毛發生長促進劑的制作方法

專利名稱：毛發生長促進劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及化合物6-[[(3S，4R)-3，4-二氫-3-羥基-6-[(3-羥苯基)磺酰基]-2，2，3-三甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基]氧]-2-甲基-3(2H)-噠嗪酮。
背景技術：
美國專利5,912,244(“244號專利”)公開了化合物6-[[(3S，4R)-3，4-二氫-3-羥基-6-[(3-羥苯基)磺酰基]-2，2，3-三甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基]氧]-2-甲基-3(2H)-噠嗪酮(在下文中稱“該化合物”)、其制備方法及其作為鉀通道開放劑的用途。該‘244號專利公開了鉀通道開放劑可用來治療與平滑肌的緊張性或運動性改變相關的疾病。這類病癥的實例包括慢性阻塞性氣道疾病、哮喘、尿失禁、高血壓、心肌缺血、腦缺血和青光眼。
該‘244號專利的實施例7舉例說明了該化合物的乙醇溶劑化物的制備。該乙醇溶劑化物隨時間轉變成無定形。具有增強的晶體穩定性的該化合物的新晶形，將是對先有技術的改進。這類晶形將更易以臨床或工業規模加工和配制成最終的劑型。
共同懸而未決的(Copending)、美國專利申請序號60/544,116(‘116號申請)，共同被轉讓，公開了該化合物促進哺乳動物毛發生長的用途。該‘116號申請公開了該化合物能刺激毛囊的生長、增加毛發生長初期中毛囊的數目和增加毛囊停留在毛發生長初期中的時間(即，增加毛發生長初期與毛發生長終期之比)。

發明內容
按照本發明，發現了化合物6-[[(3S，4R)-3，4-二氫-3-羥基-6-[(3-羥苯基)磺酰基]-2，2，3-三甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基]氧]-2-甲基-3(2H)-噠嗪酮的新晶形。該化合物的結構描述如下 式I一種新晶形為6-[[(3S，4R)-3，4-二氫-3-羥基-6-[(3-羥苯基)磺酰基]-2，2，3-三甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基]氧]-2-甲基-3(2H)-噠嗪酮的二水合物。第二種新晶形為無水(6-[[(3S，4R)-3，4-二氫-3-羥基-6-[(3-羥苯基)磺酰基]-2，2，3-三甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基]氧]-2-甲基-3(2H)-噠嗪酮。
該化合物的這些新晶形更易以臨床或工業規模在載體中加工和配制成用于施用于哺乳動物的形式。該化合物的無水晶形尤其易配制和進行工業加工。每一種晶形可通過其粉末X-射線衍射(pXRD)圖、或pXRD圖和其差示掃描量熱(DSC)熱分析圖結合來區分。
測定該化合物的二水合物晶形和無水晶形的粉末X-射線衍射(pXRD)圖。其特征峰在下文中報道。
該化合物的任一新晶形都可用作鉀通道開放劑。該化合物的任一新晶形都可用來治療與平滑肌的緊張性或運動性改變相關的疾病。此外，該化合物的任一新晶形都可用來促進毛發生長(包括但不限于治療或預防脫發)。另外，任一新晶形都可以以施用于哺乳動物的劑型使用。另外，任一新晶形都可用于制備局部用的劑型，其可直接施用于需要促進毛發生長的區域。
在更具體的實施方案中，該化合物的無水晶形可用來促進毛發生長。在另一實施方案中，該化合物的無水晶形可用于制備局部用的劑型，其可直接施用于需要促進毛發生長的皮膚區域。
在其它實施方案中，本發明涉及一種制品，其裝有由該化合物的無水晶形制備的局部用劑型、被包裝成零售分配的形式、并附帶告知消費者使用該產品促進毛發生長的基本知識的說明書。


圖1描述的是該化合物的無水晶形的粉末X-射線衍射圖譜。
圖2描述的是該化合物的二水合物晶形的粉末X-射線衍射圖譜。
圖3顯示的是該化合物的乙醇溶劑化物的粉末X-射線衍射圖譜。
圖4顯示的是該化合物的無水晶形、二水合物晶形和乙醇溶劑化物的粉末X射線衍射圖譜的比較。
圖5表示該化合物的二水合物晶形的DSC。
圖6表示該化合物的二水合物晶形的熱重量分析(TGA)。
圖7表示該化合物的無水晶形的DSC。
圖8表示該化合物的無水晶形的TGA。
發明詳述A)定義本文本中引用或描述的每份專利、專利申請和出版物的公開內容在此全文引入作為參考。除本文中描述的那些變體之外，本發明的各種變體根據前面的描述對本領域技術人員來說將是顯而易見的。這類變化也落于所附權利要求的范圍。
整篇申請包括權利要求書所用的下列術語具有以下定義的含義，除非另有明確的注明。復數和單數將可互換使用，除了數字表示的之外。
a.術語“包含”指包括但不限于。
b.“哺乳動物”包括人、靈長類動物如斷尾猴、陪伴(companion)動物如狗、貓、沙鼠等和牲畜如牛、豬、馬、美洲駝和綿羊。
c.“混合”指混合在一起結果形成這些成分組合的兩種或更多的成分。作為非限制的實例，將一種成分溶解于另一種成分中。
d.“促進毛發生長”包括刺激總的毛發質量和/或長度的增加。這類增加包括增加毛干(即毛囊)的長度和/或生長速率、增加毛發的數量、和/或增加毛發的稠密度。上述的某些或全部的最后結果可通過延長或激活毛發生長初期、毛發周期中的生長期、或通過縮短或延遲毛發生長中期和毛發生長終期來獲得。“促進毛發生長”還應當被認為包括阻止、阻礙、減少、延遲和/或逆轉脫發。
e.本文中所用的“脫發”，包括部分的或完全禿頂、脫發和毛發變稀。
f.“治療或減輕脫發”指促進已經經受、或被認為有脫發危險的哺乳動物的毛發生長。
g.“藥學上可接受的”指適合在哺乳動物中應用。
h.“溶劑化物”為含一個或多個結晶溶劑分子的化合物或其鹽的晶形，即在分子形式中含結合溶劑的化合物或其鹽。化合物的乙醇溶劑化物是其中溶劑為乙醇的溶劑化物。“水合物”是其中溶劑為水的溶劑化物。
i.“皮膚病學可接受的”指可施用于皮膚或毛發、且允許藥物擴散至作用部位的載體。
j.“本發明的化合物”和“化合物”可互換使用，應當做同義語。各指6-[[(3S，4R)-3，4-二氫-3-羥基-6-[(3-羥苯基)磺酰基]-2，2，3-三甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基]氧]-2-甲基-3(2H)-噠嗪酮。該化合物通常也叫(3S，4R)-[6-(3-羥苯基)磺酰基]-2，2，3-三甲基-4-(2-甲基-3-氧代-2，3-噠嗪-6-基-氧)-3-色原烷醇、(3S，4R)-3，4-二氫-4-(2，3-二氫-2-甲基-3-氧代噠嗪-6-基)氧-3-羥基-6-(3-羥苯基)磺酰-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃)(參見美國專利5,912,244的實施例7)。由式I表示的化合物的其它化學名稱也是已知的并且包括在本文中所用的術語“化合物”的范圍內。
B)表征方法許多方法可用于區分相同分子的不同晶形。例如，實驗X-射線粉末衍射(pXRD)圖譜和差示掃描量熱法(DSC)已經用于晶形的相互區分。各自用于表征化合物的無水晶形和化合物的晶體二水合物。
a.實驗粉末X-射線衍射實驗粉末X-射線衍射(pXRD)是一種測定化合物的具體晶形是乙醇溶劑化物、二水合物、無水晶形還是新晶形的方法。粉末X-射線衍射理論的論述可見于Stout and Jensen，X-ray Structure Determination；A practical guide，MacMillan and Co.New York，N.Y.(1968)。實驗粉末X-射線衍射技術的其它論述可見于Jenkins and Snyder，Introduction to X-ray powder diffractometry，Wiley，New York，N.Y.(1996)。
圖I-III中所繪的實驗粉末X-射線衍射圖譜是利用帶有具有單個Goebel鏡構造的GADDS(General Area Diffraction Detector System)C2系統的Bruker D8 X-射線粉末衍射儀進行的。用檢測器以15.0cm進行掃描。θ1或準直儀為7°，θ2或檢測器為17°。掃描軸為2-Ω，寬度為3°。在各掃描的末端θ1為10°，θ2為14°。將樣品在40kV和40mA的銅輻射線下進行120秒。對掃描從6.4°到41°2θ進行積分。將樣品在購自Gem Dugout[State Co11ege PA]的ASC-6樣品容器(sampleholders)中進行掃描。樣品置于樣品容器中間的腔中，并用藥勺弄平至與容器的表面一般高。所有的分析都在通常為20℃-30℃的室溫下進行。應用DiffracPlus軟件，2003年發行，Eva版8.0進行計算。
對本領域技術人員顯而易見的是，任何X-射線粉末衍射圖案的結果都可能有不同。這種差異可歸因于試樣制備、所使用的X-射線衍射儀的具體模型、操作員的技術等。另外，本領域技術人員將認識到實驗pXRD圖譜中呈現的峰的相對強度可能由于特定晶體的優勢取向而變化，而且可運用技術進行pXRD使這些影響最小化。例如，這類技術包括在分析之前將樣品磨碎、在分析過程中旋轉或搖動樣品、或使用配備有面積(area)檢測器的衍射儀。術語“近似”如果在X射線粉末衍射圖譜中用于定義特征峰的位置，則定義為所述2θ值±0.2°2θ。
因此，僅僅因為實驗pXRD與圖1或2中所描繪的pXRD不相同，并不意味晶形不是該化合物的二水合物或無水晶形。如下文中詳述的，所選擇的特征峰的存在(由pXRD圖鑒定)可用來測定化合物的無水晶形、晶體乙醇溶劑化物、化合物的二水合物晶形、或化合物的新形式。
b.熔點本文中描述的所有熔點都是通過用DSC(差示掃描量熱法)測定。乙醇溶劑化物在TA測試儀2920 DSC(New Castle，DE)上進行。稱取樣品到有小孔(pinhole)的且卷邊的(crimped)標準鋁鍋內。所使用的鋁鍋為TA測試儀的組成部分，編號為900786.901(底部)和900779.901(頂部)。采用3℃/分鐘的緩變(ramp method)方法在壓縮氮氣吹洗下使樣品的溫度升至350℃。使用一至五毫克樣品。關于差示掃描量熱法的其它論述可見于Clas，Dalton，and Hancock，Differential scanningcalorimetryapplication in drug development，PharmaceuticalScience and Technology Today，Volume 2，Number8(8 August1999)。
化合物的二水合物晶形和化合物的無水晶形在TA測試儀Q1000系列DSC上進行。(New Castle，DE)。兩者也都在有小孔的卷邊的(crimped)鋁鍋中進行。將這些鋁鍋稱重，采用TA測試儀Tzero技術計算其重量。關于Tzero技術的其它論述可見于Cassel，How Tzero TechnologyImproves DSC Performance.Part IFlat Baselines and GlassTransition Measurements，TA Instruments library Number TA272。
稱取一至五毫克二水合物晶形的化合物或無水晶形的化合物。用于這些樣品的方法為調制(modulated)DSC或mDSC試驗。關于mDSC的其它論述可見于Coleman and Craig，Modulated temperaturedifferential scanning calorimetrya novel approach topharmaceutical analysis.International Journal of Pharmaceutics135(1996)pages 13-29。對于二水合物，運用下列參數調制幅度±2℃；調制周期-100秒；基礎加熱速率3.0℃/分鐘，從35℃到200℃。對于化合物的無水晶形，運用下列參數調制幅度±2℃；調制周期-60秒；基礎加熱速率1.5℃/分鐘，從35℃到170℃。
c.熱重量分析(TGA)熱重量分析測量物質的質量作為時間和溫度的函數的變化。在TGA中質量的損失是由于溶劑或水分流失。關于TGA的其它論述可見于Rodiguez and Bugay，Characterization of Pharmaceutical Solvatesby Combined Thermogravimetric and Infrared Analysis.Journal ofPharmaceutical Sciences，Volume86，Number2(February 1997)。與化合物締合的水的量采用TGA測定。所有熱重量分析(TGA)都在TA測試儀2950 TGAs(New Castle，DE)上進行。樣品在標準鋁鍋中進行。使用2至5mg的樣品。緩變速率(ramp rate)為10℃/分鐘至400℃。
C)該化合物的無水晶形該化合物的晶形之一為無水晶形。其熔點為137℃±3℃。樣品為無水形式是因為沒有水與晶格締合。不過，無水形式在貯存時可吸附表面水，取決于貯存條件，不會繼發轉化為二水合物。
該化合物無水晶形的粉末X-射線衍射圖譜繪于圖1。pXRD圖顯示了與該化合物的無水晶形相關的幾個特征峰。特征峰為在pXRD圖中具有顯著的相對強度且2θ位置對于化合物的無水晶形是獨特的峰。該化合物無水晶形的特征峰，以2θ度數表示(近似值)，位于10.5°、15.0°、17.2°和22.8°。
該化合物晶體樣品在20℃-30℃的溫度下接受實驗X-射線衍射，近似2θ值10.5°、15.0°、17.2°和22.8°的特征峰中任何一個存在，都足以肯定樣品為無水晶形。在其它實施方案中，該化合物的晶體樣品接受實驗X-射線衍射，這些峰存在至少兩個或三個，足以肯定樣品為無水晶形。在更具體的實施方案中，近似2θ值10.5°、15.0°、17.2°和22.8°的特征峰的存在，足以肯定該晶體物質為該化合物的無水晶形。任何實驗X-射線衍射研究都應按上述方法進行，以使優勢取向可能對所形成的圖的影響最小化。
觀察圖1表明該化合物無水晶形的任何樣品中都可能存在附加峰。在pXRD圖中鑒定的最相關的峰，包括上述鑒定的特征峰，列于下面的表I中。表I中給出的數據都將用于幫助解釋該化合物晶形的實驗X-射線衍射圖譜。該數據不應當用于斷定該化合物無水形式的晶體樣品由于不存在一個、或多個選定的峰因而不是無水晶形。
表I

*特征峰1所有描述的2θ值均為近似值D)二水合物形式該化合物的二水合物晶形為迄今為止所鑒定的該化合物的另一種晶形。其熔點為127℃±3℃。二水合物無論在什么情況下都有每摩爾分子大約1.5至2.5摩爾的與其締合的水。
該化合物二水合物晶形的X-射線衍射圖譜繪于圖2。pXRD圖顯示了與該化合物的二水合物晶形相關的幾個特征峰。特征峰為pXRD圖中具有顯著的相對強度且2θ位置對于化合物的二水合物晶形是獨特的峰。pXRD圖顯示了幾個與該化合物的二水合物晶形相關的特征峰，以度數2θ(近似值)表示，位于9.2 °、20.1°、24.0°和25.4°2θ。
該化合物的晶體樣品在20℃-30℃的溫度下接受實驗X-射線衍射，這些特征峰存在至少兩個或三個，足以肯定樣品為二水合物晶形。在其它實施方案中，該化合物二水合物晶形的晶體樣品接受實驗X射線衍射，這些峰存在至少兩個、三個或四個，足以肯定樣品為該化合物的二水合物晶形。任何實驗X射線衍射研究都應按上述方法進行，以使優勢取向可能對所形成的圖的影響最小化。
觀察圖2表明該化合物二水合物晶形的任何樣品中都可能存在附加峰。在對該化合物二水合物的晶體樣品進行的實驗X-射線衍射圖譜中所鑒定的相關峰，包括上述鑒定的特征峰，列于下面的表II中。表II中給出的數據將只用于幫助解釋該化合物二水合物晶形樣品的pXRD。該數據不應當用于斷定該化合物的晶體樣品由于不存在一個、或多個選定的峰因而不是該化合物的二水合物晶形。
表II

*特征峰1所有描述的2θ值均為近似值E)乙醇溶劑化物該化合物乙醇溶劑化物晶形的X-射線衍射圖譜繪于圖3。
F)制備方法該化合物的無水晶形和該化合物的二水合物晶形可以采用本領域公知的技術制備。起始步驟是制備該化合物，可按照244號專利實施例7中描述的合成法完成，在此引入作為參考。
通過使乙醇溶劑化物與水接觸并在高溫下長時間混合(典型地在約50℃下多達4天)來制備該化合物的二水合物晶形。可通過本領域已知的過濾操作回收該晶體二水合物。實施例2更詳細地描述了這類反應。
該化合物的無水晶形通過使二水合物脫水來制備。例如，將該晶體二水合物在局部真空中加熱。實施例3描述了這類反應。
G)藥理作用和劑量如上所述，244號專利和116號專利申請描述了該化合物的藥理作用。它是一種鉀通道開放劑。它可以用于促進哺乳動物的毛發生長。該化合物無水晶形和二水合物晶形也是鉀通道開放劑(“該化合物的晶形”)。它們可以以116號專利申請中描述的同樣的方式延長毛發生長初期與毛發生長終期之比。因此，該化合物的晶形可用來促進毛發生長。
該化合物的晶形還可用于制備局部的給藥形式以促進使用者需要的毛發生長、或防止受治療對象毛發生長的減退。
在典型的實施方案中，使用該化合物的晶形制備含該化合物的制劑。典型地，該制劑將適合于局部給藥于哺乳動物。更典型地，將用它促進毛發生長。這類制劑通常將直接施用于頭皮、尤其是其中缺少毛發、或變稀的區域。其劑量將有不同，但作為一般指導原則，該化合物將以0.01至10w/w％的量存在于包含皮膚病學可接受的載體的皮膚學制劑中，該皮膚學制劑將每天1到4次施用于接受治療的區域。更典型地，該化合物將以1至3w/w％的量存在且該化合物將每天施用一次或兩次。
在其它實施方案中，該制劑還可以用于治療還沒有經受脫發、但認為他們有脫發危險的患者。這類患者的實例包括那些將用已知會引起脫發的藥物給藥方案進行癌癥化療的患者。正經歷一想到禿頂就精神苦悶的青年成人、尤其是那些有禿頂家族史的青年成人，也可以從這類預防性治療受益。這類預防性治療由術語“促進毛發生長”包含。
毛發生長由毛囊的動態周期過程產生，許多毛發生長的常見病癥與毛發生長周期的時間調節的變化有關。毛發生長周期包括生長期(毛發生長初期)、過渡期(毛發生長中期)和靜止期(毛發生長終期)。在健康的毛發生長情形過程中，90％以上的頭皮毛囊處于毛發生長初期，7％至9％處于毛發生長終期，1％至3％處于毛發生長中期。
毛發生長初期為生長期，在此期間毛囊(即毛根)滲入深部的真皮中，毛囊細胞迅速地分裂和分化。在分化過程期間，毛細胞合成角蛋白，毛發的主要成分。在非禿頂的人中，該生長期持續1至5年。
毛發生長中期為過渡期，標志是有絲分裂停止。毛發生長中期通常持續約2至3周。
毛發生長終期為靜止期，其間毛發在頭皮內保留最多12周，直到它被下面的頭皮新的毛囊生長代替。
人體中，該生長周期并不同步。個體將有成千上萬的毛囊處于這三期中的一期。不過，大部分毛囊將處于毛發生長初期。在健康的青年成人中，毛發生長初期與毛發生長終期之比可高達9∶1。在脫發個體中，該比值降低至2∶1。
脫發最常見的形式是雄激素性脫發，一種在遺傳造成的男性和女性中被雄激素誘發的有礙美容的毛發遺傳性減少。該病癥通常還稱為男性型禿發和女人型脫發。盡管雄激素與某些形式的禿頂有關，但這種脫發發生的生理機制還不清楚。不過，已知在為脫發而痛苦的個體中毛發生長可得到改變。本發明化合物的晶形可用來制備促進遭受這類脫發的個體的毛發生長的產品。脫發還在各種其它病癥中發生。
再生期脫發，是由化學品或放射(如對癌癥化療或放療)引起的脫發。通常還稱它為“藥物誘發的”或“輻射誘發的”脫發。本發明化合物的晶形可用于制備治療這類脫發的制劑。
斑禿是一種自身免疫病癥，最初呈現為頭皮上圓形斑脫發。它可能發展成整個頭皮脫發稱為整體性脫發(alopecia totalis)和整個頭皮和身體脫發稱為全身脫毛。本發明化合物的晶形可用于制備治療這類脫發的制劑。
損傷性脫發是毛囊損傷的結果。通常也稱其為“疤痕性禿發”。精神性脫發由于急性情緒緊張而發生。通過誘發毛發生長初期，該化合物對這類脫發也會有益。因此，不應該認為本發明限于治療雄激素性脫發。本發明化合物的晶形可用于制備緩解任何類型的脫發的制劑。
本發明化合物的晶形可用來制備促進除人以外的其它哺乳動物的毛發生長的制劑。例如，該化合物可用于農畜(如綿羊)，其中皮毛(毛發)生長將展現經濟效益。該化合物也可用于刺激陪伴(companion)動物如狗、貓、沙鼠等的毛發生長。獲得這種效果所要求的給藥量將在上述指導原則的范圍內。同樣，考慮接受治療的動物的種類，該化合物可采用通常用于獸醫應用的制劑來給藥。基于本申請的公開，該化合物晶形促進毛發生長的其它應用對本領域技術人員將是顯而易見的，并將被認為包括在權利要求的范圍內。
作為一般指導原則，由該化合物晶形制成的制劑將局部給藥。它們將被直接施用于需要促進毛發生長的區域。
H)藥物制劑需要時，可將該化合物的晶形在沒有任何載體的情況下直接給藥。
不過，為了便于施用，通常將其與至少一種藥學上可接受的或化妝品上可接受的載體(本文中全部以“載體”描述)一起配制。同樣，最典型地將它們配制到皮膚學載體或化妝品載體中。在本申請中，術語“皮膚學載體”和“化妝品載體”可互換使用。它們指為直接施用于皮膚或毛發而設計的制劑。本文中所用的術語“載體，”指一種或多種相容的固體或液體填充劑、稀釋劑、賦形劑或包囊物質，其適合于施用于哺乳動物。本文中所用的術語“相容的”指組合物中的成分能以某種方式與本文中描述的化合物混合和互相混合，使得在通常的應用情況下沒有會實質上降低組合物效力的相互作用。當然，載體必須具有足夠高的純度和足夠低的毒性使得它們適合施用于接受治療的哺乳動物(優選人)。載體本身可以是惰性的或者可以本身具有藥學和/或美容益處。
可將該化合物的晶形配制成各種適宜形式中的任何一種形式，例如口服、局部或腸胃外給藥形式。可運用標準的藥物制劑技術，如那些公開于Remington′s Pha rmaceutical Sciences，Mack PublishingCompany，Easton，PA.(1990)中的藥物制劑技術。
取決于具體的給藥途徑、可使用本領域公知的各種載體。這些載體包括固體或液體填充劑、稀釋劑、助水溶物、表面活性劑和包囊物質。可包含任選的藥學上活性或美容活性物質，其基本上不妨礙本發明方法中使用的化合物的活性。用于與本發明方法使用的化合物結合的載體的量足以提供每單位劑量的化合物施用所需物質的應用量。制備用于本發明方法的劑型的技術和組合物描繪于以下參考文獻ModernPharmaceutics，Chapters 9 and 10，Banker & Rhodes，eds.(1979)；Lieberman等，Pharmaceutical Dosage FormsTablets(1981)；和Ansel，Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，第2版，(1976)。
典型地，將該化合物的晶形局部給藥。局部用組合物的載體可幫助該化合物滲入皮膚到達毛囊的環境中。這類局部用組合物可為任何形式，例如包括溶液、油劑、乳膏、軟膏、凝膠劑、洗劑、糊劑(pastes)、洗發香波、留在毛發上的和沖冼的頭發調理劑、乳劑、清潔劑、濕潤劑、噴霧劑、氣霧劑、皮膚貼劑等。
用于局部施用的本領域公知的各種載體物質，例如水、乙醇、蘆薈凝膠、尿囊素、甘油、維生素A和E油劑、礦物油、丙二醇等都可用于制備這類制劑。上述參考文獻公開了許多可用于制備這類局部劑型的賦形劑。
該化合物也可以以脂質體給藥系統的形式(如小單層脂質體、大單層脂質體和多層脂質體)局部施用。脂質體可由各種磷脂(如膽固醇、硬脂酰胺或磷脂酰膽堿)形成。用于本發明方法所用化合物局部遞送的有潛力的制劑采用脂質體如Dowton et al.，″Influence of LiposomalComposition on Topical Delivery of Encapsulated Cyclosporin AI.An in vitro Study Using Hairless Mouse Skin″，S.T.P.PharmaSciences，Vol.3，pp.404-407(1993)；Wallach and Philippot，″NewType of Lipid VesicleNovasome″，Liposome Technology，Vol.1，pp.141-156(1993)；U.S.Patent No.4,911,928；and U.S.PatentNo.5,834,014中描述的脂質體。
用于全身給藥的載體包括，例如，糖、淀粉、纖維素和其衍生物、麥芽糖(malt)、明膠、滑石粉、硫酸鈣、植物油、合成油、多元醇、藻酸、磷酸鹽緩沖液、乳化劑、等滲鹽水和無熱原水。用于腸胃外給藥的適宜載體包括，例如，丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。
可以使用各種口服劑型，包括諸如片劑、膠囊、顆粒劑和整裝散劑的固體劑型。這些口服劑型包含有效量的、通常至少約5％的該化合物。片劑可以為壓制的、片劑研制的、腸溶包衣的、糖衣的、薄膜包衣的或多重壓制的形式，可含適宜的粘合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、調味劑、促流劑和熔化劑。液體口服劑型包括水溶液、乳液、混懸液、溶液和/或由非泡騰顆粒劑重制的混懸液、和由泡騰顆粒劑重制的泡騰制劑，含適宜的溶劑、防腐劑、乳化劑、助懸劑、稀釋劑、甜味劑、熔化劑、著色劑和調味劑。
口服給藥組合物還包括液體溶液、乳液、混懸液、粉劑、顆粒劑、酏劑、酊劑、糖漿等。適合這類組合物制劑的載體為本領域公知的載體。用于糖漿、酏劑、乳液和混懸液載體的典型成分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液體蔗糖、山梨醇和水。對于混懸液，典型的助懸劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、Avicel RC-591、西黃蓍膠和藻酸鈉；典型的潤濕劑包括卵磷脂和聚山梨醇酯80；典型的防腐劑包括對羥基苯甲酸甲酯和苯甲酸鈉。口服的液體組合物還可含一種或多種成分，如上述的甜味劑、調味劑或著色劑。
可用于本發明方法所用化合物全身送遞的其它組合物包括舌下、頰內和鼻內給藥的劑型。這類組合物典型地包含一種或多種可溶性填充物質如蔗糖、山梨醇和甘露醇；以及粘合劑如阿拉伯膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素。還可包括上述的助流劑、潤滑劑、甜味劑、著色劑、抗氧化劑和調味劑。
局部用制劑通常制備成乳液形式。本文中所用的術語“乳液”指兩種或更多的液體的混合物，例如液體可以以連續相和分散相的形式存在。示例性的乳液可以為乳膏、洗劑、軟膏、凝膠劑等形式。例如，可包括水包油乳劑、油包水乳劑、多重乳劑和微乳劑。制備含約0.001至10w/w％的該化合物的這類制劑。然后將這類制劑每天1至4次施用于需要的區域。另外，可將這類制劑以較低的頻率即一周1至5次施用于需要的區域。
典型地，將該化合物的晶形摻入適合于局部給藥的載體中。上述的或本領域已知的任何局部用制劑都可使用。這類局部用制劑的實例包括洗劑、噴霧劑、霜劑、軟膏、油膏、凝膠劑等。制備局部用制劑的實際方法是已知的或對本領域技術人員是顯而易見的，詳述于Remington′sPharmaceutical Sciences，1990(supra)；and Pharmaceutical DosageForms and Drug Delivery Systems，6th ed.，Williams & Wilkins(1995)。
由該化合物的晶形制備的制劑也可與遮光劑(UVA或UVB阻擋劑)組合使用以防止日光或UV引起的損傷。
在其它實施方案中，上述制劑可包裝成用于零星分配的形式(即，藥盒或制品)。該包裝將裝有告知患者如何使用該產品以促進毛發生長的基本知識的說明書。這類說明書可打印在盒子上，可以是單獨的散頁印刷品或打印在裝有制劑的容器側面上等。
I)具體實施方式
給出以下實施例以進一步舉例說明本發明。決不能將它們理解為限制本發明。
實施例1該化合物的乙醇溶劑化物的制備本實施例舉例說明制備(3S，4R)-[6-(3-羥苯基)磺酰基]-2，2，3-三甲基-4-(2-甲基-3-氧代-2，3-噠嗪-6-基-氧)-3-色原烷醇的乙醇溶劑化物的另一方法。
乙醇溶劑化物在單頸的2-L圓底燒瓶中將化合物1(92.97g，202mmol)、1-甲基-3，6-(1H，2H)-噠嗪二酮(76.4g，605mmol)和三乙胺(TEA)(85ml，605mmol)溶于異丙醇(IPA)(550ml)中并將混合物回流28小時，然后冷卻至20℃。
為了除去剩余的TBDMS-保護基，加入200ml的1M氟化四丁銨(TBAF)的THF溶液并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。這就完成了TBDMS保護基的除去，在真空下除去溶劑得到得到極深的棕色油，將其溶于乙酸乙酯(2L)中并將所得混合物用水洗滌(1×1.5L，3×500ml)，在每個洗滌步驟后棄去水相。在最后的水洗之后，有機相用飽和的NaCl水溶液(500ml)洗滌。將有機層轉入錐形瓶中并在室溫下經MgSO4(50g)干燥15分鐘。在真空下除去溶劑得到95.9g的暗褐色固體，通過層析將其純化(3kg的硅膠；流動相∶ACN(乙腈)，ACN/MeOH(99∶1，v/v)，ACN/MeOH(98.5∶1.5v/v)得到57.6g的米色固體。將該米色固體溶于溶劑CH2Cl2(200ml)中并通過置于粗糙的、垂熔玻璃濾器上的硅藻土塞(20g)過濾以除去任何不溶性顆粒。在真空下除去溶劑并將所得固體溶于95％乙醇中、通過粗糙的、垂熔玻璃濾器過濾以除去某些不溶性物質并在旋轉蒸發器中于17托下真空濃縮至最終體積為約200ml。溶液用一些乙醇溶劑化物的晶體接種并將燒瓶置于-5℃的冷凍箱中20小時。由此獲得的固體通過粗糙的、600-ml、垂熔玻璃濾器過濾，用20ml的冷乙醇(5℃)洗滌兩次；并在過濾器上壓干得到25.87g的灰白色固體化合物。將母液濃縮至極小的體積(約75ml)、用一些乙醇溶劑化物的晶體接種并將燒瓶置于相同的冷凍箱中20小時在經過與上述相同的分離步驟之后得到7.61g的灰白色固體化合物。
實施例2該化合物的二水合物晶形的制備將實施例1中制備的乙醇溶劑化物(320.27g)在6.4L的水(每克乙醇溶劑化物20ml的水)中于50℃劇烈攪拌制成漿液。在水層的頂部仍然殘留一些泡沫物質。在2天之后，用吸管抽樣，趁熱立即過濾并在真空烘箱中于22℃和17托(torr)下干燥1小時(h)。對樣品進行pXRD分析，按以上描述進行，顯示完全轉化成二水合物形式。對樣品進行TGA分析，按以上描述進行，顯示出接近于理論的每mol母體化合物2摩爾的水的值。為了確保完全轉化為二水合物，將混合物在相同條件下攪拌4天以上。停止加熱并將燒瓶置于裝有一些冰碎片的水浴中，其量允許達到20℃。過濾混懸液，將固體在過濾器上壓干，然后置于真空烘箱中22℃24小時，在不影響二水合物組成的情況下除去表層水。TGA分析顯示每mol的母體化合物約2摩爾的水。
實施例3該化合物的無水晶形的制備由乙醇溶劑化物制備該化合物的無水晶形，將乙醇溶劑化物制成漿液形成二水合物、然后使二水合物脫水形成無水晶形。
將1克的二水合物置于陪替培養皿(Petri dish)中并在烘箱中在氮氣覆蓋的大氣壓下干燥。使溫度以0.1℃/分鐘從18℃緩慢升高至120℃。通過pXRD和mDSC監測在120℃下的干燥。
40小時后取第一份樣品，通過pXRD和mDSC測定為晶體無水物質。估算的結晶度為92％至96％。
繼續干燥，在64小時和88小時之后取樣。發現沒有顯著的變化。將該物質以1℃/分鐘冷卻至25℃。最后檢驗顯示結晶度為94％至96％。
實施例4
該化合物的無水晶形的制備該化合物的無水晶形可通過使溫度緩變(ramping)到高達約40℃至約130℃的溫度來制備。可以采用約0.1℃/分鐘至約10℃/分鐘的緩變速率。可將樣品在大氣壓至約3托的真空壓力下干燥。
該化合物的無水晶形從實施例2中制得的白色固體制備如下將其在盤上在高真空(3托)下于60℃干燥21小時。稱取盤重然后放回烘箱中再干燥26小時。發現重量無變化。得到285.33g的白色粉狀固體的該化合物。該白色粉狀固體的結晶度通過mDSC測定為約60％無水晶形和約40％無定形的該化合物。
權利要求
1.6-[[(3S，4R)-3，4-二氫-3-羥基-6-[(3-羥苯基)磺酰基]-2，2，3-三甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基]氧]-2-甲基-3(2H)-噠嗪酮的無水晶體。
2.根據權利要求1的晶形，其顯示出與圖I基本上相似的粉末X-射線衍射圖譜。
3.根據權利要求1的晶形，其顯示的實驗粉末X-射線衍射圖譜具有近似2θ值選自10.5°、15.0°、17.2°和22.8°中的至少一個特征峰。
4.根據權利要求1的晶形，其顯示的實驗粉末X-射線衍射圖譜具有近似2θ值為10.5°和17.2°的特征峰。
5.根據權利要求1的晶形，其顯示的實驗粉末X-射線衍射圖譜具有近似2θ值為10.5°和22.8°的特征峰。
6.根據權利要求1的晶形，其顯示的實驗粉末X-射線衍射圖譜具有近似2θ值為10.5°、17.2°和22.8°的特征峰。
7.6-[[(3S，4R)-3，4-二氫-3-羥基-6-[(3-羥苯基)磺酰基]-2，2，3-三甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基]氧]-2-甲基-3(2H)-噠嗪酮的二水合物。
8.根據權利要求7的二水合物，其為晶形。
9.根據權利要求8的晶形，其顯示出與圖II基本上相似的粉末X-射線衍射圖譜。
10.權利要求8的晶形，其顯示的實驗X-射線粉末衍射圖譜具有近似2θ值選自9.2°、20.1°、24.0°和25.4°中的至少一個特征峰。
11.根據權利要求8的晶形，其顯示的實驗X-射線粉末衍射圖譜具有近似2θ值為9.2°和20.1°的特征峰。
12.根據權利要求8的晶形，其顯示的實驗X-射線粉末衍射圖譜具有近似2θ值為9.2°和24.0°的特征峰。
13.根據權利要求8的晶形，其顯示的實驗X-射線粉末衍射圖譜具有近似2θ值為9.2°、20.1°和24.0°的特征峰。
14.促進毛發生長的方法，包括將由根據權利要求1-13任一項的晶形制成的制劑施用于哺乳動物。
15.藥物制劑，由有效量的根據權利要求1-13任一項的晶形與至少一種藥學上可接受的載體混合而制備。
16.藥物制劑，其含有有效量的根據權利要求1-13任一項的晶形，所述晶形與至少一種藥學上可接受的載體混合。
17.制備無水晶體化合物的方法，包括制備該化合物的二水合物晶形、在適宜的條件下使二水合物脫水生成無水晶形。
18.根據權利要求17的方法，包括使化合物的二水合物晶形以約0.1℃/分鐘至約10℃/分鐘的緩變速率升到約40℃至約120℃的溫度來脫水、并使所得化合物在最終溫度下保持高達48小時。
19.根據權利要求17的方法，包括使化合物的二水合物晶形在大氣壓下以約0.1℃/分鐘的緩變速率從約18℃升至約120℃來脫水、并使所得化合物在約大氣壓下保持約48小時。
20.根據權利要求17的方法，包括使化合物的二水合物晶形通過如下的步驟來脫水在3托的真空下將二水合物晶形加熱至約60℃、并使所得化合物在3托的真空下保持高達約48小時。
全文摘要
本發明涉及6－[[(3S，4R)－3，4－二氫－3－羥基－6－[(3－羥苯基)磺酰基]－2，2，3－三甲基－2H－1－苯并吡喃－4－基]氧]－2－甲基－3(2H)－噠嗪酮的晶形、含至少一種這類晶形的制劑及其促進毛發生長的用途。
文檔編號A61P17/00GK1984650SQ200580024076
公開日2007年6月20日 申請日期2005年7月4日 優先權日2004年7月16日
發明者V·G·貝林, J·馬格諾, J·K·斯彭斯, J·A·韋斯利 申請人:沃尼爾·朗伯有限責任公司