專利名稱：：含有大分子的持續釋放眼內植入物及相關方法
技術領域：
：本發明主要涉及治療患者眼睛的裝置和方法，更具體而言涉及可將大分子治療藥劑延長釋放到放有裝置的眼中的藥物送遞系統，還涉及制備和使用所述裝置的方法，用以例如治療或緩解一種或多種眼疾患癥狀以改善或維持患者的視力。
背景技術：
：近些年來對蛋白和抗體片段在治療眼部疾病中的用途的關注日益增加。對于大分子的一個難題是如何將其送遞至接近視網膜的玻璃體中。另一個難題是如何在一段持續的時間內將有效治療量的這類治療大分子維持在眼內。含有非大分子治療藥劑的玻璃體內植入物已有描述。例如美國專利NO.6，173，081公開了由聚乙烯醇制成、并用于將治療藥劑以受控和持續的方式送遞至眼部的眼植入物裝置。該植入物可放置于眼中的結膜下或玻璃體內。還有許多專利公開了放置于眼內的生物相容性植入物，例如美國專利No.4，521，210、4，853，224、4,997,652、5,164,188、5,443,505、5,501，856、5，766，242、5，824，072、5，869，079、6，074，661、6，331,313、6,369,116和6,699,493。美國專利7>布No.20040170665(Donovan)中描述了含有梭菌神經毒素的植入物。提供可植入眼內的藥物送遞系統如眼內植入物和使用該系統的方法將是有利的，該藥物送遞系統和方法能以持續或受控速率并以很少副作用或無副作用的量將大分子治療藥劑釋放較長時間。
發明內容本發明提供新的藥物送遞系統和制備及使用該系統的方法，使得藥物長期或持續向眼內釋放，例如達到一種或多種所需的治療效果。藥物送遞系統為可放入眼內的植入物、植入元件或孩i:粒的形式。本發明系統和方法較好地提供延長釋放時間的一種或多種大分子治療藥劑。因此，眼內已放入本系統的患者在長時間或者延長時間內接受治療量的藥劑而不需另行給藥。例如，在放入植入物后，患者獲得基本恒定水平的治療活性藥劑，這使得可對眼睛持續治療相對較長的一段時間，例如至少約一周，例如約一個月到約十二個月之間。該釋放時間延長促使獲得成功的治療結果并可減少現有技術引起的問題。根據本發明公開的眼內藥物送遞系統包括治療組分和與治療組分聯合的藥物持續釋放組分。治療組分包括非神經毒性的大分子，藥物持續釋放組分包括可生物降解聚合物、不可生物降解聚合物或它們的組合。在一個實施方案中，持續釋放眼內藥物送遞系統包括含有非神經毒性的大分子治療藥劑的治療組分和與治療組分聯合的聚合物組分，這使在藥物送遞系統放置在眼內后，治療組分被釋放至個體的眼內達至少約一周的時間。根據本發明，本發明系統的治療組分可包括下述物質、基本由其組成或完全由其組成抗細菌藥劑、抗血管形成藥劑、抗炎藥劑、神經保護藥劑、生長因子、生長因子抑制劑、細胞因子、降眼內壓藥劑、眼出血治療藥劑、以及它們的組合。例如治療組分可包括下述治療藥劑、基本由其組成或由其組成肽、蛋白、抗體、抗體片段和核酸。更具體地，藥物送遞系統可包括短干擾核糖核酸(siRM)、寡核苷酸適體、VEGF或尿激酶抑制劑。一些具體的實例包括一種或多種下述物質透明質酸、透明質酸酶例如綿羊透明質酸酶(Vitrase)(眼出血治療化合物)、ranibizumab、p底力口他尼(pegaptanib)，J:ft口派力口他尼4內(Macugen,VEGF抑制劑)、雷帕霉素和環孢霉素A。優選地，當植入物被放入眼內時，治療藥劑以生物活性形式釋放。本發明系統的聚合物組分可包括選自下列的聚合物聚乳酸(PLA)、聚羥乙酸(PGA)、聚丙交酯-共-乙交酯(PLGA)、聚酯、聚原酸酯、聚膦"秦(poly(phosphazine))、聚磷酸酯，聚己內酯、明膠、膠原、它們的書f生物、以及它們的組合。制備本發明系統的方法包括組合或混合治療組分和聚合物組分以形成混合物。然后可擠壓或壓縮所述混合物以形成單一組合物。所述單一組合物可再加工以形成適于植入患者眼中的單個植入物或賴:粒。本發明的植入物可放置于眼部區域以治療多種眼疾患，例如治療、預防或緩解至少一種與青光眼相關的癥狀或與過度興奮活性或谷氨酸受體激活相關的眼疾患。植入物可以通過外科手術或使用植入物送遞裝置植入，后者通過針頭或導管給予植入物。該植入物可以有效地治療與諸如視網膜的眼部的新生血管形成相關的疾患。在植入物放置于眼中時，治療組分可以受控或預定速率釋放。上述速率范圍在約0.003微克/天至約5000微克/天。根據本發明的藥盒可包括一種或多種本發明的系統和使用該系統的說明書。例如說明書可解釋怎樣給予患者植入物和可用本系統治療的疾患種類。各種組合均包括在本發明范圍內，條件是包括在該組合中的特征不會相互矛盾。另外，任何特征或特征的組合可能會被特別地排除在本發明的任一實施方案外。特別當結合附圖考慮時，本發明的其它方面和優勢在以下的具體實施方式、實施例和權利要求中進行了闡釋。圖1為表示考馬斯試劑染色的牛血清清蛋白(BSA)的吸光度對濃度的圖。圖2為BSA在磷酸緩沖鹽溶液釋放介質(pH7.4)中的釋放速率圖。具體實施例方式如本文所述，通過使用一種或多種眼內藥物送遞系統例如眼內植入物或聚合物顆粒，受控和持續地給予一種或多種治療藥劑，可有效地治療一種或多種不期望的眼疾患。本發明的藥物送遞系統包括可藥用的聚合物組合物并被配制成將一種或多種藥用活性藥劑釋放更長時間內，例如超過一周，在某些實施方案中可達一年或一年以上。換言之，本發明的藥物送遞系統包括聚合物組分和治療組分。如本文所述，聚合物組分可包括一種或多種可生物降解聚合物、一種或多種可生物降解共聚物、一種或多種不可生物降解聚合物、一種或多種不可生物降解共聚物，以及它們的組合。聚合物組分可被理解為藥物持續釋放組分。本發明藥物送遞系統的治療組分包括一種或多種大分子治療藥劑。因此治療組分可被理解為含有除小分子化合物以外的治療藥劑。合適的大分子治療藥劑的實例包括肽、蛋白、核酸、抗體和抗體片段。例如，本藥物送遞系統的治療組分可包括一種或多種選自下列的治療藥劑、基本由其組成或完全由其組成抗血管形成化合物、眼出血治療化合物、非類固醇抗炎藥劑、生長因子抑制劑(例如VEGF抑制劑)、生長因子、細胞因子、抗體、寡核苷酸適體、短干擾核糖核酸(siRNA)分子和抗生素。本發明系統可有效地將治療有效劑量的一種或多種藥劑直接提供至眼部區域以治療、預防和/或緩解一種或多種不期望的眼疾患的一種或多種癥狀。因此，用單次給藥可將治療藥劑提供到需要它們的位置并可在較長時間里將治療藥劑維持在有效濃度，而不需使患者經受重復注射，或者對自行滴劑給藥的情況而言，避免了僅有限次數的突然暴露于一種或多種活性藥劑的效果不好的治療，或者對全身給藥的情況而言，避免了較高的全身暴露和伴隨的副作用，或者對非持續釋放劑量的情況而言，避免了由脈沖性的非持續釋放劑量引起的有潛在毒性的短時間組織高濃度。根據本發明公開的持續釋放眼內藥物送遞系統包括治療組分和與治療組分聯合的聚合物組分，這使得在藥物送遞系統在放置于眼內后，治療組分可被釋放至個體的眼內部達至少一周。在本文公開的某些實施方案中，在眼內放置后治療組分可被釋放至少約九十天，甚至在眼內放置后可被釋放至少約一年。本發明的藥物送遞系統可將大分子治療藥劑乾向送遞至諸如^L網膜的眼內組織，從而解決了常規藥物送遞方法例如非持續釋放組合物的眼內注射所帶來的問題。本發明的藥物送遞系統的治療組分包括非神經毒性大分子治療藥劑。例如治療組分包括除肉毒梭菌神經毒素外的大分子治療藥劑，有關肉毒梭菌神經毒素的內容在美國專利公布No.20040170665(Donovan)中有所描述。本發明的藥物送遞系統可含有一種或多種藥劑，所述藥劑有效緩解發炎、緩解或防止血管形成或新生血管形成、緩解或防止腫瘤生長、降低眼內壓、保護諸如視網膜神經元的細胞、緩解興奮性中毒、緩解感染和緩解出血。治療藥劑可能有細胞毒性，這取決于有待治療的疾患。此外，治療組分可包括與上述的非神經毒性大分子治療藥劑相組合的神經毒性大分子，例如肉毒神經毒素。此外，治療組分可包括與本發明的大分子相組合小分子化合物。例如，藥物送遞系統可包括與非神經毒性大分子治療藥劑相組合的小分子化合物，例如醋酸阿奈可他(anecortaveacetate)、酮咯酸氨基丁三醇(ketorlactromethamine，例如安賀拉)、力口替沙星、氧氟沙星、依匹那丁等。定義出于本說明書的目的，我們使用在本部分定義的以下術語，除非該詞的上下文表明不同的意思。本文所使用的"眼內藥物送遞系統"是指按一定結構、尺寸或其它形狀的放置于眼內的裝置或元件。本發明藥物送遞系統通常與眼的生理條件生物相容并且不會引起不可接受的或不期望的副作用。本發明藥物送遞系統可放置于眼內，而且不損害眼視力。本發明藥物送遞系統可為諸如微顆粒的多個顆粒形式，或可為比所述顆粒更大的植入物形式。本文所使用的"治療組分"是指藥物送遞系統的一部分，包括用于治療眼睛的醫學疾患的一種或多種治療藥劑、活性成分或物質。治療組分可為眼內植入物中的離散區域，或可均一地分布于植入物或微:粒中。治療組分的治療藥劑一般為眼科學上可接受的，并以植入物i丈置于眼內時不引起不良反應的形式提供。本文所討論的治療藥劑可以生物活性形式從藥物送遞系統中釋放。例如，當治療藥劑從本系統釋放至眼內時可保持其三維結構。本文所使用的"藥物持續釋放組分"指藥物送遞系統的一部分，它可有效提供該系統的治療藥劑的持續釋》文。藥物持續釋放組分可為可生物降解的聚合物基質，或者它可為覆蓋含有治療組分的植入物的核心區^戈的包衣。本文所使用的"與……聯合"意味著"與…...混合"、"分散在其中"、"與......偶聯"、覆蓋或包圍。本文所使用的"眼部區域"或"眼部位置"一般是指眼球的任何部分，包括眼前段和眼后段，并且它一般包括但不限于任何存在于眼球的功能性(例如視力)或結構性組織，或部分或全部沿眼球內部或外部排列的組織或細胞層。在眼部區域中的眼球區域的具體實例包括前房、后房、玻璃體腔、脈絡膜、脈絡膜上腔、視網膜下間隙、結膜、結膜下間隙、鞏膜上間隙、角膜內間隙、角膜上間隙、鞏膜、睫狀環、手術引起的無血管區域、黃斑和視網膜。本文所使用的"眼疾患"是影響或涉及眼或眼的一部分或某個區域的疾病、不適或疾患。廣義地i兌，眼包括眼J求和組成眼J求的組織和液體、眼外周肌(例如斜肌和直肌)和在眼球內或與眼球鄰近的一部分視神經。前部眼疾患是影響或涉及前部(即眼的前部)眼部區域或位置，如眼外周肌肉、眼瞼或位于晶狀體嚢后壁或睫狀肌之前的眼球組織或液體的疾病、不適或疾患。因此，前部眼疾患主要影響或涉及結膜、角膜、前房、虹膜、后房(在虹膜后但在晶狀體嚢后壁前)、晶狀體或晶狀體嚢和使前部眼部區域或位置血管化或神經支配的血管或神經。因此，前部眼疾患可包括的疾病、不適或疾患例如無晶狀體、假晶狀體、散光、瞼痙攣、白內障、結膜病、結膜炎、角膜病、角膜潰瘍、千眼綜合征、眼瞼病、淚器病、淚管阻塞、近纟見、老#見、瞳孔異常、屈光異常和斜視。青光眼也可認為是前部眼疾患，因為青光眼治療的臨床目的可為降低眼的前房內的房水高壓(即降低眼內壓)。后部眼疾患是主要影響或涉及后部眼區域或位置的疾病、不適或疾患，眼后部區域或位置為例如脈絡膜或鞏膜(在穿過晶狀體嚢后壁的平面的后方的部位)、玻璃體、玻璃體腔、視網膜、視網膜色素上皮細胞、布魯赫氏膜、視神經(即視盤)和使后部眼區域或位置血管化或神經支配的血管和神經。因此，后部眼疾患可包括的疾病、不適或疾患例如急性黃斑牙見3申經牙見網膜病(acutemacularneuroretinopathy)、貝+刀特病、樂K絡膜新生血管形成、糖尿病性葡萄膜炎、組織胞漿菌病、感染(如真菌或病毒引起的感染)、黃斑變性(如急性黃斑變性、非滲出性年齡相關黃斑變性和滲出性年齡相關黃斑變性)、水腫(如黃斑水腫、嚢樣黃斑水肺和糖尿病性黃斑水腫)、多病灶性脈絡膜炎、影響后部眼位置或部位的眼創傷、眼瘤、視網膜病(如視網膜中央靜脈閉塞、糖尿病性視網膜病(包括增殖性糖尿病性視網膜病)、增殖性玻璃體視網膜病變(PVR)、視網膜動脈閉塞病、視網膜剝離、葡萄膜炎視網膜病(uveiticretinaldisease))、交感性眼炎、伏格特-小柳-原田三氏(VKH)綜合征、葡萄膜彌散(uvealdisffusion)、由眼部激光治療引起或受其影響的后部眼疾患、由光動力療法、光凝固術、放射性視網膜病、視網膜前膜病、視網膜分支靜脈閉塞、前部缺血性視神經病、非視網膜病糖尿病性視網膜功能障礙、色素性視網膜炎和青光眼引起或受其影響的后部眼疾患。青光眼可被認為是后部眼疾患，因為治療目的是防止由于視網膜細胞或視神經細胞的損害或喪失導致的視力喪失或減少其出現的機率(即神經保護)。術語"可生物降解聚合物，，是指一種或多種在體內降解的聚合物，并且其中該一種或多種聚合物隨時間的蝕解與釋放治療藥劑同時或隨后發生。特別地，通過聚合物的溶脹起到釋放藥物的作用的水凝膠如甲基纖維素被專門排除在術語"可生物降解聚合物，，以外。術語"可生物降解"和"可生物蝕解，，是等同的，在本文中可互換使用。可生物降解聚合物可以是均聚物、共聚物或包括兩種以上不同聚合單元的聚合物。本文所用的術語"治療(作動詞)，，、"治療(作形容詞)，，或"治療(作名詞)"是指減輕或消除或預防眼疾患、眼損傷或損害，或指促進受損傷或受損害的眼組織的愈合。本文所用的"治療有效量"是指治療眼疾患或減輕或預防損傷或損害，而對眼或眼部區域不引起顯著的負作用或不良反應的所需的藥物的水平或量。已開發出可在不同時間段內釋放所負載藥物的眼內藥物送遞系統。體的眼內如it入眼玻璃體中時，可在更長一段時間內(如約一周或更長時間)提供治療水平的大分子治療藥劑。在某些實施方案中，大分子治療藥劑選自抗血管形成化合物、眼出血治療藥劑、非類固醇抗炎藥劑、生長因子(例如VEGF)抑制劑、生長因子、細胞因子、抗體、寡核苷酸適體、siRNA分子和抗生素。所公開的系統有效地治療眼疾患例如眼后部疾患(如青光眼和新生血管化形成)，并且通常還可有效地改善或維持眼的視力。如本文所述，本發明系統的聚合物組分可包括可生物降解聚合物。在某些實施方案中，治療組分與聚合物組分聯合而成為可生物降解的多顆粒形式。這種顆粒比本文所公開的植入物小，并且形狀上也可有所變化。例如，本發明的某些實施方案應用了基本為球形的顆粒。另一些實施方案可應用隨機構型的顆粒，例如具有一個或多個平面或平坦表面的顆粒。藥物送遞系統可包括一群具有預定尺寸分布的這些顆粒。例如所述群體的顆粒大部分包括具有所需直徑尺度的顆粒。在另一些實施方案中，治療組分與聚合物組分聯合而成為可生物降解的植入物形式。在本發明的一個實施方案中，眼內植入物包括可生物降解基質。可生物降解聚合物基質為一種藥物持續釋放組分。可生物降解的眼內植入物包括與可生物降解聚合物基質聯合的治療藥劑。從植入物放入諸如眼玻璃體的眼部區域或位置開始，該基質以有效維持一定量的治療藥劑釋放的速率降解，時間超過約一周。在某些實施方案中，本發明藥物送遞系統的大分子治療藥劑選自抗細菌藥劑、抗血管形成藥劑、抗炎藥劑、神經保護藥劑、生長因子抑制劑例如VEGF抑制劑、生長因子、細胞因子、降眼內壓藥劑、眼出血治療藥劑等。治療藥劑可為使用常規化學篩選和合成技術鑒定和/或獲得的任何抗血管形成大分子、任何眼出血治療性大分子、任何非類固醇抗炎大分子、任何VEGF抑制劑、任何生長因子、任何細胞因子或任何抗生素。例如，大分子治療藥劑可選自肽、蛋白、抗體、抗體片段和核酸。一些實例包括透明質酸酶(眼出血治療化合物)、ranibizumab、咪加他尼(Macugen)(VEGF抑制劑)、雷帕霉素和環孢霉素A。在某些實施方案中，本發明藥物送遞系統的治療組分包括短或小干擾核糖核酸(siRNA)或寡核苷酸適體。例如在一些優選實施方案中，siRNA具有可有效抑制細胞產生血管內皮生長因子(VEGF)或VEGF受體的核苷酸序列。VEGF是一種內皮細胞促細胞分裂劑(ConnollyD.T.，etal.，Tumorvascularpermeabilityfactorstimulatesendothelialcellgrowthandangiogenesis.J.Clin.Invest.84:1470-1478(1989)),它通過與其受體VEGFR結合而在血管內皮細胞的生長和維持中以及在新的血管和淋巴管的發育中起重要作用(AielloL.P.，etal.,Vascularendothelialgrowthfactorinocularfluidofpatientswithdiabeticretinopathyandotherretinaldisorders,NewEngl.J.Med.331:1480-1487(1994))。目前，VEGF受體家族被認為是由三類受體組成VEGFR-l(Flt-1)、VEGFR-2(KDR/Flk-1)和VEGFR-3(Flt-4)，它們都屬于受體型酪氨酸激酶超家族(MustonenT.etal.，Endothelialreceptortyrosinekinasesinvolvedinangiogenesis,J.CellBiol.129:895—898(1995))。在這些受體中，VEGFR-1似乎與VEGF的結合最強，VEGFR-2似乎結合得比VEGFR-1弱一些，VEGFR-3幾乎顯示不出結合，但它確實結合VEGF家族的其它成員。盡管VEGFR-1的酪氨酸激酶結構域其功能比VEGFR-2的要弱很多，但它仍可為內皮細胞轉導信號。因此，VEGF為刺激新血管生長的物質。在眼中的新血管的發育一新生血管形成或血管形成一被認為是濕性黃斑變性和包括水腫在內的其它眼疾患中視力喪失的原因。含有活性siRNA分子的持續釋放藥物送遞系統可以釋放有效量的活性siRM分子，它在靶細胞中與核糖核酸酶復合物(RISC)聯合從而抑制諸如VEGF或VEGF受體的靶蛋白的產生。本發明系統的siRNA可為雙鏈或單鏈RNA分子，并且其長度可小于約50個核苷酸。在某些實施方案中，系統包括具有發夾結構的siRNA,因而也可被理解為短發夾RNA(s薩A)，可由InvivoGen公司(SanDiego，CA)購得。一些用于本發明系統的siRNA優先抑制VEGF或VEGF受體(與其它細胞蛋白相比)的產生。在某些實施方案中，siRNA可抑制VEGF或VEGFR的產生達至少50%、優選至少60°/。、更優選至少70%或更多。因此，這些siRNA具有可有效提供上述所需抑制范圍的核苷酸序列。人VEGF同工型VEGF165的核苷酸序列鑒定為下面的SEQIDNO:1,該核苷酸序列的GenBank收錄號為AB021221。cgatgcgggggctgctgcaatgacgagggcctggagtgtgtgcccactgaggagtccaacstgggccttgctcsgagcggagaaagcatttgtttgtacaagatccgcagacgtgtasatgttcgatgtgacaagccgaggcggtga(SEQIDNO:1)人VEGFR2的核苦酸序列鑒定為下面的SEQIDNO:2。該核苷酸序列的GenBank收錄號為AF063658。ttactattcccagctacatgatcagctatgctggcatggtcttctgtgaagcaaaiaattaatgatgaaagttaccagtciggttctgagtc(catcacatccactggtaittggcagttggaggaagagtgcgccascgagcccagccaagctgttcatggatccagatgasctcccattggatgaacattgtgaacgactgccttatgatgccagctctccagcctgactcggggaccacactgagctctcctcctgtttaa(SEQI'DNO:2)可用的siRNA的一個具體實例是購自AcuityPharmaceuticals(Pennsylvania)或AveciaBiotechnology的Cand5(商品名)。Cand5為可以基本上沉默產生VEGF的基因的治療藥劑。因此含有對VEGF有選擇性的siRNA的藥物送遞系統可以在需要該系統的患者體內阻止或減少VEGF的產生。Cand5的核苷酸序列如下Cand5正義鏈的5，至3，核苷酸序列鑒定為下面的SEQIDNO:3。ACCUCACCAAGGCCAGGACdTdT<SEQIDNO:3)Cand5反義鏈的5，至3，核苷酸序列鑒定為下面的SEQIDNO:4。GUGCUGGCCUUGGUGAGGUdTdT(SEQIDNO:4)可用的siRNA的另一個實例是購自SirnaTherapeutics(Colorado)的Sirna-027(商品名)。Sirna-027是一種經化學^f參飾、打革巴血管內皮生長因子受體-l(VEGFR-1)的短干擾RNA(siRNA)。美國專利No.6，818，447(Pavco)7>開了一些調節編碼血管內皮生長因子的一種或多種受體的mRNA的合成、表達和/或穩定性的核酸分子的其它實例。Sirna-027的核苷酸序列為因此，本發明藥物送遞系統可包括VEGF或VEGFR抑制劑，所述抑制劑包括具有與上述Cand5或Sirna-027的核苷酸序列基本相同的核苷酸序列的siRNA。例如，siRNA的核苷酸序列與Cand5或Sirna-027siRNA的核苷酸序列可有至少約80%的序列同源性。優選地，siRNA與Cand5或Sirna-027siRNA可有至少約90%、更優選有至少約95%的核苦酸序列同源性。在其它實施方案中，siRNA與VEGF或VEGFR有同源性，使其可抑制或減少VEGF或VEGFR的合成。在本發明藥物送遞系統的另一個實施方案中，治療組分包括選自下列的抗血管形成蛋白內皮抑制素(endostatin)、制管張素(angiosUUn)、腫瘤血管形成抑制因子(turnstatin)、色素上皮f汙生因子和VEGFTrap(Regene醒Pharmaceuticals,NewYork)。VEGFTrap是一種融合蛋白，它包括兩種不同VEGF受體的胞外結構域部分，并連接到人抗體的Fc區域(C端)。VEGFTrap的制備描述于美國專利No.5，844，099。本發明系統的其它實施方案可包括選自下列的抗體抗VEGF抗體、抗VEGF受體抗體、抗整聯蛋白抗體、它們的治療有效性片段，以及它們的組合。本發明系統中可用的抗體包括抗體片段，例如Fab，、F(ab)2、Fabc和Fv片段。抗體片段可通過對全抗體修飾而產生，也可用重組DNA方法重新合成，并且還包括由目前的常規技術制備的"人源化，，抗體。當抗體在與蛋白的結合反應中發揮其作用時即為抗體與蛋白"特異性結合，，或"產生免疫反應"。抗體和蛋白的結合可在蛋白及其配基或受體之間產生干擾，因而由蛋白/受體相互作用介導的功能可被抑制或削弱。一些測定蛋白或肽對抗體是否有免疫反應性的方法在本領域是已知的。免疫化學發光測定方法(ICMA)、酶聯免疫吸附分析(ELISA)和放射免疫分析(RIA)就是一些實例。在某些具體實施方案中，本發明藥物送遞系統包括與VEGF相互作用(例如結合)的單克隆抗體。在本發明藥物送遞系統中可用的單克隆抗體可使用本領域普通技術人員已知的常規方法獲得。簡而言之，用所需靶蛋白例如VEGF或VEGFR或其部分注射動物如小鼠。靶蛋白優選地與載體蛋白偶聯。通過一次或多次注射靶蛋白對動物加強免疫，在融合前3天通過靜脈加強免疫使動物高度免疫。分離小鼠的脾細胞并用標準方法將其與骨髓瘤細胞融合。按照標準方法用標準的次黃噤呤/氨基蝶呤/胸腺嘧啶(HAT)培養基篩選雜交瘤細胞。使用標準免疫技術鑒定、培養和亞克隆分泌識別靶蛋白的抗體的雜交瘤細胞。在本發明系統的某些實施方案中，從ImCloneSystem/>司(NY,NY)獲得抗VEGF或抗VEGFR單克隆抗體。例如本發明系統可包括購自ImCloneSystem的商品名為IMC-18F1的抗體或商品名為IMC-1121Fab的抗體。可在本發明藥物送遞系統中4吏用的另一種抗VEGF抗體片段由Genentech和Novartis生產,商品名為Lucentis(ranibizumab)。本發明系統還可包括可與VEGF的165個氨基酸形式(VEGF165)結合的寡核苷酸適體。可用的抗VEGF適體的一個實例是由眼科技術制藥公司(EyetechPharmaceuticals)和輝瑞公司(Pfizer)生產的派力口他尼鈉，商品名為Macugen。或者，本發明系統可包括抑制尿激酶的肽。例如，該肽可有8個氨基酸并且有效地抑制尿激酶纖溶酶原激活物uPA。在多種類型的人類肺瘤中經常觀察到尿激酶纖溶酶原激活物的過表達。因此，含有尿激酶抑制劑的本發明系統可有效地治療腫瘤及轉移，并降低腫瘤的生長，如眼瘤的生長。一個尿激酶肽抑制劑的實例為A6，它來源于uPA的非受體結合區域，包含uPA的136-143氨基酸。A6的序列為Ac-KPSSPPEE-氨基(SEQIDN0:5)。本發明的某些系統可含有A6和順柏的組合，并可有效地減少眼中的新生血管形成。其它的肽也具有相似的氨基酸序列，因此具有與A6相似的抑制活性。例如，該肽含有保守氨基酸的置換。與A6有至少80%同源性、優選至少約90%同源性的肽可提供所需的對uPA的抑制。本發明系統還可包括雷帕霉素(西羅莫司)。雷帕霉素是一種具有抗生素、免疫抑制劑和抗血管形成劑功能的肽。雷帕霉素可從A.G.Scientific公司(SanDiego，Calif.)獲得。我們發現使用雷帕霉素眼內植入物可獲得協同效應。雷帕霉素可被認為是免疫抑制劑、抗血管形成藥劑、細胞毒性藥劑或它們的組合。雷帕霉素的化學式是(:51117^013,其分子量為914.18。雷帕霉素的CAS登記號是53123-88-9。含雷帕霉素的藥物送遞系統可通過干擾T細胞介導的免疫應答和/或引起眼內某種細胞群的凋亡而有效治療一種或多種眼疾患。因此，含雷帕霉素的藥物送遞系統可有效治療一種或多種眼疾患，例如葡萄膜炎、包括年齡相關黃斑變性的黃斑變性以及其它眼后部疾患。發現通過在本發明系統中引入諸如雷帕霉素的肽，可在眼內提供治療有效量的雷帕霉素，并且減輕由其它送遞形式如玻璃體內注射液體制劑和經鞏膜送遞引起的副作用。例如，本發明系統可以減輕一種或多種副作用，如減輕下述的一種或多種副作用脂類和膽固醇水平升高、高血壓、貧血、腹瀉、滲、痤瘡、血小板減少以及血小板和血紅蛋白降低。盡管這些副作用在雷帕霉素全身給藥時經常可以觀察到，但是在眼部給藥時也能觀察到一種或多種上述副作用。美國專利公布No.2005/0064010(Cooper等)7>開了治療藥劑至眼組織的經鞏膜送遞。此外，含雷帕霉素的植入物也可與其它抗炎藥劑包括類固醇和非類固醇抗炎藥劑、其它抗血管形成藥劑和其它免疫抑制劑相組合。可以通過在本發明藥物送遞系統中提供一種以上的治療藥劑、通過給予含兩種或多種治療藥劑的兩種或多種藥物送遞系統、或通過給予含雷帕霉素的藥物送遞系統和含有眼科用組合物(含一種或多種其它治療藥劑)的液體制劑，而實現上述的組合治療。一種組合治療方法可包括在眼玻璃體中放置本文公開的含有雷帕霉素和地塞米松的藥物送遞系統。另一種組合治療方法可包括在眼玻璃體中放置含有雷帕霉素和環孢霉素A的藥物送遞系統。再一種組合治療方法可包括在眼玻璃體中放置含有雷帕霉素和曲安奈德的藥物送遞系統。其它方法可包括放置含有雷帕霉素和他克莫司、含雷帕霉素和曱氨喋呤和含其它抗炎藥劑的藥物送遞系統。除此之外，本發明藥物送遞系統可包括其它免疫抑制化合物(limuscompound)，例如親環蛋白(cyclophins)和FK506結合蛋白、依維莫司、p比美莫司、CCI-779(Wyeth)、AP23841(Ariad)和ABT-578(AbbottLaboratories)。可用于本發明植入物的其它免疫抑制化合物的類似物和衍生物在美國專利No.5，527，907、6，376，517和6，329，386以及美國專利^>布No.20020123505中有所描述。可用于本發明藥物送遞系統的抗生素的實例包括環孢霉素A、加替沙星、氧氟沙星和依匹那丁，以及它們的組合。本發明系統中提供的其它活性成分包括阿奈可他、透明質酸、透明質酸酶、酮咯酸氨基丁三醇、ranibizumab、p底力口他尼，以及它力、]的纟且合。上述藥物送遞系統在適當時還可包括治療藥劑的鹽。可藥用的酸加成鹽由酸形成，所述酸可形成含有可藥用陰離子的無毒加成鹽，例如氫氯化物、氫溴化物、氫碘化物、硫酸鹽或硫酸氬鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、草酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖酸鹽、糖二酸鹽和對甲苯磺酸鹽。如本文所述，本發明藥物送遞系統的聚合物組分含有選自下列的聚合物可生物降解聚合物、不可生物降解聚合物、可生物降解共聚物、不可生物降解共聚物，以及它們的組合。在某些優選實施方案中，聚合物選自聚乳酸(PLA)、聚羥乙酸(PGA)、聚丙交酯-共-乙交酯(PLGA)、聚酯、聚原酸酯、聚膦嗪、聚磷酸酯，聚己內酯、明膠、膠原、它們的衍生物，以及及它們的組合。本發明藥物送遞系統可為固體元件、半固體元件或粘彈性元件，或它們的組合形式。例如，本系統可包括一種或多種固體、半固體和/或粘彈性植入物或微粒。治療藥劑可為顆粒或粉劑形式，并可被可生物降解聚合物基質包埋。通常眼內植入物內的治療藥劑顆粒具有小于約3000納米的有效平均大小。然而在其它的實施方案中，顆粒可具有大于約3000納米的最大平均大小。在某些植入物中，顆粒的有效平均顆粒大小約為小于3000納米的數量級。例如，顆粒的有效平均顆粒大小小于約500納米。在另一些植入物中，顆粒的有效平均顆粒大小小于約400納米，并且在其它的實施方案中大小小于約200納米。此外當上述顆粒與聚合物組分組合時，所得的聚合物眼內顆粒可用于提供所需的治療效果。本發明系統的治療藥劑優選以重量計為藥物送遞系統的約1%到90%。更優選地，治療藥劑以重量計為系統的約20%到約80%。在一個優選的實施方案中，治療藥劑以重量計占系統的約40%(如30%-50%)。在另一個實施方案中，治療藥劑以重量計占系統的約60%。用于植入物的合適的聚合物材料或組合物包括與眼相容(即生物相容)的材料，這樣就不會顯著干擾眼的功能或生理。該材料優選包括至少可部分可生物降解或可生物蝕解的聚合物，更優選包括基本完全可生物降解或可生物蝕解的聚合物。除此之外，可用的聚合物材料的實例包括但不限于諸如來源于和/或包括有機酯類和有機醚類的材料，在該材料降解時生成生理上可接受的包括單體在內的降解產物。同樣，來源于和/或包括酸酐、酰胺、原酸酯等自身或與其它單體組合的聚合物材料也可以使用。聚合物材料可為加聚物或縮聚物，優選縮聚物。聚合物材料可交聯，也可不交聯，例如至多輕度交聯，如小于約5%或小于約1%的聚合物材料交聯在一起。對于大部分聚合物，除了碳和氫還包括氧和氮中的至少一種，優選氧。氧可以氧基如羥基或醚基、羰基如非氧代羰基(如羧酸酯)等的形式存在。氮可以酰胺、氰基和氨基的形式存在。Heller(Heller，BiodegradablePolymersinControlledDrugDelivery,In:CRCCriticalReviewsinTherapeuticDrugCarrierSystems,Vol.1，CRCPress,BocaRaton,FL1987，pp39-90)已就聚合物進行了闡述，他描述了用于控制藥物送遞的膠嚢化，這可用于本植入物。另外關注的還有鞋基脂肪族羧酸聚合物(均聚物或共聚物)和多糖。所關注的聚酯包括D-乳酸、L-乳酸、消旋乳酸、羥乙酸、聚己內酯的聚合物及其組合的聚合物。一般而言，通過采用L-乳酸酯或D-乳酸酯能得到緩慢蝕解的聚合物或聚合物材料，而消旋乳酸酯顯著提高了蝕解作用。可用的多糖包括但不限于藻酸鈣以及官能化的纖維素，特別是羧甲基纖維素酯，其特征在于不溶于水，分子量為例如約5kD到500kD。所關注的其它聚合物包括但不限于生物相容以及可生物降解和/或生物蝕解的聚酯、聚醚及其組合。用于本發明的聚合物或聚合物材料的某些優選特征可包括生物相容性、與治療組分的相容性、聚合物用于制備本發明的藥物送遞系統的易行性、在生理環境下的半衰期至少約6小時，優選超過約l天，不顯著提高玻璃體的粘度以及在水中的不溶性。所包括的用于形成基質的可生物降解聚合物材料需要具有酶學不穩定性或水解不穩定性。水溶性聚合物可與可水解的或生物降解的不穩定交聯物發生交聯以提供可用的不溶于水的聚合物。穩定程度變化范圍較大，這取決于單體的選擇、使用的是均聚物還是共聚物、是否使用了聚合物的混合物，以及該聚合物是否包括末端酸性基團。對于控制聚合物的生物降解并由此控制藥物送遞系統的延長釋放曲線也很重要的是本發明系統中所使用的聚合物組合物的相對平均分子量。可將不同分子量的相同或不同聚合物組合物包含在該系統中以調節釋放曲線。在某些系統中，聚合物的相對平均分子量介于約9到約64kD之間，通常介于約10到約54kD之間，更通常介于12到約45kD之間。在某些藥物送遞系統中，使用了幾乙酸和乳酸的共聚物，此時生物降解的速率受羥乙酸與乳酸的比率的控制。降解最快的共聚物其羥乙酸和乳酸的量幾乎相等。均聚物或比率不相等的共聚物更耐降解。羥乙酸與乳酸的比率還會影響系統的脆性，對于更大的幾何形狀需要更為柔韌的系統或植入物。聚乳酸聚雍乙酸(PLGA)共聚物的聚乳酸百分比可為0-100%,優選約15-85%,更優選約35-65%。在某些系統中4吏用了50/50PLGA共聚物。本發明系統的可生物降解的聚合物基質可含有兩種或多種可生物降解的聚合物的混合物。例如，該系統可含有第一種可生物降解的聚合物和不同的第二種可生物降解的聚合物的混合物。一種或多種可生物降解的聚合物可具有末端酸性基團。藥物從可蝕解聚合物釋放是幾種機制或其組合的結果。這些機制中的一些包括從植入物的表面解吸、溶解、通過水化聚合物的多孔通道擴散以及蝕解。蝕解可整體進行或在表面進行或兩者都有。應當理解，本發明系統的聚合物組分與治療組分聯合，從而使治療組分向眼內釋放可通過擴散、蝕解、溶解和滲透作用中的一種或幾種實現。如上所述，在眼內藥物送遞系統被植入眼內后，它的基質以有效持續釋放一定量治療藥劑的速率釋放藥物超過一周。在某些系統中，釋放治療量的治療藥劑超過約一個月，甚至達到約十二個月或更長。例如，在系統被放置于眼內后，可向眼中釋放治療組分達約九十天至約一年的時間。治療藥劑從含有可生物降解的聚合物基質的眼內系統釋放可包括初始突發釋放，然后所釋放的治療藥劑的量逐漸增加，或者該釋放可包括治療藥劑的初始延滯釋放，然后釋放增加。當系統基本完全降解時，已被釋放的治療藥劑的百分比為約100%。與現有的植入物相比，本文所公開的系統直到被放入眼內約一周后才會完全釋放，或釋放約100%的治療藥劑。可能需要在系統的壽命期內以相對穩定的速率從藥物送遞系統釋放治療藥劑。例如，可能需要在系統的壽命期內以每天約0.01ng至約2jug的量釋放治療藥劑。但是，釋放速率可能根據可生物降解的聚合物基質的配方升高或降低。另外，治療藥劑的釋放曲線可包括一個或多個線性部分和/或一個或多個非線性部分。優選地，一旦植入物開始降解或蝕解，釋放速率大于零。如本文的實施例所述，本發明藥物送遞系統包括上述治療組分和聚合物組分，它們相聯合以釋放大分子治療藥劑，這可有效地使得大分子治療藥劑在眼玻璃體中的濃度范圍介于約0.2nM至約0.5|iM。或者本發明系統可以約0.003jag/天至約5000lag/天的速率釋放治療有效量的大分子。如本領域普通技術人員理解的那樣，所需的釋放速率和目標藥物濃度應根據藥物送遞系統所選擇的具體治療藥劑、需治療的眼疾患和病人的健康狀況而變化。所需的目標藥物濃度和釋放速率的優化方案可使用本領域普通技術人員已知的常規方法確定。諸如眼內植入物的藥物送遞系統可為均一的，即具有均勻分布在聚合物基質中的一種或多種活性藥劑，或者可為膠嚢式的，此時活性藥劑的容器被聚合物基質包裹。由于制作簡單，通常優選均一而非膠嚢式植入物。但是，由于膠嚢式、容器型植入物所提供的更大可控性，在藥物的治療水平落在很窄的范圍內的某些情況下是有益的。另外，包括本文所述的治療藥劑在內的治療組分可以非均一形式分布在基質中。例如，藥物送遞系統可包括治療藥劑濃度相對于植入物的另一部分更高的部分。如本文所述，本發明藥物送遞系統可為固體植入物、半固體植入物和粘彈性植入物的形式。本文所公開的眼內植入物可通過針頭給予，其大小介于約5nm到約2mm之間，或介于10jim到約1mm之間，也可通過外科手術植入，其大小大于1mm或大于2mm,如3mm或最高達10mm。人的玻璃體腔能容納相對較大的不同幾何形狀的植入物，例如其長度為l到10mm。植入物可為圓柱形藥片(如桿劑)，大小約為2mmx0.75mm(直徑)。或者植入物可為長度為約7mm到約10mm并且直徑為約0.75mm到約1.5mm的圓柱形藥片。植入物至少還有少許柔韌度，這樣有助于將植入物放入眼內(如玻璃體內)，并有助于容納植入物。植入物的總重量通常為約250-5000ng,更優選約5G0-1000jig。例如，植入物可為約500pg或約1000jig。然而，也可做成更大些的植入物并在給予到眼睛之前進行進一步加工。另外，如本文的實施例所討論的，當要在植入物中提供相對更大量的治療藥劑時可能需要更大的植入物。對除人外的個體而言，植入物的大小以及總重量可更大也可更小，這取決于個體類型。例如，人的玻璃體體積約為3.8ml，而馬的約為30ml，大象的約為60-100ml。因此對其它動物而言，大小適用于人的植入物可按比例放大或縮小，例如就用于馬的植入物而言可放大約8倍，或者，例如就用于大象的植入物而言可放大約26倍。可以制備下述藥物送遞系統，其中心可為一種材料，表面可為一層或多層相同或不同組合物，并且層之間可交聯，或者分子量不同、密度或孔隙率不同等等。例如，在需要快速釋放初始大量藥物時，中心可為聚乳酸酯，外面包被以聚乳酸酯-聚羥乙酸酯共聚物，以提高初始降解速率。或者，中心可為聚乙烯醇，外面包被以聚乳酸酯，這樣一旦外面的聚乳酸酯降解，中心將溶解并被快速沖洗出眼。藥物送遞系統可為任何幾何形狀，包括細絲狀、薄片狀、薄膜狀、微球狀、球狀、圓盤狀、斑狀等。植入物大小的上限可由下述因素決定植入物的耐受性、放入的尺寸限制、操作簡易性等。使用薄片或薄膜時，為操作簡單，它們的大小至少約為0.5mmx0.5mm，通常約為3-10mmx5-10mm，厚度約為0.1-1.0mm。使用細絲時，細絲直徑~"^般為約0.05到3mm，并且細絲的長度一般為約0.5-10mm。球形直徑為約0.5Hm到4mm，并且其體積與其它形狀的顆粒相當。系統的大小以及形式還可用于控制釋放速率、治療時間以及植入位點的藥物濃度。例如，較大植入物可送遞成比例增多的劑量，但是根據表面積與質量的比，該植入物可能釋放速率較慢。系統的具體尺寸和幾何形狀要經過選擇以適合植入位點。治療藥劑、聚合物以及任何其它改性劑的比例可通過制備幾種具有不同比例該成分的植入物通過經驗決定。USP認可的溶解或釋放檢驗的方法可用于測量釋放速率(USP23;NF18(1995)pp.1790-1798)。例如，使用無限沉降法(infinitesinkmethod),將已知重量的植入物樣本加入已知體積的溶液中(含有溶于水的0.9%NaCl),此時溶液體積可滿足釋放后藥物濃度小于5%的飽和度。將混合物維持在37。C并緩慢攪拌保持植入物懸浮。已溶解藥物的溶出的時間函數可通過本領域所熟知的各種方法獲得，如分光光度計法、HPLC、質譜法等等，直到吸光度變得穩定或者超過90%的藥物已被釋放。除了包含在本文所公開的眼內藥物送遞系統中的治療藥劑之外，該系統還可含有一種或多種其它眼科學上可接受的治療藥劑。例如，系統可含有一種或多種抗組胺劑、一種或多種不同的抗生素、一種或多種p阻斷劑、一種或多種類固醇、一種或多種抗腫瘤藥劑、一種或多種免疫抑制劑、一種或多種抗病毒劑、一種或多種抗氧化劑，以及它們的混合物。可用于本系統的藥理劑或治療藥劑包括但不限于在美國專利NO.4，474，451第4-6欄以及NO.4，327，725第7-8欄所公開的藥理劑或治療藥劑。抗組胺的實例包括但不限于氯雷他定(loradatine)、羥溱、苯海拉明、氯苯那敏、溴苯那敏、賽庚啶、特非那定、氯馬斯汀、曲普利定、氯苯吡醇胺、二苯拉林、苯茚胺、阿扎他定、曲吡那敏、右氯苯那敏、右溴苯那敏、曱吡吩溱以及阿利嗎"秦(trimprazine)、多西那敏、非尼拉敏、新安替沖艮、chiorcyclizine、嘧p定二胺、以及它們的矛汴生物。抗生素的實例包括但不限于頭孢唑啉、頭孢拉定、頭孢克洛、頭孢砒硫、頭孢唑肝、頭孢p底酮、頭孢替坦、cefutoxime、頭孢氨瘞、頭孢羥氨節、頭孢他啶、頭孢氨千、頭孢潘吩、頭孢羥唑、頭孢西丁、頭孢尼西、頭孢雷特、頭孢曲松、頭孢羥氨千、頭孢拉定、頭孢氨呔坊、環孢霉素A、氨芐青霉素、阿莫西林、環青霉素、氨千青霉素、青霉素G、青霉素v鉀、哌拉西林、苯唑西林、巴氨西林、氯唑西林、替卡西林、阿洛西林、羧千西林、曱氧苯青霉素、萘夫西林、紅霉素、四環素、多西環素、米諾環素、氨曲南、氯霉素、鹽酸環丙沙星、克林霉素、甲硝唑、艮他霉素、林可霉素、妥布霉素、萬古霉素、硫酸多粘菌素B、粘菌素M、粘菌素、阿奇霉素、奧格門汀、磺胺甲噁唑、曱氧芐啶，加替沙星、氧氟沙星、以及它們的f汙生物。P阻斷劑的實例包括醋丁洛爾、阿替洛爾、拉貝洛爾、美托洛爾、普萘洛爾、瘞嗎洛爾、以及它們的f汴生物。類固醇的實例包括皮質類固醇，如可的松、潑尼松龍、氟甲松龍(flurometholone)、地塞米松、曱羥孕酮、氯替潑諾、氟扎可特、氫化可的松、潑尼松、倍他米松、潑尼松、曱基氫化潑尼松龍、己酸丙炎松、醋酸對氟米松、二氟拉松、氟輕松、氟新諾龍、去炎松、醋酸去炎松、它們的f汙生物、以及它們的混合物。抗腫瘤藥的實例包括阿霉素、環磷酰胺、放線菌素、博萊霉素、柔紅霉素(duanorubicin)、羥基紅比霉素、表阿霉素、絲裂霉素、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、卡鉑、卡莫斯汀(BCNU)、司莫司汀、順鉑、依托泊苷、干擾素、喜樹堿及其衍生物、膽甾醇對苯乙酸氮芥、紫杉醇及其衍生物、紫杉特爾及其衍生物、長春堿、長春新堿、他莫西芬、依托泊苷、哌泊舒凡、環磷酰胺和氟利坦，以及它們的衍生物。免疫抑制劑的實例包括環孢霉素A、硫唑嘌呤、他克莫司、以及它們的f汴生物。抗病毒劑的實例包括y干擾素、齊多夫定、鹽酸金剛烷胺、利巴韋林、阿昔洛韋、伐昔洛韋(valciclovir)、二脫氧胞苷、磷酰甲酸、更昔洛韋、以及它們的衍生物。抗氧化劑的實例包括維生素C、oc-生育酚、甘露醇、還原谷胱甘肽、各種類胡蘿卜素、半胱氨酸、尿酸、牛磺酸、酪氨酸、超氧化歧化酶、葉黃素、玉米黃素、隱黃素(cryotpxanthin)、壞紅素(astazanthin)、番茄烴、N-乙酰半胱氨酸、肌肽、Y-谷氨酰半胱氨酸、槲皮素、乳鐵蛋白、二氬硫辛酸、檸檬酸鹽、銀杏葉提取物、茶葉兒茶酸、越桔提取物、維生素E或維生素E的酯類、棕櫚酸視黃酯、以及它們的衍生物。其它治療藥劑包括角鯊胺、碳酸酐酶抑制劑、a激動劑、前列腺酰胺、前列腺素、抗寄生蟲劑、抗真菌劑、以及它們的衍生物。用于藥物送遞系統的一種或多種活性藥劑的量(分別或者其組合)隨著所需要的有效劑量以及所需要的從系統釋放的速率的變化而有很大變化。如本文所述，藥劑至少為系統重量百分比的約1%、更通常至少為系統的重量百分比約10%，并且通常不超過約80%。除了治療組分外，本文所公開的眼內藥物送遞系統可包括賦形劑組分，例如有效量的緩沖劑、防腐劑等。合適的水溶性緩沖劑包括但不限于堿金屬和堿土金屬的碳酸鹽、磷酸鹽、碳酸氫鹽、檸檬酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、琥珀酸鹽等，如磷酸鈉、檸檬酸鈉、硼酸鈉、乙酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉等。這些試劑優選以足以將系統的pH維持在約2到約9(更優選在約4到約8)之間的量存在。因此，這種緩沖劑以重量計可約為系統總重的5%。合適的水溶性防腐劑包括亞硫酸氫鈉、硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、維生素C、苯扎氯胺、三氯叔丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、對羥基苯曱酸酯、對羥基苯甲酸甲酯、聚乙烯醇、苯甲醇、苯基乙醇等，及它們的混合物。這些藥劑可以重量計0.001到約5%(優選以重量計0.01到約2%)的量存在。此外，藥物送遞系統可包括以有效量提供的增溶組分，相對于不含增溶組分的基本相同的系統而言，該增溶組分的量可有效增強治療藥劑的溶解性。例如，植入物可包括可有效提高治療藥劑溶解性的環糊精。P-環糊精的量可為植入物的約0.5。/。(w/w)至約25°/。(w/w)。在某些植入物中，環糊精的量可為植入物的約5。/。(w/w)至約15%(w/w)。其它植入物可包括Y-環糊精和/或環糊精衍生物。在某些情況下，可利用采用相同或不同藥理劑的藥物送遞系統的混合物。通過這種途徑，用單次給藥進行兩相或三相釋放，就可獲得混合釋放的效果，此時釋放模式可能有很大變化。如一個實例所述，混合物可包括多種聚合物微粒和一種或多種植入物。另外，如在美國專利No.5,869,079中所描述的釋放調節劑可包含在藥物送遞系統中。所使用的釋放調節劑的量取決于所需釋放曲線、調節劑的活性以及沒有調節劑時治療藥劑的釋放曲線。諸如氯化鈉和氯化鉀的電解質也可包括在系統中。當緩沖劑或增強劑為親水性時，它們還可起到釋放加速劑的作用。親水性添加劑通過加快溶解圍繞在藥物顆粒周圍的材料起到提高釋放速率的作用，這增加了所暴露的藥物的表面面積，由此提高藥物生物蝕解的速率。同樣，疏水性緩沖劑或增強劑溶解更緩慢，減慢了藥物顆粒的暴露，由此減慢藥物生物蝕解的速率。因此，在一個實施方案中，玻璃體內藥物送遞系統包括例如PLGA的可生物降解聚合物組分和雷帕霉素。系統可為可生物降解玻璃體內植入物的形式，或為一群可生物降解聚合物微粒的形式。藥物送遞系統包括從系統釋放時可提供治療效果的量的雷帕霉素。例如，藥物送遞系統可包括約50微克至約1000微克的量的雷帕霉素。在某些優選實施方案中，1毫克可生物降解植入物包括約500微克至約600微克的量的雷帕霉素。這些可生物降解玻璃體內藥物送遞系統釋放治療有效量的雷帕霉素的時間比玻璃體內注射含雷帕霉素的液體制劑或其它送遞技術的釋放時間長。治療有效量藥劑的延長送遞可產生用其它雷帕霉素眼療法難以達到的改進的臨床效果。雷帕霉素可以治療有效量釋放一個月或更久。在某些實施方案中，治療有效量的雷帕霉素從植入物中釋放至少約三個月，可提供的治療效果持續至少約一年或更久。例如，雷帕霉素可以約0.1微克/天至約200微克/天的速率從植入物釋放。這種釋放速率可適當地使雷帕霉素的濃度介于約lng/ml至約50ng/ml之間。可在眼玻璃體內放置含雷帕霉素的植入物以治療黃斑變性(包括但不限于年齡相關黃斑變性)、葡萄膜炎、眼瘤、包括脈絡膜新生血管形成的新生血管形成等等。在另一個實施方案中，玻璃體內藥物送遞系統包括諸如PLGA的可生物降解聚合物和VEGF/VEGFR抑制劑。系統可為可生物降解玻璃體內植入物的形式，或為一群可生物降解聚合物微粒的形式。藥物送遞系統包括從系統釋放時可提供治療效果的量的VEGF/VEGFR抑制劑。例如，可生物降解植入物可包括干擾VEGF和VEGFR之間相互作用的肽、核酸分子、蛋白或其它藥劑。可用的抑制劑的實例見上文所述。這些藥物送遞系統將VEGF抑制劑直接延長釋放至需要治療的眼玻璃體內。因此，這些藥物送遞系統可有效治療一種或多種眼疾患，包括但不限于新生血管形成和眼瘤等。本發明的實施方案還涉及包括本發明藥物送遞系統的組合物。例如在一個實施方案中，組合物可包括本發明藥物送遞系統和眼科學上可接受的載體組分。這類載體組分可為含水組合物，例如鹽水或磷酸緩沖液。本發明藥物送遞系統優選地以滅菌形式給予患者。例如，本發明藥物送遞系統或含有該系統的組合物可在儲存時滅菌。任何合適的常規滅菌方法均可用于對藥物送遞系統滅菌。例如，本發明系統可用輻射滅菌。優選地，滅菌方法不降低本發明系統的治療藥劑的活性，也即生物或治療活性。藥物送遞系統可用Y射線輻射滅菌。如一個實例所述，植入物可用2.5至4.0mrad的y射線輻射滅菌。植入物可在其包括給藥裝置如注射給藥器在內的最終主包裝系統中最后滅菌。或者，植入物單獨滅菌后再無菌封裝于給藥器系統中。在這種情況下，給藥器系統可用Y射線輻射、環氧乙烷(ET0)、加熱或其它方式滅菌。藥物送遞系統可在低溫下通過Y射線輻射滅菌以提高穩定性，或用氬氣、氮氣或其它方式屏蔽菌。'來自;壬何輻^J的Jl射劑量都可以根^:人物二初始生物負荷而降低，因此它可能比2.5至4.0mrad低得多。藥物送遞系統可以用無菌原料在無菌條件下制備。原料可通過加熱、輻射(Y、P、紫外線)、ETO滅菌或過濾除菌進行滅菌。半固體聚合物或聚合物溶液可在藥物送遞系統裝配和引入大分子之前用熱過濾除菌方法滅菌。然后無菌的聚合物可用于無菌生產無菌的藥物送遞系統。可使用各種技術生產本文所述的藥物送遞系統。可用的技術包括但不必限于溶劑蒸發法、相分離法、界面方法、模塑方法、噴射模塑方法、擠壓方法、共擠壓方法、刻壓(carverpress)方法、模具切割方法、熱壓制方法、以及它們的組合等。具體的方法在美國專利No.4，997，652中有述。可使用擠壓法避免在制造中使用溶劑。在使用擠壓法時，選擇在制造所需溫度條件下穩定存在的聚合物和藥物，所述溫度通常至少為約85°C。擠壓法使用的溫度為約25°C到約150°C,更優選約65°C到約130°C。可通過將溫度設為約60°C到約150°C(如約130°C)將藥物/聚合物混合約0到1小時、0到30分鐘或5-15分鐘，以生產植入物。例如，時間可為約10分鐘，優選約0到5min。然后在溫度約60。C到約130°C(如約75°C)擠壓植入物。另外，可共擠壓植入物以在制備植入物的過程中在核心區外形成包被層。壓縮法可用于制備藥物送遞系統，通常用于生產與擠壓法相比具有更快釋ii速率的元件。壓縮法可使用的壓力約為50-150psi，更優選約70-80psi,更優選約76psi,并且4吏用的溫度為約0°C到約115°C，更優選約25'C。在本發明的某些實施方案中，制造持續釋放眼內藥物送遞系統的方法包括將非神經毒性大分子治療藥劑與聚合物材料相混合，以形成適于放置在個體眼內的藥物送遞系統。所得的藥物送遞系統在被放置于眼內后，可有效釋放大分子治療藥劑至眼內達至少約一周。該方法可包括擠壓大分子治療藥劑和聚合物材料的微粒混合物以形成擠壓組合物如細絲、薄片等的步驟。優選地，所述大分子在其從藥物送遞系統釋放時保持其生物活性。例如，大分子在釋放時具有的結構與其在生理狀況下的天然結構相同或基本相同。當需要聚合物顆粒時，該方法可包括使擠壓組合物形成上述的一群聚合物顆粒或一群植入物。這類方法可包括剪切擠壓組合物、粉碎擠壓組合物等的一個或多個步驟。如本文所述，聚合物材料可包括可生物降解聚合物、不可生物降解聚合物或它們的組合。聚合物和大分子治療藥劑的實例包括上述的每個和每種聚合物和治療藥劑。如本文所述，本發明系統可為向眼中以約0.003/ig/天至約5000Jug/天的速率釋放大分子治療藥劑的結構。因此，上述方法可將聚合物組分與治療組分組合以形成具有該所需釋放速率的藥物送遞系統。此外，本發明系統可為可以提供一定量大分子治療藥劑的結構，該一定量大分子治療藥劑可以所需目標速率從玻璃體中被清除。如實施例中所述，該清除率為約3mL/天至約15mL/天。然而，某些植入物釋放的治療有效量的大分子治療藥劑只能以較低速率如小于約lmL/天從玻璃體中被清除掉。例如,Gaudreault等人("Preclinicalpharmacokineticsofranibizumab(rhuFabV2)afterasingleintravitrealadministration"，IOVS，(2005);46(2):726-733)報道，當玻璃體內5主射ranibizumab制劑后，ranibizumab可以約0.5至約0.7mL/天的速率從玻璃體內被清除。如本文所述，已經發現可以通過擠壓聚合物組分/治療組分混合物來形成本發明系統，而不會破壞大分子治療藥劑的生物活性。例如，已論制備條件如何，已經發明了根據^文公開的、含有生物活性大分子^藥物送遞系統。本發明的藥物送遞系統可通過包括玻璃體內注射或外科手術植入的多種方法插入眼內例如眼玻璃體腔內。例如，可在鞏膜形成2-3mm切口后用鑷子或套針放置藥物送遞系統于眼中。優選地，本系統可放置于眼內，無需切口。例如，可以通過將套針或其它送遞裝置直接穿過眼部放置本發明系統，而不必切口。在將系統放置在眼內后，裝置的移出可留下一個自愈合的開口。美國專利乂^布NO.2004/0054374中公開了可用于將植入物插入眼的裝置的一個實例。放置方法可影響治療組分或藥物釋放的動力學。例如，與用鑷子放置該系統相比，用套針送遞該系統可將系統放置在在玻璃體內更深處，這可導致系統更接近于玻璃體的邊緣。系統的位置可影響元件周圍的治療組分或藥物的梯度濃度，并因此影響釋放速率(如更接近玻璃體邊緣放置的元件可導致釋放速率減慢)。本發明系統為釋放有效治療或緩解眼疾患的癥狀如青光眼或水腫的量的治療藥劑的構造。更具體而言，該系統可用于治療或緩解青光眼或增殖性玻璃體視網膜病變的一種或多種癥狀的方法。本文所公開的系統還具有釋放如上所述的其它治療藥劑的結構，這些治療藥劑可有效防治如下疾病或疾患黃斑病/視網膜變性非滲出性年齡相關黃斑變性(ARMD)、滲出性年齡相關黃斑變性(ARMD)、脈絡膜新生血管形成、糖尿病性視網膜病、急性黃斑視神經視網膜病、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、嚢樣黃斑水腫、糖尿病性黃斑水胂。葡萄膜炎/視網膜炎/脈絡膜炎急性多病灶魚鱗板狀色素上皮病、貝切特氏病、鳥槍彈樣視網膜脈絡膜病、感染性疾病(梅毒、萊姆病、結核、弓形體病)、中間葡萄膜炎(睫狀體扁平部炎(ParsPlaniUs))、多灶性脈絡膜炎、多發性一過性白點綜合征(MEWDS)、眼部肉樣瘤病、后鞏膜炎、匍行性脈絡膜炎、視網膜下纖維化和葡萄膜炎綜合征、伏格特-小柳-原田三氏綜合征。血管疾病/滲出性疾病外層滲出性4見網膜病變(Coat'sDisease)、旁中心凹毛細血管擴張癥、視乳頭靜脈炎(Papillophlebitis)、霜樣樹才支狀血管炎(FrostedBranchAngitis)、鐮刀狀紅細胞視網膜病(SickleCellRetinopathy)和其它血紅蛋白病、-亂網膜血管樣條紋癥(AngioidStreaks)、家族性滲出性玻璃體視網膜病變。創傷性/手術性疾病交感性眼炎、葡萄膜炎視網膜疾病、視網膜脫離、創傷、激光照射、PDT、光凝固術、手術期間血流灌注不足、放射性視網膜病、骨髓移植視網膜病。增生性疾病增生性玻璃體視網膜病變及視網膜前膜、增殖性糖尿病視網膜病變、早熟性視網膜病(晶狀體后纖維形成)。感染性疾病眼組織胞漿菌病、眼弓蛔蟲病、可疑眼組織胞漿菌病綜合征(P0HS)、眼內炎、弓形體病、HIV感染相關;f見網膜病、HIV感染相關脈絡膜病、HIV感染相關葡萄膜炎病、病毒性視網膜炎、急性視網膜壞死、進行性外側視網膜壞死、真菌性視網膜病、眼梅毒、眼結核、彌漫性單側亞急性視神經視網膜炎、蠅蛆病、遺傳病視網膜營養不良相關全身性疾病、先天性靜止性夜盲、錐體營養不良、眼底黃色斑點癥、貝斯特病、視網膜色素上皮細胞圖形樣營養不良、X染色體連鎖的視網膜劈裂癥、Sorsby眼底營養不良、良性同心黃斑病、Bietti結晶樣營養不良、彈性假黃瘤、遺傳性出血性毛細血管擴張(OsierWebersyndrome)。視網膜撕裂/視網膜裂洞視網膜脫離、黃斑裂洞、巨大視網膜撕裂。腫瘤腫瘤相關視網膜疾病、固體瘤、肺瘤轉移、例如血管瘤、神經纖維瘤、沙眼和化膿性肉芽瘤的良性瘤、視網膜色素上皮細胞先天性肥大、后部葡萄膜黑色素瘤、脈絡膜血管瘤、脈絡膜骨瘤、脈絡膜轉移、視網膜及視網膜上皮細胞聯合性錯構瘤、視網膜母細胞瘤、眼底血管增生性腫瘤、視網膜星形細胞瘤、眼內淋巴瘤。雜癥點狀內層脈絡膜病變、急性后極部多灶性鱗狀色素上皮病變、近視性視網膜變性、急性視網膜色素上皮炎、眼部炎癥和免疫功能障礙、眼部血管機能障礙、角膜移植排異反應、新生血管性青光眼等。在一個實施方案中，對優選為活體的人或動物患者的眼后段給予植入物。在至少一個實施方案中，給予的植入物不用進入眼視網膜下間隙。例如治療患者的方法可包括直接在眼后房內放置植入物。在其它實施方案中，治療患者的方法可包括通過玻璃體內注射、結膜下注射、筋膜嚢下(sub-tenon)注射、球后注射和脈絡膜上注射中的至少一種方式給予患者植入物。在至少一個實施方案中，減少患者新生血管形成或血管形成的方法包括通過玻璃體內注射、結膜下注射、筋膜嚢下注射、球后注射和脈絡膜上注射中的至少一種方式給予患者本文公開的含有一種或多種治療藥劑的一種或多種植入物。包括合適大小的針頭(例如22號注射針頭、27號注射針頭或30號注射針頭)的注射器器械可有效用于向人或動物眼后段注射組合物。由于治療藥劑可從植入物延長釋放，所以通常無需重復注射。在本發明的另一方面，提供治療眼的眼疾患的藥盒，包括a)包含延長釋放植入物的容器，植入物含有包括本文所述治療藥劑的治療組分和藥物持續釋放組分；和b)使用說明書。說明書可包括如何處理植入物、如何將植入物插入眼部區域的步驟和使用植入物的預期效果。實施例觀.范圍內的特別優選的藥物送遞系統、制備該系統的方法以及治療病癥的方法。下述實施例無意于限制本發明的范圍。實施例1含治療藥劑和可生物降解聚合物基質的植入物的生產和檢測可生物降解植入物通過在不銹鋼研缽中將例如上述藥劑的治療藥劑與可生物降解聚合物組合物組合而制得。組合物用Turbula振蕩器以96RPM混合15分鐘。將粉末混合物從研體壁刮下來，然后再混合15分鐘。混合的粉末混合物在特定溫度下總共加熱30min至半熔狀態，形成聚合物/藥物熔融物。桿劑通過如下方法制備用9號聚四氟乙烯(PTFE)計量管將聚合物/藥物熔融物制成顆粒，將顆粒裝入圓筒中，并在特定的核心擠壓溫度下將物料擠壓成細絲。然后將細絲切割成大約lmg大小的植入物或藥物送遞系統。桿劑的大小約2mm長x0.72mm直徑。桿狀植入物重約900)ig至1100jug。片劑是通過在特定的溫度下用Carver壓力機將聚合物熔融物壓平并將壓平的物料切割成薄片而形成，每個重約lmg。片劑直徑約為2.5mm，厚度約為0.13mm。薄片狀植入物重約900jag至1100jag。可對每組植入物(桿劑或片劑)進行體外釋放檢測。在37。C下將每個植入物裝于盛有10mL磷酸鹽緩沖液的24mL螺旋帽小瓶中，并且在第1、4、7、14、28天及此后每兩周時取出1mL的等分試樣并用等體積的新鮮介質將其替換。用由Waters2690分離模塊(或2696)和Waters2996光電二級管陣列檢測器組成的HPLC進行藥物分析。加熱至3(TC的UltrosphereC-18(2),5pm;4.6x150mm柱用于分離，檢測器設為264nm。流動相為(10:90)MeOH緩沖的流動相，流速為1mL/min，每個樣品的總的工作時間為12min。緩沖的流動相包括13mM1-庚烷磺酸鈉-冰醋酸-三乙胺-曱醇(68:0.75:0.25:31)。釋放速率(以pg/天表示)通過計算隨時間變化被釋放在給定體積的介質中的藥物量來測定。為植入物選擇的聚合物得自例如BoehringerIngelheim或PuracAmerica。聚合物的實例包括RG502、RG752、RG202H、R203和R206，以及PuracPDLG(50/50)。RG502為(50:50)聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯),RG752為(75:25)聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)，R202H為帶有酸性末端基團或末端酸性基團的10(T/。聚(D，L-丙交酯)，R203和R206均為100%聚(D，L-丙交酉旨)。PuracPDLG(50/50)為(50:50)聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)。RG502、RG752、RG202H、R203、R206和PuracPDLG的固有粘度分別為0.2、0.2、0.2、0.3、1.0和0.2dL/g。RG502、RG752、RG202H、R203、R206和PuracPDLG的平均分子量分別為11700、11200、6500、14000、63300和9700道爾頓。實施例2用抗炎活性藥劑眼內植入物治療眼疾患受控釋》文藥物送遞系統可用于治療眼疾患。該系統可含有類固醇例如抗炎類固醇例如地塞米松作為活性藥劑。或者，活性藥劑可為非類固醇抗炎藥物，食寸^口酉同p各酸(得自Allergen,Irvine,California,為酮咯酸氨基丁三醇眼用溶液的形式，商品名Acular)。因此，例如才艮據實施例1制備的地塞米松或酮咯酸延長釋放植入物系統可^皮植入至眼疾患患者的眼部區域或位置(即玻璃體內)，以獲得所需的治療效果。眼疾患可以是諸如葡萄膜炎的炎癥，或者患者可能受下列一種或多種疾病的折磨黃斑變性(包括非滲出性年齡相關黃斑變性和滲出性年齡相關黃斑變性)；脈絡膜新生血管形成；急性黃斑視神經視網膜病；黃斑水腫(包括嚢樣黃斑水胂和糖尿病性黃斑水肺)；貝切特病；糖尿病性視網膜病(包括增殖性糖尿病性視網膜病)、視網膜動脈閉塞病；視網膜中央靜脈閉塞；葡萄膜炎視網膜病；視網膜剝離；視網膜病；視網膜前膜病；視網膜分支靜脈閉塞；前部缺血性視神經病；非視網膜病糖尿病性視網膜功能障礙；色素性視網膜炎和青光眼。可用本文所述的方法(套針植入)將植入物插入玻璃體內。植入物可將治療量的例如地塞米松或酮咯酸釋放更長時間如從植入起至少約一周、最多達幾個月如約6個月或更久，由此治療眼疾患的癥狀。實施例3抗血管形成延長釋放植入物的制備和治療用途根據本發明的治療眼疾患的植入物可含有類固醇例如抗血管形成類固醇例如阿奈可他作為活性藥劑。因此，可使用實施例1的方法制備延長送遞醋酸阿奈可他(一種血管形成抑制型類固醇)的可生物降解植入物系統。該一個或多個植入物可負載總共約15mg的阿奈可他。醋酸阿奈可他延長釋方文植入物系統可凈皮植入至眼疾患患者的眼部區域或位置(即玻璃體內)，以獲得所需的治療效果。眼疾患可以是血管形成疾病或諸如葡萄膜炎的炎癥，或者患者可能受下列一種或多種疾病的折磨黃斑變性(包括非滲出性年齡相關黃斑變性和滲出性年齡相關黃斑變性)；脈絡膜新生血管形成；急性黃斑視神經視網膜病；黃斑水肺(包括嚢樣黃斑水肺和糖尿病性黃斑水腫)；貝切特病；糖尿病性視網膜病(包括增殖性糖尿病性視網膜病)、視網膜動脈閉塞病；視網膜中央靜脈閉塞；葡萄膜炎視網膜病；視網膜剝離；視網膜病；視網膜前膜病；視網膜分支靜脈閉塞；前部缺血性視神經病；非視網膜病糖尿病性視網膜功能障礙；色素性視網膜炎和青光眼。可用本文所述的方法(套針植入)將植入物插入玻璃體內。植入物可將治療量的阿奈可他釋^i:更長時間，由此治療眼疾患的癥狀。實施例4抗VEGF延長釋》文植入物的制備和治療用途VEGF(血管內皮生長因子)(也稱為VEGF-A)為一種可刺激血管內皮細胞生長、存活和增殖的生長因子。VEGF被認為在新血管的發生(血管形成)和未成熟血管的成活(血管維持)中起著核心作用。VEGF的腫瘤表達可導致血管網絡的發生和維持，這可加速腫瘤生長和轉移。因此，VEGF的表達增加與多種腫瘤類型的預后不良相關。抑制VEGF可成為一種單獨^^用的或作為現有療法(如;^丈療、化療、靶向生物療法)補充的抗癌療法。VEGF被認為是通過結合由血管壁中的內皮細胞所表達的兩種結構相關膜受體酪氨酸激酶VEGF受體-1(VEGFR-1或fit-1)和VEGFR-2(flk-l或KDR)并將其激活而發揮作用。VEGF還可與結構相異受體神經氈蛋白-1(neuropilin-1)相互作用。VEGF與這些受體的結合啟動信號級聯反應，由此對基因表達和細胞存活、增殖和遷移產生影響。VEGF是結構相關蛋白家族(見下表A)的成員。這些蛋白與VEGFR(VEGF受體)家族結合，從而激發不同的生物學過程。胎盤生長因子(PIGF)和VEGF-B主要結合VEGFR-1。PIGF調控血管形成并可能參與炎癥應答。VEGF-C和VEGF-D主要結合VEGFR-3并激發淋巴管形成而不是血管形成。表AVEGF家族成員受體功能VEGF(VEGF-A)VEGFR-l、VEGFR-2、神經氈蛋白-l血管形成、血管維持VEGF-BVEGFR-l未證實VEGF-CVEGF-R、VEGFR-3淋巴管形成VEGF-DVEGFR-2、VEGFR-3淋巴管形成VEGF-E(病毒因子)VEGFR-2血管形成PIGFVEGFR-l、神經氈蛋白-l血管形成和發炎延長釋放可生物蝕解植入物系統可用于治療VEGF介導的眼疾患。因此，該植入物可包括作為活性藥劑的VEGF抑制劑。例如，VEGF抑制劑可以抑制VEGF的形成或抑制VEGF與其VEGFR的結合。活性藥劑可為例ft口ranibizumab(rhuFabV2)(Genentach，SouthSanFrancisco,California)并且植入物可用實施例1的方法制備。ranibiz畫b為抗VEGF(血管內皮生長因子)產品，可專門用于包括濕型年齡相關黃斑變性的黃斑變性患者。該一個或多個植入物可負載總共約300至500pg的ranibizumab(即才艮據實施例1的方法制備的植入物可負載約150jag的ranibizumab)。ranibizumab延長釋放植入物系統可被植入至眼疾患患者的眼部區域或位置(即玻璃體內)，以獲得所需的治療效果。眼疾患可以是諸如葡萄膜炎的炎癥，或者患者可能受下列一種或多種疾病的折磨黃斑脈絡膜新生血i形成；急性黃斑視神經禍，網膜病；黃斑水腫、(包括嚢樣黃斑水腫和糖尿病性黃斑水腫)；貝切特病；糖尿病性視網膜病(包括增殖性糖尿病性視網膜病)；視網膜動脈閉塞病；視網膜中央靜脈閉塞；葡萄膜炎視網膜病；視網膜剝離；視網膜病；視網膜前膜病；牙見網膜分支靜脈閉塞；前部缺血性—見神經病；非視網膜病糖尿病性S見網膜功能障礙；色素性視網膜炎和青光眼。可用本文所述的方法(套針植入)將植入物插入玻璃體內。植入物可將治療量的ranibizumab釋放更長時間如為一個月或更長，甚至長于六個月，由此治療眼疾患的癥狀。哌加他尼為一種選擇性結合VEGF并中和VEGF的適體，它可以通過抑制異常血管生長并通過穩定或逆轉眼后血管滲漏，從而治療諸如年齡相關黃斑變性和糖尿病性黃斑水腫，從而使視力得以改善。延長釋放哌力口他尼鈉(Macugen;PfizerInc，NewYork或EyetechPharmaceuticals,NewYork)的可生物蝕解植入物系統也可用實施例l的方法制備，但使用哌加他尼鈉作為活性藥劑。根據實施例l的方法的一個或多個植入物可負載總共約lmg至3mg的Macugen。哌加他尼鈉延長釋放植入物系統可被植入至眼疾患患者的眼部區域或位置(即玻璃體內)，以獲得所需的治療效果。用于治療諸如眼瘤的眼疾患的延長釋放可生物蝕解眼內植入物也可以按照實施例1所述的方法、使用得自Regeneron,Tarrytown,NewYork的約l-3mg的VEGFTrap化合物制備。實施例5大分子治療藥劑的藥代動力學參數對于不能穿過視網膜色素上皮細胞或視網膜的血管的藥物而言，其玻璃體清除率受其穿過玻璃體向晶狀體懸韌帶(lenszonulas)的擴散速率的控制。考慮到玻璃體的體積，以及韌帶后間隙(retrozonularspace)的面積較小，限制幾何形狀因素可限制這一過程。由于玻璃體清除為一個擴散限制過程，所以藥劑的分子量成為清除率的一個重要因素。后房房水以相當穩定的速率與前房(房水在此從眼中排出)交換。由于在玻璃體中建立藥物的穩態濃度梯度時房水周轉穩定，因此房水中的濃度和玻璃體中的濃度均以平行指數方式下降。此時藥物在房水中的濃度和藥物在玻璃體中的濃度的比值(Ca/Cv)將保持不變。玻璃體清除的速率常數通過質量等式kvCvVv-kfVaCa與該比值相關，其中kv為玻璃體清除系數，Ca和Cv分別為藥物在房水中和玻璃體中的濃度，Va和Vv分別為房水和玻璃體液的體積，kf為后房房水的清除系數，它等于房水周轉速率(fa)和房水體積的比值。因此，藥物在玻璃體液中的濃度和在房水中的濃度的比值可由以下關系式確定<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>用這一關系式，可以分子量的函數計算分子在玻璃體中的半衰期，結果示于下表l。使用艮他霉素、鏈霉素和磺胺醋酰的實驗驗證了這一關系。玻璃體動力學處理主要適用于那些經前部途徑清除的藥物，并假定基本不會經視網膜清除。表1:肽、蛋白、siRNA、抗體的實例及其預計的藥代動力學參數。<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>基于上面估算的半衰期和所需的濃度，可以估算玻璃體內藥物送遞所需的送遞速率。在攪拌均勻的容器中的穩態下，濃度為清除率和送遞速率的函數。具體如下其中Css為穩態玻璃體中濃度，Ro為藥物從玻璃體內植入物釋放的速率，Cl為化合物的玻璃體清除率。假定分布的體積等于玻璃體的生理體積(V=3mL),就可從表1中的數據估算Cl(Cl=VxK)。這些值示于表2,表2還示出了為獲得所需目標濃度而需要的送遞速率。在玻璃體中可能存在很大的濃度梯度。此外，由于黑色素或蛋白結合，藥劑的分布體積可能會高得多。為在黃斑處獲得固定的所需目標濃度，預計上述因素均會提高所需的釋放速率。另一方面，由于肽或蛋白的眼內代謝，清除率可能加快。本發明送遞系統能以理論上的藥物釋放速率送遞藥物，也能以比理論值低10倍至比理論值高IO倍的速度送遞。藥物送遞速率估算表2:肽、蛋白、siRNA、抗體的實例及其預計的藥物動力學參數。<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>實施例6生物活性大分子持續釋放藥物送遞系統將特定大分子牛血清清蛋白(BSA)引入聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物植入物藥物送遞系統(DDS)。BSA為一種水溶性較好的大分子。BSA在高溫下變性。使用了幾種丙交酯-乙交酯比例和固有粘度不同的聚合物系統。在8(TC或更低的溫度下用熔融擠壓法制備植入物。通過負載和研磨原料獲得了不同的BSA釋放曲線。BSA得自Sigma公司(Sigma牌清蛋白，牛血清，組分V，分析最低含量96%,凍干粉，CAS#9048-46-8)。由BoehringIngelheimCorp.得到各種聚合物組分，具體的聚合物如下resomerRG502H，50:50聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)，BoehringIngelheimCorp.Lot#R03F015;resomerRG752,75:25聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)，BoehringerIngelheimCorp.Lot井R02A005;resomerR104,聚(D，L-丙交酉旨)，BoehringerIngelheimCorp.Lot#290588;resomerR202S,聚(D,L-丙交酉旨)，BoehringerIngelheimCorp.Lot并Res-0380;和resomerR202H,聚(D，L-丙交酯)，BoehringerIngelheimCorp.Lot#1011981。按如下方法制備磷酸緩沖鹽溶液(PBS):將兩袋PBS顆粒劑(Sigmacatalog#P-3813)和2克疊氮鈉(超純級，高鈰滴定法測得純度99.0%)加到2L容量瓶中并加入去離子水。用T2F型Turbula振蕩器(GlennMills,Inc.)混合聚合物組分和大分子組分。用具有較小不銹鋼容器的F.KurtRetschGmbH&CoMM200型球磨機研磨不同大小的顆粒。用改進的JanesvilleToolandManufacturingInc.的A-1024型氣動壓縮才幾壓縮混合物。用APSEngineeringInc.生產的、具有Watlow93溫控器和熱電偶的定制活塞擠壓才幾完成混合物的擠壓過禾呈。用MettlerToledoMT6天平稱量藥物送遞系統。用安裝有系統和V2.0應用軟件的BeckmanCoulterDU800UV/Vis分光光度計測量吸收特征。使用了PierceBiotechnology以BetterBradfordAssay試劑盒形式提供的考馬斯和蛋白分析試劑。大分子在室溫下避光保存，聚合物在5。C保存并在用前平衡至室溫。將下表3中所列的制劑在有兩個不銹鋼球的不銹鋼混合容器中混合，并放在設為30cpm的Retsch球磨機上或放在設為96RPM的Turbula混合器中混合5至15分鐘。根據原料不同，對制劑進行四到六輪混合，每輪5至l5分鐘。在每輪混合之間用不銹鋼刮伊將原料從混合容器的內表面上刮下來。所有制劑的配方比例和擠壓溫度示于表3。表3:BSA制劑和擠壓條件。<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>4.研麿原料制剖系列<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>*ResomerR104=BoehringerIngelheim聚(L-丙交酉旨)，MW-2000**ResomerRG502H=BoehringerIngelheim具有酸性末端的50:50聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)，固有粘度(IV)=0.16十ResomerRG502、RG502S=BoehringerIngeiheim50:50聚(D,丙交酉旨一共一乙交酯)，IV=0.16-0.24十十ResomerRG752=BoehringerIngelheim75:25聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)，IV=0.2(dl/g)±ResomerRG202H=BoehringerIngelheim具有酸性末端的聚(L-丙交酉旨)，IV=0.2本ResomerRG202S=BoehringerIngelheim聚(L一丙交酉旨)，IV=0.2用Retsch球磨機研磨原料。將約1克原料裝到有一個或兩個不銹鋼球的不銹鋼容器中。以20-40循環/秒研磨原料最高達5分鐘。研磨結束后打開容器，用刮伊機械地松動粘在內壁上的原料。重復研磨和松動過程直至原料成為細粉。將一個開口為720nm的模具安裝到一個不銹鋼桶上，將粉末壓縮機設置為50psi。將桶組裝插入到粉末壓縮機上。用不銹鋼漏斗每次少量地將粉末混合物加到桶中。每次加料后都開動壓縮機壓縮粉末。重復上述過程直至把桶裝滿或沒有剩余粉末。將活塞擠壓器設置為所需溫度并使其溫度均衡。根據藥物裝栽量和聚合物賦形劑選擇擠壓溫度。所有制劑需要的溫度均為約8(TC或80°C以下(表3)。擠壓器溫度達到均衡后，將桶插到擠壓器上并插入熱電偶測量桶表面的溫度。桶的溫度達到均衡后，將活塞插入到桶中并將活塞速度設置為0.0025英寸/分鐘。棄去最開始的2-4英寸的擠出物。之后將3-5英寸的擠出物直接切到離心管中。將樣品標記后儲存于含有干燥劑的密封金屬箔袋中。通過將已知標準品稀釋為2-20|ug/ml、加入考馬斯染料并測量其在595nm的吸光度來繪制校準曲線(圖1)。從每種制劑中切下六個lmg(+/-10%)的樣品。將它們稱重并分別放在40mL的樣品管中。每管中加入20毫升的釋放介質，將所有的管置于設置為37。C和50RPM的振蕩水浴中。在每一時間點，從每管中取出lmL置于4mL管中用于分析。棄去剩余的溶液并在每管中加入20mL新的釋放介質。在每管中加入1毫升的室溫考馬斯儲液，在兩個含1毫升釋放介質的管中也加入1毫升的室溫考馬斯儲液作為標準品。將所有的管蓋上蓋后置于定軌搖床上至少30分鐘。用BeckmanCoulterDU800UV/Vis分光光度計以單波長模式在595nm分析樣品。用根據比爾-朗伯定律計算出的消光系數由吸光度對波長的校準曲線計算樣品濃度。由樣品濃度計算釋放的BSA的總量。表4列出所有制劑隨時間釋放BSA的百分率。表4:BSA制劑的釋放數據<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>前10種在可生物降解聚合物中的BSA制劑載藥量在30%至50%之間變化。載藥量由50%變化到30%并不會減少BSA的釋放。在某些制劑中，將載藥量降低至5%至20。/。會降低一天的釋放量。因此如表4所示，"低栽藥量制劑系列，，中有三種的釋放比"初始制劑系列"慢(29%、49°/。和53%)。用10%BSA和90。/。ResomerRG752制備的7409-145制劑顯示出持續五周的穩定持續釋放。混合條件和擠壓溫度對釋放曲線有很大的影響。7409-163至7409-167制劑與7409-145制劑類似，只是在混合條件、擠壓溫度或BSA載藥量上有少許改變。7409-163至7409-167制劑在一天后的釋放百分率最高達到76%。這表明改變混合、壓縮、擠壓條件可對釋放曲線產生優化的效果。例如，7409-163制劑和7409-145制劑僅僅在混合過詳呈上有差異，然而7409-163的一天釋放百分率就高出了20°/。第四系列的制劑中加入的是BSA和聚合物的研磨粉末。所有原料在混合前外觀均為細粉末狀。BSA:RG752比值為10:90的7409-173制劑釋放緩慢。一天后僅釋放20%的BSA,三周后僅釋放出44%(圖2)。BSA:RG752比值為5:95的7409-174制劑釋放的速率要比比值相同但由未經微粉化的原料制備的7409-153或7409-167制劑慢得多。通過改變BSA載藥量百分比和原料的顆粒大小，獲得了牛血清清蛋白從可生物降解聚合物的持續釋放。用牛血清清蛋白的上述實驗測得為實現將大分子受控釋放到在諸如玻璃體的水性溶液中，諸如蛋白的大分子在PLGA聚合物中的載藥量應在約10%或更少。上述實驗還表明將聚合物和大分子(例如BSA)微粉化可降低在第一天所釋放的大分子的量，即減弱突發釋放的效果。此外，混合和擠壓條件對大分子的釋放曲線也會有顯著影響，因此對其它高度可溶化合物的釋放曲線也會有顯著影響。上述實例還表明很大的大分子在被加入到在較高的溫度下制備的聚合物藥物送遞系統中時可保持其結構。例如，具有約80kDa的分子量的BSA在擠壓成的藥物送遞系統中保持其結構。如表4所示，基于圖1的校準曲線和本文公開的釋放曲線測試方法，可以推斷大分子保留了其結構，并由此保留了其生物活性，這是由于一旦BSA釋放到PBS釋放介質中它就保持溶液形式。因為沒有沉淀，并且由于體外釋放曲線測定方法是有效的且需要BSA為溶液形式，因此顯然BSA在釋放介質中為溶液形式。另外，當將體外釋放介質溶液被加熱至80。C時，BSA變性并沉淀下來(即失去其生物活性)。在本研究中制備并測試的用于植入物中的BSA可以容易地替換為人血清清蛋白(HSA)或諸如重組人血清清蛋白(rHSA)的重組清蛋白(rA),并產生類似的結果。因此，人血清清蛋白(血漿來源)可由多種來源商購,包括例^(口BayerCorporation,pharmaceuticaldivision,Elkhart,Illinois,商品名為Plasbumin。已知Plasbumir^含有由混合人靜脈血血漿獲得的清蛋白以及辛酸(一種脂肪酸，也叫八碳酸)鈉和乙酰色氨酸("NAT")。參見例如與產品一起提供的Bayer^J^司的Plasbumin-20產品插頁(使用說明書)，該產品插頁也公布在http://actsysmedical.com/PDF/plasbumin20.pdf。在市售的人血清清蛋白中的辛酸鹽和乙酰色氨酸顯然是根據FDA的要求添加，用以在銷售前的60°C、10小時的巴氏滅菌過程中穩定清蛋白。參見例如Peters,T.，Jr.，J//爿6owfJ/6〃/z7//7A/0c力ezz7/sfr7，Ce/e/7csa/zdit/ed/ca7^/^//c""/^,AcademicPress(1996)，pages295and298。重組人清蛋白可由多種來源商購，包括例如從BiphaCorporationofChitose，Hokkaido,Japan;WelfideCorporationofOsaka,Japan和從DeltaBiotechnology,Nottingham,U.K.商購，為酵母發酵產物形式，商品名Recombumin。已知可在酵母菌種巴斯德畢赤酵母(PichiaPastoris)中表達重組人血清清蛋白(rHSA)。參見例如KobayashiK.，etal.,Thedevelopmentofrecombinanthumanserumalbumin,TherApher1998Nov;2(4):257-62和OhtaniW.,etal.,PhysicochemicalandimmunochemicalproperitiesofrecombinanthumanserumalbuminfromPichiapastoris,AnalBiochem1998Feb1;256(1):56-62.。還可參見美國專利6，034，221和歐洲專利330451和361991。在眼內植入物中使用rHSA(例如以穩定在植入物中與rHSA在一起的活性藥劑，例如生物活性大分子(例如蛋白))的明顯的優點是它不含有血液來源的病原體。實施例7含有ranibizumab的聚合物藥物送遞系統通過以約1:1的比例';昆合ranibizumab和PLGA制備藥物送遞系統。如上述實施例1或實施例6所述力口工和擠壓ranibiz畫b和PLGA的混合物。由被擠壓的原料形成植入物。總重約1毫克的植入物含有約500微克的ranibizumab和約500微克的PLGA。總重約2毫克的植入物含有約1000樣i克的ranibizumab和約1000微克的PLGA。這些植入物在無菌條件下儲存。如實施例6所述的體外釋放測試表明在釋放介質中的植入物的壽命期間，植入物以每天約0.3微克至每天約30微克的速率釋放ranibizumab。通過將植入物注入一群兔子的一只眼的玻璃體中進行體內釋放測試。在注射后不同時間點取得兔子玻璃體樣本。測量樣本的ranibizumab含量。檢領'數凌居k乂4古頂'Jranibizumab從植入物的釋》文速率或送遞速率。在某些植入物中，觀察到玻璃體內釋放速率與上述的體外釋放速率相近。還有一些植入物表現出更快的釋放速率。此外，ranibizumab從玻璃體中的清除率可能不同。例如如上所述，一些植入物表現出12mL/天的清除率。還有一些植入物表現出低于lmL/天的清除率。這些植入物的清除率的范圍介于約0.4mL/天至約0.8mL/天之間。在被診斷為黃斑水腫和新生血管形成的患者的每只眼的玻璃體中靠近視網膜處插入一個含500微克ranibizumab的lmg植入物。眼科檢查顯示在上述過程后約一個月以內，黃斑水肺看起來明顯減少。進一步的檢查顯示在上述過程后約六個月以內水腫明顯緩解，并且從該過程后新生血管形成沒有增加。患者報告視力沒有進一步喪失并且眼痛有所減弱。眼內壓看起來也有所下降。年度跟蹤檢查顯示該患者沒有黃斑水腫或進一步的新生血管形成，表明植入物成功地治療了患者的眼疾患。實施例8含有FabIMC1121的聚合物藥物送遞系統通過以約1:10的比例混合單克隆抗體片段FabIMC1121(ImCloneSystems)和PLGA制備藥物送遞系統。如上述實施例l或實施例6所述加工和橋壓FabIMC1121和PLGA的混合物。由^皮擠壓的原料形成植入物。每一植入物重約1毫克，因此每一植入物含有約IOO;微克的FabIMC1121和約900微克的PLGA。這些植入物在無菌條件下儲存。如實施例6所述的體外釋放測試表明在釋放介質中的植入物的壽命期間，植入物以每天約0.06微克至每天約5.6微克的速率釋放FabIMC1121。通過將植入物注入一群兔子的一只眼的玻璃體中進行體內釋放測試。在注射后不同時間點取得兔子玻璃體樣本。測量樣本的FabIMC1121含量。檢測數據以估測FabIMCU21從植入物的釋^L速率或送遞速率。觀察到玻璃體內釋放速率與上述的體外釋放速率相近。在被診斷為青光眼并經歷黃斑水肺和新生血管形成的患者的每只眼的玻璃體中靠近視網膜處插入一個含100微克FabIMC1121的lrag植入物。植入物在被放置于眼內后，看起來可提供治療效果達至少九十天。患者報告疼痛減輕，醫生的檢查表明包括水腫在內的青光眼相關癥狀在約三個月內開始減輕。患者報告視力沒有進一步喪失并且眼痛有所減弱。眼內壓也似乎有所下降。年度跟蹤檢查顯示該患者沒有黃斑水腫或進一步的新生血管形成，表明植入物成功地治療了患者的眼疾患。實施例9含有F200Fab的聚合物藥物送遞系統通過以約1:5的比例混合單克隆抗體片段F200Fab和PLGA制備藥物送遞系統。如上述實施例l或實施例6所述加工和擠壓F200Fab和PLGA的混合物。由被擠壓的原料形成植入物。每一植入物重約l毫克，因此每一植入物含有約200孩吏克的F200Fab和約800孩i克的PLGA。將這些植入物研磨成微粒并在無菌條件下儲存。如實施例6所述的體外釋放測試表明在釋放介質中的微粒的壽命期間，孩4:粒以每天約0.13孩i克至每天約12.7孩i克的速率釋》文F200Fab。通過將一定量的總重量約1毫克的微粒注入一群兔子的一只眼的玻璃體中進行體內釋放測試。在注射后不同時間點取得兔子玻璃體樣本。測量樣本的F200Fab含量。檢測數據以估測F200Fab從孩史粒的釋放速率或送遞速率。觀察到玻璃體內釋放速率與上述的體外釋放速率相近。在患有視網膜剝離并伴隨新生血管形成的患者的每只眼的玻璃體中靠近視網膜處放入含200微克F200Fab的lmg的孩i粒樣品。微粒在被放置于眼內后，看起來可提供治療效果達至少九十天。患者報告疼痛減輕，醫生的檢查表明眼部情況在約三個月內有所改善。患者報告視力沒有進一步喪失并且眼痛有所減弱。眼內壓看起來也有所下降。年度跟蹤檢查顯示該患者沒有進一步的視網膜剝離和新生血管形成，表明藥物送遞系統成功地治療了患者的眼疾患。實施例10含有內皮抑制素的聚合物藥物送遞系統通過以約1:1的比例混合內皮抑制素和PLGA制備藥物送遞系統。如上迷實施例1或實施例6所述加工和擠壓內皮抑制素和PLGA的混合物。由被擠壓的原料形成植入物。形成含有約35毫克內皮抑制素的藥物送遞系統。如實施例6所述的體外釋放測試表明在釋放介質中的系統的壽命期間，系統以每天約20.9微克至每天約2090微克的速率釋放內皮抑制素。約35天釋放完基本全部的內皮抑制素。通過將含有35毫克內皮抑制素的藥物送遞系統注入一群兔子的一只眼的玻璃體中進行體內釋放測試。在注射后不同時間點取得兔子玻璃體樣本。測量樣本的內皮抑制素含量。檢測數據以估測內皮抑制素從微粒的釋放速率或送遞速率。觀察到玻璃體內釋放速率與上述的體外釋放速率相近。在患有脈絡膜新生血管形成的患者的每只眼的玻璃體中放入含35毫克內皮抑制素的藥物送遞系統。藥物送遞系統有一些柔韌性以使其可被眼后段容納。在放置于眼內后在約30天內獲得治療效果。在單次給藥后，年度跟蹤檢查顯示該患者沒有表現出進一步的新生血管生長，表明藥物送遞系統成功地治療了患者的眼疾患。實施例11含有制管張素的聚合物藥物送遞系統可以按照與以上實施例7-10中任意一個所述的系統相似的方法生產含有約350微克制管張素的藥物送遞系統。這類藥物送遞系統以每天約0.19微克至每天約18.5微克的速率釋放制管張素。可用如上所述的體外和/或體內分析測量釋放速率。將制管張素藥物送遞系統放置于眼玻璃體中，可在單次給藥后提供至少約30天的治療效果，例如新生血管形成等疾患的治療。在更長的時間段內可觀察到諸如視力和眼內壓的患者功能的改善。實施例12含有PEDF的聚合物藥物送遞系統可以按照與以上實施例7-10中任意一個所述的系統相似的方法生產含有約110微克PEDF的藥物送遞系統。這類藥物送遞系統以每天約0.06微克至每天約6.3微克的速率釋放PEDF。可用如上所述的體外和/或體內分析測量釋放速率。將PEDF藥物送遞系統放置于眼玻璃體中，可在單次給藥后提供至少約30天的治療效果，例如新生血管形成等疾患的治療。在更長的時間段內可觀察到諸如視力和眼內壓的患者功能的改善。實施例13含有VEGFTrap的聚合物藥物送遞系統可以按照與以上實施例7-10中任意一個所述的系統相似的方法生產含有約310微克VEGFTrap的藥物送遞系統。這類藥物送遞系統以每天約0.18微克至每天約17.7艱i:克的速率釋放VEGFTrap。可用如上所述的體外和/或體內分析測量釋放速率。將VEGFTrap藥物送遞系統力文置于眼玻璃體中，可在單次給藥后提供至少約30天的治療效果，例如新生血管形成等疾患的治療。在更長的時間段內可觀察到諸如視力和眼內壓的患者功能的改善。實施例14含有A6的聚合物藥物送遞系統可以按照與以上實施例7-10中任意一個所述的系統相似的方法生產含有約5微克A6的藥物送遞系統。這類藥物送遞系統以每天約0.003微克至每天約0.33微克的速率釋放A6。可用如上所述的體外和/或體內分析測量釋放速率。將A6藥物送遞系統放置于眼玻璃體中，可在單次給藥后提供至少約30天的治療效果，例如新生血管形成等疾患的治療。在更長的時間段內可觀察到諸如視力和眼內壓的患者功能的改善。實施例15含有Cand5的聚合物藥物送遞系統可以按照與以上實施例7-10中任意一個所述的系統相似的方法生產含有約86.1毫克Cand5的藥物送遞系統。這類藥物送遞系統以每天約49.7孩i克至每天約4970孩i克的速率釋^tCand5。可用如上所述的體外和/或體內分析測量釋放速率。將Cand5藥物送遞系統放置于眼玻璃體中，可在單次給藥后提供至少約30天的治療效果，例如新生血管形成等疾患的治療。在更長的時間段內可觀察到諸如視力和眼內壓的患者功能的改善。實施例16含有Sirna-027的聚合物藥物送遞系統可以按照與以上實施例7-10中任意一個所述的系統相似的方法生產含有約86.1毫克Sirna-027的藥物送遞系統。這類藥物送遞系統以每天約49.7孩支克至每天約4970;敞克的速率釋;^Sirna-027。可用如上所述的體外和/或體內分析測量釋i文速率。將Sirna-027藥物送遞系統放置于眼玻璃體中，可在單次給藥后提供至少約30天的治療效果，例如新生血管形成等疾患的治療。在更長的時間段內可觀察到諸如視力和眼內壓的患者功能的改善。實施例17含有哌加他尼鈉的聚合物藥物送遞系統可以按照與以上實施例7-10中任意一個所述的系統相似的方法生產含有約250微克哌加他尼鈉的藥物送遞系統。這類藥物送遞系統以每天約0.15微克至每天約14.5微克的速率釋放哌加他尼鈉。可用如上所述的體外和/或體內分析測量釋放速率。將哌加他尼鈉藥物送遞系統放置于眼玻璃體中，可在單次給藥后提供至少約30天的治療效果，例如新生血管形成等疾患的治療。在更長的時間段內可觀察到諸如視力和眼內壓的患者功能的改善。實施例18含有雷帕霉素的聚合物藥物送遞系統可以按照與以上實施例7-10中任意一個所述的系統相似的方法生產含有約500微克雷帕霉素的藥物送遞系統。這類藥物送遞系統以每天約5微克的速率釋放雷帕霉素。可用如上所述的體外和/或體內分析測量釋放速率。將雷帕霉素藥物送遞系統放置于眼玻璃體中，可在單次給藥后提供至少約九十天的治療效果，例如葡萄膜炎和年齡相關黃斑變性等疾患的治療。在更長的時間段內可觀察到患者功能的改善和患者不適的減輕。上述實施例證明本發明藥物送遞系統可包含生物活性大分子治療藥劑，例如在該大分子治療藥劑在生理條件下從藥物送遞系統被釋放時，它們保持其三維結構或保持由治療藥劑介導的治療活性相關的三維結構。上述實施例還證明含有抗血管形成或抗血管新生的大分子治療藥劑如抑制VEGF和VEGFR相互作用的抑制劑的系統可以有效地治療需治療患者的一種或多種眼疾患如視網膜或其它后段疾患。與現有產品相比，本系統可有效治療一種或多種眼疾患，并且給予這些化合物的給藥次數更少。本發明還包括本文所公開的治療藥劑的任何一種或所有可能的組合在制造藥物如藥物送遞系統或含有該藥物送遞系統的組合物中的用途，該藥物用于治療一種或多種包括上述眼疾患的眼疾患。本文所引用的全部參考文獻、文章、出版物和專利以及專利申請通過引用的方式全文納入本文。盡管已就不同具體實施例和實施方案對本發明進行了描述，但是應該理解的是本發明并不僅限于此，并且可在下列權利要求的范圍內以各種方式實施本發明。權利要求1.一種持續釋放的眼內藥物送遞系統，包括包括非神經毒性大分子治療藥劑的治療組分；以及與治療組分相聯合的聚合物組分，以便在藥物送遞系統放置于眼中后將治療組分釋放至個體的眼內達至少約一周。2，根據權利要求l的系統，其中所述聚合物組分包括可生物降解聚合物或可生物降解共聚物，所述治療組分與聚合物組分相聯合而成為多個可生物降解的顆粒。3.根據權利要求l的系統，其中所述聚合物組分包括可生物降解聚合物或可生物降解共聚物，所述治療組分與聚合物組分相聯合而成為可生物降解的植入物。4.根據權利要求l的系統，其中所述治療組分包括選自下列的大分子治療藥劑抗細菌藥劑、抗血管形成藥劑、抗炎藥劑、神經保護藥劑、生長因子抑制劑、生長因子、細胞因子、降眼內壓藥劑、眼出血治療藥劑、以及它們的組合。5.根據權利要求l的系統，其中所述治療組分包括選自下列的大分子治療藥劑肽、蛋白、抗體、抗體片段和核酸。6.根據權利要求l的系統，其中所述治療組分包括短干擾核糖核酸或寡核苷酸適體。7.根據權利要求6的系統，其中所述短干擾核糖核酸有效地抑制細胞產生血管內皮生長因子或血管內皮生長因子受體。8.根據權利要求1的系統，其中所述治療組分包括選自下列的抗血管形成蛋白內皮抑制素、制管張素、腫瘤血管形成抑制因子、色素上皮衍生因子、和一種含有與抗體的Fc部分偶聯在一起的VEGF受體的胞外結構域的融合蛋白。9.根據權利要求1的系統，其中所述治療組分包括選自下列的抗體抗血管內皮生長因子抗體、抗血管內皮生長因子受體抗體、抗整聯蛋白抗體、它們的片段、以及它們的組合。10.根據權利要求l的系統，其中所述治療組分包括可與血管內皮生長因子165結合的寡核苷酸適體。11.根據權利要求l的系統，其中所述治療組分包括抑制尿激酶的肽。12.根據權利要求l的系統，其中所述治療組分包括選自下列的治療藥劑非類固醇抗炎藥劑、血管內皮生長因子抑制劑、抗生素。13.根據權利要求l的系統，其中所述治療組分包括選自下列的藥劑阿奈可他、透明質酸、透明質酸酶、ranibizumab、喊加他尼、以及它們的組合。14.根據權利要求l的系統，其中所述治療組分包括選自下列的抗生素環孢霉素A、加替沙星、氧氟沙星、雷帕霉素、依匹那丁、以及它們的組合。15.根據權利要求l的系統，其中所述治療組分包括選自下列的大分子治療藥劑有效治療眼內疾患的肽、蛋白、短干擾核糖核酸、抗體、抗體片段。16.根據權利要求l的系統，其中所述治療組分包括可與血管內皮生長因子結合的單克隆抗體或其片段。17.根據權利要求l的系統，其中所述聚合物組分包括選自下列的聚合物可生物降解聚合物、不可生物降解聚合物、可生物降解共聚物、不可生物降解共聚物、以及它們的組合。18.根據權利要求l的系統，其中所述聚合物組分包括選自下列的聚合物聚乳酸(PLA)、聚羥乙酸(PGA)、聚丙交酯-共-乙交酯(PLGA)、聚酯、聚原酸酯、聚膦"秦、聚磷酸酯，聚己內酯、明膠、膠原、它們的衍生物、以及它們的組合。19.根據權利要求l的系統，其中所述治療組分與聚合物組分以選自下列的植入物形式相聯合固體植入物、半固體植入物和粘彈性植入物。20.根據權利要求l的系統，其中所述治療組分與聚合物組分彼此聯合，以使得治療組分向眼內的釋放通過選自下列的方法進行擴散、蝕解、溶解、滲透、以及它們的組合。21.根據權利要求l的系統，其中所述治療組分與聚合物組分彼此聯合，以使得當所述系統放置于眼內后，治療組分釋放至眼內達約九十天至約一年的時間。22.根據權利要求l的系統，其中所述治療組分與聚合物組分彼此聯合，以使得當系統放置于眼內后，治療組分釋放至眼內達一年以上的時間。23.根據權利要求l的系統，其中所述治療組分，除非神經毒性大分子治療藥劑以外，還包括至少一種其他治療藥劑。24.根據權利要求l的系統，還包括賦形劑組分。25.根據權利要求l的系統，其中所述藥物送遞系統為擠壓組合物的形式，并且非神經毒性大分子治療藥劑具有生物活性。26.根據權利要求l的系統，所述系統的結構被設計為可放置于眼玻璃體內。27.根據權利要求l的系統，所述系統的形式為桿劑、片劑和粒劑中的至少一種。28.—種組合物，包括根據權利要求1的系統和眼科學上可接受的載體組分。29.根據權利要求1的系統，其中所述治療組分與聚合物組分相聯合，以釋放一定量的大分子治療藥劑，這可以有效地使眼玻璃體中大分子治療藥劑的濃度為約0.2nM至約5jiM。30.根據權利要求1的系統，其中所述治療組分與聚合物組分相聯合，以便以約0.003pg/天至約5000jag/天的速率釋放治療有效量的大分子。31.—種生產持續釋放眼內藥物送遞系統的方法，包括使非神經毒性大分子治療藥劑與聚合物材料相結合，以形成適于放置于個體眼內的藥物送遞系統，所述藥物送遞系統在被放置于眼內后可將大分子治療藥劑有效釋放至眼內達至少約一周。32.根據權利要求31的方法，其中所述結合的大分子治療藥劑和聚合物材料為顆粒混合物的形式，并且所述方法還包括擠壓所述混合物以形成擠壓組合物。33.根據權利要求32的方法，其中所述大分子治療藥劑在被釋放至眼內后保持其生物活性。34.根據權利要求32的方法，還包括使擠壓組合物形成具有適于放置于眼玻璃體內的結構的一群聚合物顆粒或一群植入物。35.根據權利要求31的方法，其中所述聚合物材料包括可生物降解聚合物、不可生物降解聚合物或它們的組合。36.根據權利要求31的方法，其中所述大分子治療藥劑選自肽、蛋白、短干擾核糖核酸、抗體、抗體片段、以及它們的組合，所述聚合物材料包括選自下列的可生物降解聚合物聚丙交酯、聚丙交酯-共-乙交酯、聚酯、聚原酸酯、聚膦溱、聚磷酸酯，聚己內酯、明膠、膠原、以及它們的組合，所述方法還包括擠壓大分子治療藥劑和聚合物材料的混合物以形成眼內植入物。37.根據權利要求31的方法，其中進行所述的結合以形成藥物送遞系統，所述藥物送遞系統以約0.003pg/天至約5000pg/天的速率向眼內釋放大分子治療藥劑。38.—種改善或維持患者眼視力的方法，包括將根據權利要求l的藥物送遞系統放置于個體的眼內的步驟。39.根據權利要求38的方法，其中所述治療組分包括選自下列的治療藥劑抗血管形成藥劑、眼出血治療藥劑、非類固醇抗炎藥劑、生長因子抑制劑、生長因子、細胞因子、抗體、寡核苷酸適體、siRNA分子和抗生素。40.根據權利要求38的方法，其中所述方法可有效治療視網膜眼疾患。41.根據權利要求40的方法，其中所述眼疾患包括視網膜損害。42.根據權利要求40的方法，其中所述眼疾患為青光眼或增生性玻璃體視網膜病變。43.根據權利要求38的方法，其中所述系統被放置于眼后段。44.根據權利要求38的方法，其中使用套針或注射器將所述系統放置于眼內。45.根據權利要求38的方法，其中所述藥物送遞系統包括含有雷帕霉素的可生物降解植入物，并且將植入物放置于眼內可提供對選自葡萄膜炎和黃斑變性的眼疾患的治療。46.根據權利要求45的方法，其中所述植入物被放置于眼內以治療年齡相關黃斑變性。47.根據權利要求38的方法，其中所述藥物送遞系統包括可生物降解植入物，所述可生物降解植入物含有血管內皮生長因子和血管內皮生長因子受體之間相互作用的抑制劑，并且將植入物放置于眼內可有效治療眼部新生血管形成。全文摘要生物相容性眼內藥物送遞系統，包括非神經毒性大分子治療藥劑和為植入物、微粒、一群植入物或微粒以及它們的組合形式的聚合物組分。大分子治療藥劑以生物活性形式釋放，例如治療藥劑在被釋放至患者眼中時可保持其三維結構，或治療藥劑的三維結構可有所變化但保持其治療活性。治療藥劑可選自抗血管形成藥劑、眼出血治療藥劑、非類固醇抗炎藥劑、生長因子抑制劑(例如VEGF抑制劑)、生長因子、細胞因子、抗體、寡核苷酸適體、siRNA分子和抗生素。植入物可被放置于眼內以治療或緩解一種或多種諸如視網膜損害的眼疾患的發生，其中包括青光眼和增生性玻璃體視網膜病變。文檔編號A61K9/00GK101102733SQ200580022023公開日2008年1月9日申請日期2005年4月20日優先權日2004年4月30日發明者G·W·德弗里斯,J·埃德爾曼,L·T·斯帕達,P·M·休斯,P·巴修,S·M·惠特卡普,T·馬隆,W·M·布蘭達申請人:阿勒根公司