具有改善的生物作用和改善的溶解性的作為G蛋白偶聯受體(GPCR’s)配體的新四氫咔唑...的制作方法

專利名稱：具有改善的生物作用和改善的溶解性的作為G蛋白偶聯受體(GPCR’s)配體的新四氫咔唑 ...的制作方法
技術領域：
本發明涉及具有改善的生物作用、改善的口服生物利用度和改善的代謝穩定性的作為G蛋白偶聯受體配體(GPCR’s)、尤其促黃體素釋放激素受體(LHRH受體)配體的新四氫咔唑衍生物、其制備及其在用于治療哺乳動物尤其人中由G蛋白偶聯受體介導的病癥的藥物組合物中的應用。
背景技術：
在本申請中所有引用的出版物、或被引證以說明發明背景的同等來源物的內容為公開的目的引入本申請中。
G蛋白偶聯受體代表在哺乳動物特別是人體內的許多生物化學的和病理生化過程中起重要作用的細胞膜相關受體的超家族。所有GPCR’s由7個通過三個細胞內和三個細胞外環連接在一起并含細胞外氨基末端和細胞內羧基末端的疏水性跨膜α螺旋狀功能域構成。一種或多種異源三聚體G蛋白與它們的細胞信號轉導有關。各種生理刺激如光過敏、味道和氣味以及諸如代謝、繁殖和發育的基本過程由它們介導和控制。存在外源性和內源性配體的GPCR’s。肽類激素、生物胺、氨基酸、核苷酸、脂質、Ca2+，以及光量子，尤其被確定為配體；此外一種配體可激活不同的受體。
根據最近的研究，已經在人的G蛋白偶聯受體(GPCR’s)與內源性配體的基因組中鑒定了367個序列，D.K.Vassilatis等，PNAS100(8)，4903-4908(2003)。在這些序列中，284個屬于A類，50個屬于B類，17個屬于C類，11個屬于F/S類。屬于A類的實例是鈴蟾素、多巴胺和LHRH的受體，屬于B類的實例是VIP和降鈣素受體。許多GPCR’s的天然配體至今未知。
由于它們的功能，GPCR’s適合作為藥物的靶點用于治療和預防許多病癥。據推測目前已知的活性成分的靶點中約5 0％是GPCR’s[Y.Fang等，DDT 8(16)，755-761(2003)]。因此，GPCR’s在病理過程例如疼痛(阿片受體)、哮喘(β2-腎上腺素能受體)、偏頭痛(5-羥色胺5-HT1B/1D受體)、癌癥(LHRH受體)、心血管病癥(血管緊張素受體)、代謝失調(GHS受體)或抑郁癥(5-羥色胺5-HT1a受體)中起重要作用，K.L.Pierce等，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.3，639-650(2002)。
關于GPCR’s的一般信息見http://www.gpcr.org。
本發明描述了一般性地改善其性質的GPCR新配體、本發明提供的尤其作為LHRH受體拮抗劑起作用的化合物。
這類受體的天然配體，肽類激素LHRH，在下丘腦的細胞中合成并由下丘腦的神經元以脈沖的形式釋放到(Ementia mediana)的毛細管叢內。在腦下垂體的前葉中，LHRH與促性腺細胞的LHRH受體結合并刺激某些三聚體G蛋白，它能引發分支的信號轉導級聯。啟始是磷脂酶C、A2和/或D的激活。這會導致第二信使二酰基甘油和IP3的供應增加，之后是從細胞內池的Ca2+流動和各種下級蛋白激酶的激活。最后，產生刺激和促性腺激素FSH和LH的瞬間定義的脈沖釋放。這兩個激素經循環分別輸送至靶器官睪丸和卵巢。在那里它們刺激相應的性激素的產生和釋放。在相反方向上存在所形成的性激素的濃度的復雜反饋機理再度調節LH和FSH的釋放。
在雄性生物體中，LH與睪丸間質細胞的膜受體結合并刺激睪酮的生物合成。FSH經特異性受體作用于睪丸支持細胞并幫助精子的產生。在雌性生物體中，LH與卵泡膜細胞的LH受體結合并激活雄激素合成酶的形成。FSH經其FSH受體刺激某些卵泡階段的卵巢粒層細胞的增生。所形成的雄激素在鄰近的卵巢粒層細胞中轉化為雌激素雌酮和雌二醇。
許多以良性或惡性組織增生為特征的病癥依賴于性激素如睪酮或雌二醇的刺激。這型病癥中典型的病癥是男性中的前列腺癌和良性前列腺增生(BPH)以及女性中的子宮內膜異位癥、子宮纖維瘤或子宮肌瘤、性早熟、多毛癥和多囊卵巢綜合征和乳腺癌、子宮癌、子宮內膜癌、子宮頸癌和卵巢癌。
自從1971年Schally等Science173，1036-1038(1971)的發現以來，已經合成和試驗了3000種以上的天然LHRH合成類似物。肽激動劑如曲普瑞林和亮丙瑞林已經多年成功用于婦科學病癥和癌的治療中。然而，激動劑的缺點通常是它們在使用初期相刺激LHRH受體并因而由于性激素水平的開始增加導致副作用。只是在由過度刺激引起的LHRH受體下調以后超拮抗劑才表現它們的作用。這導致性激素水平完全下降因而導致具有所有臨床癥狀的藥理學閹割。該缺點與不可能通過劑量靶向調節性激素的水平有關。因此，不促使性激素水平的完全降低至閹割水平的疾病例如良性組織增生，用激動劑對患者治療不是最佳的。
這已經導致了肽LHRH-受體-拮抗劑的研制，其中例如西曲瑞克(Cetrotide_)已經成功地用于在雌性不孕的治療范圍內控制卵巢的刺激。這類拮抗劑立即和劑量依賴性地抑制LHRH受體，從而導致睪酮或雌二醇和孕酮的血漿水平直接降低。然而，這類肽拮抗劑多少不如激動劑有效因而必須給較高的劑量。
對LHRH激動劑和拮抗劑的臨床應用和潛力R.P.Millar等在British Med.Bull.56，761-772(2000)中和R.E.Felberbaum等，Mol.Cell.Bndocrinology 166，9-14(2000)和F.Haviv等在Integration of Pharmaceutical Discover and DevelopmentCaseStudies，Chapter 7，ed.Borchardt等，Plenum Press，New York(1998)中作了綜述。除治療惡性和良性腫瘤疾病之外，還可能的應用是在體外受精的范圍內受控的卵巢刺激、節育(避孕)、和防護不希望有的放療或化療的副作用、治療HIV感染(AIDS)和神經病學或神經變性疾病障礙如阿爾茨海默病。特異性LHRH受體不僅在腦下垂體細胞中發現，而且在各種腫瘤例如乳房和卵巢腫瘤的細胞中發現。這些受體可介導LHRH受體拮抗劑對腫瘤的直接抗增殖作用。
肽LHRH受體激動劑和拮抗劑大多是十肽，其生物利用度不足以口服給藥。它們通常以注射溶液或貯庫制劑的形式皮下或肌內給藥。這種應用對患者不便，會遇到順應性。此外，十肽的合成復雜且昂貴。
因此尋找除具有高活性外還具有改善的代謝穩定性且可口服給藥的非肽LHRH受體拮抗劑是有意義的。
先有技術與肽LHRH受體激動劑和拮抗劑相比，至今還沒有非肽化合物被批準和在臨床上用于任何可能的適應癥。目前在LHRH受體激動劑和拮抗劑的領域內研制的狀態在Y.-F.Zhu等，Expert Opin.Therap.Patents 14(2)，187-199(2004)，Y.-F.Zhu等，Ann.Rep.Med.Chem.(39)，99-110(2004)，F.C.Tucci等，Curr.Opin.Drug Discovery& Development 7(6)，832-847(2004)，R.E.Armer，Curr.Med.Chem.11，3017-3028(2004)和M.V.Chengalvala等，Curr.Med.Chem.-Anti-Cancer Agents，3，399-410(2003)的綜述中作了描述。在首先提及的出版物中包含所出版的描述低分子量LHRH受體拮抗劑合成和應用的專利說明書的綜合目錄。
非肽LHRH受體拮抗劑的首要實例有4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶結構，其由N.Cho等在J.Med.Chem.41，4190-4195(1998)中作了描述。盡管這些化合物例如T-98475具有高受體親和性，但其水溶性極差且生物利用度低。以該先導結構為基礎，許多進一步的研制已經開展，可提及的實例是國際申請WO 95/28405、WO 96/24597、WO97/14697和WO 97/41126的公布。作為可口服的LHRH受體拮抗劑噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮的合成由S.Sasaki等，在J.Med.Chem.46，113-124(2003)中作了描述。
新的1-芳基甲基-5-芳基-6-甲基尿嘧啶由Z.Guo等，在J.Med.Chem.47，1259-1271(2004)中作了描述。作為有效的非肽LHRH受體拮抗劑N-[(雜)芳基甲基]苯磺酰胺的制備公開于WO 03/078398。專利申請WO 02/11732描述了LHRH受體拮抗劑三環吡咯烷。LHRH受體拮抗劑取代的吡啶-4-酮公開于WO 03/13528，取代的1，3，5-三嗪-2，4，6-三酮公開于WO 03/11839。
具有LHRH受體拮抗活性的紅霉素A衍生物的合成和生物學活性由J.T.Randolph等，在J.Med.Chem.47(5)，1085-1097(2004)中作了描述。在閹割的大鼠模型中，所選擇的衍生物在LH水平上顯示出口服活性。
例如非肽LHRH拮抗劑喹啉衍生物公開于WO 97/14682。取代的2-芳基吲哚類衍生物作為LHRH受體拮抗劑尤其描述于WO 97/21435、WO97/21703、WO 98/55116、WO 98/55470、WO 98/55479、WO 99/21553、WO 00/04013。相應地取代的氮雜-2-芳基吲哚類作為LHRH受體拮抗劑尤其在WO 99/51231、WO 99/51596、WO 00/53178和WO 00/53602中要求保護。沒有公開有利的生物學或生物物理學數據。
專利EP 0679642 B1描述了作為LHRH受體拮抗劑的稠合雜環化合物。然而，四氫咔唑的基本結構不是其中所描述的發明的主題。
1，2，3，4-四氫咔唑羧酸作為前列腺素拮抗劑描述于專利EP 0239306 B1。LHRH受體拮抗效應既沒有描述也不相關。美國專利3,970,757公開了作為抗胃酸分泌劑的四氫咔唑衍生物。然而，這類結構的LHRH受體拮抗效應既沒有描述也不相關。EP 603432 B1或US 5,708,187描述了作為5-HT1激動劑尤其用于治療偏頭痛的四氫咔唑衍生物。然而，LHRH受體拮抗效應既沒有描述也不相關。WO 2005/033099 A2描述了作為二肽基肽酶IV抑制劑的四氫咔唑衍生物。然而，LHRH受體拮抗效應既沒有描述也不相關。LHRH受體拮抗效應沒有被提及，所公開的結構不同于本發明化合物。D.J.Davies等在J.Med.Chem.41，451-467(1998)中描述了具有褪黑激素激動或拮抗效應的四氫咔唑衍生物。然而，LHRH受體拮抗效應既沒有描述也不相關。四氫咔唑衍生物由S.J.Shuttleworth等在Bioorg.Med.Chem.Lett.14，3037-3042(2004)中作了描述，作為神經介素B受體的部分激動劑。然而，LHRH受體拮抗效應既沒有描述也不相關。R.Millet等在Letters in Peptide Science 6，221-233(1999)中描述了作為NK1/NK2配體的四氫咔唑衍生物。所公開的結構不同于本發明化合物。而且，LHRH受體拮抗效應既沒有描述也不相關。3-氨基-3′-羧基四氫咔唑類的固相合成描述于Koppitz等，THL 46(6)，911-914(2005)。LHRH受體拮抗效應既沒有描述也不相關。
例如作為具有良好的受體親和性的肽模擬物的LHRH受體拮抗劑四氫咔唑衍生物公開于WO 03/051837(DE 101 64 564 A1)。然而，這類化合物的物理化學和代謝性質使得它們不適合于口服劑型的最佳方式。
許多出版物提供了神經激肽拮抗劑研制狀態的綜述。G.Giardina等，IDrugs 6(8)，758-772(2003)提供了目前專利文獻的綜述。V.Leroy等，Expert Opinion on Investigational Drugs 9(4)，735-746(2000)，和C.Swain等，Annual Reports in Medicinal Chemistry34，51-60(1999)描述了關于神經激肽受體拮抗劑的研制狀態，而R.M.Navari等，Cancer Investigation22(4)569-576(2004)描述了臨床研究結果，其中NK1受體拮抗劑用于控制化療誘發的嘔吐。R.G.Hill等在Pain，523-530(2003)中描述了作為有潛力的鎮痛藥的神經激肽受體拮抗劑，而A.von Sprecher等在IDrugs 1(1)，73-91(1998)中描述了作為有潛力的活性成分用于治療炎癥和類風濕性關節炎的神經激肽受體拮抗劑。R.Millet等在Letters in Peptide Science 6，221-233(1999)中描述了作為NK1/NK2配體的四氫咔唑衍生物。所公開的結構不同于本發明化合物。
發明目的本發明的目的是提供具有改善的口服生物利用度和改善的代謝穩定性且可用于在哺乳動物尤其人中治療由GPCR’s介導的病癥的新化合物。優選新化合物通過LHRH受體的拮抗性抑制顯示其生物作用。新化合物適合于以口服制劑在可為使用所接受的劑量下達到預期效果且是劑量依賴性的。為此必須能夠在哺乳動物或人中使用該新化合物作為藥物中的藥理學活性成分。
本發明的目的通過提供以下新的、改善的通式(I)的四氫咔唑衍生物以令人驚奇的方式實現。
發明詳述本發明的第一方面涉及通式(I)的新四氫咔唑化合物
其中X1為S或O，X2和X3彼此獨立地為O或孿位(geminally)連接的H2，R1和R2彼此獨立地選自-H、芳基、烷基和芳基烷基，其中在烷基和/或芳基上任選地被最多3個獨立地選自-Hal、-CN和-O-烷基的取代基取代，其中R1和R2尤其各自為氫原子，R3為烷基、芳基烷基或雜芳烷基，其任選地被最多3個取代基取代，其中所述的取代基獨立地選自-Hal，-CN，-CO-O-R12，-CO-NR12R12′，-OH，-O-R13，-O-CO-R13，-O-SO2-OR12，-O-SO2-R12，-SO2-OR12，-SO-R12，-O-PO(OR12)(OR12′)，-O-PO(NR12R12′)2，-O-CO-O-R13，-O-CO-NR12R12′，-O-CS-NR12R12′，-S-R12，-NR12R12′，-NH-CO-R13，-NH-SO2-R12，-NH-CO-O-R13，-NH-CO-NHR12，-NH-C(NH)-NH2，R4、R5、R6和R7彼此獨立地選自H，-Hal，-CN，-CONH2，-COOH，-CF3，-O-烷基，-OCF3，-NO2，和烷基、芳基烷基及雜芳烷基；
R9為氫原子、烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳烷基，優選氫原子；R10為氫原子或基團-R11，-CO-R11，-CO-OR11，-CO-NHR11，-C(NH)-NHR11，-SO2-R11，或-SO2-NHR11；R11為烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳烷基，其任選地被一個或多個獨立地選自-Hal，-CN，-烷基，-CF3，-OCF3，-OH，-O-烷基和-O-(CH2CH2-O)n-CH3的取代基取代；R8為-C1-C6-烷基-芳基或-C1-C6-烷基-雜芳基，其中芳基或雜芳基被最多三個、即被至少一個、兩個或三個取代基、優選被一個取代基取代，其中所述取代基獨立地選自-O-(CH2CH2-O)n-CH3，-O-CO-R12，-O-CO-(CH2CH2-O)n-CH3，-O-SO2-OR12，-O-SO2-R12，-O-PO(OR12)(OR12′)，-O-PO(NR12R12′)2，-O-CO-OR13，-O-CO-NR12R12′，和-O-CS-NR12R12′，或，然而，其中至少(i)X1為S，或(ii)R10不是H，且R11為芳基烷基或雜芳烷基，其在芳基或雜芳基上被一個或多個取代基、優選被一個、兩個或三個取代基取代，其中所述取代基獨立地選自Hal，-CN，-烷基，-CF3，-OCF3，-OH，-O-烷基和-O-(CH2CH2-O)n-CH3，R8也設定為對于R3所指出的含義；R12和R12′彼此獨立地為H或烷基、芳基烷基、芳基、雜芳烷基或雜芳基，且優選為氫，R13選自烷基、芳基烷基、芳基、雜芳烷基和雜芳基基團，或為基團-(CH2CH2-O)n-CH3，且
n為1-10、優選1-6的整數。
用于通式(I)化合物的說明所表示的術語，除非在說明書或權利要求書中另外指明，總是有以下含義術語“取代”指相應的基團有一個或多個取代基。在基團有多個取代基以及指定選擇多種取代基的情況下，取代基彼此獨立地選擇而不必相同。術語“未取代”指相應的基團沒有取代基。術語“任選地取代的”指相應的基團是未取代的或被一個或多個取代基取代。術語“被最多3個取代基取代”指相應的基團被一個或者兩個或三個取代基取代。
術語“鹵原子”或“鹵素取代基”(Hal-)指一個、適當時指多個氟(F、氟代)、溴(Br、溴代)、氯(Cl、氯)或碘(I、碘代)原子。描述為“二鹵”、“三鹵”和“全鹵”分別指兩個、三個和四個取代基，其中每個取代基可獨立地選自氟、氯、溴和碘。“鹵素”優選指氟或氯原子。
術語“烷基”對于本發明而言包括非環的飽和或部分不飽和的含C1-C12碳原子的烴，其可以是直鏈或支鏈。術語“烷基”優選表示1-8、特別優選1-6個碳原子的烷基鏈。適宜的烷基的實例是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、2-或3-甲基戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一基、正十二烷基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基和辛二烯基。術語“烷基”同樣表示飽和或部分不飽和環烷基，優選選自環(C3-C8)烷基。適宜的環烷基的實例包括但不限于環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環己烯基、環戊烯基、環辛二烯基等。此外，術語“烷基”包括環烷基烷基，優選環(C3-C8)烷基-(C1-C4)烷基。其實例是環丙基甲基、環己基甲基、環戊基乙基、環己烯基乙基。因此，術語C1-C4-烷基至少包括下列基團甲基、乙基、正丙基、異丙基、丙烯基、環丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、環丁基、環丙基甲基和丁烯基。作為C1-C4-烷基特別優選異丙基、仲丁基和環丙基甲基。
這類烷基可以是未取代的或也可任選地被一或多取代，其中取代基可以相同或不同和在烷基的每個或多個期望的和可能的位置上連接。就一或多鹵素取代的烷基而言，優選用氟和/或氯原子取代。這類基團是的實例是氟甲基、三氟甲基和五氟乙基。
“芳基”指含3-14、優選5-14個碳原子的芳烴系統，其也可以進一步與飽和的、(部分)不飽和的或芳香的環系統稠合。“芳基”的實例尤其為苯基、萘基和蒽基、以及茚滿基、茚基或1，2，3，4-四氫萘基；對于本發明而言特別優選苯基。這類芳基可以是未取代的或也可任選地被一或多取代，其中取代基可以相同或不同和在芳基的每個或多個期望的和可能的位置上連接。
“雜芳基”指5元、6元或7元環芳基，其包含至少1個、適當時也包含2個、3個、4個或5個雜原子，優選氮、氧和/或硫，其中雜原子相同或不同。N原子數優選為0-3，而氧和硫原子數為0和1。術語“雜芳基”還包括其中雜環是雙或多環系統中的部分的系統，雜芳基可通過雜芳基中任何期望的和可能的環成員與通式(I)化合物進行連接。“雜芳基”的實例尤其包括吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噻唑基異噻唑基、_唑基、異_唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基和異喹啉基。這類雜雜芳基可以是未取代的或也可任選地被一或多取代，其中取代基可以相同或不同和在雜芳基的每一個或多個期望的和可能的位置上連接。
“芳基烷基”或“雜芳烷基”指其中芳基或雜芳基經C1-C8-烷基與通式(I)化合物連接的基團，其中烷基、芳基和雜芳基的含義定義如上。優選的“芳基烷基”為苯基-C1-C4-烷基，優選芐基或苯乙基。
“環系”指3至14、優選5或6至14個環原子的一或多環體系，其中環原子可以僅僅是碳原子。然而，環系也可以包含1、2、3、4或5個雜原子，尤其是氮、氧和/或硫。環系可以是飽和的、單或多不飽和的或完全或部分芳香的，在環系由至少環構成的情況下環可以稠合連接或螺連接或其它連接。
如上對通式(I)的所述，本發明化合物由于它們具有至少一個不對稱中心，因而可以以其外消旋體的形式、以純對映異構體和/或非對映體的形式或以這些對映異構體和/或非對映體的混合物的形式存在。該混合物可具有任何期望的立體異構體的混合比。
優選的通式(I)化合物是那些其中在被-NH-CX3-和-CX2-NH-取代的碳原子上為R構型的化合物，即具有以下通式(I-a)的化合物 特別優選的通式(I)化合物是那些在被-NH-CX3-和-CX2-NH-取代的碳原子上為R構型、在被-CX3-NH-、-R8和-NR9R10取代的碳原子上為S構型以及在被-NH-CX2-、-R3和-CX1-NR1R2取代的碳原子上同樣為S構型的化合物，即在這些立體中心上相應氨基酸為天然S構型的化合物。這些化合物具有以下的通式(I-b)
在可能的情況下，本發明化合物可以是互變異構體形式。
因此，例如，具有一個或多個不對稱現象中心和以外消旋物或以非對映體混合物的形式存在的本發明的通式(I)化合物可通過本來已知的方法分離成它們的光學純異構體，即對映異構體或非對映異構體。本發明化合物或其結構單元(氨基酸)的分離可通過在手性或非手性相上柱分離或通過從任選地光學活性的溶劑中重結晶或利用光學活性的酸或堿或通過用光學活性的試劑例如光學活性的醇衍生化、隨后消除該基團來進行。
本發明的通式(I，Ia和Ib)化合物，如果它們含足夠堿性的基團例如仲胺或叔胺，則可用無機和有機酸轉化為鹽。本發明的通式(I，Ia和Ib)化合物的可藥用鹽優選與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、磺基乙酸、三氟乙酸、草酸、丙二酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸、外消旋酸、蘋果酸、雙羥萘酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸、枸櫞酸、牛磺膽酸、谷氨酸或天冬氨酸形成。所形成的鹽尤其為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽，磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、磺基醋酸鹽、triflates、乙二酸鹽、丙二酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、雙羥萘酸鹽、扁桃酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、枸櫞酸鹽和谷氨酸鹽。此外由本發明化合物形成的鹽的化學計量可以是整數或非整數倍數的化學計量。
本發明的通式(I，Ia和Ib)化合物，如果它們含足夠酸性的基團例如羧基、磺酸基、磷酸基或酚基，則可用無機和有機堿轉化為其生理學耐受的鹽。適宜的無機堿的實例是氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣，有機堿的實例是乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環己胺、二芐基乙二胺和賴氨酸。此外由本發明化合物形成的鹽的化學計量可以是整數或非整數倍數的化學計量。
本發明的通式(I，Ia和Ib)化合物以其溶劑合物、尤其是水合物的形式存在同樣是可能的，例如其可通過從溶劑或從水溶液中結晶而獲得。此外一個、兩個、三個或任何數目的溶劑或水分子與本發明化合物結合得到溶劑合物和水合物是可能的。
眾所周知化學物質形成以不同的有序態存在的固體，稱為多晶型(polymorphic forms)或變體(modifications)。多晶型物的各種變體物的理特性可能相差很大。本發明的通式(I，Ia和Ib)化合物可以各種多晶型存在，此外某些變體可能是亞穩的。通式(I，Ia和Ib)化合物的所有這些多晶型將被認為屬于本發明。
本發明的通式(I，Ia和Ib)化合物以任何需要的前藥例如酯、碳酸鹽或磷酸鹽的形式存在同樣是可能的，在這些情況下實際生物活性形式只有通過代謝釋放。
眾所周知化學物質在體內轉化為代謝物，適當時其同樣可以引起期望的生物學效應-在一些情況下甚至為更顯著的形式。
關于硫代酰胺(X1＝S)，例如已知(Casarett & Doull′s“Toxicology，the Basic Science of Poisons”，Chapter 6Biotransformation of Xenobiotics，C.D.Klaassen Ed.，McGraw-Hill 2001；D.M.Clayton，Biochem.Soc.Trans.，1978，6(1)，94-96)它們也可以代謝為硫代酰胺-S-氧化物。這類物質還可以通過由相應的硫代酰胺通過用過氧化氫(H2O2)氧化合成而獲得(J.R.Cashman等，J.Org.Chem.，1982，47(24)，4645-4650)。因此，化合物68例如氧化成(R)-8-氯-6-氟-3-{(S)-2-[2-(2-氟苯基)乙酰基氨基]-3-甲基戊酰基氨基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰-丁基)-酰胺-S-氧化物，化合物76氧化成(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟苯基)-乙酰基氨基]-3-甲基戊酰基氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基)-酰胺-S-氧化物。
通式(I，Ia和Ib)相應的代謝物，尤其是X1＝-S+-O-的代謝物，將被認為屬于本發明。
在這一點上還應注意到術語“受體配體”或“配體”對于本發明而言是用來指以任何方式與受體(本發明中受體為GPCR受體，優選LHRH受體)結合并在該受體上引發激活、抑制和/或另外的想得到的效果的每個化合物。因此術語“配體”包括激動劑、拮抗劑、部分激動劑/拮抗劑及其它在受體上產生類似于激動劑、拮抗劑或部分激動劑/拮抗劑的效果的配體。本發明的通式(I，Ia和Ib)化合物優選為LHRH受體(GnRH受體)的拮抗劑。
對于本發明而言優選的式(I，Ia和Ib)化合物為那些化合物其中X1為S原子或S+-O-，優選S原子，且R8為烷基、芳基烷基或雜芳烷基，其中這類基團任選地被最多3個取代基取代，所述取代基獨立地選自-Hal，-CN，-CO-O-R12，-CO-NR12R12′，-OH，-O-R13，-O-CO-R13，-O-SO2-OR12，-O-SO2-R12，-SO2-OR12，-SO-R12，-O-PO(OR12)(OR12′)，-O-PO(NR12R12′)2，-O-CO-O-R13，-O-CO-NR12R12′，-O-CS-NR12R12′，-S-R12，-NR12R12′，-NH-CO-R13，-NH-SO2-R12，-NH-CO-O-R13，-NH-CO-NHR12，-NH-C(NH)-NH2，其中R12、R12′和R13具有如上所述的含義。
對于本發明而言更優選的式(I，Ia和Ib)化合物是那些化合物其中R10為基團-R11，-CO-R11，-CO-OR11，-CO-NHR11，-C(NH)-NHR11，-SO2-R11，或-SO2NHR11，R11為芳基烷基或雜芳烷基，其在芳基或雜芳基上被一個或多個獨立地選自Hal，-CN，-烷基，-CF3，-OCF3，-OH，-O-烷基和-O-(CH2CH2-O)n-CH3的取代基取代，且R8為烷基、芳基烷基或雜芳烷基，其任選地被最多3個取代基取代，其中所述的取代基獨立地選自-Hal，-CN，-CO-O-R12，-CO-NR12R12′，-OH，-O-R13，-O-CO-R13，-O-SO2-OR12，-SO2-OR12，-O-SO2-R12，-SO-R12，-O-PO(OR12)(OR12′)，-O-PO(NR12R12′)2，-O-CO-O-R13，-O-CO-NR12R12′，-O-CS-NR12R12′，-S-R12，-NR12R12′，-NH-CO-R13，-NH-SO2-R12，-NH-CO-O-R13，-NH-CO-NHR12，-NH-C(NH)-NH2，其中R12，R12′和R13具有如上所述的含義。
對于本發明而言更優選的式(I，Ia和Ib)化合物是那些化合物其中R8為-C1-C6-烷基-芳基或-C1-C6-烷基雜芳基，其中芳基或雜芳基被一個至三個、優選被一個取代基取代，其中所述取代基獨立地選自-O-(CH2CH2-O)n-CH3，-O-CO-(CH2CH2-O)n-CH3，-O-SO2-OR12，-O-SO2-R12，-O-PO(OR12)(OR12′)，-O-PO(NR12R12′)2，-O-CO-OR13，-O-CO-NR12R12′和-O-CS-NR12R12′，其中R12、R12′和R13具有如上所述的含義。
在本發明優選的變體中，基團R4、R5、R6和R7中至少一個、優選兩個、優選R5和R7，不是氫原子。基團R5和R7尤其彼此獨立地選自-H，-Hal，-CN，-CF3，-O-烷基和-OCF3，且優選為-H，-Hal或-CF3。特別優選的化合物是那些化合物其中R4和R6各自為氫原子，R5為-H或-Hal，且R7獨立于R5，為-Hal或-CF3。
對于本發明而言更優選的式(I，Ia和Ib)化合物是其中X2和X3各自為O的那些化合物。
在本發明優選的變體中，R3為C1-C6-烷基，優選為C1-C4-烷基。
對于本發明而言優選的化合物是其中R1，R2，R9以及若存在R12和R12′，各自為氫原子的那些化合物。
更優選的通式(I，Ia和Ib)化合物是其中R13為苯基-C1-C4-烷基或基團-(CH2CH2-O)n-CH3的那些化合物。
在優選的式(I，Ia和Ib)化合物中，R10的含義為-CO-R11、-CO-OR11或-R11，其中R11具有如上所述的含義。
更優選的通式(I，Ia和Ib)化合物是那些化合物其中R11為苯基-C1-C4-烷基，優選芐基或苯乙基，其在苯基上任選地被一個至三個、優選一個或兩個獨立地選自-Hal，-C1-C4-烷基，-CF3，-OCF3，-OH，-O-C1-C4-烷基和-O-(CH2CH2-O)n-CH3的取代基取代。
對于本發明而言特別感興趣的通式(I，Ia和Ib)化合物是那些化合物其中X1為O，S或S+-O-，X2和X3各自為O，R1和R2各自為氫原子，R3為C1-C6-烷基，優選C1-C4-烷基，R4和R6各自為氫原子，R5為氫原子或Hal，R7為Hal或-CF3，
R9為氫原子，R10為基團-CO-R11或-CO-OR11或基團R11，R11為苯基-C1-C4-烷基，優選芐基或苯乙基，其在苯基上任選地被一個至三個、優選一個或兩個獨立地選自-Hal，-C1-C4-烷基，-CF3，-OCF3，-OH，-O-C1-C4-烷基和-O-(CH2CH2-O)n-CH3的取代基取代，且R8為苯基-C1-C4-烷基，優選芐基或苯乙基，其在苯基上任選地被選自-O-(CH2CH2-O)n-CH3，-O-CO-(CH2CH2-O)n-CH3和-O-PO(OR12)(OR12′)，-O-CO-OR13的取代基取代，或，然而，其中至少(i)X1為S，或(ii)R11為苯基-C1-C4-烷基，優選芐基或苯乙基，其在苯基上任選地被至少一個上述的取代基即獨立地選自-Hal，-C1-C4-烷基，-CF3，-OCF3，-OH，-O-C1-C4-烷基和-O-(CH2CH2-O)n-CH3的取代基取代。
R8也可為C1-C6-烷基，優選C1-C4-烷基或苯基-C1-C4-烷基，優選芐基或苯乙基，該基團任選地被選自-OH、-O-R13和-NR12R12′的取代基取代；R12、R12′彼此獨立地為H或C1-C4-烷基、芐基或苯乙基，優選H；R13選自C1-C4-烷基、苯基-C1-C4-烷基和苯基、或基團-(CH2CH2-O)n-CH3，優選為芐基或苯乙基，且n為1-6、優選1-4的整數。
更優選的本發明的通式(I，Ia和Ib)化合物是其中基團X1為硫原子的那些化合物。
尤其，以下的通式(I)、或(I-a)或(I-b)化合物，將被認為是特別優選的化合物化合物其中X1為S或S+-O-，優選S，R3和R8各自為C1-C4-烷基，R4和R6各自為氫原子，R5和R7各自為Hal，或者R5為氫原子而R7為基團-CF3，R10為基團-CO-R11，R11為芐基或苯乙基，其中在苯基上被一個或兩個獨立地選自-Hal，-OCF3和-OCH3的取代基取代。
化合物其中X1為O，R3為C1-C4-烷基，R4和R6各自為氫原子，R5和R7各自為Hal，或者R5為氫原子而R7為基團-CF3，R10為基團-CO-R11或-CO-OR11或基團R11，R11為芐基或苯乙基，其中在苯基上被一個或兩個Hal原子取代，R8為C1-C4-烷基、芐基或苯乙基，其中苯基任選地被-OH取代。
化合物其中X1為S或S+-O-，優選S，R3為C1-C4-烷基，R4和R6各自為氫原子，R5和R7各自為Hal，R10為基團-CO-OR11，R11為芐基或苯乙基，其中適當時在苯基上被一個或兩個Hal原子取代，R8為C1-C4-烷基、芐基或苯乙基，其中苯基任選地被-OH取代。
化合物其中X1為O或S或S+-O-，優選O或S，R3為C1-C4-烷基，R4和R6各自為氫原子，R5和R7各自為Hal，或者R5為氫原子而R7為基團-CF3，R10為基團-CO-R11或-CO-OR11，R11為芐基或苯乙基，其中適當時在苯基上被一個或兩個Hal原子取代，且R8為芐基或苯乙基，其中在苯基上被-O-PO(OH)2基團取代。
最優選的通式(I)化合物為下列4-氯芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丙基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丙基}氨基甲酸酯(1)，4-氯芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丙基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(2)，4-氯芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(3)，(R)-6，8-二氯-3-{(S)-2-[2-(2-氟苯基)乙酰基氨基]-3-甲基戊酰基氨基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基)酰胺(4)，(R)-6，8-二氯-3-{(S)-2-[2-(3-氟苯基)乙酰基氨基]-3-甲基戊酰基氨基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基)酰胺(5)，2-氯芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(6)，芐基{(S)-1-[(R)-6，8-二氯-3-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基氨甲酰基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(7)，芐基4-{(S)-3-苯甲氧羰基氨基-3-[(R)-3-(S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]丙基}苯基碳酸酯(8)，芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-(4-膦酰氧苯基)乙基]氨基甲酸酯(9)，芐基[(S)-1-[(R)-6，8-二氯-3-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基氨甲酰基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-3-(4-羥苯基)丙基]氨基甲酸酯(10)，芐基[(S)-1-[(R)-3-((S)-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-3-(4-膦酰氧苯基)丙基]氨基甲酸酯(11)，芐基[(S)-1-[(R)-6，8-二氯-3-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基氨甲酰基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-3-(4-膦酰氧苯基)丙基]氨基甲酸酯(12)，
(R)-6，8-二氯-3-{(S)-2-[2-(2-氟苯基)乙酰基氨基]-3-甲基戊酰基氨基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基)酰胺(13)，(R)-6，8-二氯-3-[(S)-2-[2-(2-氟苯基)乙酰基氨基]-4-(4-羥苯基)丁酰基氨基]-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰基-丁基)酰胺(14)，單(4-{(S)-3-[(R)-6，8-二氯-3-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基氨甲酰基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-3-[2-(2-氟苯基)乙酰基氨基]-丙基}苯基磷酸酯(15)，(R)-6，8-二氯-3-{(S)-2-[3-(4-氟苯基)丙酰基氨基]-3-甲基戊酰基氨基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丙基)酰胺(16)，(S)-5-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丙基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-5-[3-(4-氟苯基)丙酰基氨基]戊基銨三氟醋酸鹽(17)，(S)-6，8-二氯-3-{(S)-2-[3-(2-羥苯基)丙酰基氨基]-3-甲基戊酰基氨基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基)酰胺(18)，芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基}-2-[4-(2-{2-[2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)苯基]乙基}氨基甲酸酯(19)，(R)-6，8-二氯-3-((S)-2-{3-[2-(2-{2-[2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)苯基]丙酰基氨基}-3-甲基戊酰基氨基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基)酰胺(20)，(R)-6，8-二氯-3-((S)-2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)-苯基]乙酰基氨基}-3-甲基戊酰基氨基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基)酰胺(21)，
(R)-6，8-二氯-3-[(S)-2-[3-(2-氟苯基)丙酰基氨基]-4-(4-羥苯基)丁酰基氨基]-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基)酰胺(22)，(R)-6，8-二氯-3-{(S)-2-[3-(2-氟苯基)丙酰基氨基]-3-甲基戊酰基氨基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基)酰胺(23)，芐基{(S)-1-[(R)-6，8-二氯-3-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基氨甲酰基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-3-[4-(2-{2-[2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)苯基]丙基}氨基甲酸酯(24)，芐基{(S)-1-[(R)-8-氯-6-氟-3-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基氨甲酰基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(25)，3-甲芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(26)，2，6-二氟芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(27)，3，5-二氟芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(28)，3，5-二氯芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(29)，3-氟芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(30)，2-氟芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(31)，3-氯芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(32)，3，5-二氟芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-8-氯-6-氟-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(33)，3-氟芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-8-氯-6-氟-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(34)，2-氟芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-8-氯-6-氟-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(35)，3-氟芐基[(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-3-(4-羥苯基)丙基]氨基甲酸酯(37)，2-氟芐基[(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-3-(4-羥苯基)丙基]氨基甲酸酯(38)，2-(2-氟苯基)乙基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(40)，2-氟芐基{(S)-1-[(R)-8-氯-6-氟-3-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基氨甲酰基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(41)，3-氟芐基{(S)-1-[(R)-8-氯-6-氟-3-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基氨甲酰基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(42)，
2-氟芐基[(S)-1-[(R)-6，8-二氯-3-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基氨甲酰基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-3-(4-羥苯基)丙基]氨基甲酸酯(43)，3-氟芐基[(S)-1-[(R)-6，8-二氯-3-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基氨甲酰基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-3-(4-羥苯基)丙基]氨基甲酸酯(45)，3-甲氧芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(47)，4-氟芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基)氨基甲酸酯(48)，2-甲芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(49)，2，3-二甲氧芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(50)，2-甲氧芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(51)，(R)-6，8-二氯-3-{(S)-2-[2-(2-氟苯基)乙氨基]-3-甲基戊酰基氨基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基)酰胺(52)，2-三氟甲芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(53)，3-三氟甲芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(54)，3-三氟甲氧芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(55)，2-三氟甲氧芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(56)，4-氟芐基{(S)-1-[(R)-6，8-二氯-3-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基氨甲酰基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(57)，(R)-6，8-二氯-3-{(S)-2-[2-(4-氟苯基)乙氨基]-3-甲基戊酰基氨基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基)酰胺(58)，(R)-6，8-二氯-3-{(S)-2-[2-(2，6-二氟苯基)乙酰基氨基]-3-甲基戊酰基氨基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基)酰胺(59)，4-氟芐基{(S)-1-[(R)-8-氯-6-氟-3-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基氨甲酰基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(60)，(R)-6，8-二氯-3-{(S)-2-[2-(3-氟苯基)乙氨基]-3-甲基戊酰基氨基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基)酰胺(61)，(R)-8-氯-3-{(S)-2-[2-(2，6-二氟苯基)乙酰基氨基]-3-甲基戊酰基氨基}-6-氟-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基)酰胺(62)，(R)-8-氯-6-氟-3-{(S)-2-[2-(4-氟苯基)乙氨基]-3-甲基戊酰基氨基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基)酰胺(63)，4-氟芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-8-氯-6-氟-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(64)，(R)-8-氯-6-氟-3-{(S)-2-[2-(4-氟苯基)乙酰基氨基]-3-甲基戊酰基氨基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基)酰胺(65)，(R)-8-氯-3-{(S)-2-[2-(2，4-二氟苯基)乙酰基氨基]-3-甲基戊酰基氨基}-6-氟-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基)酰胺(66)，(R)-8-氯-6-氟-3-{(S)-2-[2-(4-氟苯基)乙氨基]-3-甲基戊酰基氨基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基)酰胺(67)，(R)-8-氯-6-氟-3-{(S)-2-[2-(2-氟苯基)乙酰基氨基]-3-甲基戊酰基氨基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基)酰胺(68)，(R)-8-氯-6-氟-3-{(S)-2-[2-(2-氟苯基)乙酰基氨基]-3-甲基戊酰基氨基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基)酰胺(69)，(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟苯基)乙酰基氨基]-3-甲基戊酰基氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-2-環丙基-1-硫代氨甲酰乙基)酰胺(70)，(R)-3-{(S)-2-[2-(2，6-二氟苯基)乙酰基氨基]-3-甲基戊酰基氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-2-環丙基-1-硫代氨甲酰乙基)酰胺(71)，(R)-8-氯-6-氟-3-{(S)-2-[2-(2-氟苯基)乙酰基氨基]-3-甲基戊酰基氨基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-2-環丙基-1-硫代氨甲酰乙基)酰胺(72)，(R)-3-{(S)-2-[2-(2，6-二氟苯基)乙酰基氨基]-3-甲基戊酰基氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基)酰胺(73)，
(R)-3-{(S)-2-[2-(2，6-二氟苯基)乙酰基氨基]-3-甲基戊酰基氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基)酰胺(74)，(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟苯基)乙酰基氨基]-3-甲基戊酰基氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基)酰胺(75)，(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟苯基)乙酰基氨基]-3-甲基戊酰基氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基)酰胺(76)，(R)-8-氯-3-{(S)-2-[2-(2，6-二氟苯基)乙酰基氨基]-3-甲基戊酰基氨基}-6-氟-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-2-環丙基-1-硫代氨甲酰乙基)酰胺(77)。
而且非常特別優選上述化合物4、7、11、12、13、14、15、30、31、34、37、45、48、52、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75和76。
如上定義的通式(I，Ia和Ib)的本發明的新四氫咔唑衍生物為GPCR配體。因此，前述的本發明的化合物適合于治療和預防由GPCR介導的病理狀態、和可受該受體的調節影響從而治療的病理狀態。本發明化合物可特別用于抑制(即作為拮抗劑)LHRH受體或神經激肽族的受體，特別是NK1和/或NK2受體，因而適合于例如治療良性和惡性腫瘤疾病，適合于治療和預防惡心和嘔吐，例如由于emetogenic化療引起的惡心和嘔吐，適合于治療疼痛、炎癥和風濕病和關節炎病癥，適合于男性節育，適合于激素治療，適合于激素代替治療以及適合于女性低生育或不孕。
在男性節育中，本發明化合物導致精子生成減少。優選與雄激素，例如睪酮或睪酮衍生物，例如睪酮酯聯合給藥。例如在這種情況下睪酮衍生物可通過注射例如肌內貯庫(depot)注射給藥。
本發明的通式(I，Ia和Ib)化合物也可以用于雌性的激素治療中，例如用于治療良性激素-依賴性的病癥如子宮內膜異位癥、子宮纖維瘤、子宮肌瘤(子宮平滑肌瘤)、子宮內膜增生、痛經、以及功能障礙性子宮出血(月經過多、子宮不規則出血)中，適當時與其它激素例如雌激素或/和孕酮組合。特別優選的是本發明的LHRH受體拮抗劑和組織選擇性的部分雌激素激動劑如raloxifene_的組合。
本發明的化合物也可以用于激素代替治療中，例如用于治療熱潮紅。
此外可使用本發明的通式(I，Ia和Ib)化合物控制女性生育力，例如通過切斷控制刺激排卵(“COS＝受控的卵巢刺激”)的內源性激素周期，和在輔助的繁殖技術如試管受精(“IVF”)范圍內治療不孕。
另一方面，本發明的通式(I，Ia和Ib)的新化合物也適合于女性避孕。因此，本發明的LHRH受體拮抗劑可在女性周期的第1至15天與雌激素一起給藥，優選雌激素的劑量極低。在攝取周期的第16至21天，將孕激素加入到雌激素和LHRH受體拮抗劑的組合中。LHRH受體拮抗劑可在整個周期期間連續給藥。用這種方法實現減少激素劑量從而減少非生理激素水平的副作用是可能的。另外在患多囊卵巢綜合征和雄激素依賴性病癥如痤瘡、皮脂溢和多毛癥的女性中取得有利的效果也是可能的。與先前的給藥方法相比改善的周期控制也是可能發生的。
其它適應癥是良性前列腺增生(BPH)、在化療期間生殖腺的保護、童年早期的發育障礙例如性早熟、HIV感染AIDS以及神經病學或神經變性病癥的治療、ARC(AIDS相關復合癥)、卡波西肉瘤、源于腦和/或神經系統和/或腦膜的腫瘤(參見WO 99/01764)、癡呆和阿爾茨海默病。
最后，如上定義的本發明的通式(I，Ia和Ib)化合物也可用于治療惡性激素-依賴性腫瘤疾病如絕經前的乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮癌、子宮頸癌和子宮內膜癌，因為它們能抑制內源性性甾體激素，此外是也適合于治療和預防惡心和嘔吐，例如由emetogenic化療引起的惡心和嘔吐，或用于治療疼痛、炎癥和風濕病和關節炎的病癥。
如上定義的本發明通式(I，Ia和Ib)的新化合物作為GPCR配體、尤其是LHRH受體拮抗劑或神經激肽族的受體拮抗劑，用于給藥于哺乳動物尤其是人以治療前述的病癥，以及為了獸醫學目的例如用于家養和生產的動物也用于野獸中是適宜的。
給藥可以以已知的方式進行，例如口服或非口服，尤其是局部、直腸、陰道內、鼻內給藥或通過注射或植入給藥。優選口服給藥。
將本發明的通式(I，Ia和Ib)的新化合物變為可以給藥適當時可與可藥用載體或稀釋劑混合的形式。例如適宜的賦形劑和載體描述于Ullman′s Encyclopedia of Technical Chemistry，Vol.4，(1953)，1-39；Journal of Pharmaceutical Sciences，Vol.52(1963)，918et seq.；H.v.Czetsch-Lindenwald，“Hilfsstoffefür Pharmazieand angrenzende Gebiete”；Pharm.Ind.2，1961，72 et seq.；Dr.H.P.Fiedler，“Lexikon der Hilfsstoffefür Pharmazie，Kosmetikand angrenzende Gebiete”，Cantor KG，Aulendorf in Württemberg，1971。
口服給藥可以固體形式如片劑、囊劑、膠囊、錠劑、顆粒或粉末，也可以可飲用的溶液形式進行。如上定義的本發明的通式(I，Ia和Ib)的新化合物為了口服給藥可與已知的和通常使用的、生理學耐受的賦形劑和載體結合，其中所述賦形劑和載體例如為阿拉伯膠、滑石粉、淀粉、糖例如甘露醇、甲基纖維素、乳糖、明膠、表面活性劑、硬脂酸鎂、環糊精、水溶液或非水溶液載體、稀釋劑、分散劑、乳化劑、潤滑劑、防腐劑和調味劑(例如必要的油)。本發明化合物也可分散于微粒例如納米顆粒組合物中。
非口服給藥可例如通過靜脈注射、皮下注射、肌肉注射無菌水溶液或油溶液、混懸液或乳液、通過植入物或通過軟膏、乳膏或栓劑進行。適當時也可以緩釋形式給藥。植入物可包含惰性物質例如可生物降解的聚合物或合成的硅樹脂例如硅橡膠。陰道內給藥是可能的，例如通過陰道環給藥。子宮內給藥是可能的，例如通過隔膜(Diaphragmen)或其它適宜的宮內避孕器給藥。另外可提供經皮給藥，尤其通過適于該用途的制劑和/或適宜的工具例如貼劑給藥。
如上述的說明，本發明的通式(I，Ia和Ib)的新化合物也可與其它活性藥物成分組合。為了聯合治療的目的可同時或分開將活性成分給藥到個體，尤其通過相同的途徑(例如口服)或通過單獨的途徑(例如口服和以注射形式)給藥。它們可以等同的或不同的量以單位劑量存在和給藥。適當時也可使用特定的給藥方案。也可用這種方法將多種本發明的通式(I，Ia和Ib)的新化合物彼此組合。
劑量可根據適應癥的類型、病癥的嚴重程度、給藥的方式、受治療對象的年齡、性別、體重和敏感性在較寬的范圍內變化。確定該組合的藥物組合物的“藥理學有效量”在技術人員的能力范圍之內。給藥可以單一劑量或多個單獨的劑量進行。
例如，適宜的單位劑量為每kg患者的體重0.001mg到100mg的活性成分，即至少一種本發明的通式(I，Ia和Ib)化合物和其它活性成分(適當時)。
因此本發明的其它方面包括如上所述的藥物組合物，其包含一種或多種如上定義的本發明的通式(I，Ia和Ib)的新化合物，適當時包含可藥用載體和/或賦形劑。優選和特別優選的藥物組合物是那些其包含作為優選或特別優選的上述本發明的通式(I，Ia和Ib)新化合物中的至少一種，尤其是以上具體提及的1至77中的至少一種，在此處非常特別優選化合物4、7、11、12、13、14、15、30、31、34、37、45、48、52、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75和76。在本發明的藥物組合物中，除如上定義的通式(I，Ia和Ib)化合物中至少一種之外，還可存在以上已詳述的其它活性藥物成分。
在本發明的藥物組合物中，如上定義的本發明的新化合物(I)中的至少一種以藥理學有效量存在，優選以單位劑量例如前述的單位劑量存在，特別和優選以使得口服給藥可能的給藥形式存在。
其它方面本發明還提供用作藥物的如上定義的通式(I，Ia和Ib)化合物。如以上已經說明的，通式(I，Ia和Ib)化合物起GPCR配體的作用，尤其起LHRH受體拮抗劑的作用，因而特別適于作為藥物使用。優選地提供用作藥物的本發明的通式(I，Ia和Ib)化合物用于給藥以治療或緩解前述的內科適應癥或用于避孕。
用作藥物的如上定義的本發明優選的通式(I，Ia和Ib)四氫咔唑化合物依次是以上已經提及的作為優選的和特別優選的化合物，特別是具體提及的優選的本發明的1-77化合物，(除非已包括在其中)實施例中提到的本發明的化合物。
關于包含本發明的通式(I，Ia和Ib)化合物的藥物組合物，和關于本發明的通式(I，Ia和Ib)化合物作為藥物的用途，可參考已經說明的與本發明的通式(I，Ia和Ib)的新化合物本身的用途有關的、在可能的應用和給藥方面的內容。
另一方面，本發明還提供如上定義的本發明通式(I，Ia和Ib)中的至少一種四氫咔唑化合物用于制備治療GPCR介導的疾病的藥物的用途，其中GPCR受體優選是LHRH受體本發明化合物優選起LHRH受體拮抗劑的作用。
因此，在其它方面，本發明還提供如上定義的本發明通式(I，Ia和Ib)中的至少一種化合物或相應的藥物組合物用于制備起LHRH受體拮抗劑作用的藥物的用途，優選用于治療良性和惡性腫瘤疾病，用于男性節育，用于激素治療，用于激素代替治療，用于在試管受精(IVF)的范圍內受控的卵巢刺激，用于治療和/或控制女性低生育和不生育以及用于女性避孕。在這方面激素治療尤其包括子宮內膜異位癥、子宮平滑肌瘤、子宮纖維瘤和良性前列腺增生(BPH)的治療。關于有關本發明此方面的其它適應癥和這些適應癥的說明，可參考以上關于本發明第一方面的說明，即本發明的通式(I，Ia和Ib)化合物本身以及那里給出的說明。
本發明化合物不僅適于治療所述的病癥，而且同樣適于預防和緩解(例如通過抑制癥狀)這些病癥或疾病。
在其它方面本發明還提供本發明的化合物(I)用于制備治療良性和惡性腫瘤疾病的藥物和用于激素治療的用途。關于此用途本發明優選和特別優選的化合物是一開始就已經提及的如上定義的作為本發明通式(I，Ia和Ib)中本身優選或特別優選的化合物。非常特別優選的化合物還是化合物1-77，其在上文具體提及。
本發明也提供制備用于治療GPCR介導的病癥的藥物的方法，該方法的特征包括使用本發明通式(I，Ia和Ib)中的至少一種化合物或使用相應的藥物組合物。以上給出的關于本發明優選和特別優選的化合物和關于可通過使用本發明化合物制備的藥物組合物治療、預防或減輕的特定的病癥的說明，在本發明的此方面也將被引用。
此外，本發明提供男性節育或女性避孕的方法，其包括將對男性節育或女性避孕有效量的本發明通式(I，Ia和Ib)中的至少一種化合物，適當時與其它活性成分組合，給藥于對象，優選哺乳動物特別優選人。以上關于與本發明優選和特別優選的化合物有關的本發明的其它方面以及與劑量、給藥等有關的說明在此處同樣適用。
在其它方面，本發明涉及治療GPCR介導的病癥的方法。該方法包括將如上定義的本發明的至少一種化合物(I)，在這種治療必要的情況下，以藥學有效量給藥于哺乳動物尤其給藥于人。如以上關于本發明的新化合物(I)和本發明的藥物組合物的已經作出的說明，根據個體病例的具體需要確定藥學有效量屬于技術人員的專業知識。優選的給藥形式是口服給藥。如以上已經說明的，本發明還提供本發明的一種或多種化合物(I)與至少一種另外的活性成分組合的給藥形式。所給出的關于涉及優選和特別優選的化合物和可治療、減輕或預防的具體病癥的本發明上述方面的說明也適用于本文中提及的治療方法。在此方面特別優選的化合物也是化合物1-77。
此外，本發明也涉及抑制患者體內GPCR、尤其LHRH受體或神經激肽族的受體的方法，包括將藥學有效量的如上定義的通式(I，Ia和Ib)中的至少一種化合物，適當時與如上定義的另外的活性成分組合，給藥于需要這種治療的患者(哺乳動物尤其是人)。本發明的通式(I，Ia和Ib)中的優選和特別優選的化合物同樣與上述的關于本發明的另一方面優選和特別優選的化合物相同，特別是化合物1-77。以上關于可通過給予本發明的化合物、優選通過其LHRH受體拮抗效應來治療的病癥的說明，也適用于本文中描述的本發明的治療方法。
如上定義的本發明的通式(I，Ia和Ib)化合物例如可用下列方法制備首先，可通過制備以下畫的四氫咔唑中心結構來合成本發明化合物 其中該任選地被保護的四氫咔唑結構已包含取代基R4-R7，適當時以前體或被保護的形式存在。
例如，該四氫咔唑中心結構可通過本來已知的費歇爾吲哚合成法獲得。為此，將適當取代的環己酮衍生物(適當時擁有保護基)與特定的需要的苯肼衍生物(同樣是被適當地取代且適當時擁有保護基)縮合(例如Britten & Lockwood，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I1974，1824或Maki等，Chem.Pharm.Bull.1973，21，240中描述的)。環己烷結構在4，4′位上被基團-COOH和-NH2取代或適當時被其(被保護的)前體取代。苯肼結構適當時被基團R4-R7取地代。無市售的苯肼衍生物可通過技術人員已知的方法來制備。適當時由環己酮衍生物與苯肼衍生物縮合產生的位置異構物可通過色譜法例如HPLC分離。
基團R10R9NCHR8CX3NH-和R1R2NCX1CHR3NHCX2-原則上可通過技術人員已知的方法根據其性質以多種方法引入和修飾，例如在WO 03/051837中通過實施例和概括性說明所指出的方法。
合成本發明的通式(I，Ia和Ib)化合物的另一方法如下首先通過偶合三個適宜的氨基酸來制備基本的三肽結構，第一氨基酸AA1包含側鏈基團R3，第三氨基酸AA3包含側鏈基團R8或R8的前體，而“中間”氨基酸AA2為3-氨基-2，3，4，9-四氫-1-H-咔唑-3-羧酸(縮寫成Thc)。該基本的Thc結構可根據所需的本發明的最終化合物相應地被基團R4-R7(適當時以其前體或被保護的形式)取代。肽的偶合可通過技術人員已知的方法進行，例如在固相或液相中進行。然后可進行取代模式的改變，如特定基團的“脫保護”。
以下流程圖用于說明氨基酸的偶合例如在固相偶合
其中R*為-CO-O-芐基(即Z)或任何保護基，例如Fmoc，其中R8*為-C1-C6-烷基芳基或-C1-C6-烷基雜芳基，其中芳基或雜芳基被最多三個、優選被一個OH基團取代，或者R8*還可以具有R3的含義-相應于對于R8給出的定義。
下面詳述用于固相和液相合成以及用于具體的實施例1-77的該方法。
本發明的通式(I，Ia和Ib)化合物的一般合成方法本發明的式(I，Ia和Ib)化合物通過在溶液中或者完全或部分在固相的常規合成法來合成。
方法1A LHRH肽模擬物的固相合成實施例中詳述的化合物的具體合成利用半自動的SP 650合成裝置(得自Labortec)在固相進行。標準程序如下面的表1所示表1SP 650合成裝置(得自Labortec)的程序
在這種情況下Fmoc保護基的消除用在DMF中的20％哌啶和1％DBU進行5分鐘。該步驟總共進行三次，每次5分鐘。
使用DMF和2-丙醇作為洗滌液。
第一Fmoc-氨基酸的偶合用在DCM和DMF(v/v＝1∶1)中的HOBt和DIC進行。
其它Fmoc-氨基酸的偶合在DIPEA的存在下用HATU和HOAt(0.5M在DMF中的溶液)。
方法1Aa第一氨基酸AA1的偶合(Fmoc-AA1-樹脂的合成)按照合成裝置程序預先處理1mmol的Fmoc-樹脂[與氨甲基取代的聚苯乙烯樹脂(200-400目；0.55mmol/g)結合的Fmoc-2，4-二甲氧-4′-(羧甲基氧)-二苯甲基胺]，消除Fmoc保護基，加入1mmol的Fmoc-氨基酸AA1(Fmoc-NH-CHR3-COOH)、2mmol在DCM和DMF(v/v＝1∶1)中的HOBt和3mmol的DIC，在室溫下振搖3小時然后按照程序洗滌。
方法1Ab第二氨基酸AA2的偶合(Fmoc-AA2-AA1-樹脂的合成)按照程序預先處理1mmol的Fmoc-AA1-樹脂，加入2mmol的Fmoc-氨基酸AA2(Fmoc-Thc-OH)、2mmol的HATU、2mmol的HOAt(0.5M在DMF中的溶液)和5mmol的DIPEA并在室溫下振搖4-6小時。在反應過程中檢測pH并通過加DIPEA將pH調至8-9。偶合完畢，按照程序進行洗滌步驟。
方法1Ac第三氨基酸AA3的偶合(Z-AA3-AA2-AA1-樹脂的合成)按照程序預先處理1mmol的Fmoc-AA2-AA1-樹脂，加入2mmol的Z-氨基酸Z-AA3(芐基-O-CO-NH-CHR8*-COOH)、2mmol的HATU、2mmol的HOAt(0.5M在DMF中的溶液)和5mmol的DIPEA并在室溫下振搖4-6小時。在反應過程中檢測pH并通過加DIPEA將pH調至8-9。偶合完畢，按照程序進行洗滌步驟。
方法1Ad第三氨基酸AA3的偶合(Fmoc-AA3-AA2-AA1-樹脂的合成)按照程序預先處理1mmol的Fmoc-AA2-AA1-樹脂，加入2mmol的Fmoc-氨基酸AA3(Fmoc-NH-CHR8*-COOH)、2mmol的HATU、2mmol的HOAt(0.5M在DMF中的溶液)和5mmol的DIPEA并在室溫下振搖4-6小時。在反應過程中檢測pH并通過加DIPEA將pH調至8-9。偶合完畢，按照程序進行洗滌步驟。
方法1Ae Fmoc-AA3-AA2-AA1-樹脂的改性引入末端Z殘基(與Z-Cl反應)按照程序預先處理1mmol的Fmoc-AA3-AA2-AA1-樹脂，將2mmol Z-氯化物、4mmol的DIPEA和催化量的DMAP振搖3小時然后按照程序進行洗滌步驟。
方法1Af末端殘基R10的引入，其中R10為-CO-R11-與R11-COOH反應按照程序預先處理1mmol的Fmoc-AA3-AA2-AA1-樹脂，將3mmol的羧酸R11-COOH、3mmol的HOBt和4mmol的DIC振搖3小時然后按照程序進行洗滌步驟。
方法1Ag末端殘基R10的引入，其中R10為-CO-OR11，適當時將R8*修飾為R8-與R-OSu反應按照程序預先處理1mmol的Fmoc-AA3-AA2-AA1-樹脂，將3mmol的R-OSu、5mmol的DIPEA和催化量的DMAP振搖3小時然后按照程序進行洗滌步驟。如果R8*有游離的OH基團，則金額將該OH基團轉化為-O-CO-O-R13，在這樣情況下R11和R13為相同的基團。
方法1Ah末端基團R10的引入，其中R10為-R11-與R10-碘化物(R10-I)反應按照程序預先處理1mmol的Fmoc-AA3-AA2-AA1-樹脂，將1mmol的R10-I、3mmol的碳酸氫鈉振搖3小時然后按照程序進行洗滌。
方法1Ba在hTyr的OH基團上引入磷酸殘基，例如在側鏈R8*中用DCM洗滌1mmol的R10-AA3-AA2-AA1-樹脂二次，將其懸浮于DCM，加入2mmol的磷酸雙(二甲酰胺)氯化物、2mmol的DMAP和3mmol的DBU或DIPEA并在室溫下振搖4-6小時，然后按照程序洗滌。
方法1Bb Fmoc-Tyr-(PO(OBzl)-OH)-OH的引入按照程序預先處理1mmol的Fmoc-AA2-AA1-樹脂，加入2mmol的Fmoc-Tyr(PO(OBzl)-OH)-OH、2mmol的HATU、2mmol的HOAt(0.5M在DMF中的溶液)和5mmol的DIPEA并在室溫下振搖3小時。在反應過程中檢測pH并通過加DIPEA將pH調至8-9。偶合完畢，按照程序進行洗滌步驟。
方法2硫代酰胺的固相合成例如，該合成基于H.Takuta等J.Org.Chem.1989，54，4812and Majer等Biochem & Biophys.Res.Commun.1988，150，1017。
通過方法1Aa進行第一次偶合。
用Lawesson氏試劑以下述方法進行羧酰胺至硫代酰胺的轉化將1mmol的Fmoc-AA-樹脂和2-4mmol的Lawesson氏試劑在20ml的無水甲苯中于90-100℃的浴溫攪拌7小時，抽吸濾出樹脂并用DCM在漏斗上洗滌5次和用熱MeOH洗滌。
隨后通過方法1Ab-g和1B進行第二和第三氨基酸的偶合。
方法3A從樹脂上消除羧酰胺在消除之前將肽-樹脂以最高40℃的溫度在真空中干燥。典型地，每克肽使用10-15ml的消除溶液。
為此將1mmol的肽-樹脂在0.5ml的水和15ml的TFA的混合物中于40℃的浴溫攪拌2小時。抽吸濾出樹脂并用少量TFA洗滌，將所得TFA溶液在隔膜泵(diaphragm pump)真空下濃縮。
將油狀粗制品用制備型HPLC純化-參見方法4。
方法3B從樹脂上消除硫代酰胺在消除之前將肽-樹脂于最高40℃的溫度在真空中干燥。一般每克肽使用10-15ml的裂解溶液。
在硫代酰胺的消除中加入EDT作為清除劑(scavenger)是必要的。
將1mmol的肽-樹脂在0.5ml的水/0.5ml的EDT/15ml的TFA的混合物中于40-50℃的浴溫攪拌2-3小時。抽吸濾出樹脂并用少量TFA洗滌，將所得TFA溶液在隔膜泵(diaphragm pump)真空下濃縮。將粗制品用制備型HPLC純化-參見方法4。
方法3C從樹脂上消除羧酰胺同時水解磷酸雙(二甲酰胺)殘基與方法3A類似。
為了完全水解，在2h的反應時間之后再加入1ml的水并在40℃繼續攪拌60min。然后抽吸濾出樹脂并用少量TFA洗滌，最后將TFA溶液在隔膜泵(diaphragm pump)真空下濃縮。將粗制品用制備型HPLC純化-參見方法4。
方法3D從樹脂上消除硫代酰胺同時水解磷酸雙(二甲酰胺)殘基與方法3B類似。
為了完全水解，在2-3h的反應時間之后再加入1ml的水并在40℃下繼續攪拌60min。然后抽吸濾出樹脂并用少量TFA洗滌，最后將TFA溶液在隔膜泵(diaphragm pump)真空下濃縮。將粗制品用制備型HPLC純化-參見方法4。
方法4通過半制備型HPLC純化粗制品分析和半制備型HPLC系統得自Shimadzu；柱子250-50，LiChros pher_100，RP18(12μm)得自Merck；流速60ml/min。
洗脫劑A＝970ml的水+30ml的ACN+1ml的TFAB＝300ml的水+700ml的ACN+1ml的TFAUV線檢測器220nm。
所有的產物通過梯度洗脫分離。
將粗制品溶于洗脫劑B(對于低溶解度的產物加入DMF)并在柱子上分批純化(例如將500mg的粗制品溶解于15ml的B中，作為一份分離)。在這種情況下的分離條件取決于肽序列和性質以及雜質的量，在分析柱上預先用實驗確定。
典型的梯度是在30分鐘內60％B-100％B。
如果粗制品是非對映體的混合物，則用這種方法將它們分離。
分離的級分通過分析型HPLC檢測。在旋轉蒸發器中除去ACN和TFA，將剩余的高濃度水溶液凍干。
方法5芐基{(S)-1-[(R)-6，8-二氯-3-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基氨甲酰基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基-氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(7)的液相合成方法5A叔丁基((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基)氨基甲酸酯的合成(Boc-Ile-NH2)
將10mmol的(S)-H-Ile-NH2鹽酸鹽與20mmol的碳酸鈉水溶液混合。在室溫下將11mmol的Boc2O在二_烷中的溶液緩慢滴加至該水溶液中，并將反應混合物在室溫下再攪拌60分鐘。然后抽吸濾出沉淀出的該粗制品，將其懸浮于中水并通過滴加20％濃度的鹽酸調至酸性pH。將粗制品再次抽吸濾出，用水洗滌并在真空中經P4O10于50℃干燥。
產率85％，m.p.167(文獻報道值166)方法5B叔丁基((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基)-氨基甲酸酯(Boc-Ile硫代酰胺)的合成例如，該合成基于H.Takuta等J.Org.Chem1989，54，4812and Majer等Biochem & Biophys.Res.Commun.1988，150，1017。
將10mmol的(S)-Boc-IIe-NH2懸浮懸浮于50ml的THF中，加入6mmol的Lawesson氏試劑，并將混合物在室溫下攪拌20h。該混懸液變為透明溶液。最后將反應溶液在隔膜泵真空下濃縮。
粗制品用柱層析純化(DCM+乙酸乙酯＝9∶1)產率88.9％，m.p.131℃(文獻報道值132℃)方法5C(S)-2-氨基-3-甲基戊酰胺(H-Ile硫代酰胺)的合成將10mmol的(S)-Boc-Ile硫代酰胺在40ml的DCM和10ml的TFA中在室溫下攪拌4h。最后將反應溶液在隔膜泵真空下濃縮，并將所得殘留物與50ml的水混合，用濃氨溶液調至pH 8，最后用乙酸乙酯萃取5次。合并的有機萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉干燥并過濾，然后將濾液在隔膜泵真空下濃縮。
產率87.5％(黃色固體)方法5D(R/S)-3-((S)-2-苯甲氧羰基氨基-3-甲基戊酰基氨基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸(Z-(S)-Ile-(R/S)-(6，8-Cl)-Thc-OH)的合成將10mmol的(R/S)-H-(6，8-Cl)-Thc、12mmol的(S)-Z-Ile-OSu、30mmol的DIPEA和一藥勺尖的DMAP加入50ml的DMF中并在80℃的浴溫下攪拌4小時。然后反應混合物在隔膜泵真空下濃縮，并將殘留物與水混合，用稀鹽酸酸化并用乙酸乙酯萃取。然后有機萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉干燥并過濾，然后將濾液在隔膜泵真空下濃縮。
產量11.9g的非對映體混合物(1∶1混合物)方法5E芐基{(S)-1-[(R)-6，8-二氯-3-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰-丁基氨甲酰基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(7)((S)-Z-Ile-(R)-(6，8-Cl)-Thc-(S)-Ile硫代酰胺)的合成將3mmol的Z-Ile-(R/S)(6，8-Cl)-Thc-OH、3mmol的H-(S)-Ile硫代酰胺、3mmol的HATU和15mmol的DIPEA在5ml的DMF中于最高100℃的溫度和最大150瓦的功率微波加熱3分鐘。將反應溶液用洗脫劑B稀釋并在制備型HPLC柱上分2份分離(參見方法4)。
非對映體1的產率＝19％的HPLC純98.5％(化合物7)非對映體2的產率＝17.7％的HPLC純95％
方法6在溶液中C-末端取代的酰胺的示例性合成-(S)-2-{[(R/S)-3-((S)-2-苯甲氧羰基氨基-3-甲基戊酰基氨基)-6，8二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羰基]氨基}-3-甲基戊酸((S)-Z-Ile-(R/S)-(6，8-Cl)-Thc-(S)-Ile-OH)+R1-NH-R2將1mmol的(S)-Z-Ile-(R/S)-(6，8-Cl)-Thc-(S)-Ile-OH(*)懸浮于5ml的DMF中，加入1.1mmol的R1-NH-R2、1.2mmol的PyBOP和3mmol的NMM，并將混合物在室溫下攪拌16h。將反應混合物在隔膜泵真空下濃縮并用制備型HPLC純化(參見方法4)。在此處得到得到產物是(S)-Z-Ile-(R/S)-(6，8-Cl)-Thc-(S)-Ile-NR1R2。
(*)(S)-Z-Ile-(R/S)-(6，8-Cl)-Thc-(S)-Ile-OH的合成可用2-氯三苯甲基氯化物-樹脂(1.37mmol/g-Alexis Biochemicals120-002-0000)在固相進行。第一偶合在DCM中在DIPEA的存在下進行，第二和第三偶合與方法1Ab+1Ac-1Ag類似。消除按照方法3A進行，純化按照方法4進行。
方法7 Lawesson氏試劑與R10-AA3-AA2-AA1-NH2反應，當AA2為Thc-結構單元時含C-末端酰胺官能團的序列硫雜化的另一方法將1mmol的R10-AA3-AA2-AA1-NH2溶于40ml的無水甲苯中，在室溫下加入1mmol的lawesson氏試劑，將混懸液在80℃的浴溫下攪拌3-4h，并將反應混合物在隔膜泵真空下濃縮。和方法4類似將殘留物用制備型HPLC分離。
方法8通過Mitsunobu反應制備烷基芳基醚烷基芳基醚由相應的OH化合物與PPh3核仁DEAD加成(Mitsunobu等，J.Am.Chem.Soc.1972，94，679)。
將本發明的制備一般模式再次總結如下，指明了合適的操作步驟和方法a)首先將Fmoc-保護的AA1通過方法1Aa與樹脂偶合 b)適當時在第二步中通過方法2轉化為硫代酰胺 c)將由步驟a或b得到的產物，在消除保護基之后與帶保護基的氨基酸2、適當取代的Thc衍生物通過方法1Ab反應 d)然后由步驟c得到的產物，在消除保護基之后，與第三個帶保護基的AA反應
其中R*＝Z＝-CO-O-芐基(在方法1Ac中)或R*＝Fmoc(在方法1Ad中)，R8*為-C1-C6-烷基-芳基或-C1-C6-烷基-雜芳基，其中芳基或雜芳基被最多三個、優選被一個OH基團取代，或R8*也可按照對R8-給出的定義具有與R3相同的含義。
e)在R*＝Fmoc的情況下，先將在步驟d中得到的產物脫保護然后使未端游離氨基反應以引入基團R10 根據R10的性質，使用不同的方法(i)對于R10＝-CO-R11采用方法1Af；與R11-COOH反應(ii)對于R10＝-CO-OR11采用方法1Ag；與R11-OSu反應；在這種情況下如果R8*含游離的OH基團，將此OH基團轉化為-O-CO-O-R13同樣是可能的，此時R11和R13為相同的基團(iii)對于R10＝-R11采用方法1Ah；與R10-碘化物(R10-I)反應f)在任選的步驟f中適當時也可將R8*轉化為R8，例如通過以下步驟(i)通過按照方法1Ba步驟中的OH基團的轉化將磷酸基團引入R8中；或(ii)通過按照方法1Ae在步驟中的OH基團的轉化將-CO-O-芐基(Z)引入R8中；g)然后將三肽通過方法3A、3B、3C或3D之一從樹脂上清除，并通過方法4純化。
h)如果R8或R11的進一步修飾也是必要的，這類修飾可立刻進行，例如按照方法8的步驟由相應的OH化合物引入烷基醚。
在實施例1-15和16-77中提到的本發明化合物通過如上定義的方法1-8按照下面的詳述來制備。本發明化合物的分析表征通過1H-NMR光譜和/或質譜進行。
所用的化學品和溶劑購自普通的供應商(Acros，Avocado，Aldrich，Bachem，Fluka，Lancaster Maybridge Merck，Sigma，TCI等)或者通過技術人員已知的方法合成。
對于以下描述的示例性的實施方案，手性結構單元通常以對映體純的形式使用。就四氫咔唑前體而言，使用外消旋結構單元。最終產物用半制備型HPLC純化并以純非對映體的形式表征。
本發明的通式(I，Ia和Ib)化合物，特別是化合物1-77，采用AutoNom2000軟件(ISISTM/Draw 2.5；MDL)命名。
本發明將通過以下實施例詳細說明，不過不只限于這些實施例。
使用的略語表e.g. 例如DBU 1，8-二氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯HOBt 1-羥基苯并三唑Fmoc 9-fluoroenyl甲氧羰基Boc 叔丁氧羰基Z 芐氧羰基Z-Cl 芐氧羰基氯化物Boc2O 二叔丁基碳酸二酯(dicarbonate)Bzl 芐基AA氨基酸EDT 1，2-乙二硫醇DEAD 二乙基偶氮二羧化物DIC N，N′-二異丙基碳二亞胺DCC N，N′-二環己基碳二亞胺HATU N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸鹽HOAt 1-羥基-7-氮雜苯并三唑PyBop (苯并三唑-1-基氧)三吡咯啉鏻六氟磷酸鹽OSu N-羥基琥珀酰亞胺基DIPEA 二異丙基乙胺DMAP N，N′-二甲氨基吡啶DBU 1，8-二氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯
NMM N-甲基嗎啉TFA 三氟乙酸DCM 氯甲烷DMF N，N′-二甲基甲酰胺DMA N，N′-二甲基乙酰胺ACN 乙腈THF 四氫呋喃Me甲基MeOH 甲醇Lawesson氏試劑2，4-雙(4-甲氧苯基)-1，3-二硫-2，4-diphosphetane 2，4-二硫化物Thc 3-氨基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸Ala 丙氨酸(基)Val 纈氨酸(基)Ile 異亮氨酸(基)Leu 亮氨酸(基)Gln 谷氨酰胺(基)Asn 天門冬酰胺(基)Tyr 酪氨酸(基)HTyr 同型酪氨酸(基)Arg 精氨酸(基)Lys 賴氨酸(基)RT室溫m.p. 熔點ml毫升min 分鐘h 小時ELISA 酶聯免疫吸附測定HEPES N-(2-羥乙基)哌嗪-N′-2-乙磺酸
DMEM Dulbecco氏改進的Eagle培養基RIA放射免疫測定LHRH 促黃體素釋放激素LH 促黃體生成激素NK1神經激肽1NK2神經激肽2實施例I.本發明化合物的合成實施例14-氯芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丙基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丙基}氨基甲酸酯(1)0.275g的1從3mmol的樹脂、Fmoc-Val-OH(AA1和AA3)、Fmoc-(6，8-二氯)-Thc-OH(AA2)和4-氯芐基2，5-二氧雜吡咯啉基-1-基碳酸酯開始通過一般方法1Aa、b、d、g、3A和4獲得。
產量0.275g(理論產率為14.44％)1H-NMR(DMSO-d6，300K，500MHz)δ＝11.33(s，1H)；7.40-7.02(m，10H)；4.94(d，1H)；4.75(d，1H)；4.15(dd，1H)；3.87(dd，1H)；3.02(d，1H)；2.87(d，1H)；2.82-2.68(m，2H)；2.12(m，1H)；1.95(m，1H)；1.87(m，1H)；0.88-0.72(m，12H)ppmESI-MS實測值664.1(M+H+)/計算值663g/mol實施例24-氯芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(2)0.190g的2從2.5mmol的樹脂、Fmoc-Val-OH(AA1)、Fmoc-Ile-OH(AA3)、Fmoc-(6，8-二氯)-Thc-OH(AA2)和4-氯芐基2，5-二氧雜吡咯啉基-1-基碳酸酯開始通過一般方法1Aa、b、d、g、3A和4獲得。
產量0.190g(理論產率為10.64％)1H-NMR(DMSO-d6，300K，500MHz)δ＝11.33(s，1H)；7.38-7.03(m，9H)；4.94(d，1H)；4.7(d，1H)；4.15(dd，1H)；3.87(dd，1H)；2.98(d，1H)；2.88(d，1H)；2.78-2.55(m，3H)；2.1(m，1H)；1.95(m，1H)；1.62(m，1H)；1.33(m，1H)；1.03(m，1H)；0.75(m，12H)ppmESI-MS實測值678.2(M+H+)/計算值677g/mol實施例34-氯芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(3)0.155g的3從2.5mmol的樹脂、Fmoc-Ile-OH(AA1和AA3)、Fmoc-(6，8-二氯)-Thc-OH(AA2)和4-氯芐基2，5-二氧雜吡咯啉基-1-基碳酸酯開始通過一般方法1Aa、b、d、g、3A和4獲得。
產量0.155g(理論產率為8.85％)1H-NMR(DMSO-d6，300K，500MHz)δ＝11.3 5(s，1H，吲哚NH)；7.4-7.03(3m，4H，3H，3H)；4.96，4.7(2d，2H，C5H6-CH2)；4.18(dd，1H)；3.89(dd，1H)；2.98，2.88(2d，2H，CH2)；2.77，2.71，2.62，2.12(4m，4H，CH2-CH2)；1.82(m，1H)；1.64(m，1H)；1.45-1.3(m，2H)；1.05(m，2H)；0.84(d，3H，CH3)；0.82(d，3H，CH3)；0.79(t，3H，CH3)；0.73(t，3H，CH3)ppmESI-MS實測值692.2(M+H+)/計算值691g/mol實施例4(R)-6，8-二氯-3-{(S)-2-[2-(2-氟苯基)乙酰基氨基]-3-甲基戊酰基氨基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基)酰胺(4)0.995g的4獲得從7.0mmol的樹脂、Fmoc-Ile-OH(AA1和從AA3)、Fmoc-(6，8-二氯)-Thc-OH(AA2)和2-氟苯基乙酸開始通過一般方法1Aa、b、d、f、3A和4獲得。
產量0.995g(理論產率為19.64％)1H-NMR(DMSO-d6，300K，600MHZ)δ＝11.35(s，1H，吲哚NH)；8.12(s，1H)；7.82(d，1H)；7.40(s，1H)；7.29-7.23(m，2H)；7.20-7.13(m，3H)；7.12-7.06(m，3H)；4.12(m，2H)；3.47，3.21(2d，2H，CH2)；2.99，2.94(2d，2H，CH2)；2.79，2.68(2m，2H，CH2)；2.59(m，1H)；2.12(m，1H)；1.62(m，2H)；1.33(m，2H)；1.01(m，2H)；0.80-0.71(4m，12H，4CH3)ppmESI-MS實測值660.3(M+H+)/計算值659.251g/mol實施例5(R)-6，8-二氯-3-{(S)-2-[2-(3-氟苯基)乙酰基氨基]-3-甲基戊酰基氨基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基)酰胺(5)0.185g的5獲得從3.0mmol的樹脂、Fmoc-Ile-OH(AA1和AA3)、Fmoc-(6，8-二氯)-Thc-OH(AA2)和3-氟苯基乙酸開始通過一般方法1Aa、b、d、f、3A和4獲得。
產量0.185g(理論產率為11％)1H-NMR(DMSO-d6，300K，500MHz)δ＝11.2(s，1H，吲哚NH)；8.17(d，1H，NH)；8.07(s，1H，NH)；7.36(s，1H)；7.35-7.22(m，2H)；7.12-7.0(m，6H)；4.12-4.07(m，2H)；3.55，3.45(2d，2H，C6H5F-CH2)；3.4，3.0(2d，2H，CH2，Thc)；2.85(m，1H)；2.75-2.68(m，1H)；2.35-2.28(m，1H)；2.1-2.0(m，1H)；1.65(m，1H)；1.45(m，1H)；1.32(m，1H)；1.15-1.0(m，2H)；0.82-0.7(m，7H)；0.5-0.4(d，t，6H，CH3)ppm.
ESI-MS實測值660.3(M+H+)/計算值659g/mol實施例62-氯芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(6)0.255g的6從3.0mmol的樹脂、Fmoc-Ile-OH(AA1和AA3)、Fmoc-(6，8-二氯)-Thc-OH(AA2)和2-氯芐基2，5-二氧雜吡咯啉基-1-基碳酸酯開始通過一般方法1Aa、b、d、g、3A和4獲得。
產量0.255g(理論產率為14.72％)1H-NMR(DMSO-d6，300K，500MHz)δ＝11.35(s，1H，吲哚NH)；7.75(s，1H，NH)；7.4(d，1H，NH)；7.35-7.2(m，6H)；7.1-7.05(m，2H)；5.05，4.82(2d，2H，C5H6-CH2)；4.18(dd，1H)；3.9(dd，1H)；2.98，2.88(2d，2H，CH2)；2.8，2.72，2.62，2.12(4m，4H，CH2-CH2)；1.75(m，1H)；1.62(m，1H)；1.45-1.25(m，2H)；1.05(m，2H)；0.68(m，12H，CH3)ppm.
ESI-MS實測值692.2(M+H+)/計算值691g/mol
實施例7芐基{(S)-1-[(R)-6，8-二氯-3-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基氨甲酰基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(7)0.126g的7從5.0mmol的樹脂、Fmoc-Ile-OH(AA1)、Z-Ile-OH(AA3)和Fmoc-(6，8-二氯)-Thc-OH(AA2)和開始通過一般方法1Aa、2、1Ab、c、3B和4獲得。
產量0.126g(理論產率為3.38％)1H-NMR(DMSO-d6，300K，600MHz)δ＝11.38(s，1H，吲哚NH)；9.71，9.32(2s，2H，CS-NH2)；7.73(s，1H)；7.36(s，1H)；7.30-7.11(3m，8H)；4.96，4.69(2d，2H，C5H6-CH2)；4.46(dd，1H)；3.89(dd，1H)；2.98，2.88(2d，2H，CH2)；2.77，2.71，2.62，2.12(4m，4H，CH2-CH2)；1.77(m，1H)；1.64(m，1H)；1.50(m，1H)；1.34(m，1H)；1.04(m，2H)；0.84(d，3H，CH3)；0.82(d，3H，CH3)；0.79(t，3H，CH3)；0.73(t，3H，CH3)ppmESI-MS實測值674.2(M+H+)/計算值673g/mol如上說明，化合物7還可通過方法5(A-E)在液相中合成。
實施例8芐基4-{(S)-3-苯甲氧羰基氨基-3-[(R)-3-(S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]丙基}苯基碳酸酯(8)0.125g的8從3.5mmol的樹脂、Fmoc-Ile-OH(AA1)、Fmoc-hTyr-OH(AA3)、Fmoc-(6，8-二氯)-Thc-OH(AA2)和芐基氯碳酸酯開始通過一般方法1Aa、b、d、e、3A和4獲得。
產量0.125g(理論產率為3.92％)1H-NMR(DMSO-d6，300K，600MHz)δ＝11.41(s，1H，吲哚NH)；7.77(s，1H，NH)；7.54(d，1H)；7.48-7.29(m，10H)；7.22-7.05(3m，9H)；5.25(s，2H，OCOOCH2-C6H5)；4.96，4.68(2d，2H，C6H5-CH2-OCON)；4.18(dd，1H)；3.92(dt，1H)；3.00，2.92(2d，2H，CH2)；2.74(m，2H)；2.60(m，2H)；2，46(m，1H)；2.08(m，1H)；1.79-170(m，3H)；1.37(m，1H)；1.01(m，1H)；0.83(d，3H，CH-CH3)；0.73(t，3H，CH2-CH3)ppmESI-MS實測值856.1(M+H+)/計算值855g/mol實施例9芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-(4-膦酰氧苯基)乙基]氨基甲酸酯(9)0.112g的9從1.3mmol的樹脂、Fmoc-Ile-OH(AA1)、Z-Tyr-OH(AA3)和Fmoc-(6，8-二氯)-Thc-OH(AA2)開始通過一般方法1Aa、b、c、1Ba、3C和4獲得。
產量0.112g(理論產率為9.98％)1H-NMR(DMSO-d6，300K，600MHz)δ＝11.39(s，1H，吲哚NH)；7.98(s，1H)；7.45(d，1H)；7.42(s，1H)；7.37(s，1H)；7.32-7.28(m，3H)；7.17-7.12(m，6H)；7.10(m，1H)；7.02(d，2H)；4.90，4.73(2d，2H，C6H5-CH2)；4.26(m，1H)；4.19(m，1H)；2.94(m，2H)；2.83(m，1H)；2.73(m，1H)；2.63(m，2H)；2.20(m，1H)；2.06(m，1H)；1.73(m，1H)；1.41(m，1H)；1.05(m，1H)；0.84(d，3H，CH-CH3)；0.79(t，3H，CH2-CH3)ppmESI-MS實測值788.2(M+H+)/計算值787g/mol
實施例10芐基[(S)-1-[(R)-6，8-二氯-3-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基氨甲酰基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-3-(4-羥苯基)丙基]氨基甲酸酯(10)0.45g的10從4.4mmol的樹脂、Fmoc-Ile-OH(AA1)、Fmoc-hTyr-OH(AA3)、Fmoc-(6，8-二氯)-Thc-OH(AA2)和芐基氯碳酸酯開始通過一般方法1Aa、2、1Ab、d、e、3B和4獲得。
產量0.45g(理論產率為19.47％)1H-NMR(DMSO-d6，300K，600MHz)δ＝11.41(s，1H，吲哚NH)；9.71(s，1H，CS-NH-CH)；9.28，9.12(2s，CS-NH2)；7.67(s，1H)；7.41(d，2H)；7.37(s，1H)；7.32-7.28(m，4H)；7.17-7.15(m，3H)；6.83(d，2H)；6.61(d，2H)；4.96，4.65(2d，2H，C6H5-CH2)；4.44(dd，1H)；3.89(dd，1H)；3.02，2.88(2d，2H，CH2)；2.76(m，2H)；2.62(m，1H)；2.46(m，1H)；2.35(m，1H)；2.09(m，1H)；1.79-1.74(m，3H)；1.48(m，1H)；1.02(m，1H)；0.83(d，3H，CH-CH3)；0.74(t，3H，CH2-CH3)ppmESI-MS實測值738.1(M+H+)/計算值737g/mol實施例11芐基[(S)-1-[(R)-3-((S)-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-3-(4-膦酰氧苯基)丙基]氨基甲酸酯(11)1.511g的11從10.0mmol的樹脂、Fmoc-Ile-OH(AA1)、Z-Tyr-OH(AA3)和Fmoc-(6，8-二氯)-Thc-OH(AA2)開始通過一般方法1Aa、b、c、1Ba、3C和4獲得。
產量1.511g(理論產率為18.37％)1H-NMR(DMSO-d6，300K，600MHz)δ＝11.39(s，1H，吲哚NH)；7.75(s，1H)；7.49(d，1H)；7.42(s，1H)；7.35-7.30(m，4H)；7.21-7.16(m，3H)；7.14 (d，1H)；7.11(s，1H)；7.02(m，4H)；4.96，4.69(2d，2H，C6H5-CH2)；4.18(dd，1H)；3.92(dt，1H)；3.00，2.94(2d，2H，CH2)；2.75(m，2H)；2.56(m，1H)；2.43(m，2H)；2.09(m，1H)；1.75(m，3H)；1.38(m，1H)；1.05(m，1H)；0.83(d，3H，CH-CH3)；0.75(t，3H，CH2-CH3)ppmESI-MS實測值802.0(M+H+)/計算值801g/mol實施例12芐基[(S)-1-[(R)-6，8-二氯-3-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基氨甲酰基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-3-(4-膦酰氧苯基)丙基]氨基甲酸酯(12)0.079g的12從10.0mmol的樹脂、Fmoc-Ile-OH(AA1)、Fmoc-hTyr-OH(AA3)、Fmoc-(6，8-二氯)-Thc-OH(AA2)和芐基氯碳酸酯開始通過一般方法1Aa、2、1Ab、d、e、1Ba、3D和4獲得。
產量0.079g(理論產率為0.96％)1H-NMR(DMSO-d6，300K，600MHz)δ＝11.41(s，1H，吲哚NH)；9.70，9.29(2s，2 H，CS-NH2)；7.73(s，1H)；7.44(d，1H)；7.37(s，1H)；7.33-7.27(m，4H)；7.20-7.14(m，3H)；7.07-7.03(m，4H)；4.96，4.66(2d，2H，C6H5-CH2)；4.44(dd，1H)；3.92(dt，1H)；3.01，2.91(2d，2H，CH2)；2.74(m，2H)；2.59(m，2H)；2.44(m，2H)；2.09(m，H)；1.79(m，2H)；1.48(m，1H)；1.03(m，1H)；0.83(d，3H，CH-CH3)；0.75(t，3H，CH2-CH3)ppmESI-MS實測值818.1(M+H+)/計算值817g/mol
實施例13(R)-6，8-二氯-3-{(S)-2-[2-(2-氟苯基)乙酰基氨基]-3-甲基戊酰基氨基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基)酰胺(13)0.437g的13獲得從4.00mmol的樹脂、Fmoc-Ile-OH(AA1和AA3)、Fmoc-(6，8-二氯)-Thc-OH(AA2)和2-氟苯基乙酸開始通過一般方法1Aa 2、1Ab、d、f、3B和4獲得。
產量0.437g(理論產率為15.61％)1H-NMR(DMSO-d6，300K，600MHz)δ＝11.37(s，1H，吲哚NH)；9.69，9.21(2s，2H，CS-NH2)；8.06(d，1H)；7.82(s，1H)；7.37(s，1H)；7.29-7.23(m，2H)；7.17(m，2H)；7.09(m，2H)；4.46(dd，1H)；4.15(dt，1H)；3.45，3.18(2d，2H，CH2)；2.97，2.89(2d，2H，CH2)；2.77(m，1H)；2.68(m，1H)；2.56(m，1H)；2.12(m，1H)；1.71-1.59(m，2H)；1.44(m，1H)；1.35(m，1H)；1.02(m，2H)；0.81(d，3H，CH-CH3)；0.78-0.75(m，6H，2CH3)；0.73(t，3H，CH2-CH3)ppmESI-MS實測值676.2(M+H+)/計算值675g/mol實施例14(R)-6，8-二氯-3-[(S)-2-[2-(2-氟苯基)乙酰基氨基]-4-(4-羥苯基)丁酰基氨基]-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基)酰胺(14)0.632g的14從4.5mmol的樹脂、Fmoc-Ile-OH(AA1)、Fmoc-hTyr-OH(AA3)、Fmoc-(6，8-二氯)-Thc-OH(AA2)和2-氟苯基乙酸開始通過一般方法1Aa、2、1Ab、d、f、3B和4獲得。
產量0.632g(理論產率為17.61％)
1H-NMR(DMSO-d6，300K，600MHz)δ＝11.37(s，1H，吲哚NH)；9.67，9.14(2s，2H，CS-NH2)；9.13(br.s，1H，0H)；8.29(d，1H)；7.84(s，1H)；7.38(s，1H)；7.31(d，1H)；7.26(m，1H)；7.21-7.08(2m，4H)；6.79(d，2H)；6.60(d，2H)；4.4(dd，1H)；4.13(d，1H)；3.45，3.22(2d，2H，CH2)；2.99，2.96(2d，2H，CH2)；2.76-2.72(m，2H)；2.58(m，1H)；2.42(m，1H)；2.33(m，1H)；2.09(m，1H)；1.75(m，2H)；1.65(m，1H)；1.42(m，1H)；0.99(m，1H)；0.79(d，3H，CH2-CH3)；0.73(t，3H，CH2-CH3)ppmESI-MS實測值740.2(M+H+)/計算值739g/mol實施例15單-(4-{(S)3-[(R)-6，8-二氯-3-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基氨甲酰基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-3-[2-(2-氟苯基)乙酰基氨基]丙基}磷酸苯酯(15)0.129g的15從3.3mmol的樹脂、Fmoc-Ile-OH(AA1)、Fmoc-hTyr-OH(AA3)、Fmoc-(6，8-二氯)-Thc-OH(AA2)和2-氟苯基乙酸開始通過一般方法1Aa、2、1Ab、d、f、1Ba、3D和4獲得。
產量0.129g(理論產率為4.6％)1H-NMR(DMSO-d6，300K，600MHz)δ＝11.38(s，1H，吲哚NH)；9.7，9.15(2s，2H，CS-NH2)；8.32(d，1H)；7.9(s，1H)；7.38(s，1H)；7.33-7.0(m，11H)；4.42(dd，1H)；4.17(d，1H)；3.47，3.22(2d，2H，CH2)；2.99，2.96(2d，2H，CH2)；2.77-2.67(m，2H)；2.6-2.35(m，2H)；2.1(m，1H)；1.8(m，2H)；1.65(m，1H)；1.43(m，1H)；0.99(m，1H)；0.79(d，3H，CH2-CH3)；0.73(t，3H，CH2-CH3)ppm.
ESI-MS實測值820.0(M+H+)/計算值819g/mol關于其它示例性的實施方案的數據編在下表2中
表2示例性的實施方案，含合成順序和MS數據
II.本發明化合物的LHRH拮抗效應的驗證II.1A LHRH受體-配體結合測定(膜制劑)測定用由大鼠腦下垂體細胞制得的膜制劑進行異源競爭試驗，其中大鼠腦下垂體細胞能自然強烈地表達LHRH受體。在這種情況下使用的配體是濃度為0.05nM的[125I][D-Trp6]-LHRH。未作標記的[D-Trp6]-LHRH以1μM的濃度使用，或試驗物質以所需的濃度使用，用于競爭。在4℃下溫育90分鐘之后，通過閃爍測量結合的配體(Halmos等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1996，93，2398)。
評價所得結果為在競爭劑的存在下結合配體相對于對照物的特異性結合比例的百分率比例(參見表3中所選擇的化合物的結果)。EC50值通過競爭曲線的非線性回歸分析來計算。
表3LHRH受體-配體結合測定的試驗結果，所選擇的物質的EC50和Ki值


圖1-7顯示的是所測量的[125I][D-Trp6]-LH-RH和選擇的物質(7、48、66、67、68、75和76)的LHRH受體-配體結合測定的競爭曲線圖。
II.1B LHRH受體-配體結合測定(轉染的LTK細胞)材料125I-曲普瑞林[125I-(D)-Trp6-GnRH]購自Biotrend(科隆，德國)。比活度各自為2.13Ci/mmol。
所有其它化學品購自商業的來源，以最高的純度獲得。
細胞培養將轉染的LTK-細胞(ATCC No.CCL-1.3)在塑料組織培養盤(Nunc，Germany，245×245×20mm)上在含青霉素(100 I.U./ml)、鏈霉素(0.1mg/ml)和谷氨酰胺(0.01mol/l)和10％胎牛血清(FCS；InvitrogenLife Technologies，Germany)的DMEM培養基中培養。
試驗將80％匯合的細胞培養盤用50ml的磷酸緩沖鹽水(PBS)洗兩次然后用0.01M EDTA溶液分離。通過在實驗室離心機(Kendro，Germany)中以200×g離心5分鐘將細胞沉淀。將細胞沉淀重新懸浮于3ml的結合介質(DMEM；10mM Hepes；0.5％BSA；0.1％NaN3；1g/l桿菌肽(新鮮加入，儲存100×)；0.1g/l SBTI(新鮮加入，儲存1000×)并通過在Neubauer細胞計數室中錐蟲藍(Trypan blue)染色來測定細胞計數。將細胞懸液用結合介質調至濃度為5×105細胞/0.05ml。
競爭結合曲線的研究以雙份進行。試驗物質以10mM DMSO溶液使用。將它們用結合介質稀釋4倍至所使用的終濃度。25μl的該物質的稀釋液與25μl的示蹤溶液(125I-曲普瑞林或125I-西曲瑞克)混合。將該示蹤劑濃度調至在100μl的最終反應體積中約50000cpm(以Cobra II，γ計數器，PE Liefe Science，Germany)。
將200μl的硅酮/液狀石蠟混合物(84％16％)加入650μl錐形管中(Roth，Germany)。在其上用滴管吸取50μl的細胞懸液，之后用滴管吸取50μl的試驗物質/示蹤劑混合物。將管蓋上并在培養箱中在垂直旋轉下于37℃溫育60分鐘。在溫育后，將樣品在離心機(KendroGermany)中以900rpm離心隨后在液N2中沖擊冷凍(shock-frozen)。截除細胞沉淀的頂端并轉入配制的計數杯(Roth，Germany)中。將含剩余的上清液的錐形管的其余部分同樣轉入計數杯中。在γ計數器中以1分鐘/樣品進行測量。
在與未處理的細胞相比較計算特異性的結合之后、在減去非特異性的結合(過量的未作標記的配體，1μM)之后通過GraphPad原形推理系統(Prism)或者通過OMMM軟件評價樣品。
表4LHRH受體-配體結合測定的試驗結果，所選擇的若干示例性的物質的EC50值
II.2對LHRH-誘導的體外大鼠腦下垂體細胞分泌LH的抑制材料用得自Amersham Pharmacia Biotech的大鼠促黃體生成激素(rLH)酶免疫測定(EIA)系統ELISA(RPN 2562)測量細胞培養物上清液中的LH濃度。所有使用的其它化學品購自商業的來源，以最高的純度獲得。
細胞培養通過斷頭將雄性Wistar幼鼠(Harlan Winkelmann，Germany)處死，并切掉腦下垂體然后在Hanks氏緩沖液(HBSS)中用0.3％BSA和10mM HEPES(pH 7.4)處理。需要20只大鼠的腦下垂體進行一種試驗。從剩余的組織中通過在Hanks氏緩沖液中用10mM HEPES(pH 7.4)、0.3％BSA、1mg/ml透明質酸酶(VIII型)、1mg/ml大豆胰蛋白酶抑制劑10μg/ml DNAseI和1mg/ml木瓜蛋白酶于37℃溫育30分鐘來分離腦下垂體前葉的細胞。用無菌Pasteur吸管(pipette)分散細胞，隨后通過離心使其沉淀。將細胞以膠原蛋白包被的48孔平皿(BectonDickinson)中2.5×105細胞/孔的密度在含10％胎牛血清(FCS；Invitrogen Life Technologies，Germany)、10ml/l非必需氨基酸和10ml/l Pen/Strep(青霉素/鏈霉素)的DMEM培養基(InvitrogenLife Technologies，Germany)中接種。
測定在37℃、5％CO2和95％濕度下溫育48小時之后更換培養基。培養基以含LHRH(10nM)的培養基或不含LHRH的培養基和適宜濃度的試驗物質代替。再溫育之后，收獲細胞上清液并在-20℃下冷凍。通過ELISA一式三份的測定按照廠家(Amersham Pharmacia Biotech)的說明測定LH含量。
表5所選擇的物質對LHRH-刺激的大鼠腦下垂體細胞分泌LH的抑制
II.3閹割大鼠血漿中LH濃度抑制材料用得自Amersham Pharmacia Biotech的大鼠促黃體生成激素(rLH)酶免疫測定(EIA)系統ELISA(RPN 2562)或LH RIA-AH R002大鼠；得自Biocode-Hycel，Liége，Belgium的酶免疫測定系統測量細胞培養物上清液中的LH濃度。所有使用的其它化學品購自商業的來源，以最高的純度獲得。
動物在試驗開始前10天，將重190-220g的雄性Sprague Dawley大鼠(Harlan Winkelmann，Germany)用乙醚麻醉并閹割然后插上硅樹脂導管用于持久采血。
測定在試驗開始時，在給予物質之前，采取血樣并測定LH水平。然后將物質以所需濃度口服給藥。每組中使用的動物數為8。在預定的時間，再采取血樣。將血液收集在冰凍的肝素化試樣管中，并在3000g下離心10分鐘得到血漿。在以ELISA或RIA測量LH濃度以前將血漿樣品在-20℃下儲存。通過ELISA或RIA一式兩份測定按照廠家(Amersham Pharmacia Biotech；Biocode-Hycel)的說明測定LH濃度。
評價和統計由于大鼠個體LH濃度因LH的生理脈沖式分泌而有很大的差異，用物質處理之前的值以個體LH濃度的平均值表示且相當于100％值。對每只個體動物的所有其它數據點以與處理之前的LH濃度相比較的相對濃度來計算。
表6用在Solutol HS15/1，2-丙二醇(3∶1)中的物質7以100mg/kg的劑量處理后大鼠血漿中的相對LH濃度
表7用在Solutol HS15/1，2-丙二醇(3∶1)中的物質68以19mg/kg的劑量處理后大鼠血漿中的相對LH濃度
III.本發明的通式(I，Ia和Ib)化合物在神經激肽族(NK1和NK2)受體上的拮抗效應的驗證本發明的通式(I，Ia和Ib)化合物的受體親和性(IC50值)依據E.Heuillet等，J.Neurochem.，60868-876(1993)和D.Aharony等Mol.Pharmacol，44356-363(1993)commercially by Cerep(2005產品目錄的Assay 826-1h on page 67 and Assay 826-2h on page 68)中的描述測量。
圖8-11顯示的是在以進行的NK1和NK2受體-配體結合測定中測量的競爭曲線圖和所選擇的物質(68和76)，對于NK1用[Sar9，Met(O2)11]-SP而對于NK2用[Nle10]-NKA(4-10)。
IV.本發明的通式(I，Ia和Ib)化合物在水中的飽和溶解度的驗證按照以下描述測定在水中的飽和溶解度開始溶解物質，提高樣品的濕度，加入最大量的1％DMSO。用HPLC UV法檢測含量。結果匯總中下面的表8中。
表8所選擇的化合物的水溶性
V.本發明的通式(I，Ia和Ib)化合物代謝穩定性的驗證按照以下的描述測定與肝微體(人、大鼠種)有關的代謝穩定性將物質以1或10μM的試驗濃度與大鼠肝微體或人肝微體一起在加入NADPH下于37℃溫育45分鐘。隨后用HPLC MS/MS法測量起始化合物相對于100％的未代謝量。結果匯總在下面的表9中。
表9所選擇的化合物與多種種類的肝微體有關的代謝穩定性
權利要求
1.式(I)的新四氫咔唑化合物 其中X1為S或O，X2和X3彼此獨立地為O或孿位連接的H2，R1和R2彼此獨立地選自-H、芳基、烷基和芳基烷基，其中在烷基和/或芳基上任選地被最多3個獨立地選自-Hal、-CN和-O-烷基的取代基取代，其中R1和R2尤其為氫，R3為烷基、芳基烷基或雜芳烷基，其任選地被最多3個取代基取代，其中所述的取代基獨立地選自-Hal，-CN，-CO-O-R12，-CO-NR12R12′，-OH，-O-R13，-O-CO-R13，-O-SO2-OR12，-O-SO2-R12，-SO2-OR12，-SO-R12，-O-PO(OR12)(OR12′)，-O-PO(NR12R12′)2，-O-CO-O-R13，-O-CO-NR12R12′，-O-CS-NR12R12′，-S-R12，-NR12R12′，-NH-CO-R13，-NH-SO2-R12，-NH-CO-O-R13，-NH-CO-NHR12，-NH-C(NH)-NH2，R4、R5、R6和R7彼此獨立地選自H，-Hal，-CN，-CONH2，-COOH，-CF3，-O-烷基，-OCF3，-NO2，和烷基、芳基烷基及雜芳烷基；R9為氫原子、烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳烷基，優選氫原子；R10為氫原子或基團-R11，-CO-R11，-CO-OR11，-CO-NHR11，-C(NH)-NHR11，-SO2-R11，或-SO2-NHR11；R11為烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳烷基，其任選地被一個或多個獨立地選自-Hal，-CN，-烷基，-CF3，-OCF3，-OH，-O-烷基和-O-(CH2CH2-O)n-CH3的取代基取代；R8為-C1-C6-烷基-芳基或-C1-C6-烷基-雜芳基，其中芳基或雜芳基被一個至三個、優選被一個獨立地選自-O-(CH2CH2-O)n-CH3，-O-CO-R12，-O-CO-(CH2CH2-O)n-CH3，-O-SO2-OR12，-O-SO2-R12，-O-PO(OR12)(OR12′)，-O-PO(NR12R12′)2，-O-CO-OR13，-O-CO-NR12R12′，和-O-CS-NR12R12′的取代基取代，或，然而，其中至少(i)X1為S，或(ii)R10不是H，且R11為芳基烷基或雜芳烷基，其在芳基或雜芳基上被一個或多個獨立地選自Hal，-CN，-烷基，-CF3，-OCF3，-OH，-O-烷基，和-O-(CH2CH2-O)n-CH3的取代基取代，R8也設定為對于R3所指出的含義；R12和R12′彼此獨立地為H或烷基、芳基烷基、芳基、雜芳烷基或雜芳基，且優選為H，R13選自烷基、芳基烷基、芳基、雜芳烷基和雜芳基，或為基團-(CH2CH2-O)n-CH3，且n為1-10、優選1-6的整數；以及式(I)化合物的生理學耐受的鹽、衍生物或類似物，其中所述鹽可通過用無機或有機酸中和堿或者通過用無機或有機堿中和酸而獲得，其中式(I)化合物及其鹽、衍生物或類似物可以是外消旋物的形式，純對映異構體和/或非對映異構體的形式或這些對映異構體和/或非對映異構體的混合物的形式，其互變異構體、溶劑合物和水合物的形式及其多晶型。
2.權利要求1中要求保護的式(I)化合物，其中X1為S+-O-。
3.權利要求1或2中要求保護的式(I)化合物，其中式(I)化合物在被-NH-CX3-和-CX2-NH-取代的碳原子上為R構型。
4.權利要求3中要求保護的式(I)化合物，其中式(I)化合物在被-CX3-NH-、R8和-NR9R10取代的碳原子上為S構型，在被-NH-CX2-，-R3和-CX1-NR1R2-取代的碳原子上同樣為S構型。
5.權利要求1、3和4任一項要求保護的式(I)化合物，其中X1為S，且R8為烷基、芳基烷基或雜芳烷基，其任選地被最多3個獨立地選自-Hal，-CN，-CO-O-R12，-CO-NR12R12′，-OH，-O-R13，-O-CO-R13，-O-SO2-OR12，-O-SO2-R12，-SO2-OR12，-SO-R12，-O-PO(OR12)(OR12′)，-O-PO(NR12R12′)2，-O-CO-O-R13，-O-CO-NR12R12′，-O-CS-NR12R12′，-S-R12，-NR12R12′，-NH-CO-R13，-NH-SO2-R12，-NH-CO-O-R13，-NH-CO-NHR12，-NH-C(NH)-NH2的取代基取代。
6.權利要求2要求保護的式(I)化合物，其中R8為烷基、芳基烷基或雜芳烷基，其任選地被最多3個獨立地選自-Hal，-CN，-CO-OR12，-CO-NR12R12′，-OH，-O-R13，-O-CO-R13，-O-SO2-OR12，-O-SO2-R12，-SO2-OR12，-SO-R12，-O-PO(OR12)(OR12′)，-O-PO(NR12R12′)2，-O-CO-OR13，-O-CO-NR12R12′，-O-CS-NR12R12′，-S-R12，-NR12R12′，-NH-CO-R13，-NH-SO2-R12，-NH-CO-O-R13，-NH-CO-NHR12，-NH-C(NH)-NH2的取代基取代。
7.權利要求1-4任一項要求保護的式(I)化合物，其中R10為基團-R11，-CO-R11，-CO-OR11，-CO-NHR11，-C(NH)-NHR11，-SO2-R11或-SO2NHR11，R11為芳基烷基或雜芳烷基，其在芳基或雜芳基上被一個或多個獨立地選自Hal，-CN，-烷基，-CF3，-OCF3，-OH，-O-烷基和-O-(CH2CH2-O)n-CH3的取代基取代，且R8為烷基、芳基烷基或雜芳烷基，其任選地被最多3個取代基取代，其中所述的取代基獨立地選自-Hal，-CN，-CO-O-R12，-CO-NR12R12′，-OH，-O-R13，-O-CO-R13，-O-SO2-OR12，-SO2-OR12，-O-SO2-R12，-SO-R12，-O-PO(OR12)(OR12′)，-O-PO(NR12R12′)2，-O-CO-O-R13，-O-CO-NR12R12′，-O-CS-NR12R12′，-S-R12，-NR12R12′，-NH-CO-R13，-NH-SO2-R12，-NH-CO-O-R13，-NH-CO-NHR12，-NH-C(NH)-NH2。
8.權利要求1-4任一項要求保護的式(I)化合物，其中R8為-C1-C6-烷基-芳基或-C1-C6-烷基雜芳基，其中芳基或雜芳基被一個至三個、優選被一個取代基取代，其中所述取代基獨立地選自-O-(CH2CH2-O)n-CH3，-O-CO-(CH2CH2-O)n-CH3，-O-SO2-OR12，-O-SO2-R12，-O-PO(OR12)(OR12′)，-O-PO(NR12R12′)2，-O-CO-OR13，-O-CO-NR12R12′，和-O-CS-NR12R12′。
9.權利要求1-8任一項要求保護的式(I)化合物，其中基團R4、R5、R6和R7中至少一個、優選至少兩個、優選R5和R7，不是氫原子。
10.權利要求9要求保護的式(I)化合物，其中基團R4和R6各自為氫原子且基團R5和R7彼此獨立地選自-H，-Hal，-CN，-CF3，-O-烷基和-OCF3，且優選為-H，-Hal或-CF3。
11.權利要求10要求保護的式(I)化合物，其中基團R5為H或Hal且基團R7為Hal或-CF3。
12.權利要求1-11任一項要求保護的式(I)化合物，其中X2和X3各自為O。
13.權利要求1-12任一項要求保護的式(I)化合物，其中R3為C1-C6-烷基，優選C1-C4-烷基。
14.權利要求1-13任一項要求保護的式(I)化合物，其中R1和R2各自為氫原子。
15.權利要求1-14任一項要求保護的式(I)化合物，其中R9及，若存在R12和R12′，各自為氫原子。
16.權利要求1-15任一項要求保護的式(I)化合物，其中R13為苯基-C1-C4-烷基或基團-(CH2CH2-O)n-CH3。
17.權利要求1-16任一項要求保護的式(I)化合物，其中R10為基團-CO-R11或-CO-OR11或基團R11。
18.權利要求1-17任一項要求保護的式(I)化合物，其中R11為苯基-C1-C4-烷基，優選芐基或苯乙基，其在苯基上任選地被一個至三個、優選一個或兩個獨立地選自-Hal，-C1-C4-烷基，-CF3，-OCF3，-OH，-O-C1-C4-烷基和-O-(CH2CH2-O)n-CH3-的取代基取代。
19.權利要求1-4任一項要求保護的式(I)化合物，其中X1為O，S或S+-O-，X2和X3各自為O，R1和R2各自為氫原子，R3為C1-C6-烷基，優選C1-C4-烷基，R4和R6各自為氫原子，R5為氫原子或Hal，R7為Hal或-CF3，R9為氫原子，R10為基團-CO-R11或-CO-OR11或基團R11，R11為苯基-C1-C4-烷基，優選芐基或苯乙基，其在苯基上任選地被一個至三個、優選一個或兩個獨立地選自-Hal，-C1-C4-烷基，-CF3，-OCF3，-OH，-O-C1-C4-烷基和-O-(CH2CH2-O)n-CH3的取代基取代，且R8為苯基-C1-C4-烷基，優選芐基或苯乙基，其在苯基上任選地被選自-O-(CH2CH2-O)n-CH3，-O-CO-(CH2CH2-O)n-CH3，和-O-PO(OR12)(OR12′)，-O-CO-OR13的取代基取代，或，然而，其中至少(i)X1為S，或(ii)R11為苯基-C1-C4-烷基，優選芐基或苯乙基，其在苯基上任選地被至少一個獨立地選自-Hal，-C1-C4-烷基，-CF3，-OCF3，-OH，-O-C1-C4-烷基和-O-(CH2CH2-O)n-CH3的取代基取代，R8也可為C1-C6-烷基，優選C1-C4-烷基或苯基-C1-C4-烷基，優選芐基或苯乙基，該基團任選地被選自-OH、-O-R13和-NR12R12′的取代基取代；R12、R12′彼此獨立地為H或C1-C4-烷基、芐基或苯乙基，優選H；R13選自C1-C4-烷基、苯基-C1-C4-烷基和苯基，或者為基團-(CH2CH2-O)n-CH3，優選為芐基或苯乙基，且n為1-6的整數，優選4。
20.權利要求19要求保護的式(I)化合物，其中X1為S或S+-O-，優選S，R3和R8各自為C1-C4-烷基，R4和R6各自為氫原子，R5和R7各自為Hal，或者R5為氫原子而R7為基團-CF3，R10為基團-CO-R11，R11為芐基或苯乙基，其在苯基上被一個或兩個獨立地選自-Hal，-OCF3和-OCH3的取代基取代。
21.權利要求19要求保護的式(I)化合物，其中X1為O，R3為C1-C4-烷基，R4和R6各自為氫原子，R5和R7各自為Hal，或者R5為氫原子而R7為基團-CF3，R10為基團-CO-R11或-CO-OR11或基團R11，R11為芐基或苯乙基，其在苯基上被一個或兩個Hal原子取代，且R8為C1-C4-烷基、芐基或苯乙基，其中苯基是任選地被-OH取代的。
22.權利要求19要求保護的式(I)化合物，其中X1為S或S+-O-，優選S，R3為C1-C4-烷基，R4和R6各自為氫原子，R5和R7各自為Hal，R10為基團-CO-OR11，R11為芐基或苯乙基，適當時其在苯基上被一個或兩個Hal原子取代，且R8為C1-C4-烷基、芐基或苯乙基，其中苯基是任選地被-OH取代的。
23.權利要求19要求保護的式(I)化合物，其中X1為O，S或S+-O-，優選O或S，R3為C1-C4-烷基，R4和R6各自為氫原子，R5和R7各自為Hal，或者R5為氫原子而R7為基團-CF3，R10為基團-CO-R11或-CO-OR11，R11為芐基或苯乙基，適當時其在苯基上被一個或兩個Hal原子取代，且R8為苯基或苯乙基，其在苯基上被-O-PO(OH)2基團取代。
24.權利要求1或19要求保護的式(1)化合物，選自4-氯芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丙基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丙基}氨基甲酸酯(1)，4-氯芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丙基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(2)，4-氯芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(3)，(R)-6，8-二氯-3-{(S)-2-[2-(2-氟苯基)乙酰基氨基]-3-甲基戊酰基氨基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基)酰胺(4)，(R)-6，8-二氯-3-{(S)-2-[2-(3-氟苯基)乙酰基氨基]-3-甲基戊酰基氨基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基)酰胺(5)，2-氯芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(6)，芐基{(S)-1-[(R)-6，8-二氯-3-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基氨甲酰基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(7)，芐基4-{(S)-3-苯甲氧羰基氨基-3-[(R)-3-(S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]丙基}苯基碳酸酯(8)，芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-(4-膦酰氧苯基)乙基]氨基甲酸酯(9)，芐基[(S)-1-[(R)-6，8-二氯-3-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基氨甲酰基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-3-(4-羥苯基)丙基]氨基甲酸酯(10)，芐基[(S)-1-[(R)-3-((S)-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-3-(4-膦酰氧苯基)丙基]氨基甲酸酯(11)，芐基[(S)-1-[(R)-6，8-二氯-3-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基氨甲酰基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-3-(4-膦酰氧苯基)丙基]氨基甲酸酯(12)，(R)-6，8-二氯-3-{(S)-2-[2-(2-氟苯基)乙酰基氨基]-3-甲基戊酰基氨基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基)酰胺(13)，(R)-6，8-二氯-3-[(S)-2-[2-(2-氟苯基)乙酰基氨基]-4-(4-羥苯基)丁酰基氨基]-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰基-丁基)酰胺(14)，單(4-{(S)-3-[(R)-6，8-二氯-3-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基氨甲酰基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-3-[2-(2-氟苯基)乙酰基氨基]-丙基}苯基磷酸酯(15)，(R)-6，8-二氯-3-{(S)-2-[3-(4-氟苯基)丙酰基氨基]-3-甲基戊酰基氨基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丙基)酰胺(16)，(S)-5-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丙基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-5-[3-(4-氟苯基)丙酰基氨基]戊基銨三氟醋酸鹽(17)，(S)-6，8-二氯-3-{(S)-2-[3-(2-羥苯基)丙酰基氨基]-3-甲基戊酰基氨基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基)酰胺(18)，芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基}-2-[4-(2-{2-[2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)苯基]乙基}氨基甲酸酯(19)，(R)-6，8-二氯-3-((S)-2-{3-[2-(2-{2-[2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)苯基]丙酰基氨基}-3-甲基戊酰基氨基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基)酰胺(20)，(R)-6，8-二氯-3-((S)-2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)-苯基]乙酰基氨基}-3-甲基戊酰基氨基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基)酰胺(21)，(R)-6，8-二氯-3-[(S)-2-[3-(2-氟苯基)丙酰基氨基]-4-(4-羥苯基)丁酰基氨基]-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基)酰胺(22)，(R)-6，8-二氯-3-{(S)-2-[3-(2-氟苯基)丙酰基氨基]-3-甲基戊酰基氨基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基)酰胺(23)，芐基{(S)-1-[(R)-6，8-二氯-3-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基氨甲酰基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-3-[4-(2-{2-[2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)苯基]丙基}氨基甲酸酯(24)，芐基{(S)-1-[(R)-8-氯-6-氟-3-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基氨甲酰基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(25)，3-甲芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(26)，2，6-二氟芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(27)，3，5-二氟芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(28)，3，5-二氯芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(29)，3-氟芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(30)，2-氟芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(31)，3-氯芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(32)，3，5-二氟芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-8-氯-6-氟-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(33)，3-氟芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-8-氯-6-氟-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(34)，2-氟芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-8-氯-6-氟-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(35)，3-氟芐基[(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-3-(4-羥苯基)丙基]氨基甲酸酯(37)，2-氟芐基[(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-3-(4-羥苯基)丙基]氨基甲酸酯(38)，2-(2-氟苯基)乙基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(40)，2-氟芐基{(S)-1-[(R)-8-氯-6-氟-3-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基氨甲酰基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(41)，3-氟芐基{(S)-1-[(R)-8-氯-6-氟-3-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基氨甲酰基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(42)，2-氟芐基[(S)-1-[(R)-6，8-二氯-3-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基氨甲酰基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-3-(4-羥苯基)丙基]氨基甲酸酯(43)，3-氟芐基[(S)-1-[(R)-6，8-二氯-3-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基氨甲酰基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-3-(4-羥苯基)丙基]氨基甲酸酯(45)，3-甲氧芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(47)，4-氟芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1 H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(48)，2-甲芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(49)，2，3-二甲氧芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(50)，2-甲氧芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(51)，(R)-6，8-二氯-3-{(S)-2-[2-(2-氟苯基)乙氨基]-3-甲基戊酰基氨基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基)酰胺(52)，2-三氟甲芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(53)，3-三氟甲芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(54)，3-三氟甲氧芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(55)，2-三氟甲氧芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-6，8-二氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(56)，4-氟芐基{(S)-1-[(R)-6，8-二氯-3-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基氨甲酰基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(57)，(R)-6，8-二氯-3-{(S)-2-[2-(4-氟苯基)乙氨基]-3-甲基戊酰基氨基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基)酰胺(58)，(R)-6，8-二氯-3-{(S)-2-[2-(2，6-二氟苯基)乙酰基氨基]-3-甲基戊酰基氨基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基)酰胺(59)，4-氟芐基{(S)-1-[(R)-8-氯-6-氟-3-((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基氨甲酰基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(60)，(R)-6，8-二氯-3-{(S)-2-[2-(3-氟苯基)乙氨基]-3-甲基戊酰基氨基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基)酰胺(61)，(R)-8-氯-3-{(S)-2-[2-(2，6-二氟苯基)乙酰基氨基]-3-甲基戊酰基氨基}-6-氟-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基)酰胺(62)，(R)-8-氯-6-氟-3-{(S)-2-[2-(4-氟苯基)乙氨基]-3-甲基戊酰基氨基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基)酰胺(63)，4-氟芐基{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基氨甲酰基)-8-氯-6-氟-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-基氨甲酰基]-2-甲基丁基}氨基甲酸酯(64)，(R)-8-氯-6-氟-3-{(S)-2-[2-(4-氟苯基)乙酰基氨基]-3-甲基戊酰基氨基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基)酰胺(65)，(R)-8-氯-3-{(S)-2-[2-(2，4-二氟苯基)乙酰基氨基]-3-甲基戊酰基氨基}-6-氟-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基)酰胺(66)，(R)-8-氯-6-氟-3-{(S)-2-[2-(4-氟苯基)乙氨基]-3-甲基戊酰基氨基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基)酰胺(67)，(R)-8-氯-6-氟-3-{(S)-2-[2-(2-氟苯基)乙酰基氨基]-3-甲基戊酰基氨基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基)酰胺(68)，(R)-8-氯-6-氟-3-{(S)-2-[2-(2-氟苯基)乙酰基氨基]-3-甲基戊酰基氨基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基)酰胺(69)，(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟苯基)乙酰基氨基]-3-甲基戊酰基氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-2-環丙基-1-硫代氨甲酰乙基)酰胺(70)，(R)-3-{(S)-2-[2-(2，6-二氟苯基)乙酰基氨基]-3-甲基戊酰基氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-2-環丙基-1-硫代氨甲酰乙基)酰胺(71)，(R)-8-氯-6-氟-3-{(S)-2-[2-(2-氟苯基)乙酰基氨基]-3-甲基戊酰基氨基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-2-環丙基-1-硫代氨甲酰乙基)酰胺(72)，(R)-3-{(S)-2-[2-(2，6-二氟苯基)乙酰基氨基]-3-甲基戊酰基氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基)酰胺(73)，(R)-3-{(S)-2-[2-(2，6-二氟苯基)乙酰基氨基]-3-甲基戊酰基氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基)酰胺(74)，(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟苯基)乙酰基氨基]-3-甲基戊酰基氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-1-氨甲酰基-2-甲基丁基)酰胺(75)，(R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟苯基)乙酰基氨基]-3-甲基戊酰基氨基}-8-三氟甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-2-甲基-1-硫代氨甲酰丁基)酰胺(76)，(R)-8-氯-3-{(S)-2-[2-(2，6-二氟苯基)乙酰基氨基]-3-甲基戊酰基氨基}-6-氟-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-2-環丙基-1-硫代氨甲酰乙基)酰胺(77)。
25.藥物組合物，其包含藥理學活性量的權利要求1-24任一項中要求保護的至少一種化合物。
26.權利要求25中要求保護的藥物組合物，其中活性成分以每kg患者體重0.001mg至100mg的單位劑量存在。
27.權利要求25或26中要求保護的藥物組合物，其中組合物還包含至少一種藥學可接受的載體。
28.權利要求25-27任一項中要求保護的藥物組合物，其中組合物還包含至少一種另外的藥理學活性物質。
29.權利要求1-24任一項中要求保護的化合物用作藥物。
30.權利要求1-24任一項要求保護的化合物用于制備藥物的用途，其中所述藥物用于治療或預防G蛋白偶聯受體介導的病癥或可通過調節該受體來治療的病癥。
31.權利要求30中要求保護的用途，其中G蛋白偶聯受體是LHRH受體。
32.權利要求30中要求保護的用途，其中G蛋白偶聯受體是神經激肽族的受體，尤其是NK1和/或NK2受體。
33.權利要求31中要求保護的用途，其中權利要求1-24任一項中要求保護的化合物起LHRH受體拮抗劑的作用。
34.權利要求32中要求保護的用途，其中權利要求1-23任一項中要求保護的化合物起NK1受體和/或NK2受體拮抗劑的作用。
35.權利要求31或33中要求保護的用途，用于治療良性或惡性腫瘤疾病，用于男性節育，用于激素治療，用于激素代替治療，用于治療和/或控制女性低生育或不生育，用于體外受精中受控的卵巢刺激，用于女性避孕，以及用于防護由于化療的副作用。
36.權利要求31或33中要求保護的用途，其中由LHRH受體介導的病癥或可通過LHRH受體的調節來治療的病癥選自良性前列腺增生(BPH)、子宮內膜異位癥、子宮纖維瘤、子宮肌瘤、子宮內膜增生、痛經、功能障礙性子宮出血(月經過多、子宮不規則出血)、性早熟、多毛癥、多囊卵巢綜合征、激素-依賴性腫瘤疾病、HIV感染或AIDS、神經病學或神經變性病癥、ARC(AIDS相關復合癥)、卡波西肉瘤、源于腦和/或神經系統和/或腦膜的腫瘤、癡呆以及阿爾茨海默病。
37.權利要求36中要求保護的用途，其中激素依賴性腫瘤疾病選自前列腺癌、乳腺癌、子宮癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌。
38.權利要求32或34中要求保護的用途，用于治療和預防惡心和嘔吐，用于治療疼痛、炎癥以及風濕病和關節炎的病理狀態。
全文摘要
本發明提供新的四氫咔唑衍生物，其具有改善的性質和可用作GPCR’s抑制劑。該結果導致可以用這類新化合物治療其嚴重程度依賴于GPCR’s的病理生化作用的病癥。本發明化合物尤其經LHRH受體的拮抗性抑制起作用。本發明還提供包含一種或多種這類化合物作為活性成分的藥物。這類藥物尤其適合用于哺乳動物、尤其人以口服劑型使用。
文檔編號A61P35/00GK1997629SQ200580022020
公開日2007年7月11日 申請日期2005年7月5日 優先權日2004年7月14日
發明者K·普里尼, M·格拉齊, E·岡瑟, E·波利莫羅普洛斯, S·巴斯納, P·斯克米德特, R·庫納, A·佐德哈爾 申請人:贊塔里斯有限公司