5g特比萘芬、約6.5g油酸、約0.5g乙酸倍他米松和約0.1g芐索氯銨防腐劑在燒瓶中混合。向該燒瓶中加入約430g聚乙二醇400(PEG 400)，將所得溶液在約43℃下攪拌約45分鐘，然后聲處理約5分鐘，得到澄清溶液。然后將該澄清溶液在約40℃的水浴中平衡，向溶液中加入約2.5gCARBOMERTM941(交聯的聚丙烯酸聚合物，購自Noveon，Inc.，ofCleveland，OH)。然后將該溶液用Omni International model GLHHomogenizer(購自Omni International of Marietta，GA)在約3000rpm下勻漿化約5分鐘，然后聲處理約5分鐘以從溶液中除去所有可見泡泡。將該溶液在約20-25℃下靜置約12小時，得到澄清凝膠。所得凝膠包含約1wt％氟苯尼考、約1wt％油酸鹽形式的特比萘芬、約0.1wt％乙酸倍他米松和約0.02wt％芐索氯銨，在25℃下的粘度為約2,002cps。
實施例5.4本發明的聚合物-溶劑藥用組合物將約50.4g甘油加入到第一個燒瓶中，加入足量的乳酸乙酯使體積達到約140mL。攪拌所得溶劑混合物并加熱至約40℃。向該溶劑混合物中加入約2.0g妥布霉素和約3.8g癸酸，將所得溶液攪拌至澄清。在第二個燒瓶中加入約2.0g特比萘芬和約2.88mL油酸，將所得混合物加熱至約40℃。向所得混合物中加入足量的乙酸乙酯使體積達到約60mL。向所得溶液中加入約200mg乙酸倍他米松和約40mg芐索氯銨，將該溶液在約40℃下攪拌直至澄清。然后將第一個燒瓶的內容物和第二個燒瓶的內容物混合并在約40℃下攪拌，在攪拌在向所得溶液中加入約7.0g HPMC。然后將所得溶液在約20-25℃下靜置約12小時，得到凝膠。所得凝膠包含約1wt％癸酸鹽和油酸鹽混合物形式的妥布霉素、約1wt％癸酸鹽和油酸鹽混合物形式的特比萘芬、約0.1wt％乙酸倍他米松和約0.02wt％芐索氯銨，在25℃的粘度為約7,170cps。
實施例5.5本發明的聚合物-溶劑藥用組合物在第一個燒瓶中加入約63.0g甘油，接著加入PEG 400(約398.2g)和油酸(約6.5g)，攪拌所得混合物并加熱至40℃。向該混合物中加入約5.0g特比萘芬、約5.0g氟苯尼考、約500mg乙酸倍他米松和約100mg芐索氯銨，在約40℃下攪拌所得溶液約1小時直至澄清。在50mL離心管中加入約12g PEG 400，接著加入約1.25g CARBOMERTM941(交聯的聚丙烯酸聚合物，購自Noveon，Inc.，ofCleveland，OH)。用渦旋攪拌器充分混合所得混合物，然后在攪拌下在約40℃與第一個燒瓶中的內容物混合。將向50mL離心管中加入約12g PEG 400，接著加入約1.25g CARBOMERTM941(交聯的聚丙烯酸聚合物，購自Noveon，Inc.，Cleveland，OH)，用渦旋攪拌器充分混合所得混合物，在攪拌下在約40℃將所得混合物加入到第一個燒瓶的內容物中的步驟再重復2次。然后在約40℃下攪拌第一個燒瓶的內容物約60分鐘。然后將第一個燒瓶中的內容物在約20-25℃下靜置約12小時，得到凝膠。所得凝膠包含約1wt％油酸鹽形式的特比萘芬、約1wt％氟苯尼考、約0.1wt％乙酸倍他米松和約0.02wt％芐索氯銨，在25℃的粘度為約35,480cps。
實施例5.6用本發明藥用組合物治療人類的真菌感染將實施例8.5的藥用組合物給予患腳氣(Athlete′s foot)的24歲男性的腳。給予該藥用組合物每周一次，持續3周。3周后，所述患者注意到真菌感染的癥狀消失，如減少了搔癢、發紅和炎癥。
實施例5.7藥用組合物的穩定性將如實施例8.1所述制備的藥用組合物在約40℃或約70℃的溫度下孵育達7天，以監測特比萘芬隨時間和溫度的降解。僅監測特比萘芬，因為已知特比萘芬為實施例8.1的藥用組合物中最不穩定的成分。在每個時間點用下面的HPLC程序檢測特比萘芬的濃度稱200mg的藥用組合物裝入100mL容量瓶，用50∶50的約pH2.4的約25mM磷酸鹽緩沖液混合物和約50∶50的甲醇∶乙腈混合物加至100mL，振搖約1分鐘。然后通過Acrodisc 25mm注射器式濾器(0.2μmUltipore尼龍膜)過濾約2mL所得溶液，將約10μL過濾的溶液注射入Phenomenex Luna，5m，C8 100A，250mm×4.6mm，分析HPLC柱。HPLC流速為約1mL/min，用約50％的約pH 2.4的約25mM的磷酸鹽緩沖液和約50％的約50∶50的甲醇∶乙腈混合物洗脫約40分鐘。該HPLC裝有UV檢測器。在約223nm處檢測特比萘芬。表1中提供了所述穩定性試驗的結果。
表1.實施例5.1的藥用組合物中特比萘芬的穩定性 表1中的數據表明實施例5.1的藥用組合物具有良好的穩定性。
實施例5.8臨床試驗給予耳部感染的幾只狗實施例5.1或5.5的藥用組合物。按照下面的實驗方案來評價本發明的藥用組合物的臨床效果。在第0天，由獸醫檢查耳部感染的狗，根據下面與外耳炎相關的體征對每只耳朵進行臨床評分疼痛、紅斑、分泌液、腫脹、氣味和潰瘍。采用下面的評分標準疼痛0＝無1＝輕度/中等觸診疼痛2＝嚴重當耳廓抬起時疼痛紅斑0＝無
1＝輕度/中等用耳鏡幾乎觀察不到明顯的可見紅色2＝嚴重延伸至耳廓的甜菜紅或櫻桃紅或紅斑分泌液0＝無1＝輕度/中等耳道中可見少量2＝嚴重延伸出耳道并可能結痂腫脹0＝無1＝輕度/中等(mild moderate)少許耳道閉塞2＝嚴重耳道完全閉塞氣味0＝無1＝輕度/中等當抬起耳廓時明顯惡臭2＝嚴重未抬起耳廓露出耳道即有明顯惡臭潰瘍0＝無1＝輕度/中等輕度磨損2＝嚴重可能出血的磨損結合疼痛、紅斑、分泌液、腫脹、氣味和潰瘍的分數，得到為0-12的總臨床評分，12分為最嚴重的外耳炎，0分為最輕的外耳炎。在第0天，還對狗進行物理檢查，將擦耳的藥簽進行細菌和酵母培養，第二根擦耳的藥簽用來制備滾動涂片(roll smear)以鑒定細菌和/或酵母。還用沒有抗微生物和抗炎活性的清洗液來清洗狗耳朵，將多余的溶液從耳朵中除去。然后對每只感染的耳朵給予約0.5mL實施例5.1或5.5的藥用組合物，并揉耳朵以分布藥用組合物。在第7()2天)，再用第0天所用的同樣的評分標準對每只耳朵進行臨床評分。在第7()2天)，再給予每只感染耳朵0.5mL與第0天給予的同樣的藥用組合物，揉耳朵以分布所述藥用組合物。在第14()2天)，再用第0天所用的同樣的評分標準對每只耳朵進行臨床評分。在試驗中使用兩種性別的、不同體重和生理狀態的不同品種的狗。所有的狗都至少8周大并大體健康。入選進入試驗的狗在第0天的最小總臨床評分為6，在最近一個月未接受全身或耳部抗微生物藥或抗炎藥物的治療，具有完整的鼓膜，在滾動涂片上可見細菌或酵母，未同時發生耳螨感染。下面的表II中提供了該試驗的結果。A組的狗用實施例5.1的藥用組合物治療，B組的狗用實施例5.5的藥用組合物治療。
表II
1A組的狗用實施例8.1的藥用組合物治療。
2B組的狗用實施例8.5的藥用組合物治療。表II中的數據清楚地表明本發明的藥用組合物可有效治療狗耳部微生物感染。本發明公開的特定實施方案是為了示例本發明的幾個方面，而不是將本發明限制于其范圍內，任何功能上同等的實施方案都在本發明的范圍內。實際上，除了本文已經描述和顯示的以外，本領域中熟練技術人員應明白本發明的各種修飾都在所附的權利要求的范圍內。引用了許多參考文獻，其整個公開通過引用結合到本文中。
權利要求
1.一種藥用組合物，所述組合物包含選自環亞甲基甘油醚、乳酸乙酯及其混合物的第一有機溶劑；羥丙基甲基纖維素；和藥學活性劑，其中所述藥用組合物為凝膠形式。
2.權利要求1的藥用組合物，其中所述藥用組合物基本上不含水。
3.權利要求1的藥用組合物，其中所述藥用組合物還包含選自甘油、丙二醇、聚乙二醇及其混合物的第二有機溶劑。
4.權利要求3的藥用組合物，其中第二有機溶劑包含甘油。
5.權利要求3的藥用組合物，其中第二有機溶劑包含丙二醇。
6.權利要求3的藥用組合物，其中第二有機溶劑包含聚乙二醇。
7.權利要求1的藥用組合物，其中所述藥學活性劑包含抗菌藥、抗真菌藥、抗寄生蟲藥、抗酵母藥、抗病毒藥、抗炎藥或其組合。
8.權利要求7的藥用組合物，其中所述藥學活性劑包含抗菌藥、抗真菌藥和甾體類化合物中的每一種。
9.權利要求8的藥用組合物，其中所述藥學活性劑包含妥布霉素或其藥學可接受鹽、特比萘芬或其藥學可接受鹽和倍他米松或其藥學可接受酯。
10.權利要求9的藥用組合物，其中所述妥布霉素或其藥學可接受鹽的量為約0.5-3wt％，特比萘芬或其藥學可接受鹽的量為約0.5-3wt％，且倍他米松或其藥學可接受酯的量為約0.01-0.5wt％。
11.權利要求8的藥用組合物，其中所述藥學活性劑包含氟苯尼考或其藥學可接受酯、特比萘芬或其藥學可接受鹽和倍他米松或其藥學可接受酯。
12.權利要求11的藥用組合物，其中所述氟苯尼考或其藥學可接受酯的量為約0.5-3wt％，特比萘芬或其藥學可接受鹽的量為約0.5-3wt％，且倍他米松或其藥學可接受酯的量為約0.01-0.5wt％。
13.權利要求8的藥用組合物，其中所述藥學活性劑包含慶大霉素或其藥學可接受鹽、克霉唑或其藥學可接受鹽和倍他米松或其藥學可接受酯。
14.權利要求9的藥用組合物，其中所述慶大霉素或其藥學可接受鹽的量為約0.5-3wt％，克霉唑或其藥學可接受鹽的量為約0.5-3wt％，且倍他米松或其藥學可接受酯的量為約0.01-0.5wt％。
15.一種藥用組合物，所述組合物包含聚乙二醇；聚丙烯酸聚合物；和藥學活性劑，其中所述藥用組合物為凝膠形式。
16.權利要求15的藥用組合物，其中所述藥用組合物基本上不含水。
17.權利要求15的藥用組合物，其中所述藥用組合物還包含選自甘油、丙二醇及其混合物的有機溶劑。
18.權利要求17的藥用組合物，其中所述有機溶劑包含甘油。
19.權利要求17的藥用組合物，其中所述有機溶劑包含丙二醇。
20.權利要求15的藥用組合物，其中所述藥學活性劑包含抗菌藥、抗真菌藥、抗寄生蟲藥、抗酵母藥、抗病毒藥、抗炎藥或其組合。
21.權利要求20的藥用組合物，其中所述藥學活性劑包含抗菌藥、抗真菌藥和甾體類化合物的組合。
22.權利要求21的藥用組合物，其中所述藥學活性劑包含氟苯尼考或其藥學可接受酯、特比萘芬或其藥學可接受鹽和倍他米松或其藥學可接受酯。
23.權利要求15的藥用組合物，其中所述聚乙二醇的平均分子量低于約500g/mol。
24.權利要求23的藥用組合物，其中所述聚乙二醇的平均分子量為約400g/mol。
25.權利要求15的藥用組合物，其中所述聚丙烯酸聚合物為交聯的。
26.權利要求15的藥用組合物，其中所述藥學活性劑包含妥布霉素或其藥學可接受鹽、特比萘芬或其藥學可接受鹽和倍他米松或其藥學可接受酯。
27.權利要求26的藥用組合物，其中所述妥布霉素或其藥學可接受鹽的量為約0.5-3wt％，特比萘芬或其藥學可接受鹽的量為約0.5-3wt％，且倍他米松或其藥學可接受酯的量為約0.01-0.5wt％。.
28.權利要求15的藥用組合物，其中所述藥學活性劑包含氟苯尼考或其藥學可接受酯、特比萘芬或其藥學可接受鹽和倍他米松或其藥學可接受酯。
29.權利要求28的藥用組合物，其中所述氟苯尼考或其藥學可接受酯的量為約0.5-3wt％，特比萘芬或其藥學可接受鹽的量為約0.5-3wt％，且倍他米松或其藥學可接受酯的量為約0.01-0.5wt％。
30.一種治療或預防動物病癥的方法，所述方法包括局部、耳部或眼部給予治療有效量的權利要求1的藥用組合物。
31.權利要求30的方法，其中所述動物為非人類動物。
32.一種治療或預防動物病癥的方法，所述方法包括局部、耳部或眼部給予治療有效量的權利要求15的藥用組合物。
33.權利要求32的方法，其中所述動物為非人類動物。
全文摘要
本發明涉及控釋或緩釋藥學活性劑的凝膠形式的藥用組合物，和通過給予需要其的動物所述藥用組合物來治療或預防動物的病癥的方法。所述藥用組合物能有效治療的一種特定類型的病癥為皮膚、耳朵或眼睛等的微生物感染，并特別適于獸用。
文檔編號A61K9/00GK101031283SQ200580028579
公開日2007年9月5日 申請日期2005年6月23日 優先權日2004年6月24日
發明者Y·V·S·N·墨菲 申請人:艾德克斯實驗室公司