涉及心力衰竭的組合物和方法

專利名稱：涉及心力衰竭的組合物和方法
技術領域：
本發明提供在需要治療的患者中(a)減少涉及心力衰竭的住院治療；(b)增加心力衰竭患者的左心室射血分數；(c)治療性功能障礙；(d)通過施用非甾體抗炎化合物治療心力衰竭患者的頭痛；(e)治療有高血壓史(但其當前診斷沒有高血壓)的心力衰竭患者；(f)改善基于明尼蘇達心力衰竭生活質量調查表的心力衰竭患者的生活質量；和(g)降低B型利鈉肽水平的方法，包括施用治療有效量的(i)至少一種肼苯噠嗪化合物或其藥學可接受的鹽，(ii)二硝酸異山梨醇酯和/或單硝酸異山梨醇酯，和(iii)任選地，用于所治療的心血管疾病的當前最好的療法。
背景技術：
在過去30年中，對心血管疾病機理和治療對策的研究取得顯著了進步，使美國心血管發病率和死亡率得以下降。心肌梗塞和心肌梗塞導致的死亡以及腦血管意外導致的死亡的發生率和流行在這段時間也顯著地降低，這主要是因為在這些非常常見的疾病的預防、早期診斷和治療方面取得了進步。
充血性心力衰竭(CHF)是一種包括會導致發病和縮短壽命的心臟和外周異常情況的臨床綜合征。現在在65歲以上的老年個體中，該綜合征是導致住院治療的首要因素，也是健康護理費用升高的主要原因。
在本領域需要新的和更有效的組合物和方法來降低與心力衰竭有關的死亡率，改善患者的耗氧量、生活質量和/或運動耐量，并推遲住院治療的時間。本發明涉及上述這些以及其他重要的目標。

發明內容
本發明提供在需要治療的患者中(a)推遲住院治療心力衰竭的時間；(b)推遲首次住院治療心力衰竭的時間；(c)減少心力衰竭患者花費在醫院治療心力衰竭的單個住院期的總天數(即，減少心力衰竭患者單個住院期的持續時間)；(d)減少心力衰竭患者花費在醫院治療心力衰竭的多個住院期的總天數(即，2或多個住院期)；(e)減少心力衰竭的入院次數；(f)降低心力衰竭的死亡率和減少住院治療(例如，在醫院的總天數和/或醫院就診的次數)；(g)增加心力衰竭患者的左心室射血分數；(h)治療性功能障礙(例如，勃起功能障礙和女性性功能障礙)；(j)通過施用非甾體抗炎化合物(即，NSAIDs)治療心力衰竭患者的頭痛；(k)治療有高血壓史(但其當前診斷沒有高血壓)的心力衰竭患者；(l)改善基于明尼蘇達心力衰竭生活質量調查表的心力衰竭患者的生活質量；(m)降低B型利鈉肽水平；(n)治療心力衰竭患者的高血壓；(o)降低心力衰竭患者的血壓；(p)治療不穩定性高血壓；(q)治療特發性高血壓；(r)提高心力衰竭患者對用藥的依從性；(s)治療心臟擴大的患者的高血壓；(t)治療局部缺血疾病和/或冠狀動脈疾病；和(u)降低心肥大的方法，所述方法包括給患者施用治療有效量的(i)肼苯噠嗪化合物或其藥學可接受的鹽，(ii)二硝酸異山梨醇酯和/或單硝酸異山梨醇酯，和(iii)任選至少一種選自血管緊張素轉化酶抑制劑、β-腎上腺素能拮抗劑、血管緊張素II拮抗劑、醛固酮拮抗劑、強心苷類(洋地黃)和利尿化合物的化合物。在一個實施方案中，將患者按紐約心臟協會心力衰竭功能分級分為I、II、III或IV級；優選III或IV級。在另一個實施方案中，患者是黑人患者。
本發明提供在需要治療的患者中(a)推遲住院治療心力衰竭的時間；(b)推遲首次住院治療心力衰竭的時間；(c)減少心力衰竭患者花費在醫院治療心力衰竭的單個住院期的總天數(即，減少心力衰竭患者單個住院期的持續時間)；(d)減少心力衰竭患者花費在醫院治療心力衰竭的多個住院期的總天數(即，2或多個住院期)；(e)減少心力衰竭的入院次數；(f)降低心力衰竭的死亡率和減少住院治療(例如，在醫院的總天數和/或醫院就診的次數)；(g)增加心力衰竭患者的左心室射血分數；(h)治療性功能障礙(例如，勃起功能障礙和女性性功能障礙)(j)通過施用非甾體抗炎化合物(即，NSAIDs)治療心力衰竭患者的頭痛；(k)治療有高血壓史(但其當前診斷沒有高血壓)的心力衰竭患者；(l)改善基于明尼蘇達心力衰竭生活質量調查表的心力衰竭患者的生活質量；(m)降低B型利鈉肽水平；(n)治療心力衰竭患者的高血壓；(o)降低心力衰竭患者的血壓；(p)治療不穩定性高血壓；(q)治療特發性高血壓；(r)增加心力衰竭患者對用藥的依從性；(s)治療心臟擴大的患者的高血壓；(t)治療局部缺血疾病和/或冠狀動脈疾病；和(u)降低心肥大的方法，所述方法包括給患者施用治療有效量的鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯，和任選地，至少一種選自血管緊張素轉化酶抑制劑、β-腎上腺素能拮抗劑、血管緊張素II拮抗劑、醛固酮拮抗劑、強心苷、和利尿化合物的化合物。在一個實施方案中，將患者按紐約心臟協會心力衰竭功能分級分為I、II、III或IV級；優選III或IV級。在另一個實施方案中，患者是黑人患者。
本發明提供推遲需要治療的患者住院治療心力衰竭的方法，包括給患者施用治療有效量的(i)肼苯噠嗪化合物或其藥學可接受的鹽，(ii)二硝酸異山梨醇酯和/或單硝酸異山梨醇酯，和(iii)任選至少一種選自血管緊張素轉化酶抑制劑、β-腎上腺素能拮抗劑、血管緊張素II拮抗劑、醛固酮拮抗劑、強心苷、和利尿化合物的化合物。在一個實施方案中，將患者按紐約心臟協會心力衰竭功能分級分為I、II、III或IV級；優選III或IV級。在另一個實施方案中，患者是黑人患者。
本發明的這些和其他方面將在本文中詳細地描述。


附圖1概述了在亞組中鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯對綜合得分的影響。
附圖2顯示的是所有原因的死亡率的卡普蘭-邁耶時間-事件曲線。
附圖3顯示的是在亞組中鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯對所有原因的死亡率的危害比和95％置信區間。
附圖4顯示的是首次住院治療心力衰竭的卡普蘭-邁耶時間-事件曲線。
附圖5顯示的是所有原因的死亡率或住院治療心力衰竭的卡普蘭-邁耶時間-第一次事件分析。
附圖6顯示的是在每次就診和終點的明尼蘇達心力衰竭生活質量調查表的總得分的平均變化。
具體實施例方式
如本文通篇所使用，除非另有說明，下列的術語應當理解為具有如下的含義。
“患者”涉及動物，優選哺乳動物，最優選人，包括雄性和雌性。
“黑人”涉及非洲血統的人或非洲裔美國人。如果他自己/她自己這樣聲稱，那么其可以是非洲裔美國人或黑人。
“治療有效量”是指有效地達到其預定目的的化合物和/或組合物的量。
“內皮功能障礙”涉及內皮進行的任何生理學過程中的能力損害，特別是不管何種原因產生一氧化氮。它的測定包括例如侵入性技術，例如冠狀動脈對乙酰膽堿或乙酰甲膽堿的反應性等等，或者通過無創技術，例如血流量測定，通過在肘上或肘下用袖帶扎住胳臂測量肱動脈流擴大，肱動脈的超聲波檢查法、顯像技術、循環生物標記例如不對稱二甲基精氨酸(ADMA)的測定等等，對于后一種測定，在診斷患有內皮功能障礙的患者中，內皮依賴性流量介導的擴大將會降低。
“耗氧量”可以在進行的漸進式最大自行車功量運動試驗期間測定，連續地收集呼出的氣體來監測耗氧量。呼吸困難或疲勞典型地發生在每分鐘每千克體重的峰耗氧量＜25ml的時候。患有肺部疾病、梗阻性心瓣膜病等的患者具有較低的耗氧量。患者耗氧量的增加典型地導致患者運動耐量增加，這意味著患者具有了改善的生活質量。
“生活質量”涉及人行走、爬樓梯、完成任務、在房子周圍工作、參加娛樂活動、和/或在白天不需要休息、和/或沒有睡眠問題或呼吸短促的一種或多種能力。生活質量可以用明尼蘇達心力衰竭生活質量調查表來評定。該調查表是在閱讀簡短的標準化說明后自我進行的。通過合計對每個問題的回答的等級來獲得評分。
“性功能障礙”涉及和包括男性勃起功能障礙和女性性功能障礙。性功能障礙包括但不限于，例如性疼痛疾病、性欲疾病、性喚起障礙、性高潮障礙、性交困難、陰道痙攣等等。
“血管緊張素轉化酶(ACE-I)抑制劑”是指抑制催化血管緊張素I轉換成血管緊張素II的酶的化合物。ACE抑制劑包括但不限于，氨基酸及其衍生物，肽，包括二肽和三肽，和ACE的抗體，其中該抗體通過抑制ACE的活性而干預腎素-血管緊張素系統，因此降低或消除了加壓物質血管緊張素II的形成。
“血管緊張素II拮抗劑”是指干擾血管緊張素II的功能、合成或分解代謝的化合物。血管緊張素II拮抗劑包括肽化合物和非肽化合物，包括但不限于，血管緊張素II拮抗劑、血管緊張素II受體拮抗劑、激活血管緊張素II分解代謝的試劑、和阻止由血管緊張素II合成血管緊張素I的試劑。腎素-血管緊張素系統涉及血流動力學和水與電解質平衡的調節。降低血量、腎灌注壓或血漿中鈉濃度的因素都會激活該系統，而提高這些參數的因素則會抑制它的功能。
“載體”或“媒介物”涉及適于施用化合物的負載物質，包括任何本領域已知的這類物質，例如，任何的液體、凝膠、溶劑、液體稀釋劑、增溶劑等等，其是無毒性的并且不會以有害的方式與組合物的任何成分相互作用。
“持續釋放”涉及治療活性化合物和/或組合物的釋放，使得治療活性化合物的血液水平在較長的時間里維持在所需的治療范圍內。可以用本領域技術人員已知的任何可以得到所需釋放特性的常規方法來制備該持續釋放制劑。持續釋放包含和包括延長釋放、延遲釋放、可變釋放、脈沖釋放等等。
“肼苯噠嗪化合物”是指具有如下通式的化合物 其中a、b和c分別獨立地是單鍵或雙鍵；R1和R2分別獨立地是氫、烷基、酯或雜環；R3和R4分別獨立地是非共享電子對或氫，條件是R1、R2、R3和R4至少一個不是氫。示例性的肼苯噠嗪化合物包括布屈嗪、卡屈嗪、雙肼屈嗪、恩屈嗪、肼苯噠嗪、匹爾屈嗪、托屈嗪等等。
“烷基”涉及如此處所定義的低級烷基，取代的低級烷基，鹵烷基、羥烷基、烯基、取代的烯基、炔基、橋接的環烷基、環烷基或雜環。烷基也可以包括一個或多個基團類型，例如環烷基烷基或雜環烷基。
“低級烷基”涉及包含1到約10個碳原子(優選1到約8個碳原子，更優選1到約6個碳原子)的支鏈或直鏈非環狀烷基。示例性的低級烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、異戊基、己基、辛基等等。
“取代的低級烷基”涉及如此處所定義的低級烷基，其中一個或多個氫原子被一個或多個R100基團所取代，其中如此處所定義的，每個R100獨立地是羥基、酯、酰胺基、氧、羧基、羧氨基、鹵素、氰基、硝酸根或氨基。
“鹵烷基”涉及如此處所定義的低級烷基、烯基、炔基、橋接的環烷基、環烷基或雜環，如此處所定義，其附著了一個或多個鹵素原子。示例性的鹵烷基包括三氟甲基、氯甲基、2-溴丁基、1-溴-2-氯-戊基等等。
“烯基”涉及支鏈或直鏈的C2-C10烴(優選C2-C8烴，更優選C2-C6烴)，其包含一個或多個碳-碳雙鍵。示例性的烯基包括丙烯基、丁烯-1-基、異丁烯基、戊烯-1-基、2，2-甲基丁烯-1-基、3-甲基丁烯-1-基、己烯-1-基、庚烯-1-基、辛烯-1-基等等。
“低級烯基”涉及支鏈或直鏈C2-C4烴，其包含一個或兩個碳-碳雙鍵。
“取代的烯基”涉及支鏈或直鏈的C2-C10烴(優選C2-C8烴，更優選C2-C6烴)，其包含一個或多個碳-碳雙鍵，其中一個或多個氫原子被一個或多個R100基團所取代，其中如此處所定義的，每個R100獨立地是羥基、氧、羧基、羧氨基、鹵素、氰基或氨基。
“炔基”涉及不飽和非環狀的C2-C10烴(優選C2-C8烴，更優選C2-C6烴)，其包含一個或多個碳-碳叁鍵。示例性的炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-1-基、己炔-2-基、己炔-3-基，3，3-二甲基-丁炔-1-基等等。
“橋接的環烷基”涉及經相鄰的或非相鄰的原子稠合的2或多個環烷基、雜環基或其組合。橋接的環烷基可以是非取代的，或者被一、二或三個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷基、烷氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基、羥基、鹵素、羧基、烷基羧酸、芳基、酰胺基、酯、烷基羧酸酯、羧氨基、烷基羧氨基、氧和硝基。示例性的橋接環烷基包括金剛烷基、十氫萘基、奎寧環基、2，6-二氧二環(3.3.0)辛烷、7-氧二環(2.2.1)庚基、8-氮二環(3，2，1)辛-2-烯基等等。
“環烷基”涉及包含約3到約10個碳原子的飽和或不飽和的環烴。環烷基可以是非取代的，或者被一、二或三個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷基、烷氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基、芳氨基、二芳氨基、烷基芳氨基、芳基、酰胺基、酯、羥基、鹵素、羧基、烷基羧酸、烷基羧酸酯、羧氨基、烷基羧氨基、氧、烷基亞磺酰基和硝基。示例性的環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、環庚-1，3-二烯基等等。
“雜環或雜環基”涉及具有約2到約10個碳原子(優選約4到約6個碳原子)的飽和或不飽和環烴基，其中1到約4個碳原子被一個或多個氮、氧和/或硫原子所取代。硫可以是硫基、亞磺酰基或磺酰基氧化態。雜環或雜環基可以稠合到芳香烴基上。雜環基可以是非取代的，或者被一、二或三個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷基、烷氧基、氨基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、芳烷基、羥基、氧、硫醛、鹵素、羧基、羧酸酯、烷基羧酸、烷基羧酸酯、芳基羧酸、芳基羧酸酯、酰胺基、酯、烷基羰基、芳基羰基、烷基亞磺酰基、羧氨基、烷基羧胺基、芳基羧氨基、磺酸、磺酸酯、磺胺、硝酸酯和硝基。示例性的雜環基包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、3-吡咯啉基、4，5，6-三氫-2H-吡喃基、吡啶基、1，4-二氫吡啶基、吡唑基、三唑基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吲哚基、苯硫基、呋喃基、四氫呋喃基、四唑基、吡咯啉基、吡咯啶基、噁唑啶基、1，3-二氧戊烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、異噁唑基、異噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-噻二嗪基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、哌啶基、1，4-二噁烷基、嗎啉基、1，4-二噻烷基、硫代嗎啉基、吡嗪基、哌嗪基、1，3，5-三嗪基、1，3，5-三噻烷基、苯并(b)硫代苯基、苯并咪唑基、苯并噻唑啉基、喹啉基、2，6-二氧二環(3.3.0)辛烷等等。
“雜環化合物”涉及包含至少一個芳基或雜環的單和多環化合物。
“芳基”涉及包含一或兩個芳環的單環、雙環、碳環或雜環系統。示例性的芳基包括苯基、吡啶基、萘基、喹啉基、四氫萘基、呋喃基、茚滿基、茚基、吲哚基等等。芳基(包括雙環芳基)可以是未取代的，或者被一、二或三個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、烷氨基、二烷氨基、芳氨基、二芳氨基、烷芳氨基、鹵素、氰基、烷基亞磺酰基、羥基、羧基、羧酸酯、烷基羧酸、烷基羧酸酯、芳基、芳基羧酸、芳基羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、酰胺基、酯、羧氨基、烷基羧氨基、羰基、磺酸、磺酸酯、亞磺酰氨基和硝基。示例性的取代的芳基包括四氟苯基、五氟苯基、磺胺、烷基磺酰基、芳基磺酰基等等。
“羥基”是指-OH。
“羥烷基”是指如此處所定義的羥基附著到如此處所定義的烷基上。
“芳基羰基”涉及R52-C(O)-，其中R52是如此處所定義的烷基。
“芳基羰基”涉及R55-C(O)-，其中R55是如此處所定義的芳基。
“酯”涉及R51-C(O)O-，其中R51是如此處所定義的氫原子、烷基、芳基、烷芳基、或芳基雜環。
“烷基芳基”涉及如此處所定義的芳基，其上附著有如此處所定義的烷基。示例性的烷芳基包括芐基、苯乙基、羥基芐基、氟芐基、氟苯乙基等等。
“芳基雜環”涉及雙環或三環，其包括如此處所定義的芳環，經該芳環兩個相鄰的碳原子附著到如此處所定義的雜環上。示例性的芳基雜環包括二氫吲哚、1，2，3，4-四氫喹啉等等。
″肼基″是指H2N-N(H)-。
在本發明中，優選的肼苯噠嗪化合物是肼苯噠嗪，其優選以藥學可接受的鹽的形式施用，最優選以鹽酸肼苯噠嗪的形式施用。鹽酸肼苯噠嗪可商業購自例如Lederle Standard Products，Pearl River，NY；和Par Pharmaceuticals Inc.，Spring Valley，NY。它是白色到灰白色的結晶粉末，溶于水，微溶于醇，極微溶于醚。
二硝酸異山梨醇酯是商業可獲得的，例如商品名為DILATRATE-SR(Schwarz Pharma，Milwaukee，WI)；ISORDIL和ISORDILR TITRADOSE(Wyeth Laboratories Inc.，Philadelphia，PA)；和SORBITRATE(Zeneca Pharmaceuticals，Wilmington，DE)。稀釋的二硝酸異山梨醇酯(1，4，3，6-二無水-D-山梨醇-2，5-二硝酸酯)，USP，是白色到灰白色的粉末。其易溶于有機溶劑例如乙醇、醚和氯仿，但略溶于水。
單硝酸異山梨醇酯是商業可獲得的，例如商品名為IMDUR(A.B.Astra，Sweden)；MONOKET(Schwarz Pharma，Milwaukee，WI)；和ISMO(Wyeth-Ayerst Company，Philadelphia，PA)。
可以通過加入化合物例如但不限于乳糖、精氨酸、甘露醇、山梨糖醇、纖維素(Avicel)等等，以及它們中兩種或多種的組合來穩定二硝酸異山梨醇酯和單硝酸異山梨醇酯以避免爆炸。
肼苯噠嗪化合物和至少二硝酸異山梨醇酯和單硝酸異山梨醇酯之一可以以分離的組分或作為同一組合物的組分來施用。當肼苯噠嗪化合物和至少二硝酸異山梨醇酯和單硝酸異山梨醇酯之一以分離的組分來施用時，優選大約同時將它們施用于患者。“大約同時”是指在給患者施用一種化合物(例如肼苯噠嗪化合物或硝酸/單硝酸異山梨醇酯)的約30分鐘內，給患者施用另一種化合物(例如硝酸/單硝酸異山梨醇酯或肼苯噠嗪化合物)。“大約同時”也包括同時施用所述化合物。
本發明提供在需要治療的患者中(a)推遲住院治療心力衰竭的時間；(b)推遲首次住院治療心力衰竭的時間；(c)減少心力衰竭患者花費在醫院治療心力衰竭的單個住院期的總天數(即，減少心力衰竭患者單個住院期的持續時間)；(d)減少心力衰竭患者花費在醫院治療心力衰竭的多個住院期的總天數(即，2或多個住院期)；(e)減少心力衰竭的入院次數；(f)降低心力衰竭的死亡率和減少住院治療(例如，在醫院的總天數和/或醫院就診的次數)；(g)增加心力衰竭患者的左心室射血分數；(h)治療性功能障礙(例如，勃起功能障礙和女性性功能障礙)；(j)通過施用非甾體抗炎化合物(即，NSAIDs)治療心力衰竭患者的頭痛；(k)治療有高血壓史(但其當前診斷沒有高血壓)的心力衰竭患者；(l)改善基于明尼蘇達心力衰竭生活質量調查表的心力衰竭患者的生活質量；(m)降低B型利鈉肽水平；(n)治療心力衰竭患者的高血壓；(o)降低心力衰竭患者的血壓；(p)治療不穩定性高血壓；(q)治療特發性高血壓；(r)提高心力衰竭患者對用藥的依從性；(s)治療心臟擴大的患者的高血壓；(t)治療局部缺血疾病和/或冠狀動脈疾病；和(u)降低心肥大的方法，包括給患者施用治療有效量的(i)肼苯噠嗪化合物(優選鹽酸肼苯噠嗪)，和(ii)二硝酸異山梨醇酯和/或單硝酸異山梨醇酯(優選二硝酸異山梨醇酯)。在一個優選的實施方案中，心力衰竭患者患有高血壓和/或內皮功能障礙。在一個實施方案中，患者是黑人患者。在另一個實施方案中，將患者按紐約心臟協會(NYHA)心力衰竭功能分級分為I、II、III或IV級。肼苯噠嗪化合物(優選鹽酸肼苯噠嗪)和二硝酸異山梨醇酯和/或單硝酸異山梨醇酯(優選二硝酸異山梨醇酯)可以以組合物的形式施用，或者可以分別施用。在一個實施方案中，給患者施用治療有效量的鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯。在另一個實施方案中，給患者施用的鹽酸肼苯噠嗪的量為每天約30mg到約300mg，二硝酸異山梨醇酯的量為每天約20mg到約200mg。在另一個實施方案中，給患者施用的鹽酸肼苯噠嗪的量為每天約75mg到約225mg，二硝酸異山梨醇酯的量為每天約40mg到約120mg。在該實施方案中，肼苯噠嗪可以施用75mg，每天1、2或3次，二硝酸異山梨醇酯可以施用40mg，每天1、2或3次。在另一個實施方案中，給患者施用的鹽酸肼苯噠嗪的量為每天約37.5mg到約112.5mg，二硝酸異山梨醇酯的量為每天約20mg到約60mg。在該實施方案中，肼苯噠嗪可以施用37.5mg，每天1、2或3次，二硝酸異山梨醇酯可以施用20mg，每天1、2或3次。鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯可以分別施用或者作為組合物的組分施用。
本發明提供在需要治療的患者中(a)推遲住院治療心力衰竭的時間；(b)推遲首次住院治療心力衰竭的時間；(c)減少心力衰竭患者花費在醫院治療心力衰竭的單個住院期的總天數(即，減少心力衰竭患者單個住院期的持續時間)；(d)減少心力衰竭患者花費在醫院治療心力衰竭的多個住院期的總天數(即，2或多個住院期)；(e)減少心力衰竭的入院次數；(f)降低心力衰竭的死亡率和減少住院治療(例如，在醫院的總天數和/或醫院就診的次數)；(g)增加心力衰竭患者的左心室射血分數；(h)治療性功能障礙(例如，勃起功能障礙和女性性功能障礙)；(j)通過施用非甾體抗炎化合物(即，NSAIDs)治療心力衰竭患者的頭痛；(k)治療有高血壓史(但其當前診斷沒有高血壓)的心力衰竭患者；(l)改善基于明尼蘇達心力衰竭生活質量調查表的心力衰竭患者的生活質量；(m)降低B型利鈉肽水平；(n)治療心力衰竭患者的高血壓；(o)降低心力衰竭患者的血壓；(p)治療不穩定性高血壓；(q)治療特發性高血壓；(r)提高心力衰竭患者對用藥的依從性；(s)治療心臟擴大的患者的高血壓；(t)治療局部缺血疾病和/或冠狀動脈疾病；和(u)降低心肥大的方法，包括給患者施用治療有效量的(i)肼苯噠嗪化合物(優選鹽酸肼苯噠嗪)，和(ii)二硝酸異山梨醇酯和/或單硝酸異山梨醇酯(優選二硝酸異山梨醇酯)，和(iii)任選至少一種選自血管緊張素轉化酶抑制劑、β-腎上腺素能拮抗劑、血管緊張素II拮抗劑、醛固酮拮抗劑、強心苷、利尿化合物、非甾體抗炎化合物或其中兩種或多種的組合的化合物。在另一個實施方案中，本發明提供施用(i)肼苯噠嗪化合物(優選鹽酸肼苯噠嗪)，和(ii)二硝酸異山梨醇酯和/或單硝酸異山梨醇酯(優選二硝酸異山梨醇酯)，和(iii)血管緊張素轉化酶抑制劑的方法。在另一個實施方案中，本發明提供施用(i)肼苯噠嗪化合物(優選鹽酸肼苯噠嗪)，和(ii)二硝酸異山梨醇酯和/或單硝酸異山梨醇酯(優選二硝酸異山梨醇酯)，和(iii)β-腎上腺素能拮抗劑的方法。在另一個實施方案中，本發明提供施用(i)肼苯噠嗪化合物(優選鹽酸肼苯噠嗪)，和(ii)二硝酸異山梨醇酯和/或單硝酸異山梨醇酯(優選二硝酸異山梨醇酯)，和(iii)血管緊張素II拮抗劑的方法。在另一個實施方案中，本發明提供施用(i)肼苯噠嗪化合物(優選鹽酸肼苯噠嗪)，和(ii)二硝酸異山梨醇酯和/或單硝酸異山梨醇酯(優選二硝酸異山梨醇酯)，和(iii)醛固酮拮抗劑的方法。在另一個實施方案中，本發明提供施用(i)肼苯噠嗪化合物(優選鹽酸肼苯噠嗪)，和(ii)二硝酸異山梨醇酯和/或單硝酸異山梨醇酯(優選二硝酸異山梨醇酯)，和(iii)強心苷的方法。在另一個實施方案中，本發明提供施用(i)肼苯噠嗪化合物(優選鹽酸肼苯噠嗪)，和(ii)二硝酸異山梨醇酯和/或單硝酸異山梨醇酯(優選硝酸異山梨醇酯)，和(iii)利尿化合物的方法。在另一個實施方案中，本發明提供施用(i)肼苯噠嗪化合物(優選鹽酸肼苯噠嗪)，和(ii)二硝酸異山梨醇酯和/或單硝酸異山梨醇酯(優選二硝酸異山梨醇酯)，和(iii)血管緊張素轉化酶抑制劑，和(iv)β-腎上腺素能拮抗劑的方法。在另一個實施方案中，本發明提供施用(i)肼苯噠嗪化合物(優選鹽酸肼苯噠嗪)，和(ii)二硝酸異山梨醇酯和/或單硝酸異山梨醇酯(優選二硝酸異山梨醇酯)，和(iii)血管緊張素轉化酶抑制劑，和(iv)醛固酮拮抗劑的方法。在另一個實施方案中，本發明提供施用(i)肼苯噠嗪化合物(優選鹽酸肼苯噠嗪)，和(ii)二硝酸異山梨醇酯和/或單硝酸異山梨醇酯(優選二硝酸異山梨醇酯)，和(iii)血管緊張素轉化酶抑制劑，和(iv)血管緊張素II拮抗劑的方法。在另一個實施方案中，本發明提供施用(i)肼苯噠嗪化合物(優選鹽酸肼苯噠嗪)，和(ii)二硝酸異山梨醇酯和/或單硝酸異山梨醇酯(優選二硝酸異山梨醇酯)，和(iii)β-腎上腺素能拮抗劑，和(iv)醛固酮拮抗劑的方法。在另一個實施方案中，本發明提供施用(i)肼苯噠嗪化合物(優選鹽酸肼苯噠嗪)，和(ii)二硝酸異山梨醇酯和/或單硝酸異山梨醇酯(優選二硝酸異山梨醇酯)，和(iii)β-腎上腺素能拮抗劑，和(iv)血管緊張素II拮抗劑的方法。在另一個實施方案中，本發明提供施用(i)肼苯噠嗪化合物(優選鹽酸肼苯噠嗪)，和(ii)二硝酸異山梨醇酯和/或單硝酸異山梨醇酯(優選二硝酸異山梨醇酯)，和(iii)血管緊張素轉化酶抑制劑，和(iv)β-腎上腺素能拮抗劑，和(v)醛固酮拮抗劑的方法。在另一個實施方案中，本發明提供施用(i)肼苯噠嗪化合物(優選鹽酸肼苯噠嗪)，和(ii)二硝酸異山梨醇酯和/或單硝酸異山梨醇酯(優選二硝酸異山梨醇酯)，和(iii)血管緊張素轉化酶抑制劑，和(iv)β-腎上腺素能拮抗劑，和(v)血管緊張素II拮抗劑的方法。在另一個實施方案中，本發明提供施用(i)肼苯噠嗪化合物(優選鹽酸肼苯噠嗪)，和(ii)二硝酸異山梨醇酯和/或單硝酸異山梨醇酯(優選二硝酸異山梨醇酯)，(iii)血管緊張素II拮抗劑和(iv)醛固酮拮抗劑的方法。在另一個實施方案中，本發明提供施用(i)肼苯噠嗪化合物(優選鹽酸肼苯噠嗪)，和(ii)二硝酸異山梨醇酯和/或單硝酸異山梨醇酯(優選二硝酸異山梨醇酯)，(iii)利尿劑化合物，和(iv)強心苷的方法。在另一個實施方案中，本發明提供施用(i)肼苯噠嗪化合物(優選鹽酸肼苯噠嗪)，和(ii)二硝酸異山梨醇酯和/或單硝酸異山梨醇酯(優選二硝酸異山梨醇酯)，和(iii)非甾體抗炎化合物的方法。在另一個實施方案中，患者是黑人。在另一個實施方案中，將心力衰竭的患者按紐約心臟協會(NYHA)心力衰竭功能分級分為I、II、III或IV級。在這些實施方案中，肼苯噠嗪化合物，和至少二硝酸異山梨醇酯和單硝酸異山梨醇酯之一可以分別施用或者可以作為同一組合物的組分施用，可以以組合物的形式與至少血管緊張素轉化酶抑制劑、β-腎上腺素能拮抗劑、血管緊張素II拮抗劑、醛固酮拮抗劑、強心苷、利尿化合物、非甾體抗炎化合物之一或其中兩種或多種的組合施用，或同時或在其之后或之前施用。在一個實施方案中，所有的化合物一起以單個組合物的形式施用。
在另一個實施方案中，本發明提供藥盒，包含至少一種肼苯噠嗪化合物或其藥學可接受的鹽，至少二硝酸異山梨醇酯和單硝酸異山梨醇酯之一，和任選地至少血管緊張素轉化酶抑制劑、β-腎上腺素能拮抗劑、血管緊張素II拮抗劑、醛固酮拮抗劑、強心苷、利尿化合物、非甾體抗炎化合物之一或其中兩種或多種的組合。肼苯噠嗪化合物或其藥學可接受的鹽，至少二硝酸異山梨醇酯和單硝酸異山梨醇酯之一，和任選地至少血管緊張素轉化酶抑制劑、β-腎上腺素能拮抗劑、血管緊張素II拮抗劑、醛固酮拮抗劑、強心苷、利尿化合物之一可以是藥盒的單獨組分，或者可以是在一種或多種藥學可接受的載體中的藥盒中的組合物的形式。
在一個實施方案中，鹽酸肼苯噠嗪可以以每天約30mg到每天約400mg的量施用；二硝酸異山梨醇酯可以以每天約10mg到每天約200mg的量施用；或單硝酸異山梨醇酯可以以每天約5mg到每天約120mg的量施用。在另一個實施方案中，鹽酸肼苯噠嗪可以以每天約50mg到每天約300mg的量施用；二硝酸異山梨醇酯可以以每天約20mg到每天約160mg的量施用；或單硝酸異山梨醇酯可以以每天約15mg到每天約100mg的量施用。在另一個實施方案中，鹽酸肼苯噠嗪可以每天1到4次以約37.5mg到約75mg的量施用；二硝酸異山梨醇酯可以每天1到4次以約20mg到約40mg的量施用；或單硝酸異山梨醇酯可以每天1到4次以約10mg到約20mg的量施用。特定量的肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯或單硝酸異山梨醇酯可以以單劑量每日一次施用；或者以多劑量全天數次施用；或者是持續釋放的口服制劑。
在本發明方法的一個實施方案中，可以給患者每天1次(即，q.d.)施用包含約225mg鹽酸肼苯噠嗪和約120mg二硝酸異山梨醇酯的組合物。在本發明方法的另一個實施方案中，可以給患者每天2次(即，b.i.d.)施用包含約112.5mg鹽酸肼苯噠嗪和約60mg二硝酸異山梨醇酯的組合物。在本發明方法的另一個實施方案中，可以給患者每天2次(即，b.i.d.)施用包含約56.25mg鹽酸肼苯噠嗪和約30mg二硝酸異山梨醇酯的組合物。在本發明方法的另一個實施方案中，可以給患者每天3次(即，t.i.d.)施用包含約75mg鹽酸肼苯噠嗪和約40mg二硝酸異山梨醇酯的組合物。在本發明方法的另一個實施方案中，可以給患者每天3次(即，t.i.d.)施用包含約37.5mg鹽酸肼苯噠嗪和約20mg二硝酸異山梨醇酯的組合物。
在任一所述的實施方案中，可以在任何特定時間給患者施用1、2或3種組合物(例如，2種片劑，2種膠囊等等)。例如，可以給患者每日2次(即b.i.d.)施用兩種分離的組合物，其中每種組合物包含約112.5mg鹽酸肼苯噠嗪和約60mg二硝酸異山梨醇酯。在另一個實施方案中，可以給患者每日2次(即b.i.d.)施用兩種分離的組合物，其中每種組合物包含約56.25mg鹽酸肼苯噠嗪和約30mg二硝酸異山梨醇酯。
在本發明中，至少一種肼苯噠嗪化合物或其藥學可接受的鹽，和至少二硝酸異山梨醇酯和單硝酸異山梨醇酯之一，作為分離的組分或者作為同一組合物的組分，和至少血管緊張素轉化酶抑制劑、β-腎上腺素能拮抗劑、血管緊張素II拮抗劑、醛固酮拮抗劑、強心苷、利尿化合物、非甾體抗炎化合物之一或其中兩種或多種的組合一起施用。它們也可以作為分離的組分每日一次以單劑量施用；或以多劑量全天多次施用；或者是持續釋放的口腔制劑。
在一個實施方案中，本發明提供在需要治療的患者中(a)推遲住院治療心力衰竭的時間；(b)推遲首次住院治療心力衰竭的時間；(c)減少心力衰竭患者花費在醫院治療心力衰竭的單個住院期的總天數(即，減少心力衰竭患者單個住院期的持續時間)；(d)減少心力衰竭患者花費在醫院治療心力衰竭的多個住院期的總天數(即，2或多個住院期)；(e)減少心力衰竭的入院次數；(f)降低心力衰竭的死亡率和減少住院治療(例如，在醫院的總天數和/或醫院就診的次數)；(g)增加心力衰竭患者的左心室射血分數；(h)治療性功能障礙(例如，勃起功能障礙和女性性功能障礙)；(j)通過施用非甾體抗炎化合物(即，NSAIDs)治療心力衰竭患者的頭痛；(k)治療有高血壓史(但其當前診斷沒有高血壓)的心力衰竭患者；(l)改善基于明尼蘇達心力衰竭生活質量調查表的心力衰竭患者的生活質量；(m)降低B型利鈉肽水平；(n)治療心力衰竭患者的高血壓；(o)降低心力衰竭患者的血壓；(p)治療不穩定性高血壓；(q)治療特發性高血壓；(r)提高心力衰竭患者對用藥的依從性；(s)治療心臟擴大的患者的高血壓；(t)治療局部缺血疾病和/或冠狀動脈疾病；和(u)降低心肥大的方法，包括給患者施用治療有效量的(i)至少一種肼苯噠嗪化合物或其藥學可接受的鹽(例如，優選鹽酸肼苯噠嗪)，和(ii)至少二硝酸異山梨醇酯和單硝酸異山梨醇酯之一(例如，優選二硝酸異山梨醇酯)，和(iii)任選的血管緊張素轉化酶抑制劑。適當的血管緊張素轉化酶抑制劑(ACE抑制劑)包括但不限于，阿拉普利、貝那普利(LOTENSIN，CIBACEN)、貝那普利拉、卡托普利、西羅普利、西拉普利、地拉普利、對納普利(duinapril)、依那普利、伊那普利拉、法西多曲、福辛普利、福辛普利拉、格莫普利拉(gemopatrilat)、glycopril、伊屈普利、咪達普利、賴諾普利、莫昔普利、莫維普利、萘普利(naphthopidil)、奧馬曲拉、噴托普利、培哚普利、培哚普利拉、喹那普利、喹那普利拉、雷米普利、雷米普利拉、rentipril、醋酸肌丙抗增壓素、螺普利、替莫普利、群多普利、群多普利拉、烏拉地爾、佐芬普利、酰基巰基和巰基烷酰基pralines、多種羧烷基二肽、羧烷基二肽、膦基烷酰基pralines，登記號796406、AVE7688，BP1.137；CHF1514、E4030、ER3295、FPL-66564、MDL100240、RL6134、RL6207、RL6893、SA760、S-5590、Z13752A等等。本領域的技術人員將會認識到，血管緊張素轉化酶抑制劑可以以其藥學可接受的鹽、水合物、酸和/或立體異構體的形式施用。適當的血管緊張素轉化酶抑制劑在文獻中進行了更全面的描述，例如Goodman和Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics(第9版)，McGraw-Hill，1995；和the Merck Index on CD-ROM，第12版，版本12∶1，1996；和在STN Express的file phar和file registry上。
在一些實施方案中，血管緊張素轉化酶抑制劑是貝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、莫昔普利、喹那普利、雷米普利、群多普利、或群多普利拉。在另一些實施方案中，貝那普利是以鹽酸貝那普利以約5mg到約80mg的量作為每日單劑量或多劑量施用的；卡托普利是以約12.5mg到約450mg的量作為每日單劑量或多劑量施用的；依那普利是以馬來酸依那普利以約2.5mg到約40mg的量作為每日單劑量或多劑量施用的；福辛普利是以福辛普利鈉以約5mg到約60mg的量作為每日單劑量或多劑量施用的；賴諾普利是以約2.5mg到約75mg的量作為每日單劑量或多劑量施用的；莫昔普利是以鹽酸莫昔普利以約7.5mg到約45mg的量作為每日單劑量或多劑量施用的；喹那普利是以鹽酸喹那普利以約5mg到約40mg的量作為每日單劑量或多劑量施用的；鹽酸雷米普利是約1.25mg到約40mg的量作為每日單劑量或多劑量施用的；群多普利是以約0.5mg到約4mg的量作為每日單劑量或多劑量施用的；群多普利拉是以約0.5mg到約4mg的量作為每日單劑量或多劑量施用的。在其他的實施方案中，血管緊張素轉化酶抑制劑是卡托普利、依那普利或賴諾普利。
本發明提供在需要治療的患者中(a)推遲住院治療心力衰竭的時間；(b)推遲首次住院治療心力衰竭的時間；(c)減少心力衰竭患者花費在醫院治療心力衰竭的單個住院期的總天數(即，減少心力衰竭患者單個住院期的持續時間)；(d)減少心力衰竭患者花費在醫院治療心力衰竭的多個住院期的總天數(即，2或多個住院期)；(e)減少心力衰竭的入院次數；(f)降低心力衰竭的死亡率和減少住院治療(例如，在醫院的總天數和/或醫院就診的次數)；(g)增加心力衰竭患者的左心室射血分數；(h)治療性功能障礙(例如，勃起功能障礙和女性性功能障礙)；(j)通過施用非甾體抗炎化合物(即，NSAIDs)治療心力衰竭患者的頭痛；(k)治療有高血壓史(但其當前診斷沒有高血壓)的心力衰竭患者；(l)改善基于明尼蘇達心力衰竭生活質量調查表的心力衰竭患者的生活質量；(m)降低B型利鈉肽水平；(n)治療心力衰竭患者的高血壓；(o)降低心力衰竭患者的血壓；(p)治療不穩定性高血壓；(q)治療特發性高血壓；(r)提高心力衰竭患者對用藥的依從性；(s)治療心臟擴大的患者的高血壓；(t)治療局部缺血疾病和/或冠狀動脈疾病；和(u)降低心肥大的方法，包括給患者每日3次施用(i)約37.5mg到約75mg鹽酸肼苯噠嗪，約20mg到約40mg二硝酸異山梨醇酯和約12.5mg卡托普利；(ii)約37.5mg到約75mg鹽酸肼苯噠嗪，約20mg到約40mg二硝酸異山梨醇酯和約25mg卡托普利；(iii)約37.5mg到約75mg鹽酸肼苯噠嗪，約20mg到約40mg二硝酸異山梨醇酯和約50mg卡托普利；或(iv)約37.5mg到約75mg鹽酸肼苯噠嗪，約20mg到約40mg二硝酸異山梨醇酯和約100mg卡托普利。在這些實施方案中，鹽酸肼苯噠嗪、二硝酸異山梨醇酯和卡托普利可以分別施用或以組合物的形式施用。
本發明提供在需要治療的患者中(a)推遲住院治療心力衰竭的時間；(b)推遲首次住院治療心力衰竭的時間；(c)減少心力衰竭患者花費在醫院治療心力衰竭的單個住院期的總天數(即，減少心力衰竭患者單個住院期的持續時間)；(d)減少心力衰竭患者花費在醫院治療心力衰竭的多個住院期的總天數(即，2或多個住院期)；(e)減少心力衰竭的入院次數；(f)降低心力衰竭的死亡率和減少住院治療(例如，在醫院的總天數和/或醫院就診的次數)；(g)增加心力衰竭患者的左心室射血分數；(h)治療性功能障礙(例如，勃起功能障礙和女性性功能障礙)；(j)通過施用非甾體抗炎化合物(即，NSAIDs)治療心力衰竭患者的頭痛；(k)治療有高血壓史(但其當前診斷沒有高血壓)的心力衰竭患者；(l)改善基于明尼蘇達心力衰竭生活質量調查表的心力衰竭患者的生活質量；(m)降低B型利鈉肽水平；(n)治療心力衰竭患者的高血壓；(o)降低心力衰竭患者的血壓；(p)治療不穩定性高血壓；(q)治療特發性高血壓；(r)提高心力衰竭患者對用藥的依從性；(s)治療心臟擴大的患者的高血壓；(t)治療局部缺血疾病和/或冠狀動脈疾病；和(u)降低心肥大的方法，包括給患者每日2次施用(i)約56.25mg到約112.5mg鹽酸肼苯噠嗪，約30mg到約60mg二硝酸異山梨醇酯和約2.5mg依那普利；(ii)約56.25mg到約112.5mg鹽酸肼苯噠嗪，約30mg到約60mg二硝酸異山梨醇酯和約5mg依那普利；(iii)約56.25mg到約112.5mg鹽酸肼苯噠嗪，約30mg到約60mg二硝酸異山梨醇酯和約10mg依那普利；或(iv)約56.25mg到約112.5mg鹽酸肼苯噠嗪，約30mg到約60mg二硝酸異山梨醇酯和約20mg依那普利。在這些實施方案中，鹽酸肼苯噠嗪、二硝酸異山梨醇酯和依那普利可以分別施用或以組合物的形式施用。
本發明提供在需要治療的患者中(a)推遲住院治療心力衰竭的時間；(b)推遲首次住院治療心力衰竭的時間；(c)減少心力衰竭患者花費在醫院治療心力衰竭的單個住院期的總天數(即，減少心力衰竭患者單個住院期的持續時間)；(d)減少心力衰竭患者花費在醫院治療心力衰竭的多個住院期的總天數(即，2或多個住院期)；(e)減少心力衰竭的入院次數；(f)降低心力衰竭的死亡率和減少住院治療(例如，在醫院的總天數和/或醫院就診的次數)；(g)增加心力衰竭患者的左心室射血分數；(h)治療性功能障礙(例如，勃起功能障礙和女性性功能障礙)；(j)通過施用非甾體抗炎化合物(即，NSAIDs)治療心力衰竭患者的頭痛；(k)治療有高血壓史(但其當前診斷沒有高血壓)的心力衰竭患者；(l)改善基于明尼蘇達心力衰竭生活質量調查表的心力衰竭患者的生活質量；(m)降低B型利鈉肽水平；(n)治療心力衰竭患者的高血壓；(o)降低心力衰竭患者的血壓；(p)治療不穩定性高血壓；(q)治療特發性高血壓；(r)提高心力衰竭患者對用藥的依從性；(s)治療心臟擴大的患者的高血壓；(t)治療局部缺血疾病和/或冠狀動脈疾病；和(u)降低心肥大的方法，包括給患者每日1次施用(i)約112.5mg到約225mg鹽酸肼苯噠嗪，約60mg到約120mg二硝酸異山梨醇酯和約2.5mg賴諾普利；(ii)約112.5mg到約225mg鹽酸肼苯噠嗪，約60mg到約120mg二硝酸異山梨醇酯和約5mg賴諾普利；(iii)約112.5mg到約225mg鹽酸肼苯噠嗪，約60mg到約120mg二硝酸異山梨醇酯和約10mg賴諾普利；或(iv)約112.5mg到約225mg鹽酸肼苯噠嗪，約60mg到約120mg二硝酸異山梨醇酯和約20mg賴諾普利。在這些實施方案中，鹽酸肼苯噠嗪、二硝酸異山梨醇酯和賴諾普利可以分別施用或以組合物的形式施用。
本發明提供在需要治療的患者中(a)推遲住院治療心力衰竭的時間；(b)推遲首次住院治療心力衰竭的時間；(c)減少心力衰竭患者花費在醫院治療心力衰竭的單個住院期的總天數(即，減少心力衰竭患者單個住院期的持續時間)；(d)減少心力衰竭患者花費在醫院治療心力衰竭的多個住院期的總天數(即，2或多個住院期)；(e)減少心力衰竭的入院次數；(f)降低心力衰竭的死亡率和減少住院治療(例如，在醫院的總天數和/或醫院就診的次數)；(g)增加心力衰竭患者的左心室射血分數；(h)治療性功能障礙(例如，勃起功能障礙和女性性功能障礙)；(j)通過施用非甾體抗炎化合物(即，NSAIDs)治療心力衰竭患者的頭痛；(k)治療有高血壓史(但其當前診斷沒有高血壓)的心力衰竭患者；(l)改善基于明尼蘇達心力衰竭生活質量調查表的心力衰竭患者的生活質量；(m)降低B型利鈉肽水平；(n)治療心力衰竭患者的高血壓；(o)降低心力衰竭患者的血壓；(p)治療不穩定性高血壓；(q)治療特發性高血壓；(r)提高心力衰竭患者對用藥的依從性；(s)治療心臟擴大的患者的高血壓；(t)治療局部缺血疾病和/或冠狀動脈疾病；和(u)降低心肥大的方法，包括給患者施用治療有效量的(i)至少一種肼苯噠嗪化合物(例如，優選鹽酸肼苯噠嗪)，和(ii)至少二硝酸異山梨醇酯和單硝酸異山梨醇酯之一(例如，優選二硝酸異山梨醇酯)，和(iii)β-腎上腺素能拮抗劑。適當的β-腎上腺素能拮抗劑包括但不限于，醋丁洛爾、阿普洛爾、氨磺洛爾、阿羅洛爾、阿替洛爾、苯呋洛爾、倍他洛爾、貝凡洛爾、比索洛爾、波吲洛爾、布新洛爾、布庫洛爾、布非洛爾、丁呋洛爾、布尼洛爾、布拉洛爾、丁非洛爾、卡拉洛爾、capsinolol、卡替洛爾、卡維地洛(COREG)、塞利洛爾、塞他洛爾、cindolol、氯拉洛爾、地來洛爾、地丙苯酮、依泮洛爾、艾生利特、艾司洛爾、esprolol、hedroxalol、茚諾洛爾、拉貝洛爾、蘭地洛爾、laniolol、左布諾洛爾、甲吲洛爾、methylpranol、吲哚美辛、美替洛爾、metrizoranolol、美托洛爾、莫普洛爾、納多洛爾、萘肟洛爾、奈比洛爾、硝苯洛爾、尼普地洛、氧烯洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、普拉洛爾、丙萘洛爾、普萘洛爾、索他洛爾、sotalolnadolol、硫氧洛爾、taliprolol、他林洛爾、特他洛爾、替利洛爾、噻嗎洛爾、托利洛爾、tomalolol、美替洛爾、扎莫特羅、希苯洛爾、2-(3-(1，1-二甲乙基)-氨基-2-羥丙基)-3-pyridenecarbonitril HCl、1-丁氨基-3-(2，5-二氯苯氧基)-2-丙醇、1-異丙氨基-3-(4-(2-環丙基甲氧乙基)苯氧基)-2-丙醇、3-異丙氨基-1-(7-甲基茚滿-4-基氧)-2-丁醇、2-(3-叔丁基氨基-2-羥基-丙基硫)-4-(5-氨基甲酰基-2-噻吩基)噻唑、7-(2-羥基-3-叔丁基氨基丙氧基)苯酞、Acc 9369、AMO-140、BIB-16S、CP-331684、Fr-172516、ISV-208、L-653328、LM-2616、SB-226552、SR-58894A、SR-59230A、TZC-5665、UK-1745、YM-430等等。本領域的技術人員將會認識到，β-腎上腺素能拮抗劑可以以其藥學可接受的鹽和/或立體異構體的形式施用。適當的β-腎上腺素能拮抗劑在文獻中進行了更全面的描述，例如Goodman和Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics(第9版)，McGraw-Hill，1995；和the Merck Index on CD-ROM，第13版；和STN Express的file phar和file registry。
在一些實施方案中，β-腎上腺素能拮抗劑是阿替洛爾、比索洛爾、卡維地洛、美托洛爾、奈比洛爾、普萘洛爾或噻嗎洛爾。在另一些實施方案中，阿替洛爾是以約50mg到約200mg的量作為每日單劑量或多劑量施用的；比索洛爾是以富馬酸比索洛爾以約2.5mg到約30mg的量作為每日單劑量或多劑量施用的；卡維地洛是以約3.125mg到約200mg的量作為每日單劑量或多劑量施用的；美托洛爾是以酒石酸美托洛爾或琥珀酸美托洛爾以約25mg到約300mg的量作為每日單劑量或多劑量施用的；奈比洛爾是以鹽酸奈比洛爾以約2.5mg到約20mg的量作為每日單劑量或多劑量施用的；普萘洛爾是以鹽酸普萘洛爾以約40mg到約240mg的量作為每日單劑量或多劑量施用的；噻嗎洛爾是以馬來酸噻嗎洛爾以約10mg到約30mg的量作為每日單劑量或多劑量施用的。
本發明提供在需要治療的患者中(a)推遲住院治療心力衰竭的時間；(b)推遲首次住院治療心力衰竭的時間；(c)減少心力衰竭患者花費在醫院治療心力衰竭的單個住院期的總天數(即，減少心力衰竭患者單個住院期的持續時間)；(d)減少心力衰竭患者花費在醫院治療心力衰竭的多個住院期的總天數(即，2或多個住院期)；(e)減少心力衰竭的入院次數；(f)降低心力衰竭的死亡率和減少住院治療(例如，在醫院的總天數和/或醫院就診的次數)；(g)增加心力衰竭患者的左心室射血分數；(h)治療性功能障礙(例如，勃起功能障礙和女性性功能障礙)；(j)通過施用非甾體抗炎化合物(即，NSAIDs)治療心力衰竭患者的頭痛；(k)治療有高血壓史(但其當前診斷沒有高血壓)的心力衰竭患者；(l)改善基于明尼蘇達心力衰竭生活質量調查表的心力衰竭患者的生活質量；(m)降低B型利鈉肽水平；(n)治療心力衰竭患者的高血壓；(o)降低心力衰竭患者的血壓；(p)治療不穩定性高血壓；(q)治療特發性高血壓；(r)提高心力衰竭患者對用藥的依從性；(s)治療心臟擴大的患者的高血壓；(t)治療局部缺血疾病和/或冠狀動脈疾病；和(u)降低心肥大的方法，包括給患者每日2次施用(i)約56.25mg到約112.5mg鹽酸肼苯噠嗪，約30mg到約60mg二硝酸異山梨醇酯和約3.125mg卡維地洛；(ii)約56.25mg到約112.5mg鹽酸肼苯噠嗪，約30mg到約60mg二硝酸異山梨醇酯和約6.25mg卡維地洛；(iii)約56.25mg到約112.5mg鹽酸肼苯噠嗪，約30mg到約60mg二硝酸異山梨醇酯和約12.5mg卡維地洛；或(iv)約56.25mg到約112.5mg鹽酸肼苯噠嗪，約30mg到約60mg二硝酸異山梨醇酯和約25mg卡維地洛。在這些實施方案中，鹽酸肼苯噠嗪、二硝酸異山梨醇酯和卡維地洛可以分別施用或以組合物的形式施用。
本發明提供在需要治療的患者中(a)推遲住院治療心力衰竭的時間；(b)推遲首次住院治療心力衰竭的時間；(c)減少心力衰竭患者花費在醫院治療心力衰竭的單個住院期的總天數(即，減少心力衰竭患者單個住院期的持續時間)；(d)減少心力衰竭患者花費在醫院治療心力衰竭的多個住院期的總天數(即，2或多個住院期)；(e)減少心力衰竭的入院次數；(f)降低心力衰竭的死亡率和減少住院治療(例如，在醫院的總天數和/或醫院就診的次數)；(g)增加心力衰竭患者的左心室射血分數；(h)治療性功能障礙(例如，勃起功能障礙和女性性功能障礙)；(j)通過施用非甾體抗炎化合物(即，NSAIDs)治療心力衰竭患者的頭痛；(k)治療有高血壓史(但其當前診斷沒有高血壓)的心力衰竭患者；(l)改善基于明尼蘇達心力衰竭生活質量調查表的心力衰竭患者的生活質量；(m)降低B型利鈉肽水平；(n)治療心力衰竭患者的高血壓；(o)降低心力衰竭患者的血壓；(p)治療不穩定性高血壓；(q)治療特發性高血壓；(r)提高心力衰竭患者對用藥的依從性；(s)治療心臟擴大的患者的高血壓；(t)治療局部缺血疾病和/或冠狀動脈疾病；和(u)降低心肥大的方法，包括給患者每日1次施用(i)約112.5mg到約225mg鹽酸肼苯噠嗪，約60mg到約120mg二硝酸異山梨醇酯和約25mg美托洛爾；(ii)約112.5mg到約225mg鹽酸肼苯噠嗪，約60mg到約120mg二硝酸異山梨醇酯和約50mg美托洛爾；(iii)約112.5mg到約225mg鹽酸肼苯噠嗪，約60mg到約120mg二硝酸異山梨醇酯和約100mg美托洛爾；或(iv)約112.5mg到約225mg鹽酸肼苯噠嗪，約60mg到約120mg二硝酸異山梨醇酯和約200mg美托洛爾。在這些實施方案中，鹽酸肼苯噠嗪、二硝酸異山梨醇酯和美托洛爾可以分別施用或以組合物的形式施用。
本發明提供在需要治療的患者中(a)推遲住院治療心力衰竭的時間；(b)推遲首次住院治療心力衰竭的時間；(c)減少心力衰竭患者花費在醫院治療心力衰竭的單個住院期的總天數(即，減少心力衰竭患者單個住院期的持續時間)；(d)減少心力衰竭患者花費在醫院治療心力衰竭的多個住院期的總天數(即，2或多個住院期)；(e)減少心力衰竭的入院次數；(f)降低心力衰竭的死亡率和減少住院治療(例如，在醫院的總天數和/或醫院就診的次數)；(g)增加心力衰竭患者的左心室射血分數；(h)治療性功能障礙(例如，勃起功能障礙和女性性功能障礙)；(j)通過施用非甾體抗炎化合物(即，NSAIDs)治療心力衰竭患者的頭痛；(k)治療有高血壓史(但其當前診斷沒有高血壓)的心力衰竭患者；(l)改善基于明尼蘇達心力衰竭生活質量調查表的心力衰竭患者的生活質量；(m)降低B型利鈉肽水平；(n)治療心力衰竭患者的高血壓；(o)降低心力衰竭患者的血壓；(p)治療不穩定性高血壓；(q)治療特發性高血壓；(r)提高心力衰竭患者對用藥的依從性；(s)治療心臟擴大的患者的高血壓；(t)治療局部缺血疾病和/或冠狀動脈疾病；和(u)降低心肥大的方法，包括給患者每日1次施用(i)約112.5mg到約225mg鹽酸肼苯噠嗪，約60mg到約120mg二硝酸異山梨醇酯和約2.5mg奈比洛爾；(ii)約112.5mg到約225mg鹽酸肼苯噠嗪，約60mg到約120mg二硝酸異山梨醇酯和約5mg奈比洛爾；(iii)約112.5mg到約225mg鹽酸肼苯噠嗪，約60mg到約120mg二硝酸異山梨醇酯和約10mg奈比洛爾；或(iv)約112.5mg到約225mg鹽酸肼苯噠嗪，約60mg到約120mg二硝酸異山梨醇酯和約20mg奈比洛爾。在這些實施方案中，鹽酸肼苯噠嗪、二硝酸異山梨醇酯和奈比洛爾可以分別施用或以組合物的形式施用。
本發明提供在需要治療的患者中(a)推遲住院治療心力衰竭的時間；(b)推遲首次住院治療心力衰竭的時間；(c)減少心力衰竭患者花費在醫院治療心力衰竭的單個住院期的總天數(即，減少心力衰竭患者單個住院期的持續時間)；(d)減少心力衰竭患者花費在醫院治療心力衰竭的多個住院期的總天數(即，2或多個住院期)；(e)減少心力衰竭的入院次數；(f)降低心力衰竭的死亡率和減少住院治療(例如，在醫院的總天數和/或醫院就診的次數)；(g)增加心力衰竭患者的左心室射血分數；(h)治療性功能障礙(例如，勃起功能障礙和女性性功能障礙)；(j)通過施用非甾體抗炎化合物(即，NSAIDs)治療心力衰竭患者的頭痛；(k)治療有高血壓史(但其當前診斷沒有高血壓)的心力衰竭患者；(l)改善基于明尼蘇達心力衰竭生活質量調查表的心力衰竭患者的生活質量；(m)降低B型利鈉肽水平；(n)治療心力衰竭患者的高血壓；(o)降低心力衰竭患者的血壓；(p)治療不穩定性高血壓；(q)治療特發性高血壓；(r)提高心力衰竭患者對用藥的依從性；(s)治療心臟擴大的患者的高血壓；(t)治療局部缺血疾病和/或冠狀動脈疾病；和(u)降低心肥大的方法，包括給患者施用治療有效量的(i)至少一種肼苯噠嗪化合物或其藥學可接受的鹽(例如，優選鹽酸肼苯噠嗪)，和(ii)至少二硝酸異山梨醇酯和單硝酸異山梨醇酯之一(例如，優選二硝酸異山梨醇酯)，和(iii)血管緊張素II拮抗劑。適當的血管緊張素II拮抗劑包括但不限于，血管緊張素、阿比沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦西酯、依利沙坦、恩布沙坦、enoltasosartan、依普沙坦、fonsartan、福拉沙坦、甘氨酰氯沙坦、依貝沙坦、氯沙坦、奧美沙坦、米法沙坦、medoxomil、利匹沙坦、pratosartan、沙普立沙坦、沙拉新、sarmesin、他索沙坦、替米沙坦、纈沙坦、佐拉沙坦、3-(2′(四唑-5-基)-1，1′-聯苯-4-基)甲基-5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并(4，5-b)吡啶、血管緊張素II的抗體、A-81282、A-81988、BAY 106734、BIBR-363、BIBS-39、BIBS-222、BMS-180560、BMS-184698、BMS-346567、CGP-38560A、CGP-42112A、CGP-48369、CGP-49870、CGP-63170、CI-996、CP-148130、CL-329167、CV-11194、DA-2079、DE-3489、DMP-811、DuP-167、DuP-532、DuP-753、E-1477、E-4177、E-4188、EMD-66397、EMD-666R4、EMD-73495、EMD-66684、EXP-063、EXP-929、EXP-3174、EXP-6155、EXP-6803、EXP-7711、EXP-9270、EXP-9954、FK-739、FRI153332、GA-0050、GA-0056、HN-65021、HOE-720、HR-720、ICI-D6888、ICI-D7155、ICI-D8731、KRI-1177、KT3-671、KT-3579、KW-3433、L-158809、L-158978、L-159282、L-159689、L-159874、L-161177、L-162154、L-162234、L-16244 1、L-163007、L-163017、LF-70156、LRB-057、LRB-081、LRB-087、LY-235656、LY-266099、LY-285434、LY-301875、LY-302289、LY-315995、ME-3221、MK-954、PD-123177、PD-123319、PD-126055、PD-150304、RG-13647、RWJ-38970、RWJ-46458、S-8307、S-8308、SC-51757、SC-54629、SC-52458、SC-52459、SK-1080、SL-910102、SR-47436、TAK-536、UP-2696、U-96849、U-97018、UK-77778、UP-275-22、WAY-126227、WK-1260、WK-1360、WK-1492、WY-126227、YH-1498、YM-358、YM-31472、X-6803、XH-148、XR-510、ZD-6888、ZD-7155、ZD-8731、ZD-8131；ACS登記號124750-92-1、133240-46-7、135070-05-2、139958-16-0、145160-84-5、147403-03-0、153806-29-2、439904-54-8P、439904-55-9P、439904-56-0P、439904-57-1P、439904-58-2P、155918-60-8P、155918-61-9P、272438-16-1P、272446-75-0P、223926-77-0P、169281-89-4、439904-65-1P、165113-01-9P、165113-02-0P、165113-03-1P、165113-03-2P、165113-05-3P、165113-06-4P、165113-07-5P、165113-08-6P、165113-09-7P、165113-10-0P、165113-11-1P、165113-12-2P、165113-17-7P、165113-18-8P、165113-19-9P、165113-20-2P、165113-13-3P、165113-14-4P、165113-15-5P、165113-16-6P、165113-21-3P、165113-22-4P、165113-23-5P、165113-24-6P、165113-25-7P、165113-26-8P、165113-27-9P、165113-28-0P、165113-29-1P、165113-30-4P、165113-31-5P、165113-32-6P、165113-33-7P、165113-34-8P、165113-35-9P、165113-36-0P、165113-37-1P、165113-38-2P、165113-39-3P、165113-40-6P、165113-41-7P、165113-42-8P、165113-43-9P、165113-44-0P、165113-45-1P、165113-46-2P、165113-47-3P、165113-48-4P、165113-49-5P、165113-50-8P、165113-51-9P、165113-52-0P、165113-53-1P、165113-54-2P、165113-55-3P、165113-56-4P、165113-57-5P、165113-58-6P、165113-59-7P、165113-60-0P、165113-61-1P、165113-62-2P、165113-63-3P、165113-64-4P、165113-65-5P、165113-66-6P、165113-67-7P、165113-68-8P、165113-69-9P、165113-70-2P、165113-71-3P、165113-72-4P、165113-73-5P、165113-74-6P、114798-27-5、114798-28-6、114798-29-7、124749-82-2、114798-28-6、124749-84-4、124750-88-5、124750-91-0、124750-93-2、161946-65-2P、161947-47-3P、161947-48-4P、161947-51-9P、161947-52-0P、161947-55-3P、161947-56-4P、161947-60-0P、161947-61-1P、161947-68-8P、161947-69-9P、161947-70-2P、161947-71-3P、161947-72-4P、161947-74-6P、161947-75-7P、161947-81-5P、161947-82-6P、161947-83-7P、161947-84-8P、161947-85-9P、161947-86-0P、161947-87-1P、161947-88-2P、161947-89-3P、161947-90-6P、161947-91-7P、161947-92-8P、161947-93-9P、161947-94-0P、161947-95-1P、161947-96-2P、161947-97-3P、161947-98-4P、161947-99-5P、161948-00-1P、161948-01-2P、161948-02-3P、168686-32-6P、167301-42-0P、166813-82-7P、166961-56-4P、166961-58-6P、158872-96-9P、158872-97-0P、158807-14-8P、158807-15-9P、158807-16-0P、158807-17-1P、158807-18-2P、158807-19-3P、158807-20-6P、155884-08-5P、154749-99-2、167371-59-7P、244126-99-6P、177848-35-0P和141309-82-2P的化合物等等。本領域的技術人員將會認識到，血管緊張素II拮抗劑可以以其藥學可接受的鹽和/或立體異構體的形式施用。適當的血管緊張素II拮抗劑在文獻中進行了更全面的描述，例如Goodman和Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics(第9版)，McGraw-Hill，1995；和the Merck Index on CD-ROM，第13版；和STN Express的file phar和file registry。
在一個實施方案中，血管緊張素II拮抗劑是坎地沙坦、依普沙坦、依貝沙坦、氯沙坦、奧美沙坦、替米沙坦或纈沙坦。在其他的實施方案中，坎地沙坦是以坎地沙坦西酯以約15mg到約100mg的量作為每日單劑量或多劑量施用的；依普沙坦是以甲磺酸依普沙坦以約400mg到約1600mg的量作為每日單劑量或多劑量施用的；依貝沙坦是以約75mg到約1200mg的量作為每日單劑量或多劑量施用的；氯沙坦是以氯沙坦鉀以約25mg到約100mg的量作為每日單劑量或多劑量施用的；奧美沙坦是以奧美沙坦medoxomil以約5mg到約40mg的量作為每日單劑量或多劑量施用的；替米沙坦是以約20mg到約80mg的量作為每日單劑量或多劑量施用的；纈沙坦是以約80mg到約320mg的量作為每日單劑量或多劑量施用的。
本發明提供在需要治療的患者中(a)推遲住院治療心力衰竭的時間；(b)推遲首次住院治療心力衰竭的時間；(c)減少心力衰竭患者花費在醫院治療心力衰竭的單個住院期的總天數(即，減少心力衰竭患者單個住院期的持續時間)；(d)減少心力衰竭患者花費在醫院治療心力衰竭的多個住院期的總天數(即，2或多個住院期)；(e)減少心力衰竭的入院次數；(f)降低心力衰竭的死亡率和減少住院治療(例如，在醫院的總天數和/或醫院就診的次數)；(g)增加心力衰竭患者的左心室射血分數；(h)治療性功能障礙(例如，勃起功能障礙和女性性功能障礙)；(j)通過施用非甾體抗炎化合物(即，NSAIDs)治療心力衰竭患者的頭痛；(k)治療有高血壓史(但其當前診斷沒有高血壓)的心力衰竭患者；(l)改善基于明尼蘇達心力衰竭生活質量調查表的心力衰竭患者的生活質量；(m)降低B型利鈉肽水平；(n)治療心力衰竭患者的高血壓；(o)降低心力衰竭患者的血壓；(p)治療不穩定性高血壓；(q)治療特發性高血壓；(r)提高心力衰竭患者對用藥的依從性；(s)治療心臟擴大的患者的高血壓；(t)治療局部缺血疾病和/或冠狀動脈疾病；和(u)降低心肥大的方法，包括給患者施用治療有效量的(i)至少一種肼苯噠嗪化合物或其藥學可接受的鹽(例如，優選鹽酸肼苯噠嗪)，和(ii)至少二硝酸異山梨醇酯和單硝酸異山梨醇酯之一(例如，優選二硝酸異山梨醇酯)，和(iii)醛固酮拮抗劑。適當的醛固酮拮抗劑包括但不限于，坎利酮、烯睪丙酸鉀、屈螺酮、螺內酯、依普利酮(INSPRA)、epoxymexrenone、法倔唑、孕-4-烯-7，21-二羧酸，9，11-環氧-17-羥基-3-氧，γ-內酯，甲酯，(7α，11α，17β)-；孕-4-烯-7，21-二羧酸，9，11-環氧-17-羥基-3-氧-二甲酯，(7α，11α，17β)-；3′H-環丙(6，7)孕-4，6-二烯-21-羧酸，9，11-環氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧-，γ-內酯，(6β，7β，11α，17β)-；孕-4-烯-7，21-二羧酸、9，11-環氧-17-羥基-3-氧，7-(1-甲基乙基)酯，單鉀鹽，(7α，11α，17β)-；孕-4-烯-7，21-二羧酸、9，11-環氧-17-羥基-3-氧，7-甲酯，單鉀鹽，(7α，11α，17β)-；3′H-環丙(6，7)孕-1，4，6-三烯-21-羧酸，9，11-環氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧-，γ-內酯，(6β，7β，11α)-；3′H-環丙(6，7)孕-4，6-二烯-21-羧酸，9，11-環氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧-，甲酯，(6β，7β，11α，17β)-；3′H-環丙(6，7)孕-4，6-二烯-21-羧酸，9，11-環氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧-，單鉀鹽，(6β，7β，11α，17β)-；3′H-環丙(6，7)孕-1，4，6-三烯-21-羧酸，9，11-環氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧-，γ-內酯，(6β，7β，11α，17β)-；孕-4-烯-7，21-二羧酸，9，11-環氧-17-羥基-3-氧，γ-內酯，乙酯，(7α，11α，17β)-；孕-4-烯-7，21-二羧酸，9，11-環氧-17-羥基-3-氧，γ-內酯，1-甲基乙酯，(7α，11α，17β)-；RU-28318等等。本領域的技術人員將會認識到，醛固酮拮抗劑可以以其藥學可接受的鹽和/或立體異構體的形式施用。適當的醛固酮拮抗劑在文獻中進行了更全面的描述，例如Goodman和Gilman，The Pharmacological Basis ofTherapeutics(第9版)，McGraw-Hill，1995；和the Merck Index onCD-ROM，第13版；和STN Express的file phar和file registry。
在一些實施方案中，醛固酮拮抗劑是依普利酮或螺內酯(一種作用類似于醛固酮拮抗劑的留鉀利尿劑)。在一個實施方案中，依普利酮是以約25mg到約300mg的量作為每日單劑量或多劑量施用的；螺內酯是以約25mg到約150mg的量作為每日單劑量或多劑量施用的。
本發明提供在需要治療的患者中(a)推遲住院治療心力衰竭的時間；(b)推遲首次住院治療心力衰竭的時間；(c)減少心力衰竭患者花費在醫院治療心力衰竭的單個住院期的總天數(即，減少心力衰竭患者單個住院期的持續時間)；(d)減少心力衰竭患者花費在醫院治療心力衰竭的多個住院期的總天數(即，2或多個住院期)；(e)減少心力衰竭的入院次數；(f)降低心力衰竭的死亡率和減少住院治療(例如，在醫院的總天數和/或醫院就診的次數)；(g)增加心力衰竭患者的左心室射血分數；(h)治療性功能障礙(例如，勃起功能障礙和女性性功能障礙)；(j)通過施用非甾體抗炎化合物(即，NSAIDs)治療心力衰竭患者的頭痛；(k)治療有高血壓史(但其當前診斷沒有高血壓)的心力衰竭患者；(l)改善基于明尼蘇達心力衰竭生活質量調查表的心力衰竭患者的生活質量；(m)降低B型利鈉肽水平；(n)治療心力衰竭患者的高血壓；(o)降低心力衰竭患者的血壓；(p)治療不穩定性高血壓；(q)治療特發性高血壓；(r)提高心力衰竭患者對用藥的依從性；(s)治療心臟擴大的患者的高血壓；(t)治療局部缺血疾病和/或冠狀動脈疾病；和(u)降低心肥大的方法，包括給患者施用治療有效量的(i)至少一種肼苯噠嗪化合物或其藥學可接受的鹽(例如，優選鹽酸肼苯噠嗪)，和(ii)至少二硝酸異山梨醇酯和單硝酸異山梨醇酯之一(例如，優選二硝酸異山梨醇酯)，和(iii)螺內酯。這些化合物可以分別施用或以組合物的形式施用。
本發明提供在需要治療的患者中(a)推遲住院治療心力衰竭的時間；(b)推遲首次住院治療心力衰竭的時間；(c)減少心力衰竭患者花費在醫院治療心力衰竭的單個住院期的總天數(即，減少心力衰竭患者單個住院期的持續時間)；(d)減少心力衰竭患者花費在醫院治療心力衰竭的多個住院期的總天數(即，2或多個住院期)；(e)減少心力衰竭的入院次數；(f)降低心力衰竭的死亡率和減少住院治療(例如，在醫院的總天數和/或醫院就診的次數)；(g)增加心力衰竭患者的左心室射血分數；(h)治療性功能障礙(例如，勃起功能障礙和女性性功能障礙)；(j)通過施用非甾體抗炎化合物(即，NSAIDs)治療心力衰竭患者的頭痛；(k)治療有高血壓史(但其當前診斷沒有高血壓)的心力衰竭患者；(l)改善基于明尼蘇達心力衰竭生活質量調查表的心力衰竭患者的生活質量；(m)降低B型利鈉肽水平；(n)治療心力衰竭患者的高血壓；(o)降低心力衰竭患者的血壓；(p)治療不穩定性高血壓；(q)治療特發性高血壓；(r)提高心力衰竭患者對用藥的依從性；(s)治療心臟擴大的患者的高血壓；(t)治療局部缺血疾病和/或冠狀動脈疾病；和(u)降低心肥大的方法，包括給患者施用治療有效量的(i)至少一種肼苯噠嗪化合物或其藥學可接受的鹽(例如，優選鹽酸肼苯噠嗪)，和(ii)至少二硝酸異山梨醇酯和單硝酸異山梨醇酯之一(例如，優選二硝酸異山梨醇酯)，和(iii)依普利酮。這些化合物可以分別施用或以組合物的形式施用。
本發明提供在需要治療的患者中(a)推遲住院治療心力衰竭的時間；(b)推遲首次住院治療心力衰竭的時間；(c)減少心力衰竭患者花費在醫院治療心力衰竭的單個住院期的總天數(即，減少心力衰竭患者單個住院期的持續時間)；(d)減少心力衰竭患者花費在醫院治療心力衰竭的多個住院期的總天數(即，2或多個住院期)；(e)減少心力衰竭的入院次數；(f)降低心力衰竭的死亡率和減少住院治療(例如，在醫院的總天數和/或醫院就診的次數)；(g)增加心力衰竭患者的左心室射血分數；(h)治療性功能障礙(例如，勃起功能障礙和女性性功能障礙)；(j)通過施用非甾體抗炎化合物(即，NSAIDs)治療心力衰竭患者的頭痛；(k)治療有高血壓史(但其當前診斷沒有高血壓)的心力衰竭患者；(l)改善基于明尼蘇達心力衰竭生活質量調查表的心力衰竭患者的生活質量；(m)降低B型利鈉肽水平；(n)治療心力衰竭患者的高血壓；(o)降低心力衰竭患者的血壓；(p)治療不穩定性高血壓；(q)治療特發性高血壓；(r)提高心力衰竭患者對用藥的依從性；(s)治療心臟擴大的患者的高血壓；(t)治療局部缺血疾病和/或冠狀動脈疾病；和(u)降低心肥大的方法，包括給患者施用治療有效量的(i)至少一種肼苯噠嗪化合物或其藥學可接受的鹽(例如，優選鹽酸肼苯噠嗪)，和(ii)至少二硝酸異山梨醇酯和單硝酸異山梨醇酯之一(例如，優選二硝酸異山梨醇酯)，和(iii)一種或多種利尿劑。適當的利尿劑包括但不限于，噻嗪類(例如，阿爾噻嗪、芐氟噻嗪、benzclortriazide、芐氫氯噻嗪、芐噻嗪、布噻嗪、氯噻嗪、環戊噻嗪、環噻嗪、依匹噻嗪、乙噻嗪、雙氫芐噻嗪、氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、甲氯噻嗪、甲環噻嗪、戊氟噻嗪、泊利噻嗪、四氯噻嗪、三氯噻嗪、三氟噻嗪等等)；alilusem、安布賽特、阿米洛利、氨美啶、阿佐塞米、貝美噻嗪、布美他尼、布他唑胺、布噻嗪、坎利酮、卡培立肽、氯米非那胺、氯拉扎尼、氯汞君、氯噻酮、西氯他寧、氯非那胺、氯帕胺、氯索隆、考尼伐坦、daglutril、雙氯磺酰胺、二磺法胺、依他尼酸、依索唑胺、etozolon、非諾多泮、芬喹唑、呋塞米、吲達帕胺、美布噻嗪、美夫西特、美拉魯利、硫汞林鈉、汞香豆酸、汞撒利、醋甲唑胺、meticane、美托拉宗、mozavaptan、莫唑胺、N-(5-1，3，4-硫代重氮-2-基)乙酰胺、奈西立肽、帕馬溴、對氟噻嗪、吡咯他尼、丙可可堿、喹乙宗、金雀花、螺內酯、可可堿、替尼酸、托塞米、托伐普坦(torvaptan)、氨苯蝶啶、曲帕胺、烏拉立肽、希帕胺或鉀、AT 189000、AY 31906、BG 9928、BG 9791、C 2921、DTI 0017、JDL961、KW 3902、MCC 134、SLV 306、SR 121463、WAY 140288、ZP 120等等。本領域的技術人員將會認識到，利尿劑可以以其藥學可接受的鹽和/或立體異構體的形式施用。適當的利尿劑在文獻中進行了更全面的描述，例如Goodman和Gilman，The PharmacologicalBasis of Therapeutics(第9版)，McGraw-Hill，1995；和the MerckIndex on CD-ROM，第13版；和STN Express的file phar和fileregistry。
根據所使用的利尿劑，也可以給患者施用鉀，以優化體液平衡，同時避免低鉀血癥性堿中毒。鉀的施用可以是以氯化鉀的形式或者每日攝取高鉀含量的食物，例如香蕉或橙汁。施用這些化合物的方法在U.S.4,868,179中進行了更詳細的描述，在此通過參考將其整體引入本文。
在一些實施方案中，利尿劑是阿米洛利、呋塞米、氯噻酮、氯噻嗪、氫氯噻嗪、氫氟噻嗪或氨苯蝶啶。在一些實施方案中，阿米洛利是以鹽酸阿米洛利以約5mg到約15mg的量作為每日單劑量或多劑量施用的；呋塞米是以約10mg到約600mg的量作為每日單劑量或多劑量施用的；氯噻酮是以約15mg到約150mg的量作為每日單劑量或多劑量施用的；氯噻嗪是以約500mg到約2g的量作為每日單劑量或多劑量施用的；氫氯噻嗪是以約12.5mg到約300mg的量作為每日單劑量或多劑量施用的；氫氟噻嗪是以約25mg到約200mg的量作為每日單劑量或多劑量施用的；氨苯蝶啶是以約35mg到約225mg的量作為每日單劑量或多劑量施用的。
本發明提供在需要治療的患者中(a)推遲住院治療心力衰竭的時間；(b)推遲首次住院治療心力衰竭的時間；(c)減少心力衰竭患者花費在醫院治療心力衰竭的單個住院期的總天數(即，減少心力衰竭患者單個住院期的持續時間)；(d)減少心力衰竭患者花費在醫院治療心力衰竭的多個住院期的總天數(即，2或多個住院期)；(e)減少心力衰竭的入院次數；(f)降低心力衰竭的死亡率和減少住院治療(例如，在醫院的總天數和/或醫院就診的次數)；(g)增加心力衰竭患者的左心室射血分數；(h)治療性功能障礙(例如，勃起功能障礙和女性性功能障礙)；(j)通過施用非甾體抗炎化合物(即，NSAIDs)治療心力衰竭患者的頭痛；(k)治療有高血壓史(但其當前診斷沒有高血壓)的心力衰竭患者；(l)改善基于明尼蘇達心力衰竭生活質量調查表的心力衰竭患者的生活質量；(m)降低B型利鈉肽水平；(n)治療心力衰竭患者的高血壓；(o)降低心力衰竭患者的血壓；(p)治療不穩定性高血壓；(q)治療特發性高血壓；(r)提高心力衰竭患者對用藥的依從性；(s)治療心臟擴大的患者的高血壓；(t)治療局部缺血疾病和/或冠狀動脈疾病；和(u)降低心肥大的方法，包括給患者施用治療有效量的(i)至少一種肼苯噠嗪化合物或其藥學可接受的鹽(例如，優選鹽酸肼苯噠嗪)，和(ii)至少二硝酸異山梨醇酯和單硝酸異山梨醇酯之一(例如，優選二硝酸異山梨醇酯)，和(iii)強心苷。這些化合物可以分別施用或以組合物的形式施用。在一個實施方案中，強心苷是地高辛、醋地高辛、去乙酰毛花苷、洋地黃毒苷或甲地高辛。在其他的實施方案中，施用地高辛以達到至少約0.7毫微克/ml到約2.0毫微克/ml的穩態血清濃度。
本發明提供在需要治療的患者中(a)推遲住院治療心力衰竭的時間；(b)推遲首次住院治療心力衰竭的時間；(c)減少心力衰竭患者花費在醫院治療心力衰竭的單個住院期的總天數(即，減少心力衰竭患者單個住院期的持續時間)；(d)減少心力衰竭患者花費在醫院治療心力衰竭的多個住院期的總天數(即，2或多個住院期)；(e)減少心力衰竭的入院次數；(f)降低心力衰竭的死亡率和減少住院治療(例如，在醫院的總天數和/或醫院就診的次數)；(g)增加心力衰竭患者的左心室射血分數；(h)治療性功能障礙(例如，勃起功能障礙和女性性功能障礙)；(j)通過施用非甾體抗炎化合物(即，NSAIDs)治療心力衰竭患者的頭痛；(k)治療有高血壓史(但其當前診斷沒有高血壓)的心力衰竭患者；(l)改善基于明尼蘇達心力衰竭生活質量調查表的心力衰竭患者的生活質量；(m)降低B型利鈉肽水平；(n)治療心力衰竭患者的高血壓；(o)降低心力衰竭患者的血壓；(p)治療不穩定性高血壓；(q)治療特發性高血壓；(r)提高心力衰竭患者對用藥的依從性；(s)治療心臟擴大的患者的高血壓；(t)治療局部缺血疾病和/或冠狀動脈疾病；和(u)降低心肥大的方法，包括給患者施用治療有效量的(i)肼苯噠嗪化合物(優選鹽酸肼苯噠嗪)，和(ii)二硝酸異山梨醇酯和/或單硝酸異山梨醇酯(優選二硝酸異山梨醇酯)，(iii)血管緊張素轉化酶抑制劑，選自卡托普利、依那普利、賴諾普利、群多普利和群多普利拉，和(iv)β-腎上腺素能拮抗劑，選自卡維地洛、美托洛爾、比索洛爾和奈比洛爾。在另外的實施方案中，本發明提供施用以下成分的方法(i)肼苯噠嗪化合物(優選鹽酸肼苯噠嗪)，(ii)二硝酸異山梨醇酯和/或單硝酸異山梨醇酯(優選二硝酸異山梨醇酯)，(iii)血管緊張素轉化酶抑制劑，選自依那普利、賴諾普利、群多普利和群多普利拉，和(iv)醛固酮拮抗劑，選自依普利酮和螺內酯。在另外的實施方案中，本發明提供施用以下成分的方法(i)肼苯噠嗪化合物(優選鹽酸肼苯噠嗪)，(ii)二硝酸異山梨醇酯和/或單硝酸異山梨醇酯(優選二硝酸異山梨醇酯)，(iii)血管緊張素轉化酶抑制劑，選自卡托普利、依那普利、賴諾普利、群多普利和群多普利拉，和(iv)血管緊張素II拮抗劑，選自氯沙坦、坎地沙坦、依貝沙坦和纈沙坦。在另外的實施方案中，本發明提供施用以下成分的方法(i)肼苯噠嗪化合物(優選鹽酸肼苯噠嗪)，(ii)二硝酸異山梨醇酯和/或單硝酸異山梨醇酯(優選二硝酸異山梨醇酯)，(iii)β-腎上腺素能拮抗劑，選自卡維地洛、美托洛爾、比索洛爾和奈比洛爾，和(iv)醛固酮拮抗劑，選自依普利酮和螺內酯。在另外的實施方案中，本發明提供施用以下成分的方法(i)肼苯噠嗪化合物(優選鹽酸肼苯噠嗪)，(ii)二硝酸異山梨醇酯和/或單硝酸異山梨醇酯(優選二硝酸異山梨醇酯)，(iii)β-腎上腺素能拮抗劑，選自卡維地洛、美托洛爾、比索洛爾和奈比洛爾，和(iv)血管緊張素II拮抗劑，選自氯沙坦、坎地沙坦、依貝沙坦和纈沙坦。在另外的實施方案中，本發明提供施用以下成分的方法(i)肼苯噠嗪化合物(優選鹽酸肼苯噠嗪)，(ii)二硝酸異山梨醇酯和/或單硝酸異山梨醇酯(優選二硝酸異山梨醇酯)，(iii)血管緊張素II拮抗劑，選自氯沙坦、坎地沙坦、依貝沙坦和纈沙坦，(iv)β-腎上腺素能拮抗劑，選自卡維地洛、美托洛爾、比索洛爾和奈比洛爾，和(v)醛固酮拮抗劑，選自依普利酮和螺內酯。在另外的實施方案中，本發明提供施用以下成分的方法(i)肼苯噠嗪化合物(優選鹽酸肼苯噠嗪)，和(ii)二硝酸異山梨醇酯和/或單硝酸異山梨醇酯(優選二硝酸異山梨醇酯)，(iii)血管緊張素轉化酶抑制劑，選自卡托普利、依那普利、賴諾普利、群多普利和群多普利拉，(iv)β-腎上腺素能拮抗劑，選自卡維地洛、美托洛爾、比索洛爾和奈比洛爾，和(v)血管緊張素II拮抗劑，選自氯沙坦、坎地沙坦、依貝沙坦和纈沙坦。在另外的實施方案中，本發明提供施用以下成分的方法(i)肼苯噠嗪化合物(優選鹽酸肼苯噠嗪)，和(ii)二硝酸異山梨醇酯和/或單硝酸異山梨醇酯(優選二硝酸異山梨醇酯)，(iii)血管緊張素II拮抗劑，選自氯沙坦、坎地沙坦、依貝沙坦和纈沙坦，和(iv)醛固酮拮抗劑，選自依普利酮和螺內酯。在另外的實施方案中，患者是黑人。在另外的實施方案中，將心力衰竭患者按紐約心臟協會(NYHA)心力衰竭功能分級分為I、II、III或IV級。在這些實施方案中，肼苯噠嗪化合物和至少二硝酸異山梨醇酯和單硝酸異山梨醇酯之一可以分別施用或者可以作為同一組合物的組分施用，可以以組合物的形式與至少血管緊張素轉化酶抑制劑、β-腎上腺素能拮抗劑、血管緊張素II拮抗劑、醛固酮拮抗劑之一或其中兩種或多種的組合施用，或同時或在其之后或之前施用。在一個實施方案中，所有的化合物一起以單個組合物的形式施用。
在一個實施方案中，本發明提供對需要治療的心力衰竭患者治療頭痛的方法，包括給患者施用治療有效量的(i)至少一種肼苯噠嗪化合物或其藥學可接受的鹽(例如，優選鹽酸肼苯噠嗪)，和(ii)至少二硝酸異山梨醇酯和單硝酸異山梨醇酯之一(例如，優選二硝酸異山梨醇酯)，和(iii)非甾體抗炎化合物。適當的NSAID包括但不限于，對乙酰氨基酚、阿西美辛、醋氯芬酸、阿明洛芬、氨芬酸、芐達酸、苯噁洛芬、溴芬酸、布氯酸、布替布芬、卡洛芬、桂美辛、氯吡酸、雙氯芬酸、依托度酸、聯苯乙酸、芬克洛酸、芬布芬、非諾洛芬、芬替酸、氟諾洛芬、氟比洛芬、異丁芬酸、布洛芬、吲哚美辛、三苯唑酸、伊索克酸、吲哚洛芬、酮洛芬、氯那唑酸、洛索洛芬、甲嗪酸、莫苯唑酸、咪洛芬、萘普生、奧沙普秦、吡拉唑酸(pirozolac)、吡洛芬、普拉洛芬、丙替嗪酸、水楊酰胺、舒林酸、舒洛芬、琥布宗、噻洛芬酸、托美丁、聯苯丁酸、希莫洛芬、扎托洛芬、佐美酸、阿司匹林、阿西美辛、丁丙二苯肼、卡洛芬酸(carprofenac)、環氯茚酸、二氟尼柳、苯乙氨茴酸、芬度柳、氟芬那酸、氟尼辛、龍膽酸、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美沙拉秦、其前藥等等。適當的NSAID在文獻中進行了更全面的描述，例如Goodman和Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics(第9版)，McGraw-Hill，1995；和the Merck Index on CD-ROM，第13版；和授予NitroMed Inc.的U.S.專利6,057,347和6,297,260，在此通過參考將其內容整體引入。
在一些實施方案中，NSABD是對乙酰氨基酚、雙氯芬酸、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、萘普生或阿司匹林。在其他的實施方案中，對乙酰氨基酚是以約325mg到約6g的量作為每日單劑量或多劑量施用的；雙氯芬酸是以約50mg到約250mg的量作為每日單劑量或多劑量施用的；氟比洛芬是以約100mg到約300mg的量作為每日單劑量或多劑量施用的；布洛芬是以約400mg到約3.2g的量作為每日單劑量或多劑量施用的；吲哚美辛是以約25mg到約200mg的量作為每日單劑量或多劑量施用的；酮洛芬是以約50mg到約300mg的量作為每日單劑量或多劑量施用的；萘普生是以約250mg到約1.5g的量作為每日單劑量或多劑量施用的；阿司匹林是以約10mg到約2g的量作為每日單劑量或多劑量施用的。
在一個實施方案中，本發明提供對需要治療的心力衰竭患者治療頭痛的方法，包括給患者施用每天約30mg到約300mg的鹽酸肼苯噠嗪，每天約20mg到約200mg的二硝酸異山梨醇酯和每天約375mg到約6000mg的對乙酰氨基酚。在另外的實施方案中，給患者施用每天約75mg到約225mg的鹽酸肼苯噠嗪，每天約40mg到約120mg的二硝酸異山梨醇酯和每天約500mg到約4000mg的對乙酰氨基酚。在該實施方案中，肼苯噠嗪可以以75mg每天施用1、2或3次，二硝酸異山梨醇酯可以以40mg每天施用1、2或3次，對乙酰氨基酚可以以500mg到約1000mg每天施用1到4次。在另外的實施方案中，給患者施用每天約37.5mg到約112.5mg的鹽酸肼苯噠嗪，每天約20mg到約60mg的二硝酸異山梨醇酯和每天約500mg到約4000mg的對乙酰氨基酚。在該實施方案中，肼苯噠嗪可以以37.5mg每天施用1、2或3次，二硝酸異山梨醇酯可以以20mg每天施用1、2或3次，對乙酰氨基酚可以以500mg到約1000mg每天施用1、2、3或4次。在這些實施方案中，鹽酸肼苯噠嗪、二硝酸異山梨醇酯和對乙酰氨基酚可以單獨施用，或者以組合物的形式施用。
本發明的化合物和組合物可以通過任意可用的和有效的遞送系統來施用，包括但不限于，口服、含服、胃腸外、通過吸入噴霧、或局部(包括經皮)，其在包含所需的常規無毒性藥學可接受的載體、佐劑和賦形物的劑量單位制劑中。該化合物和組合物的優選施用方法是口服。
當體內施用時，本發明的化合物和組合物可以與藥學可接受的載體聯合并以此處所述的劑量施用。本發明的化合物和組合物也可以與已知的有效治療心力衰竭或其他疾病或病癥的一種或多種其他化合物聯合施用，例如抗高血脂化合物，例如他汀類藥物或HMG-CoA還原酶抑制劑，例如阿托伐他汀(LIPITOR)、柏伐他汀、西立伐他汀(BAYCOL)、達伐他汀、fluindostatin(SandozXU-62-320)、氟伐他汀、格侖伐地汀、洛伐他汀(MEVACOR)、美伐他汀、普伐他汀(PRAVACHOL)、羅蘇伐他汀(CRESTRO)、辛伐他汀(ZOCOR)、velostatin(也稱新伐他汀)、VYTORINTM(依澤替米貝/辛伐他汀)、GR-95030、SQ 33,600、BMY 22089、BMY 22,566、CI 980等等；吉非貝齊、考來烯胺、考來替泊、尼克酸、煙酸、膽汁酸多價螯合劑，例如考來烯胺、考來維侖、考來替泊、聚(甲基-(3-三甲氨基丙基)亞氨基-三甲烯二鹵化物)，等等；普羅布考；氯貝酸(fibric acid)劑或氯貝特，例如苯扎貝特(BezalipTM)、芐氯貝特、比尼貝特、環丙貝特、克利貝特、氯貝丁酯、依托貝特、非諾貝特(LipidilTM，Lipidil MicroTM)、吉非貝齊(LopidTM)、尼可貝特、吡貝特、氯煙貝特、雙貝特、益多酯等等；膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑制劑，例如CGS 25159、CP-529414(torcetrapid)、JTT-705、取代的N-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)芐基]-N-(3-苯氧基苯基)-三氟-3-氨基-2-丙醇、N，N-二取代三氟-3-氨基-2-丙醇、PD 140195(4-苯基-5-十三烷基-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇)、SC-794、SC-795、SCH 58149、等等。肼苯噠嗪化合物或其藥學可接受的鹽，和至少二硝酸異山梨醇酯和單硝酸異山梨醇酯之一，可以在施用抗高血脂化合物的同時、之后或之前施用，或者，它們可以組合物的形式施用。
用于口服的固體劑型可以包括膠囊、片劑、泡騰片劑、咀嚼片、丸劑、粉劑、小藥囊、顆粒劑和凝膠劑。在這些固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。在正常的應用中，這些劑型也可以包含惰性稀釋劑以外的其他物質，例如潤滑劑，如硬脂酸鎂。在膠囊、片劑、泡騰片劑和丸劑的情況中，該固體劑型也可以包含緩沖劑。可以制備軟明膠膠囊來包含本發明的活性化合物或組合物和植物油的混合物。硬明膠膠囊可以包含活性化合物的顆粒以及固體粉末載體，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、馬鈴薯淀粉、玉米淀粉、支鏈淀粉、明膠的纖維素衍生物。可以用腸溶衣來制備片劑和丸劑。包含本發明的化合物的口服制劑公開于U.S.專利5,559,121，5,536,729，5,989,591和5,985,325中，在此通過參考將其每個的內容都整體引入本文。
用于口服的液體劑型可以包括藥學可接受的乳劑、溶液、混懸液、糖漿劑和酏劑，其包含本領域常規使用的惰性稀釋劑，例如水。這些組合物也可以包含輔劑，例如濕潤劑、乳化劑和懸浮劑、和甜味劑、調味劑和芳香劑。
用于陰道或直腸施用本發明的化合物和組合物的栓劑可以如下制備將該化合物或組合物和適當的非刺激性的賦形劑，例如可可脂和聚乙二醇混合，所述賦形劑在室溫下是固體，但是在體溫是液體，以使得它們可以熔化并釋放藥物。
注射劑，例如無菌注射水性或油性混懸液可以根據已知的方法，用適當的分散劑、濕潤劑和/或懸浮劑配制。無菌注射劑也可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或混懸液，例如作為1，3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的賦形物和溶劑是水、林格溶液和等滲氯化鈉溶液。無菌的不揮發油也可以常規地用作溶劑或懸浮介質。包含本發明的化合物的胃腸外制劑公開于U.S.專利5,530,006，5,516,770和5,626,588中，在此通過參考其每個的內容都整體引入本文。
本領域技術人員已知的化合物的經皮給藥，包括通過將化合物經皮傳送到患者的體循環而進行的藥物化合物的遞送。局部施用也可以包括使用經皮給藥，例如透皮貼劑或離子電滲療法裝置。其他的組分也可以摻入到透皮貼劑中。例如組合物和/或透皮貼劑可以用一種或多種防腐劑或抑菌劑來配制，包括但不限于尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、氯甲酚、苯扎氯胺等等。用于化合物和組合物的局部施用的劑型可以包括乳膏、糊劑、噴霧劑、洗劑、凝膠劑、軟膏等等。在這些劑型中，可以將本發明的組合物與例如作為防腐劑的1％或2％(wt/wt)苯甲醇、乳化蠟、甘油、棕櫚酸異丙酯、乳酸、純凈水和山梨醇溶液混合，而形成白色、光滑、均勻、不透明的乳膏或洗劑。此外，該組合物可以包含聚乙二醇400。它們可以與例如作為防腐劑的2％(wt/wt)苯甲醇、白凡士林、乳化蠟、和tenox II(丁羥茴醚、沒食子酸丙酯、檸檬酸、丙二醇)混合，而形成軟膏。可以用在溶液、洗劑、乳膏、軟膏或其他也可以用于局部應用的劑型中的組合物浸透繃帶材料編織的墊或卷，例如紗布。也可以用經皮給藥系統將該組合物局部應用，例如將粘著于樹脂交聯劑的一種基于丙烯酸的聚合物浸漬該組合物，將其壓成薄片而形成不可滲透的墊。
本發明的組合物可以進一步包括常規的賦形劑，即不和活性化合物有害地反應的適合胃腸外應用的藥學可接受的有機或無機載體物質。適當的藥學可接受的載體包括，例如，水、鹽溶液、醇、植物油、聚乙二醇、明膠、乳糖、直鏈淀粉、硬脂酸鎂、滑石、表面活性劑、硅酸、粘稠石蠟、芳香油、脂肪酸甘油一酯和甘油二酯、petroethral脂肪酸酯、羥甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等等。藥物制劑可以是滅菌的，如果必要，可與不會與活性化合物有害地反應的輔助劑例如潤滑劑、防腐劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽、緩沖劑、著色劑、芳香劑和/或芳香族物質等等混合。對于胃腸外應用，特別適合的載體包括溶液，優選油或水溶液，以及混懸液、乳劑、植入物。水混懸液可以包含增加混懸液粘性的物質，包括，例如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇和/或葡聚糖。任選地，該混懸液也可以包含穩定劑。
在本發明的實施中有用的溶劑包括藥學可接受的、可與水混溶的非水溶劑。在本發明的上下文中，這些溶劑應當是包括一般藥學使用可接受的、基本上與水混溶的和基本上非水性的溶劑。這些在本發明的實施中有用的藥學可接受的、可與水混溶的非水溶劑包括但不限于，N-甲基吡咯烷酮(NMP)；丙二醇；乙酸乙酯；二甲亞砜；二甲基乙酰胺；苯甲醇；2-吡咯烷酮；苯甲酸芐酯；C2-6鏈烯醇類；2-乙氧基乙醇；烷基酯例如，醋酸2-乙氧基乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙二醇二乙醚、或乙二醇二甲醚；乳酸(S)-(-)-乙酯；丙酮；甘油；烷基酮，例如甲基乙酮或二甲基砜；四氫呋喃；環狀烷基酰胺例如己內酰胺；癸甲基亞砜；油酸；芳族胺例如N，N-二乙基-m-甲苯酰胺；或1-十二烷基氮雜環庚-2-酮。
優選的藥學可接受的、可與水混溶的非水溶劑是N-甲基吡咯烷酮(NMP)、丙二醇、乙酸乙酯、二甲亞砜、二甲基乙酰胺、苯甲醇、2-吡咯烷酮、或苯甲酸芐酯。根據本發明，也可以使用乙醇作為藥學可接受的、可與水混溶的非水溶劑，盡管它對穩定性有負面影響。此外，也可以使用三醋汀作為藥學可接受的、可與水混溶的非水溶劑，在某些情況下其也有穩定劑的功能。NMP可以是購自International Specialty Products(Wayne，N.J.)的PHARMASOLVE。苯甲醇可以購自J.T.Baker，Inc。乙醇可以購自Spectrum，Inc。三醋汀可以購自Mallinckrodt，Inc.。
本發明的組合物進一步包括增溶劑。增溶作用是能形成溶液的一種現象。它涉及兩親化合物的存在，兩親化合物即是在溶液中具有極性和非極性雙重性質的那些分子，其能夠增加在分散介質中一般不溶或僅微溶的物質的溶解性。增溶劑通常具有表面活性劑的性質。它們的功能是增強溶質在溶液中的溶解度，而不是作為溶劑，盡管在例外的情況中單種化合物可能具有增溶和溶劑兩種性質。在本發明的實施中有用的增溶劑包括但不限于，三醋汀、聚乙二醇(例如，PEG 300、PEG 400、或它們與3350的混合物等等)、聚山梨酯(例如聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80等等)、泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407等等)、聚氧乙烯醚(例如，聚乙二醇2鯨蠟醚、聚乙二醇10鯨蠟醚、和聚乙二醇20鯨蠟醚、聚乙二醇4月桂醚、聚乙二醇23月桂醚、聚乙二醇2油醚、聚乙二醇10油醚、聚乙二醇20油醚、聚乙二醇2硬脂醚、聚乙二醇10硬脂醚、聚乙二醇20硬脂醚、聚乙二醇100硬脂醚等等)、聚乙二醇硬脂酸酯(例如，聚乙二醇30硬脂酸酯、聚乙二醇40硬脂酸酯、聚乙二醇50硬脂酸酯、聚乙二醇100硬脂酸酯等等)、聚乙氧化硬脂酸酯(例如，聚乙氧化12-羥基硬脂酸酯等等)、和三丁酸甘油酯。
可以加入到本發明的組合物中的其他物質包括環糊精，和環糊精類似物和衍生物，和其他可以增加本發明組合物的溶解性、維持產物在溶液中、或抑制與施用本發明組合物有關的副作用的其他可溶賦形劑。環糊精可以是購自Janssen Pharmaceuticals的ENCAPSIN。
如果必要，該組合物也可以包括少量的濕潤劑、乳化劑和/或pH緩沖劑。該組合物可以是液體溶液、混懸液、乳劑、片劑、丸劑、膠囊、持續釋放制劑、或粉末。該組合物可以與常規的粘合劑和載體例如甘油三酯配制成栓劑。口服制劑可以包括標準的載體，例如藥物級甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等等。
各種遞送系統都是已知的，可以用于施用本發明的化合物或組合物，包括，例如包埋于脂質體、微氣泡、乳劑、微粒、微囊、毫微顆粒等等中。所需的劑量可以以一個單位或持續釋放的形式施用。
用常規技術例如碾磨、研磨、噴霧干燥等等，在適當的賦形劑或試劑例如磷脂或表面活性劑的存在下，通過制劑的微粉化可以提高該組合物的生物利用度。
本發明的化合物和組合物可以配制成藥學可接受的鹽。藥學可接受的鹽包括，例如堿金屬鹽和游離酸或游離堿的加成鹽。鹽的性質并不是關鍵性的，只要它是藥學可接受的即可。適當的藥學可接受的酸加成鹽可以由無機酸或有機酸來制備。這些無機酸的例子包括但不限于，鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、亞硝酸(亞硝酸鹽)、硝酸(硝酸鹽)、碳酸、硫酸、磷酸等等。適當的有機酸包括但不限于，脂肪酸、環脂肪酸、芳香酸、雜環酸、羧酸和磺酸類的有機酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羥乙酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡糖醛酸、馬來酸、富馬酸、丙酮酸、門冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、甲磺酸、水楊酸、對羥基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、雙羥萘酸(巴莫酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羥基乙磺酸、對氨基苯磺酸、硬脂酸、藻酸、β-羥丁酸、環己基氨基磺酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸等等。適當的藥學可接受的堿加成鹽包括但不限于，由銨、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅制成的金屬鹽或由伯胺、仲胺和叔胺、環胺、N，N′-二芐乙烯二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-泛影葡酸)和普魯卡因制成的有機鹽等等。所有這些鹽可以通過常規的方法從相應的化合物通過例如適當的酸或堿與該化合物的反應來制備。
盡管個體的需要可能不同，但是確定化合物和/或組合物的有效量的最佳范圍在本領域的技術范圍內，可以通過標準的臨床技術來確定，包括參考Goodman和Gilman；The Physician′s Desk Reference，Medical Economics Company，Inc.，Oradell，N.J.，1995；和Drug Factsand Comparisons，Inc.，St.Louis，MO，1993。一般地，要求該劑量可以提供有效量的化合物和組合物，本領域普通技術人員可以調節該劑量，該劑量可以不同，取決于年齡、健康、身體情況、性別、飲食、體重、受體功能障礙的程度、治療的頻率和功能障礙或疾病的性質和范圍、患者的醫療條件、給藥途徑、藥理學的考慮，例如所使用的特定化合物的活性、效力、藥代動力學和毒理學曲線，是否使用藥物遞送系統，以及該化合物是否作為藥物組合的一部分施用。
實施例下列的實施例僅僅是用于解釋說明的目的，而不是限制所附的權利要求的精神或范圍。
實施例1非洲裔美國人心力衰竭試驗(A-HeFT)方案簡述研究設計1.開放試驗，面向非洲裔美國人(AFA)，其患有中度到重度，穩定的有癥狀的心力衰竭(HF)(NYHA分級III-IV)和左心室功能紊亂[左心室射血分數，LVEF≤35％，或左心室舒張期內徑，LVIDD＞2.9cm/m2，體表面積BSA(或＞6.5cm)并且LVEF＜45％]，同時進行標準治療(例如，ACE-I、洋地黃、利尿劑和/或β-阻斷劑)。
2.隨機化—平行組，雙盲，對β-阻斷劑的使用分級。
3.研究藥物—每片37.5mg鹽酸肼苯噠嗪和20mg二硝酸異山梨醇酯或安慰劑片劑，每日三次，強制滴定(forced titration)至最大劑量225mg/天的鹽酸肼苯噠嗪和120mg/天的二硝酸異山梨醇酯(最大劑量＝2片，每日三次)。
4.研究持續時間—隨機化率驅動，即，所有患者被治療和隨訪最多持續18個月，或者直至隨機化的最后一名患者已經達到隨機化后6個月，而無論哪一個先發生。
5.預定的就診—篩選，2-4周的穩定化后確定基線(如果合格則在基線時隨機化)，此后每三個月就診，或者持續最多18個月或者直至隨機化的最后一名患者已經達到隨機化后6個月，而無論哪一個先發生。
6.觀察/程序—病史和身體情況，紐約心臟協會(NYHA)分級，超聲心動圖(對于LVEF和LVIDD，由中心試驗室盲讀)，生活質量(QOL)評估，安全性試驗室曲線(一般僅在基線時，此后在必要時)。
目的總體目的是證明在接受標準治療的患有中度到重度癥狀的HF(NYHA分級III-IV)的患者中鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯的組合相對于安慰劑的安全性和有效性。具體目標是1.證明鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯的組合相對于安慰劑在主要有效性終點具有統計學顯著的優越性，該主要有效性終點包括由QOL測定的改變而計算的綜合得分，和臨床結果，包括住院治療心力衰竭和死亡。
2.證明在HF患者中鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯組合的安全性和耐受性。
3.實現在一個或更多次要終點方面的有利趨勢，次要終點包括主要終點組合中的個體分量，住院治療的總次數，住院治療的時間、計劃外的診所和急診室就診，和心臟大小和功能的測定。
研究人群1.納入研究的標準包括(a)非洲裔美國人(自我確定)＞18歲，不論性別；(b)住院患者或門診患者；穩定、有癥狀的HF，NYHA分級III或IV；(c)背景治療—標準治療，包括所需要的ACE-I、洋地黃、利尿劑、β-阻斷劑、血管緊張素II拮抗劑、醛固酮拮抗劑和/或螺內酯。施用β-阻斷劑的患者必須是在加入研究前已經接受β-阻斷劑至少3個月；(d)通過在先前6個月內任意時間的超聲心動圖測定，用最新的有效回波，LVEF≤35％，或LVIDD＞2.9cm/m2BSA(或＞6.5cm)并且LVEF＜45％；和(e)HF癥狀和治療方案穩定了至少2周(在此間期可以調整利尿劑，但不應當改變其他的HF藥物)。
2.該研究所排除的標準包括(a)顯著的心臟瓣膜疾病；(b)在一年以內可能需要心臟移植；(c)未控制的高血壓；(d)顯著的肝病、腎病、或其他可能限制存活或運動能力的疾病；(e)在3個月內有心動停止的病史，除非用埋藏式復律除顫器(ICD)進行了治療；(f)在過去1個月內接受過胃腸外變力性療法；(g)需要下列藥物—肼苯噠嗪、長效硝酸鹽、或VIAGRA(Pfizer，Inc.)、LEVITRA(BayerPharmaceuticals Corporation)或CIALIS(Lilly ICOS Inc.)。
終點1.主要終點表1主要混合終點的評分系統

1.次要終點a.主要終點組合中的個體分量和LVEFi.死亡(任何原因；心臟)
ii.住院治療的次數(任何原因；與心力衰竭有關)iii.QOLiv.LVEFb.其他i.住院天數ii.ER就診和計劃外的門診就診iii.LVIDD和LV壁厚度iv.新近認識到需要心臟移植(在試驗期間實際上經歷了心臟移植的患者將會有他們在移植時檢查的數據)v.在6個月時B-型利鈉肽(BNP)的改變就診和觀察的時間表1.就診-1＝篩選a.根據納入/排除標準篩選病史和身體情況b.根據需要調整背景治療c.基線安全性試驗d.通過在過去6個月內的最后一次有效的超聲心動圖證明LVEF≤35％，或LVIDD＞2.9cm/m2BSA(或＞6.5cm)并LVEF＜45％e.預定在2-4周后復診2.就診0＝基線a.證明患者合格1.在過去的2-4周穩定(癥狀、藥物治療和體重)2.實驗室試驗b.基線估計1.QOL2.LVEF和LVIDD的超聲心動圖。(注意該超聲心動圖是用于LVEF和LVIDD的基線值。即使這些基線LVEF和/或LVIDD值不再符合納入標準，只要滿足其他所有的合格標準，患者也可以保留在研究中。)3.NYHA分級4.在先前6個月期間疾病事件的歷史c.合用的藥物d.隨機選擇患者，雙盲，用于鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯的組合或安慰劑e.開始研究藥物，在就診0的24小時內1片，每日三次3.劑量調整跟蹤＝隨機化后3-5天a.打電話或臨床就診(根據研究者的判斷)b.如果很好地適應了所研究的藥物，則讓患者增大劑量至2片，每日三次c.如果沒有很好地適應所研究的藥物，研究者可以根據臨床上的指示，適當調整所研究藥物和/或背景藥物的劑量。
d.如所需要的，預定在3-5天進一步進行劑量調整跟蹤4.就診1＝隨機化后3個月a.QOLb.中間病史和簡要的身體情況c.NYHA分級d.自上次就診后的疾病事件的歷史e.合用的藥物f.不利事件5.就診2＝隨機化后6個月a.QOLb.病史和身體情況c.LVEF和LVIDD(超聲心動圖)d.NYHA分級e.自上次就診后的疾病事件的歷史f.合用的藥物
g.不利事件6.就診3+＝隨機化后9個月和此后每三個月，最多持續18個月或者直至隨機化的最后一名患者已經達到隨機化后6個月，而無論哪一個先發生。
a.QOL[注意所使用的數據僅用于次要終點分析。對于主要綜合終點，僅使用在6個月時的QOL數據(或者如果6月的QQL無法獲得，則使用更早的)]b.中間病史和簡要的身體情況c.NYHA分級d.自上次就診后的疾病事件的歷史e.合用的藥物f.不利事件7.對所研究藥物的最后就診。在就診2(6個月)前的任何時候終止了本研究的任何患者，和在整個試驗完成時所有保留的患者中完成，他們在研究完成前2周內沒有進行任何的評估。
a.QOLb.病史和身體情況c.NYHA分級d.自上次就診后的疾病事件的歷史e.合用的藥物f.不利事件基線特征總共1050名患者被隨機化，其中532名服用安慰劑，518名服用鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯的組合已納入的患者是中年男性和女性(表2)。心力衰竭最通常的原因是高血壓心臟病；少于1/4的患者由于缺血性心臟病而患有心力衰竭。超過90％的患者具有NYHA分級III的癥狀。一般地，兩個治療組的基線特征良好匹配；將更多的男性隨機分至安慰劑組(p＝0.01)，在鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯組中基線舒張壓更高(p＝0.002)。基線人口統計特征和臨床特征簡述于表2中。
表2

相對于安慰劑，p＜0.05
約90％的已納入患者有高血壓史，53％有高脂血癥，41％有糖尿病(表3)。對于心血管病史，除了高脂血癥和糖尿病外，這些組是良好匹配的，而高脂血癥和糖尿病在鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯治療的患者中更為頻繁(分別為p＝0.04和0.012)。
大多數的患者服用利尿劑(92％)，β-阻斷劑(83％)，血管緊張素轉化酶抑制劑(75％)，抗血栓劑(72％)和洋地黃糖苷(60％)。這兩組在基線藥物方面是相似的，區別是在鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯組中更頻繁地使用抗糖尿病藥物。
基線心血管病史和治療概述于表3中。
表3


實施例2結果在1100名患者中的1050名加入后對結果的分析表明，與施用安慰劑(對照組)相比，施用鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯的組合(治療組)的患者在死亡率方面具有統計學顯著有益的益處。
用其他描述性統計學數據評價患者的特征，以平均值(±SD)或數目(和百分比)來表示。也可以用卡方檢驗來比較兩組之間的有害事件。
主要效果比較包括在試驗結束時已經隨機化的所有參與者。對于漏失的數據，假設該分量具有最差情況的得分(即，-6)來進行主要分析的計算。用雙樣本t檢驗來比較兩組之間的綜合終點。
當為了反復觀測(中間分析)而調節時，對照組有54人死亡(10.2％)，在治療組有32人死亡(6.2％)，這表明治療組的死亡率降低了43％，p＝0.001。在最后3次數據和安全性監督委員會(DSMB)會議中，治療對于死亡率始終具有益處。
獲得的關于生活質量改變和住院治療心力衰竭的數據與這些死亡率結果是相符的生活質量的平均改變，對照組是-2.7，治療組是-5.6；p＝0.02。這表明治療組有更大的改善。在對照組中有130名患者(24.4％)住院治療心力衰竭，在治療組則有85名患者(16.4％)，降低了39％，p＝0.001。
患者對于所研究藥物的安排和暴露用鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯治療的患者參與該試驗的持續時間(379天)比安慰治療組(355天)長，p＝0.04。該差異是由于安慰劑患者的研究退出率高于鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯患者(14.1％對9.5％)，主要是由于安慰劑患者因死亡導致的退出率更高(10.2％對6.2％)相反地，暴露于所研究藥物的持續時間是鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯治療的患者比安慰劑治療的患者短(298天對314天)。該差異是由于在鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯治療的患者中因不利事件而退出的頻率高于用安慰劑治療的患者(21.1％對12.0％)。
如表4所示，在試驗的每個時間點，患者更可能保持用安慰劑治療，而不是用鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯治療。
表4在不同時間點施用所研究藥物的患者[n(％)]

在473名(89.8％)用安慰劑治療的患者中完成至少一次靶劑量(即，鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯是每天6片；2片，每天三次；每天120mg二硝酸異山梨醇酯和225mg鹽酸肼苯噠嗪)，而在用鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯治療的患者中僅有352名(68.1％)。由于與安慰劑組相比不利事件更為頻繁，用鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯治療的患者達到靶劑量的可能性更小。在整個試驗中，用鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯治療的患者其每天所開的片劑的平均數總是比用安慰劑治療的患者少，表5。例如，在6個月時，為鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯的患者開出平均29.3mg、每天三次的二硝酸異山梨醇酯和56.3mg、每天三次的鹽酸肼苯噠嗪，而安慰劑組的患者為34mg、每天三次的二硝酸異山梨醇酯(相當的安慰劑)和63.8mg、每天三次的鹽酸肼苯噠嗪(相當的安慰劑)。
表5在不同時間每天所開的研究藥物片劑的平均數

在研究的過程中，78名(14.8％)安慰劑患者和65名(12.6％)鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯患者接受標簽公開的長效硝酸鹽治療，15名(2.8％)安慰劑患者和14名(2.7％)鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯患者接受標簽公開的肼苯噠嗪。
主要有效性分析通過意向治療(intention-to-treat)，在試驗過程期間，鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯組的患者比安慰劑組的患者具有顯著較好的臨床綜合得分(通過雙樣本t-檢驗，-0.16對-0.47，p＝0.016，表6)。
表6主要有效性終點

根據有效的數據，與對照組相比，作為主要終點的綜合得分顯示治療具有統計學顯著的益處，p＝0.016。表7簡述了主要終點的分得分的結果。
表7

我們發現，治療差異對于綜合得分的影響是，鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯治療組死亡較少(32人，相對于安慰劑組的54人)，首次住院治療心力衰竭的患者較少(85人對130人)，更多的患者生活質量有明顯(≥10個單位)的改善(180人對166人)，較少的患者生活質量有明顯(≥10個單位)的惡化(80人對117人)。
治療差異對于臨床綜合得分的影響在幾乎全部檢查的亞組中都始終可以看到(附圖1)。治療評價不支持鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯的亞組通常具有最少的患者。附圖1概述了在亞組中鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯對綜合得分的影響(平均值±95％CI)。
次要終點死亡率通過意向治療，在試驗期間，安慰劑組有54名患者(10.2％)死亡，而在鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯組僅有32名患者(6.2％)死亡。該差異表明相對危險性降低了43％(p＝0.012；表8和附圖2)。
表8.肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯對于所有原因的死亡率的影響

在鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯治療的患者中所見的總體死亡危險的降低與心力衰竭死亡(即，心臟性猝死和泵衰竭死亡)的降低有關。其他死亡類型在兩個治療組中類似地分布(表9)。
表9.死亡的類型


死亡危險的降低在幾乎全部檢查的亞組中都始終可以看到(附圖3)。在主要終點的情況中，治療評價不支持鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯的亞組一般有最少的患者(代表20％或更少的患者)。
住院治療心力衰竭通過意向治療，在試驗期間，安慰劑組有130名患者(24.4％)，而鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯組僅有85名患者(16.4％)由于心力衰竭惡化而至少住院治療一次。該差異表明相對危險性降低了39％(p＜0.001；表10和附圖4)。
表10.鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯對入院治療心力衰竭的危險的影響

由于死亡和住院治療代表競爭性危險，盡管不是預分析，也可以測定鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯對于全部原因的死亡率或住院治療心力衰竭的聯合危險的影響。通過意向治療，在試驗期間，安慰劑組有158名患者(29.7％)，而鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯組僅有108名患者(20.8％)由于心力衰竭惡化而死亡或住院治療。該差異表明危險性降低了37％(p＜0.001；表11和附圖5)。
表11.所有原因的死亡率或入院治療心力衰竭

生活質量在研究過程的大多數就診中，通過明尼蘇達心力衰竭生活質量調查表評價，與安慰劑相比，用鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯治療的患者相對于基線較大地改善了生活質量(附圖6，表12、13)。[得分的降低表明生活質量改善；終點是指最后獲得的測定]。改善主要見于該調查表的身體狀況部分。
表12.在6個月時，明尼蘇達心力衰竭生活質量調查表中總體、情緒和身體情況得分的改變


表13.在終點*時，明尼蘇達心力衰竭生活質量調查表中總體、情緒和身體情況得分的改變

*終點定義為研究的最后一次測定。
其他的次要終點住院治療的總次數和住院天數與安慰劑組相比，鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯組的患者住院治療心力衰竭的次數更少，花費在醫院治療心力衰竭的天數更少，p＜0.01(表14，15)。與安慰劑組相比，鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯組的患者由于任何原因而住院治療的次數也較少并且在醫院花費的天數也較少。不管是由于心力衰竭還是其他任何原因，鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯組的住院治療都比安慰劑組更短。
表14.住院治療心力衰竭

表15.由于任何原因的入院治療

經判斷需要心臟移植的患者的人數在兩個治療組中是類似的(在鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯組中是3人，在安慰劑組中是5人)，p＝0.726。
對于因心力衰竭而在急診室就診或在診所/門診計劃外就診的次數，安慰劑組和鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯組之間沒有差異。
安全性結果表16顯示的是具有至少一種不利事件的患者的比例，具有至少一種嚴重不利事件(除了終點事件)的人數，以及由于不利事件而永久停止用所研究藥物治療的人數。
表16具有不利事件的患者的概述

不考慮與所研究藥物的關系的不利事件表17列舉了具有各組中至少2％的患者發生的不利事件的患者人數，而不論患者是否服用了所研究的藥物。一般地，涉及全身性血管舒張(頭痛、頭暈、低血壓、心動過速和鼻竇炎[鼻竇充血])，或反映胃腸不適(惡心和嘔吐)的不利事件在鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯治療的患者中比在安慰劑治療的患者中更為頻繁。相反地，涉及心力衰竭惡化的不利事件(心力衰竭、呼吸困難、咳嗽增加和外周性水腫)在安慰劑治療的患者中比在鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯治療的患者中更為常見。
4種事件(惡心、心力衰竭、低血壓和鼻竇炎)在0.05的水平時顯著；頭痛和頭暈在0.0001的水平時顯著。
表17.在各組中≥2％的患者發生的不利事件



*一名患者可以有一種以上的事件或事件類型；每名患者在每個類型中只計1次。
不考慮與所研究藥物的關系的嚴重不利事件表18列出了具有各組中至少1％患者發生的嚴重不利事件的患者人數，而不論患者是否服用了所研究的藥物。一般地，涉及全身性血管舒張或心動過速的不利事件(胸痛、室性心動過速、暈厥、心律不齊、低血壓和頭暈)在鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯治療的患者中略微更常見，相反地，涉及心力衰竭惡化或其他主要臨床事件的不利事件(心力衰竭、呼吸困難、腦血管意外和心肌梗塞)在安慰劑治療的患者中更為常見。僅報告的心力衰竭發生率是顯著的(p＜0.001)。
表18.在各組中≥1％的患者發生的嚴重不利事件


*不包括終點事件，例如由于心力衰竭而死亡或住院治療。一名患者可以有一種以上的事件或事件類型；每名患者在每個類型中只計1次。
導致永久停用所研究藥物的不利事件表19列舉了具有導致永久停用所研究藥物的不利事件的患者人數。在鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯治療組中最常見的不利事件也是導致停用所研究藥物的最常見原因，例如頭痛、頭暈、無力、胸痛、惡心和低血壓。
表19.在各組中≥0.4％的患者發生的并導致永久停用所研究藥物的不利事件


*不包括終點事件，例如由于心力衰竭而死亡或住院治療。一名患者可以有一種以上的事件或事件類型；每名患者在每個類型中只計1次。
其他安全性問題在試驗期間，心率幾乎沒有改變，心率反應在兩個治療組之間沒有區別。相反地，用鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯治療的患者的收縮壓和舒張壓均顯著地低于用安慰劑治療的患者(表20)。
表20.心率、收縮壓和舒張壓(BP)的平均變化


*p＜0.05，鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯與安慰劑的比較，雙樣本t-檢驗。
6名用鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯治療的患者和1名用安慰劑治療的患者發生可歸類為血管性水腫的不利事件。該事件在2名用鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯治療的患者中被鑒定為嚴重的，而用安慰劑治療的患者則沒有被鑒定為嚴重的。下文描述了這兩例嚴重的事件。
第一名患者在開始施用鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯5天后發生面部和唇的腫脹。在急診室中用苯海拉明、地塞米松和甲潑尼龍治療，在情況改善后出院。停止施用所研究的藥物。
第二名患者被隨機抽取給予鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯，約7個月后在早晨攝取藥物后，發生呼吸短促及唇舌腫脹；然后變成無應答的。施用液體和苯海拉明進行急診醫療救治，恢復其精神狀態。在急診室中，用苯海拉明和甲潑尼龍治療；唇舌腫脹得到改善，出院，建議其停用該血管緊張素轉化酶抑制劑并戒酒。未改變所研究的藥物的施用。
在6個月時治療組的患者有輕度但是顯著的血壓降低效果。收縮壓降低了1.9mmHg，而與之相比安慰劑組則提高了1.2mmHg(p＝0.02)。舒張壓降低了2.4mmHg，與之相比安慰劑組則提高了0.8mmHg(p＝0.001)。心率沒有變化。
評價為嚴重不利事件(SAE)或不利事件(AE)的心力衰竭惡化顯示了治療與對照組相比具有統計學顯著的益處。對照組中12.8％的患者具有與心力衰竭惡化有關的SAE；相反地，治療組中8.7％的患者具有這樣的SAE。(p＝0.04)。對照組中7.0％的患者具有與心力衰竭惡化有關的AE，而治療組中3/1％的患者具有這樣的AE，p＝0.005。與對照組相比，所有的SAE支持治療而不是對照。
左心室射血分數和BNP在該試驗中，在823名患者中進行基線和6個月的超聲心動圖檢查。將超聲心動圖數字化，在獨立的中心實驗室(Bioimaging)中進行盲法分析。在基線和在6個月時也測定B-型利鈉肽(BNP)。
施用二硝酸異山梨醇酯和肼苯噠嗪組合的患者左心室射血分數增加了2.14％單位，而施用安慰劑的患者增加了0.77％單位(p＝0.005)。施用二硝酸異山梨醇酯和肼苯噠嗪組合的患者左心室舒張期內徑減小了0.22cm，而施用安慰劑的患者減小了0.01cm(p＝0.01)。在6個月時，基線BNP(二硝酸異山梨醇酯和肼苯噠嗪組為145pg/ml，安慰劑組為167pg/ml)在二硝酸異山梨醇酯和肼苯噠嗪組中降低了21pg/ml，而在安慰劑組中降低了5pg/ml(p＝0.05)。
總結和結論施用鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯的組合在需要治療的患者中治療心力衰竭導致如下結果給通常用血管緊張素轉化酶抑制劑、β-腎上腺素能拮抗劑、血管緊張素II拮抗劑、醛固酮拮抗劑、強心苷(洋地黃)和利尿化合物治療的中度到重度心力衰竭患者長期施用鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯的組合，導致相對死亡危險降低了43％(p＝0.012)。
施用鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯組合的患者的存活益處伴隨著試驗主要終點的顯著改善(p＝0.016)，其將關于死亡發生、首次住院治療心力衰竭和生活質量改變的信息組合為一個單變量。
給患者長期施用鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯使住院治療心力衰竭的相對危險降低了39％(p＜0.001)。鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯的組合也使因心力衰竭而死亡或住院治療的綜合相對危險降低了37％(p＜0.001)。
當與安慰劑相比時，鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯組的患者較少住院治療心力衰竭，花費在醫院治療心力衰竭的天數較少(兩者均p＜0.01)。鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯組的患者也較少由于任何原因住院治療和花費在醫院的天數較少，但是差異并不顯著。不管他們是由于心力衰竭還是其他任何原因，鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯組的住院治療都比安慰劑組短。
通過用明尼蘇達心力衰竭生活質量調查表評估，在研究過程的大部分就診時，用鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯治療的患者更大地改善了生活質量。
在鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯組的患者中報告的作為不利事件的心力衰竭惡化比安慰劑組頻率更低(9.5％對15.2％)。在鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯組的患者中報告的作為嚴重不利事件的心力衰竭惡化比安慰劑組頻率更低(3.1％對7.8％)。
鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯的組合的臨床益處與收縮壓和舒張壓的持續降低有關，其不隨時間減弱。
在本說明書中引用或描述的各個專利、專利申請和出版物的公開內容都通過參考整體引入本文。
盡管已經對本發明進行了詳述，但本領域的技術人員將會認識到，可以對本發明做出很多的改變和變更，而不脫離本發明的精神和范圍。
權利要求
1.一種推遲需要治療的患者住院治療心力衰竭的方法，包括給患者施用30mg到400mg鹽酸肼苯噠嗪和10mg到200mg二硝酸異山梨醇酯。
2.權利要求1的方法，包括施用(i)37.5mg鹽酸肼苯噠嗪和20mg二硝酸異山梨醇酯或(ii)75mg鹽酸肼苯噠嗪和40mg二硝酸異山梨醇酯；其中鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯是分別施用或作為同一組合物的組分施用的。
3.權利要求1的方法，包括施用至少一種選自血管緊張素轉化酶抑制劑、β-腎上腺素能拮抗劑、血管緊張素II拮抗劑、醛固酮拮抗劑、強心苷、和利尿化合物的化合物。
4.權利要求1的方法，其中將患者按紐約心臟協會心力衰竭功能分級分為I、II、III或IV級。
5.一種減少患者花費在醫院治療心力衰竭的天數或減少需要治療的患者入院治療心力衰竭次數的方法，包括給患者施用每天30mg到400mg的鹽酸肼苯噠嗪和每天10mg到200mg的二硝酸異山梨醇酯。
6.權利要求5的方法，包括施用(i)37.5mg鹽酸肼苯噠嗪和20mg二硝酸異山梨醇酯或(ii)75mg鹽酸肼苯噠嗪和40mg二硝酸異山梨醇酯；其中鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯是分別施用或作為同一組合物的組分施用的。
7.權利要求5的方法，進一步包括施用至少一種選自血管緊張素轉化酶抑制劑、β-腎上腺素能拮抗劑、血管緊張素II拮抗劑、醛固酮拮抗劑、強心苷、和利尿化合物的化合物。
8.權利要求5的方法，其中減少患者花費在醫院治療心力衰竭的天數是針對一次或多次入院。
9.權利要求5的方法，其中將患者按紐約心臟協會心力衰竭功能分級分為I、II、III或IV級。
10.一種方法，用于在需要治療的患者中(a)推遲住院治療心力衰竭的時間；(b)推遲首次住院治療心力衰竭的時間；(c)減少患者花費在醫院治療心力衰竭的天數；(d)減少患者花費在醫院治療心力衰竭的兩個或多個住院期的總天數；(e)減少心力衰竭的入院次數；(f)降低心力衰竭的死亡率和減少住院治療；(g)增加心力衰竭患者的左心室射血分數；(h)治療性功能障礙；(j)通過施用非甾體抗炎化合物治療心力衰竭患者的頭痛；(k)治療有高血壓史但其當前診斷沒有高血壓的心力衰竭患者；(l)改善基于明尼蘇達心力衰竭生活質量調查表的心力衰竭患者的生活質量；(m)降低B型利鈉肽水平；(n)治療心力衰竭患者的高血壓；(o)降低心力衰竭患者的血壓；(p)治療不穩定性高血壓；(q)治療特發性高血壓；(r)增加心力衰竭患者對用藥的依從性；(s)治療心臟擴大的患者的高血壓；(t)治療局部缺血疾病和/或冠狀動脈疾病；或(u)降低心肥大，所述方法包括給患者施用治療有效量的(i)肼苯噠嗪化合物或其藥學可接受的鹽，和(ii)二硝酸異山梨醇酯和/或單硝酸異山梨醇酯。
11.權利要求10的方法，包括施用治療有效量的鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯；其中鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯是分別施用或作為同一組合物的組分施用的。
12.權利要求11的方法，包括施用每天約30mg到約400mg的鹽酸肼苯噠嗪和每天約10mg到約200mg的二硝酸異山梨醇酯。
13.權利要求11的方法，包括施用每天約225mg的鹽酸肼苯噠嗪和每天約120mg的二硝酸異山梨醇酯。
14.權利要求11的方法，包括施用約112.5mg的鹽酸肼苯噠嗪，每天1或2次，和約60mg的二硝酸異山梨醇酯，每天1或2次。
15.權利要求11的方法，包括施用約75mg的鹽酸肼苯噠嗪，每天1、2或3次，和約40mg的二硝酸異山梨醇酯，每天1、2或3次。
16權利要求11的方法，包括施用約37.5mg的鹽酸肼苯噠嗪，每天1、2或3次，和約20mg的二硝酸異山梨醇酯，每天1、2或3次。
17.權利要求10的方法，進一步包括施用至少一種選自血管緊張素轉化酶抑制劑、β-腎上腺素能拮抗劑、血管緊張素II拮抗劑、醛固酮拮抗劑、強心苷和利尿化合物的化合物。
18.權利要求10的方法，進一步包括施用卡托普利、依那普利、賴諾普利、美托洛爾、或奈比洛爾。
19.權利要求10的方法，其中將患者按紐約心臟協會心力衰竭功能分級分為I、II、III或IV級。
20.權利要求10的方法，其中所述患者是黑人患者。
全文摘要
本發明總的涉及推遲需要治療的患者住院治療心力衰竭的方法，包括給該患者施用有效量的鹽酸肼苯噠嗪和二硝酸異山梨醇酯。
文檔編號A61K31/40GK101065135SQ200580027770
公開日2007年10月31日 申請日期2005年7月18日 優先權日2004年7月16日
發明者M·沃爾塞爾, M·L·薩博林斯基 申請人:尼特羅醫藥公司