感染性疾病的治療的制作方法

專利名稱：感染性疾病的治療的制作方法
技術領域：
本發明涉及化學增敏化合物、特別是噻噸衍生物和吩噻嗪衍生物在與抗感染劑組合治療感染性疾病中的用途。
背景技術：
在患有感染性疾病的患者中，對化學治療的抗性是一個常見的臨床問題。在治療感染的過程中，經常發現原核或真核微生物細胞的藥物靶向對具有不同結構和功能的多種藥物是耐藥的。這種現象被稱為多重耐藥性(MDR)。從細菌到人類的有機體具有使其抵抗有毒化合物的跨膜轉運蛋白。基于它們的生物學意義，原核和真核的多藥轉運蛋白的結構和功能是非常類似的。此外，其它類型的重要的耐藥機制與流出泵可以共同起作用，由此產生高水平的耐藥性。迫切需要可以抑制(逆轉)或繞開耐藥機制并且提高常用抗感染劑的效能的藥物。
在醫院/重癥監護病房中導致感染的細菌的多重抗微生物劑耐藥性的發生率正在增加，并且發現對10種以上的不同抗生素不敏感的微生物不是不常見的。這些耐藥菌的實例包括耐甲氧西林和耐甲氧西林-萬古霉素的金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)；耐萬古霉素的腸球菌，例如糞腸球菌(Enterococcus faecalis)和屎腸球菌(Enterococcus faecium)；耐青霉素的肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)，以及耐頭孢菌素類和喹諾酮類的革蘭氏陰性桿菌(大腸桿菌類)，例如大腸桿菌(E．coli)、沙門菌(Salmonella)屬、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、假單胞桿菌(Pseudomonas)屬和腸桿菌(Enterobacter)屬。近來，已經出現了耐所有抗生素的革蘭氏陰性和革蘭氏陽性桿菌。
這些多重抗生素耐藥性出現的迅速性并不被新抗生素發展的同一速度所反映，因此，可以想象，用目前可用的抗感染劑將很快不能再治療患有嚴重感染的患者。數份國際報告已經強調了在醫學的許多領域中存在的與抗微生物劑耐藥性的出現有關的潛在問題，還概述了在治療患有由這些微生物所導致的感染的患者中存在的困難。
盡管大部分更耐藥的微生物存在于醫院中，但是多重耐藥的菌株如肺炎鏈球菌和結核分支桿菌(Mycobacterium tuberculosis)也導致了嚴重的社區獲得性感染。自1980年以來，耐藥肺炎鏈球菌的發生率已經增加了60倍，51％和8％的分離菌分別顯示出對青霉素或第三代頭孢菌素類的中度或高度耐藥性。因此，用一線抗感染劑治療肺炎球菌性肺炎正變得更加困難。來自醫院的耐藥菌可以通過出院在家中繼續治療的攜帶它們的患者而被傳入到社區中，例如多重耐藥的金黃色葡萄球菌和耐萬古霉素的腸球菌。
細菌的耐藥機制可以通過染色體或質粒來介導。對正在出現的耐藥性的研究表明，細菌的耐藥性可以從低度向高度逐步發展，除非獲得其上已經存在充分發展的耐藥性的質粒。例如，最初出現的耐青霉素的肺炎球菌對抗生素的敏感性輕微降低，但是隨時間推移發展為高度耐藥性。淋球菌對中青霉素和四環素的耐藥性以類似的方式出現。在其中需要多步來達到臨床相關水平耐藥性的耐所有抗生素的大腸桿菌中也已觀察到了此現象。
抗感染劑可以通過三種主要機制而導致失效i)抗生素的破壞或改變(例如通過產生β-內酰胺酶和使氨基糖苷類失活的酶)，ii)靶位的改變，和iii)阻止進入靶位(例如滲透性的改變或外流)。
單獨或組合的所有這三種主要耐藥機制在臨床上是重要的，它們可導致治療失敗。但是，近來，在細菌感染的化學治療中與外流有關的多重耐藥性(MDR)作為重要的復雜因素已經變得受人關注。
在大范圍細菌中常常會發現可解釋對多種抗感染劑耐藥的外流機制。術語MDR系統指能夠排出大范圍完全不同的底物的一組轉運蛋白。雖然這類系統首先于20世紀80年代后期在真核細胞中被描述，但是細菌中存在可表明對數種藥物的耐藥性的MDR外流泵已經在文獻中被報道得越來越多。MDR細胞系通常與由化療藥物外流增加和內流減少而引起的藥物蓄積減少有關。
誘導后或由于其調控元件中出現突變而引起的MDR外流泵的過度表達是對多種抗感染劑的獲得性細菌耐藥性的主要機制。主要的兩組外流系統是已知的賦予多重耐藥性(MDR)的特異性輸出體和轉運蛋白。MDR系統能夠從細菌細胞中除去不同類別的抗感染劑，有時在一些細菌對某些抗感染劑的固有耐藥性中發揮著作用。它們的基因常位于細菌的染色體上。導致MDR的機制通常是由屬于ATP-結合盒(ABC)轉運蛋白超家族的跨膜外源物轉運分子而引起的。對化合物如四環素類、氟喹諾酮類、大環內酯類、林可酰胺類、利福平、氯霉素和氨基糖苷類耐藥的MDR外流大體上已經被確認。相反，編碼特異性外流系統的基因通常與可易于在細菌間互換的變化的遺傳成分有關。革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌中對化合物如大環內酯類、林可酰胺類和/或鏈陽性菌素、四環素類以及氯霉素耐藥的特異性外流系統大體上已經被確認。
多種病毒如AIDS患者中的HIV和皰疹病毒對抗病毒劑的耐藥性是一個全球性的問題。耐藥性不限于眾所周知的病毒突變，它還可以在人的細胞水平上發展。在現有技術中已經表明，HIV-1對AZT(3′-疊氮基-3′-脫氧胸苷)的耐藥性是由對AZT-耐藥性的細胞機制引起的。細胞的AZT外流顯著增加，導致耐藥性。因此，細胞外流耐藥機制是限制用于治療病毒感染患者如HIV感染患者的抗病毒化療劑效能的一個重要因素，抑制這些細胞外流機制可逆轉耐藥性并提高抗病毒化合物的作用。
原核和真核的多藥轉運蛋白在結構和功能上是非常相似的。對于真核細胞，藥物外流泵已經被許多作者看作是基于補體酶的解毒系統。
在原核細胞中，數種耐藥機制可以與外流泵共同起作用，導致高度耐藥性和治療失敗。
抑制耐藥機制可以恢復這些機制的底物抗感染劑的活性。近來對正在發展的耐藥性現象的說明和闡述已經引起了尋找可以提高抗感染劑有效性的藥物。
可能的兩組MDR抑制劑為吩噻嗪類和噻噸類。
吩噻嗪類和噻噸類在臨床上用作精神安定劑和止吐劑。吩噻嗪和結構上相關的抗精神病藥抑制數種細胞酶并阻斷關鍵的細胞受體的功能。與抗精神病治療有關的錐體束外副作用是由多巴胺受體結合而引起的。通常，在非精神病領域如抗癌治療中使用吩噻嗪類和噻噸類的臨床試驗中，這些錐體束外副作用已經證明是劑量限度。
已經表明，吩噻嗪類和噻噸類可抑制真核的MDR外流泵和某些原核的MDR外流泵的功能。
已經表明吩噻嗪類屬于已知可改變某些細菌對一種或多種抗菌劑的耐藥性的藥物。盡管吩噻嗪類和其它藥物調節MDR的機制還不清楚，但是已經表明它們的藥理性質可以至少部分通過抑制外流泵而被介導。此外，在含有細菌種屬如大腸桿菌、小腸結腸炎耶爾森氏菌(Yersinia enterocolitica)、金黃色葡萄球菌和根瘤土壤桿菌(Agrobacterium tumefaciens)的培養物中，異丙嗪已經被認為是有效的抗質粒劑。但是，所用的濃度通常高于臨床有關濃度。
Kaatz等人(2003)強調了有效濃度高于臨床有關濃度的事實。盡管表明了所選擇的吩噻嗪類和兩種幾何立體異構體順式和反式氟哌噻噸可抑制某些類型的金黃色葡萄球菌的外流泵，但是作者仍然作出了如下結論“不幸的是，對于EtBr、吖啶黃和派洛寧Y的外流，抑制劑的IC50值高于臨床實踐中所用的IC50值”。
吩噻嗪類和噻噸類具有中度但廣泛的抗微生物活性。MIC通常高于臨床有關濃度，這是因為體外的最低有效濃度大約為約20mg/l至數百mg/l，而有關的血清水平為約0.3μg/l至0.5mg/l(0.3ng/ml至0.5μg/ml)。
噻噸類顯示出有幾何立體異構現象。先前已經表明順式和反式形式大致上具有相同的中度抗菌效能。MIC通常遠高于臨床有關濃度。Kristiansen等人于1998年在一項使用了對青霉素高度敏感的肺炎鏈球菌(MIC0.02μg/ml青霉素)的非耐藥小鼠病原體分離菌的研究中提出青霉素和反式氯哌噻噸之間具有協同作用。但是，作者沒有表明單獨使用青霉素和組合使用青霉素與反式氯哌噻噸的MIC值具有顯著差異，并且沒有進行濃度/響應/時間的相關研究，即被感染小鼠中藥物的濃度是未知的。此外，小鼠中感染細菌的響應也是未知的。
Johnstone等人在順式氟哌噻噸對反式氟哌噻噸對安慰劑的抗精神病作用的臨床試驗中表明，順式氟哌噻噸是強效的精神安定劑(特別是對于“陽性”癥狀)，而反式氟哌噻噸作為抗精神病藥沒有活性。因為反式氟哌噻噸是效力極低的多巴胺拮抗劑，并且與抗精神病治療有關的錐體束外副作用是由多巴胺受體結合而引起的，所以反式氟哌噻噸沒有這些副作用。
反式形式如反式氟哌噻噸和反式氯哌噻噸明顯沒有抗精神病活性或錐體束外副作用，這使它們對于用作抗耐藥劑特別引人關注。
美國專利6,569,853公開了數種吩噻嗪和噻噸的衍生物。
英國專利925,538公開了作為鎮定劑、安定藥、止吐藥、抗組胺藥、解痙藥和一般的中樞神經系統抑制劑而具有功效的氟哌噻噸。但是沒有提到任何抗感染或抗耐藥性活性。
英國專利863,699公開了作為鎮定劑的數種噻噸衍生物。但是沒有提到任何抗感染或抗耐藥性活性。
由以上討論，很清楚對抗感染劑如抗生素的耐藥性的增加是治療感染的一個主要障礙。因此，迫切需要可以抑制或繞開耐藥機制并且提高目前可用抗感染劑的效能的藥物。
本發明的目的是通過給需要其的受治療者施用臨床有關量的這些化學增敏化合物來提供能夠使耐藥、包括多重耐藥的細胞或微生物對抗感染劑敏感的化學增敏化合物。本發明的另一個但相關的目的是提高抗感染劑治療感染性疾病的效能，特別是當這些感染性疾病是由耐藥、包括多重耐藥的微生物所引起時。
發明概述由以上討論應當理解，迄今現有技術已經認為噻噸類和吩噻嗪類不適用于與抗感染劑組合治療感染性疾病，因為這些化學增敏化合物的必需治療量可導致嚴重的副作用。
本發明人認識到，以上結論通常是以對人工耐藥或多重耐藥的微生物或者體外所選擇的微生物進行的研究為基礎的。因此，盡管本領域有如下偏見為了與耐藥或多重耐藥的微生物作斗爭，噻噸和吩噻嗪的濃度遠高于臨床有關水平將是必需的，但是本發明人決定通過使用臨床有關量的本文所述的化學增敏化合物來研究與抗感染劑組合的這些化學增敏化合物對臨床有關的耐藥和多重耐藥分離菌的作用，從而更為詳細地研究這個問題。
出人意料的是，發現通過應用臨床有關量的本文所述的化學增敏化合物與抗感染劑的組合，可有效殺死耐藥和多重耐藥的臨床有關分離菌。與以前所認為的相反，這個出人意料的發現打開了通過本文所述的化學增敏化合物與常用的抗感染劑的組合來有效地與耐藥和多重耐藥的微生物作斗爭的可能性。
因此，第一方面本發明涉及通式(I)化合物或其代謝物或鹽在制備用于與抗感染劑組合來治療或預防感染性疾病的藥物中的用途， 其中V選自S、SO2、SO、O和NH；W為N-(CHX)n-N(R10)(R11)或W為C＝CH-(CHX)m-N(R10)(R11)；n為2至6的整數；m為1至5的整數；X各自單獨地選自氫、鹵素、羥基、氨基、硝基、任選被取代的C1-6烷基和任選被取代的C1-6烷氧基；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自單獨地選自氫、鹵素、羥基、氨基、硝基、任選被取代的C1-6烷基、任選被取代的C2-6鏈烯基、任選被取代的C2-6炔基和任選被取代的C1-6烷氧基、任選被取代的C2-6鏈烯氧基、羧基、任選被取代的C1-6烷氧基羰基、任選被取代的C1-6烷基羰基、甲酰基、任選被取代的C1-6烷基磺酰氨基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳氧基羰基、任選被取代的芳氧基、任選被取代的芳基羰基、任選被取代的芳氨基、芳基磺酰氨基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的雜芳氧基羰基、任選被取代的雜芳氧基、任選被取代的雜芳基羰基、任選被取代的雜芳氨基、雜芳基磺酰氨基、任選被取代的雜環基、任選被取代的雜環氧基羰基、任選被取代的雜環氧基、任選被取代的雜環基羰基、任選被取代的雜環基氨基、雜環基磺酰氨基、單-和二-(C1-6烷基)氨基、氨甲酰基、單-和二-(C1-6烷基)氨羰基、氨基-C1-6烷基-氨羰基、單-和二-(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基-氨羰基、C1-6烷基羰基氨基、氨基-C1-6烷基-羰基氨基、單-和二-(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基-羰基氨基、氨基-C1-6烷基-氨基、單-和二-(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基-氨基、氰基、胍基、脲基、C1-6烷酰氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6烷基磺酰氧基、氨基磺酰基、單-和二-(C1-6烷基)氨基磺酰基和任選被取代的C1-6烷硫基；并且R10和R11各自獨立地選自氫、任選被取代的C1-6烷基、任選被取代的C2-6鏈烯基、任選被取代的C2-6炔基、任選被取代的C1-6烷氧基羰基、任選被取代的C1-6烷基羰基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳氧基羰基、任選被取代的芳基羰基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的雜芳氧基羰基、任選被取代的雜芳基羰基、氨羰基、單-和二-(C1-6烷基)氨羰基；或者R10和R11與它們所連接的氮原子一起形成任選被取代的含氮雜芳基或任選被取代的雜環基。
從以下描述和所附的權利要求中可看出本發明的其它方面是顯而易見的。
附圖簡述

圖1顯示了一系列的條形，它們描繪了化學增敏化合物抗耐藥和多重耐藥的微生物的作用(數值來自下表1-4)。Y-軸表示DR比，定義為單獨的抗感染劑的MIC除以在化學增敏化合物存在下抗感染劑的MIC的比值。該比值表示由各化學增敏化合物所產生的抗感染劑效能的表觀增量。抗感染劑環丙沙星。化學增敏化合物1.丙嗪；2.1-氯丙嗪；3.氯丙嗪；4.7-羥基氯丙嗪；5.7，8-二羥基氯丙嗪；6.甲硫基丙嗪；7.三氟丙嗪；8.氧氯丙嗪；9.去甲基氯丙嗪；10.奮乃靜；11.丙氯拉嗪；12.氟奮乃靜；13.三氟拉嗪；14.2-氯-10-(2-二甲基氨乙基)吩噻嗪；15.異丙嗪；16.順式氟哌噻噸；17.反式氟哌噻噸；18.反式氯哌噻噸。
圖2A和2B顯示了一系列的條形，它們描繪了順式氟哌噻噸、反式氟哌噻噸和反式氯哌噻噸分別對環丙沙星、慶大霉素和哌拉西林的強烈的協同作用(數值來自下表5)。受試微生物為大腸桿菌331ME(圖2A)和銅綠假單胞菌(P.aeruginosa)432b(圖2B)。Y-軸表示部分抑制濃度(FIC)指數。對于小于0.5的FIC指數，定義為具有協同作用。
圖3表明在小鼠腹膜炎模型中由反式氯哌噻噸所產生的環丙沙星作用的增強。
圖4表明每只小鼠單劑量給藥0.3mg后小鼠中反式氯哌噻噸的血清水平。
發明詳述定義在本文中，術語“C1-6烷基”意欲表示具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基和正己基。
在本文中，術語“C3-6-環烷基”意欲包括僅包含碳原子的3、4、5和6元環，而術語“雜環基”意欲表示其中碳原子與1至3個雜原子一起組成所述環的3、4、5和6元環。雜原子獨立地選自氧、硫和氮。C3-6-環烷基和雜環基環可以任選含有一條或多條不飽和鍵，這些鍵以不會出現芳香π-電子系統的方式排列。
“C3-6-環烷基”的說明性實例有碳環環丙烷、環丁烷、環戊烷、環戊烯、環戊二烯、環己烷、環己烯、1，3-環己二烯和1，4-環己二烯。
“雜環基”的說明性實例有含氮雜環2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、3-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基和哌嗪基。與雜環的結合可以在雜原子的位置或通過雜環的碳原子結合。
在本文中，術語“C2-6鏈烯基”意欲表示具有2至6個碳原子并且含有一條或多條雙鍵的直鏈或支鏈烴基。C2-6鏈烯基的說明性實例包括烯丙基、同型-烯丙基、乙烯基、巴豆基、丁烯基、戊烯基和己烯基。具有多條雙鍵的C2-6鏈烯基的說明性實例包括丁二烯基、戊二烯基和己二烯基。雙鍵的位置可以在沿碳鏈的任意位置。
在本文中，術語“C2-6炔基”意欲表示含有2至6個碳原子并且含有一條或多條三鍵的直鏈或支鏈烴基。C2-6炔基的說明性實例包括乙炔、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。三鍵的位置可以在沿碳鏈的任意位置。可以有一條以上的鍵是不飽和的，以使“C2-6炔基”為二-炔或烯二-炔，這是本領域技術人員已知的。
當在本文中使用時，術語“C1-6烷氧基”意欲表示C1-6烷基-氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、新戊氧基和正己氧基。
術語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。
在本文中，術語“芳基”意欲表示碳環芳香環或環系統。此外，術語“芳基”包括其中至少兩個芳環或至少一個芳基和至少一個C3-6-環烷基或至少一個芳基和至少一個雜環基共享至少一條化學鍵的稠環系統。“芳基”環的說明性實例包括苯基、萘基、菲基、蒽基、苊基、四氫化萘基、芴基、茚基、吲哚基、香豆冉基、香豆素基、苯并二氫吡喃基、異苯并二氫吡喃基和薁基。
在本文中，術語“雜芳基”意欲表示其中芳香環中的一個或多個碳原子已經被選自氮、硫、磷和氧的一個或多個雜原子替換的芳基。此外，在本文中，術語“雜芳基”包括其中至少一個芳環和至少一個雜芳環、至少兩個雜芳基、至少一個雜芳基和至少一個雜環基或者至少一個雜芳基和至少一個C3-6-環烷基共享至少一條化學鍵的稠環系統。
雜芳基的說明性實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吩嗪酮基(phenoxazonyl)、唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、異唑基、咪唑基、異噻唑基、二唑基、呋咱基、三唑基、噻二唑基、哌啶基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基和三嗪基、異吲哚基、二氫吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡唑基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮雜萘基、蝶啶基噻吩并呋喃基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基和噻蒽基。
在本文中，術語“任選被取代”意欲表示所述基團可以被選自如下的一個或多個基團取代一次或數次如1至5次、優選1至3次、最優選1至2次C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代(其可以以互變異構的烯醇形式來表示)、羧基、氨基、羥基(當其以烯醇系統存在時，可以以互變異構的酮形式來表示)、硝基、sulphono、硫烷基、C1-6羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、甲酰基、芳基、芳氧基、芳氧基羰基、芳基羰基、雜芳基、氨基，單-和二-(C1-6烷基)氨基、氨甲酰基、單-和二-(C1-6烷基)氨羰基、氨基-C1-6烷基-氨羰基、單-和二-(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基-氨羰基、C1-6烷基羰基氨基、氰基、胍基、脲基、C1-6烷酰氧基、C1-6烷基磺酰氧基、二鹵素-C1-6烷基、三鹵素-C1-6烷基和鹵素，其中芳基和雜芳基取代基本身可以被C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基或鹵素取代1-3次。通常，以上取代基可以允許進行進一步的任選取代。
術語“感染物”意欲表示致病微生物，例如細菌、病毒、真菌和細胞內或細胞外的寄生蟲。
在本發明的一個具體的實施方案中，術語“感染物”不表示選自金黃色葡萄球菌株ATCC 2593以及由其衍生的菌株SA-1199、SA-1199B、SA-K1712、SA-K1748、SA 8325-4和SA-K2068的感染物。
在本發明的另一個實施方案中，術語“感染物”不表示惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)。
類似地，術語“感染性疾病”用于表示由感染物引起的疾病。
在本文中，術語“抗感染劑”包括能夠殺死、抑制感染物或延緩感染物生長的化合物，例如可市售得到的抗生素。
常用的治療細菌和真菌感染的抗生素的具體實例包括但不限于氨基糖苷類，例如阿米卡星、慶大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、鏈霉素和妥布霉素；cabecephems，例如氯碳頭孢；碳青霉烯類，例如厄他培喃(ertapenem)、亞胺培喃/西司他丁和倍能；頭孢菌素類，例如頭孢羥氨芐、頭孢唑林、頭孢氨芐、頭孢克洛、頭孢孟多、頭孢氨芐、頭孢西丁、頭孢丙烯、頭孢呋辛、頭孢克肟、頭孢地尼、頭孢托侖、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢泊肟、頭孢他啶、頭孢布坦、頭孢唑肟、頭孢曲松和頭孢吡肟；大環內酯類，例如阿奇毒素、克拉霉素、地紅霉素、紅霉素和醋竹桃霉素；單菌胺環；青霉素類，例如阿莫西林、氨芐西林、羧芐西林、氯唑西林、雙氯西林、萘夫西林、苯唑西林、青霉素G、青霉素V、哌拉西林和替卡西林；多肽類，例如桿菌肽、多粘菌素E和多粘菌素B；喹諾酮類，例如環丙沙星、依諾沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、諾氟沙星、氧氟沙星和曲伐沙星；磺胺類，例如磺胺米隆、磺胺醋酰、磺胺甲二唑、柳氮磺吡啶、磺胺異唑和甲氧芐啶-磺胺甲唑；四環素類，例如地美環素、多西環素、米諾環素、土霉素和四環素。
常用的治療病毒感染的抗病毒化合物的具體實例包括但不限于阿昔洛韋、金剛烷胺、西多福韋、泛昔洛韋、福米韋生、膦甲酸、更昔洛韋、干擾素α、奧塞米韋、噴昔洛韋、利巴韋林、金剛乙胺、曲氟尿苷、伐昔洛韋、纈更昔洛韋、阿糖腺苷和扎那米韋。
常用的治療嚴重真菌感染的抗真菌化合物的具體實例包括但不限于兩性霉素B、卡泊芬凈、氟康唑、氟胞嘧啶、伊曲康唑、酮康唑和伏立康唑。
在本文中，如果感染物已經經歷了減小或消除通常用于治療由感染物引起的感染的抗感染劑效能的變化，則感染物被稱為“耐藥的”。類似地，術語“耐藥性”表示疾病如感染性疾病對治療劑如抗感染劑沒有響應時的情況。耐藥性可以是固有的，這表示疾病對治療劑從來沒有響應過，或者耐藥性是獲得性的，這表示疾病對疾病以前對其響應的治療劑停止響應。
在本文中，如果感染物已經經歷了減小或消除通常用于治療由感染物引起的感染的兩種或更多種抗感染劑效能的變化，則感染物被稱為“多重耐藥的”。類似地，“多重耐藥性”是其中疾病如感染性疾病對多種藥物如多種抗感染劑耐藥的一類耐藥性。
術語“臨床有關量”意欲表示以一方面能夠減小感染性疾病的癥狀或治愈患者被治療的感染性疾病而另一方面對患者無毒并且不會導致不可接受的副作用的量來給患者施用化學增敏化合物。如以上所表明的，當以太高的濃度、即以不是“臨床有關”量施用時，已知本文所述的化學增敏化合物中有許多種(如果不是全部的話)在患者中可導致嚴重的副作用。
在本文中，當術語“天然存在的”與術語“感染物”、即與致病微生物一起使用時，表示產生感染性疾病的感染物是可以在自然界中、包括在人中發現的微生物。應當理解，感染物如經過基因操作的實驗室株或者通過其它方法已經被改變的和/或由人介入所操作的感染物不認為被術語“天然存在的”所涵蓋。
術語“血清”以其正常含義、即不含纖維蛋白原和其它凝固因子的血漿來使用。
為了與感染性疾病作斗爭或預防感染性疾病，本文所公開的化學增敏化合物應該與抗感染劑一起或組合施用。當術語“一起”和“組合”用于本文時，它們不應當被狹義地解釋為化學增敏化合物與抗感染劑應該必需同時施用和/或形成同一藥物組合物的一部分，盡管這是本發明的一個實施方案。因此，應當理解，術語“一起”和“組合”表示各化合物、即化學增敏化合物與抗感染劑的劑量(包括劑型)和施用頻率可以單獨被控制。例如，一種化合物可以在治療期間每日口服施用三次，而另一種化合物可以在治療期間每日靜脈內施用一次。同樣，一種化合物可以在治療期間每天施用，而另一種化合物可以在治療期間僅施用一次或施用幾天。如以上所解釋的，化學增敏化合物與抗感染化合物可以同時施用并且它們可以被包含在同一藥物組合物中。因此，術語“一起”和“組合”表示化學增敏化合物在治療期間給患者至少施用一次，而抗感染劑在治療期間也給患者至少施用一次。
在本文中，術語(化學增敏化合物的)“穩態血清濃度”定義為使用各劑量而重復出現的并且表示在給定的時間間隔內所施用的化學增敏化合物的量與正被消除的量之間的平衡狀態的那些值。
在本文中，術語“治療”指給受治療者施用藥物并且包括i)預防感染性疾病(即使感染性疾病的臨床癥狀不出現)、ii)抑制感染性疾病(即阻止感染性疾病的臨床癥狀的發展)和iii)減輕疾病(即使感染性疾病的臨床癥狀回退)及其組合。
術語“預防”或“預防性治療”指治療還未感染、但是可以是易感染的或處于受感染危險的受治療者。
如本文所用的術語“受治療者”表示活的脊椎動物，例如哺乳動物如人。
“可藥用”表示適用于哺乳動物、特別適用于人。
當術語“化學增敏化合物”用于本文時，其意欲表示逆轉微生物或細胞對給定抗感染劑的耐藥性的藥物。因此，如本文所用的“化學增敏化合物”可使耐藥或多重耐藥的微生物或細胞對抗感染劑的作用敏感。
化學增敏化合物關于以上的通式(I)，取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自單獨地選自氫、鹵素、羥基、氨基、硝基、任選被取代的C1-6烷基、任選被取代的C2-6鏈烯基、任選被取代的C2-6炔基和任選被取代的C1-6烷氧基、任選被取代的C2-6鏈烯氧基、羧基、任選被取代的C1-6烷氧基羰基、任選被取代的C1-6烷基羰基、甲酰基、任選被取代的C1-6烷基磺酰氨基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳氧基羰基、任選被取代的芳氧基、任選被取代的芳基羰基、任選被取代的芳氨基、芳基磺酰氨基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的雜芳氧基羰基、任選被取代的雜芳氧基、任選被取代的雜芳基羰基、任選被取代的雜芳氨基、雜芳基磺酰氨基、任選被取代的雜環基、任選被取代的雜環氧基羰基、任選被取代的雜環氧基、任選被取代的雜環基羰基、任選被取代的雜環基氨基、雜環基磺酰氨基、單-和二-(C1-6烷基)氨基、氨甲酰基、單-和二-(C1-6烷基)氨羰基、氨基-C1-6烷基-氨羰基、單-和二-(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基-氨羰基、C1-6烷基羰基氨基、氨基-C1-6烷基-羰基氨基、單-和二-(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基-羰基氨基、氨基-C1-6烷基-氨基、單-和二-(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基-氨基、氰基、胍基、脲基、C1-6烷酰氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6烷基磺酰氧基、氨基磺酰基、單-和二-(C1-6烷基)氨基磺酰基和任選被取代的C1-6烷硫基。
在本發明的一個優選的實施方案中，R2取代基為吸電子基團，例如鹵素、硝基或鹵素-取代的C1-6烷基。更優選地，R2選自F、Cl、Br、I、CH2Y、CHY2和CY3(其中Y表示鹵素原子)，例如CH2Cl、CH2F、CHCl2、CHF2、CCl3或CF3，特別是CCl3或CF3。最優選地，R2為Cl或CF3。
取代基R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9優選各自單獨地選自氫、任選被取代的C1-6烷基和任選被取代的C1-6烷氧基。更優選地，所有的R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9均為氫。
因此，在本發明的一個非常優選的實施方案中，R2為Cl或CF3并且R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自為氫。
如以上所提到的，V選自S、SO2、SO、O和NH，例如S或SO。在本發明的一個非常優選的實施方案中，V為S。
應當理解，當W為N-(CHX)n-N(R10)(R11)且V為S時，通式(I)的化學增敏化合物變為通式(II)的吩噻嗪， 其中，n為2至6的整數，例如2、3、4、5或6，并且X各自單獨地選自氫、鹵素、羥基、氨基、硝基、任選被取代的C1-6烷基和任選被取代的C1-6烷氧基。R10和R11各自獨立地選自氫、任選被取代的C1-6烷基、任選被取代的C2-6鏈烯基、任選被取代的C2-6炔基、任選被取代的C1-6烷氧基羰基、任選被取代的C1-6烷基羰基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳氧基羰基、任選被取代的芳基羰基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的雜芳氧基羰基、任選被取代的雜芳基羰基、氨羰基、單-和二-(C1-6烷基)氨羰基；或者R10和R11與它們所連接的氮原子一起形成任選被取代的含氮雜芳基或任選被取代的雜環基。
在本發明的一個優選的實施方案中，n為2或3且X為氫或CH3。因此，在本發明的一個優選的實施方案中，W為N-(CH2)3-N(R10)(R11)或N-CH2-CH(CH3)-N(R10)(R11)。特別優選其中W為N-(CH2)3-N(R10)(R11)的結構。
在本發明的一個目標實施方案中，R10和R11各自單獨地選自氫和任選被取代的C1-6烷基。根據該實施方案，優選R10和R11均為任選被取代的C1-6烷基。最優選R10和R11均為CH3。
在本發明的另一個目標實施方案中，R10和R11與它們所連接的氮原子一起形成任選被取代的雜環基，例如任選被取代的2-吡咯啉基、任選被取代的3-吡咯啉基、任選被取代的吡咯烷基、任選被取代的2-咪唑啉基、任選被取代的咪唑烷基、任選被取代的2-吡唑啉基、任選被取代的3-吡唑啉基、任選被取代的吡唑烷基、任選被取代的哌啶基、任選被取代的嗎啉基、任選被取代的硫代嗎啉基或任選被取代的哌嗪基。根據該實施方案，優選R10和R11與它們所連接的氮原子一起形成任選被取代的哌啶基或任選被取代的哌嗪基，特別是任選被取代的哌嗪基。哌嗪基環可以是未取代的，但是其優選被任選被取代的C1-6烷基取代，特別是在對位被取代，即任選被取代的C1-6烷基與哌嗪基環的第二個氮原子共價連接。在本發明的一個非常優選的實施方案中，任選被取代的C1-6烷基選自-CH3、-CH2OH、-CH2-CH3和-CH2-CH2OH，例如-CH3或-CH2-CH2OH，特別是-CH2-CH2OH。
以上所提到的吩噻嗪類的具體實例包括丙嗪、1-氯丙嗪、氯丙嗪、7-羥基氯丙嗪、7，8-二羥基氯丙嗪、甲硫基丙嗪、三氟丙嗪、去甲基氯丙嗪、奮乃靜、丙氯拉嗪和2-氯-10-(2-二甲基氨乙基)吩噻嗪。
還應當理解，當W為C＝CH-(CHX)m-N(R10)(R11)且V為S時，通式(I)的化學增敏化合物變為通式(III)的噻噸，
通式(III)的噻噸產生順式和反式異構現象。在本文中，通式(IIIa)化合物被稱為順式構型，而通式(IIIb)化合物被稱為反式構型
其中，m為1至5的整數，例如1、2、3、4或5，并且X各自單獨地選自氫、鹵素、羥基、氨基、硝基、任選被取代的C1-6烷基和任選被取代的C1-6烷氧基。R10和R11各自獨立地選自氫、任選被取代的C1-6烷基、任選被取代的C2-6鏈烯基、任選被取代的C2-6炔基、任選被取代的C1-6烷氧基羰基、任選被取代的C1-6烷基羰基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳氧基羰基、任選被取代的芳基羰基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的雜芳氧基羰基、任選被取代的雜芳基羰基、氨羰基、單-和二-(C1-6烷基)氨羰基；或者R10和R11與它們所連接的氮原子一起形成任選被取代的含氮雜芳基或任選被取代的雜環基。
通常優選通式(III)化合物具有反式構型、即通式(IIIb)所示的結構。
在一個優選的實施方案中，X為氫且m為2或3、特別是3。因此，在本發明的一個優選的實施方案中，W具有結構C＝CH-(CH2)2-N(R10)(R11)。
在本發明的一個目標實施方案中，R10和R11各自單獨地選自氫和任選被取代的C1-6烷基。根據該實施方案，優選R10和R11均為任選被取代的C1-6烷基。最優選R10和R11均為CH3。
在本發明的另一個目標實施方案中，R10和R11與它們所連接的氮原子一起形成任選被取代的雜環基，例如任選被取代的2-吡咯啉基、任選被取代的3-吡咯啉基、任選被取代的吡咯烷基、任選被取代的2-咪唑啉基、任選被取代的咪唑烷基、任選被取代的2-吡唑啉基、任選被取代的3-吡唑啉基、任選被取代的吡唑烷基、任選被取代的哌啶基、任選被取代的嗎啉基、任選被取代的硫代嗎啉基或任選被取代的哌嗪基。根據該實施方案，優選R10和R11與它們所連接的氮原子一起形成任選被取代的哌啶基或任選被取代的哌嗪基，特別是任選被取代的哌嗪基。哌嗪基環可以是未取代的，但是其優選被任選被取代的C1-6烷基取代，特別是在對位被取代，即任選被取代的C1-6烷基與哌嗪基環的第二個氮原子共價連接。在本發明的一個非常優選的實施方案中，任選被取代的C1-6烷基選自-CH3、-CH2OH、-CH2-CH3和-CH2-CH2OH，例如-CH3或-CH2-CH2OH，特別是-CH2-CH2OH。
以上所提到的吩噻嗪類的具體實例包括反式氟哌噻噸、順式氟哌噻噸、反式氯哌噻噸和順式氯哌噻噸。用于本發明的特別優選的化學增敏化合物為反式氟哌噻噸和反式氯哌噻噸。最優選為反式氯哌噻噸。
從本文所示的通式和與其有關的定義可以明顯看出，本文所述的某些化學增敏化合物是手性的。此外，某些不飽和或環狀片段或者多個產生立體原子的存在為一些化學增敏化合物提供了非對映異構形式的存在。本發明意欲包括所有立體異構體、包括旋光異構體及其混合物，以及純的、部分富含的或(酌情時)外消旋形式。具體而言，本文所述的多種化學增敏化合物可以是E-或Z-立體異構體或者這些異構體的混合物形式。
此外，還應當理解，本文所述的化學增敏化合物包括其可能的鹽，其可藥用鹽對于治療應用當然是特別適當的。鹽包括酸加成鹽和堿鹽。酸加成鹽的實例有鹽酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽等。堿鹽的實例有其中(剩余的)抗衡離子選自堿金屬如鈉和鉀、堿土金屬如鈣鹽、鉀鹽以及銨離子(+N(R′)4，其中R′獨立地指任選被取代的C1-6烷基、任選被取代的C2-6鏈烯基、任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基)的鹽。可藥用鹽例如是Remington′s-The Science and Practice of Pharmacy(第20版，Alfonso R.Gennaro(編者)，Lippincott、Williams&Wilkins；ISBN0683306472，2000)和制藥技術全書(Encyclopedia of Pharmaceutical Technology)中所述的那些。
化學增敏化合物逆轉耐藥性或多重耐藥性的作用可以按照本文所述的方法來測定，與選定的抗感染劑組合的化學增敏化合物對抗選定的微生物的效能可以以MIC值、DR比和/或FIC指數來表示。
最低抑菌濃度(MIC)定義為根據NCCLS指南沒有顯示出可見的生長的最低抑菌濃度。
耐藥性(DR)比定義為單獨的抗感染劑的MIC值除以在化學增敏化合物存在下抗感染劑的MIC的比值。該比值表示由化學增敏化合物所引起的抗感染劑表觀效能的增量，其可以表示為DR比＝(MIC抗感染劑)/(MIC抗感染劑+化學增敏化合物)單獨的以及與化學增敏化合物組合的各抗感染劑的部分抑制濃度(FIC)指數可以根據下式來計算FIC＝FIC化學增敏化合物+FIC抗感染劑其中FIC化學增敏化合物＝(MIC化學增敏化合物+抗感染劑)/(MIC化學增敏化合物)FIC抗感染劑＝(MIC抗感染劑+化學增敏化合物)/(MIC抗感染劑)本文所述的化學增敏化合物的協同作用、即它們逆轉微生物的耐藥性或多重耐藥性的能力可以通過本領域的技術人員可得到的任何方法、包括本文實施例中所述的體外測定法來評價。在本發明的一個優選的實施方案中，當按照本文實施例中所述的方法測定時，化學增敏化合物、抗感染劑和感染物(以及由此產生的待治療的感染性疾病)所顯示的FIC指數最多為0.5。更優選FIC指數最多為0.4，例如最多為0.3、例如最多為0.2。甚至更優選FIC指數最多為0.1，例如最多為0.075、最多為0.05或甚至最多為0.025。
如前所述，本文所述的化學增敏化合物一般具有高MIC值。對于是有效抑制劑的化學增敏化合物而言，這表示比值(MIC化學增敏化合物+抗感染劑)/(MIC化學增敏化合物)接近于0，這從而表示FIC化學增敏化合物≈0。這還表示FIC≈FIC抗感染劑＝(MIC抗感染劑+化學增敏化合物)/(MIC抗感染劑)≈1/DR。
因此，在本發明的另一個優選的實施方案中，當按照本文實施例中所述的方法測定時，化學增敏化合物、抗感染劑和感染物(以及由此產生的待治療的感染性疾病)所顯示的DR比至少為2。更優選DR比至少為5，例如至少為10、例如至少為20。甚至更優選MIC值至少為30，例如至少為50、至少為75或甚至至少為100。
治療、藥物組合物和劑量如以上所解釋的，本文所述的化學增敏化合物與抗感染劑組合可用于治療感染性疾病。因此，本文所述的化學增敏化合物可用于制備與抗感染劑組合來治療感染性疾病的藥物。
此外，本文所述的化學增敏化合物與抗感染劑組合還可用于預防性治療感染性疾病。在人處于受感染高風險的情況、例如免疫抑制患者或經過手術的患者中，這是特別有意義的。因此，本文所述的化學增敏化合物還可用于制備與抗感染劑組合來預防性治療感染性疾病的藥物。
此外，本文所述的化學增敏化合物與抗感染劑組合還可用于制備治療或預防感染性疾病的藥物。
另一方面，本發明涉及用作與抗感染劑組合的藥物的本文所述的化學增敏化合物或涉及用作藥物的與抗感染劑組合的本文所述的化學增敏化合物。
另一有關的方面，本文所述的化學增敏化合物可用于降低感染物的耐藥性、特別是多重耐藥性。因此，本文所述的化學增敏化合物可用于制備降低感染物對抗感染劑的耐藥性的藥物。
另一有關的方面，本文所述的化學增敏化合物可用于使敏感的、耐藥或多重耐藥的細胞、優選耐藥和多重耐藥的細胞、更優選多重耐藥的細胞對抗感染劑敏感。因此，本文所述的化學增敏化合物可用于制備使敏感的、耐藥或多重耐藥的細胞、優選耐藥和多重耐藥的細胞、更優選多重耐藥的細胞對抗感染劑敏感的藥物。
本發明的另一方面涉及治療或預防受治療者的感染性疾病的方法，所述方法包括給所述受治療者施用與抗感染劑組合的如本文所述的化學增敏化合物。
本發明的另一方面涉及降低感染物的耐藥性、特別是多重耐藥性的方法。
本發明的另一方面涉及使敏感的、耐藥或多重耐藥的微生物或細胞、優選耐藥和多重耐藥的微生物或細胞、更優選多重耐藥的微生物或細胞對抗感染劑敏感的方法。
本發明的另一方面涉及阻止感染物的耐藥性或多重耐藥性發展的方法，所述方法包括給受治療者施用如本文所述的化學增敏化合物。
本發明的另一方面還涉及藥盒，該藥盒包含含有如本文所述的化學增敏化合物的第一個劑量單位和含有抗微生物劑的另一個劑量單位。
治療由本文的公開內容應當理解，待治療的感染性疾病是通常用抗感染劑治療的疾病。感染性疾病通常是由感染物如細菌、病毒、真菌或者細胞內或細胞外的寄生蟲所引起的。感染物一般是天然存在的，即是天然存在的細菌、天然存在的病毒、天然存在的真菌或者天然存在的細胞內或細胞外的寄生蟲。
更具體地，感染物可以是革蘭氏陰性或革蘭氏陽性細菌。
革蘭氏陰性細菌的具體實例包括選自埃希氏桿菌屬(Escherichia)、變形菌屬(Proteus)、沙門氏菌屬(Salmonella)、克雷伯桿菌屬(Klebsiella)、普羅威登斯菌屬(Providencia)、腸桿菌屬(Enterobacter)、伯克霍爾德菌屬(Burkholderia)、假單胞桿菌屬(Pseudomonas)、不動桿菌屬(Acinetobacter)、氣單胞菌屬(Aeromonas)、嗜血桿菌屬(Haemophilus)、耶爾森氏菌屬(Yersinia)、奈瑟氏球菌屬(Neisseria)、歐文氏菌屬(Erwinia)、紅假單胞菌屬(Rhodopseudomonas)和伯克霍爾德菌屬(Burkholderia)的細菌。
革蘭氏陽性細菌的具體實例包括選自乳桿菌屬(Lactobacillus)、固氮根瘤菌屬(Azorhizobium)、鏈球菌屬(Streptococcus)、片球菌屬(Pediococcus)、發光桿菌屬(Photobacterium)、芽孢桿菌屬(Bacillus)、腸球菌屬(Enterococcus)、葡萄球菌屬(Staphylococcus)、梭菌屬(Clostridium)、丁酸弧菌屬(Butyrivibrio)、鞘氨醇單胞菌屬(Sphingomonas)、紅球菌屬(Rhodococcus)和鏈霉菌屬(Streptomyces)的細菌。
在其它實施方案中，感染物例如為選自甲烷桿菌屬(Methanobacierium)、硫化葉菌屬(Sulfolobus)、古丸菌屬(Archaeoglobu)、紅細菌屬(Rhodobacter)和中華根瘤菌屬(Sinorhizobium)的菌屬。
在其它實施方案中，感染物例如為來自毛霉屬(Mucor)或念珠菌屬(Candida)如總狀毛霉(Mucor racemosus)或白色念珠菌(Candidaalbicans)、來自隱球菌屬(Crytococcus)如新型隱球菌(Cr.Neoformans)或來自曲霉屬(Aspergillus)如煙曲霉(A.fumingatus)的真菌。
在另外的實施方案中，感染物為病毒，例如微小核糖核酸病毒科、呼腸孤病毒科、正粘病毒科、副粘病毒科、腺病毒科、冠狀病毒科、人免疫缺陷病毒、肝炎病毒、皰疹病毒科、腫瘤病毒、巨細胞病毒、乳多空病毒科或朊病毒。
在其它實施方案中，感染物為原生動物，例如瘧疾或隱孢子蟲屬寄生蟲。
在本發明的一個具體的實施方案中，感染物不是選自ATCC 2593的金黃色葡萄球菌株和由其衍生的菌株SA-1199、SA-1199B、SA-K1712、SA-K1748、SA 8325-4和SA-K2068。
在本發明的另一個實施方案中，感染物不是惡性瘧原蟲。
本文所述的化學增敏化合物的毒性和治療效果可以在細胞培養物或實驗動物中通過標準藥學方法、例如通過測定LD50(50％群體的致死劑量)和ED50(50％群體的治療有效劑量)來測定。毒性和治療效果間的劑量比為治療指數，它可以以LD50和ED50之間的比值(LD50/ED50)來表示。優選顯示出較大治療指數的化學增敏化合物。從這些細胞培養試驗或動物研究中得到的數據可用于制定用于人受治療者的劑量范圍。這些化學增敏化合物的劑量優選處于包括ED50而毒性很小或沒有毒性的循環濃度的范圍之內。劑量可以在此范圍內變化，這取決于所采用的劑型和所用的施用途徑。
藥物組合物本文所述的化學增敏化合物在用作藥物之前一般被配制成藥物組合物。
因此，本發明的另一方面涉及包含如本文所述的化學增敏化合物和至少一種可藥用的載體或賦形劑的藥物組合物。
藥物組合物可以含有一種或兩種或更多種如本文所述的化學增敏化合物。在本發明的一個目標實施方案中，除化學增敏化合物外，藥物組合物還包含一種或多種抗感染劑。
本文所述的化學增敏化合物的施用途徑可以是使血中或組織中的濃度與臨床有關濃度相當的任何適宜途徑。因此，例如以下施用途徑是可應用的，雖然本發明不限于此口服途徑、胃腸道外途徑、皮膚途徑、經皮途徑、經鼻途徑、局部途徑、直腸途徑、陰道途徑和眼部途徑。本領域技術人員應當清楚，施用途徑取決于所述的具體化學增敏化合物，具體而言，施用途徑的選擇取決于化學增敏化合物的理化性質以及患者的年齡與重量和具體的疾病或病癥及其嚴重性。但是，通常優選口服和胃腸道外途徑。
藥物組合物中可含有任何適宜量的本文所述的化學增敏化合物，通常含有的量為組合物總重量的約0.1-95％重量。組合物可以以適用于口服、胃腸道外、直腸、皮膚、經皮、經鼻、局部、陰道和/或眼部施用途徑的劑型、例如單位劑型而存在。因此，組合物可以是例如片劑、膠囊劑、丸劑、粉末、顆粒劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、包括水凝膠在內的凝膠劑、糊劑、軟膏劑、乳膏劑、硬膏劑、灌藥劑、傳遞裝置、栓劑、灌腸劑、注射劑、植入劑、噴霧劑、氣溶膠劑的形式以及其它適宜的形式。
藥物組合物可以按照常規的藥物實踐來配制，例如參見由Swarbrick，J.&J.C.Boylan編寫的“Remington′s Pharmaceutical Sciences”和“制藥技術全書”(Marcel Dekker公司，紐約，1988)。一般地，本文所述的化學增敏化合物與(至少)可藥用的載體或賦形劑一起配制。可藥用的載體或賦形劑是本領域技術人員已知的那些。
口服制劑口服使用的藥物組合物包括含有如本文所述的化學增敏化合物以及無毒的可藥用賦形劑的片劑，任選組合有至少一種抗感染劑。這些賦形劑例如可以是惰性稀釋劑或填充劑，例如蔗糖、山梨醇、糖、甘露醇、微晶纖維素、包括馬鈴薯淀粉在內的淀粉、碳酸鈣、氯化鈉、乳糖、磷酸鈣、硫酸鈣或磷酸鈉；制粒劑和崩解劑，例如包括微晶纖維素在內的纖維素衍生物、包括馬鈴薯淀粉在內的淀粉、交聯羧甲基纖維素鈉、海藻酸鹽或海藻酸；粘合劑，例如蔗糖、葡萄糖、山梨醇、阿拉伯膠、海藻酸、海藻酸鈉、明膠、淀粉、預膠化淀粉、微晶纖維素、硅酸鎂鋁、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇；以及潤滑劑，包括助流劑和抗粘劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸、硅酸鹽、氫化植物油或滑石粉。
其它可藥用賦形劑可以是著色劑、矯味劑、增塑劑、濕潤劑、緩沖劑等。
片劑可以是未包衣的，或者它們可以通過已知技術進行包衣任選以延緩在胃腸道內的崩解和吸收并由此在較長時間內提供持久作用。例如為了獲得控釋制劑，可以調節包衣以便以預定模式釋放化學增敏化合物(見下)，或者可以調節包衣以便直到通過胃后才釋放活性藥物(腸溶包衣)。包衣可以是糖包衣、薄膜包衣(例如基于羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、甲基羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、丙烯酸酯共聚物(EudragitE)、聚乙二醇和/或聚乙烯吡咯烷酮)或腸溶包衣(例如基于甲基丙烯酸共聚物(EudragitL和S)、醋酞纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、蟲膠和/或乙基纖維素)。
此外，還可以采用時間延遲材料，例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
此外，如上提到的固體片劑組合物還可以提供有適應于在釋放化學增敏化合物之前保護組合物免受不利的化學變化如化學降解的包衣。
包衣可以以與James A.Seitz在“制藥技術全書”(第1卷，第337-349頁，Swarbrick，J.&J.C.Boylan編寫，Marcel Dekker公司，紐約，1988)中的“水性薄膜包衣”所述相類似的方法應用于固體劑型。
口服使用的制劑還可以作為咀嚼片劑或硬明膠膠囊劑(其中活性成分與惰性固體稀釋劑如馬鈴薯淀粉、乳糖、微晶纖維素、碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合)或軟明膠膠囊劑(其中活性成分與水或油基質如花生油、液體石蠟或橄欖油混合)而存在。
粉末和顆粒劑可使用以上在片劑和膠囊劑中所提到的成分以常規方法使用例如混合機、流化床設備或噴霧干燥設備來制備。
口服使用的控釋組合物例如可以被制成通過控制活性藥物的溶出和/或擴散來釋放活性藥物。
溶出或擴散控釋可以通過對化學增敏化合物的片劑、膠囊劑、小丸劑或顆粒劑進行適當包衣或者通過將所述的化學增敏化合物加入到例如適宜的基質中而獲得。
控釋包衣可以包含上文提到的一種或多種包衣物質和/或例如蟲膠、蜂蠟、glycowax、蓖麻蠟、巴西棕櫚蠟、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕櫚酰硬脂酰甘油酯、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、外消旋聚乳酸、醋酸丁酸纖維素、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、乙烯吡咯烷酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、2-羥基甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯水凝膠、1，3-亞丁基二醇、甲基丙烯酸乙二醇酯和/或聚乙二醇。
在化學增敏化合物的控釋基質制劑中，基質材料可以包含例如水合甲基纖維素、巴西棕櫚蠟和硬脂醇、卡波普934、聚硅氧烷、三硬脂酸甘油酯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚乙烯和/或鹵代碳氟化合物。
本文所述的化學增敏化合物的控釋組合物還可以是漂浮片劑或膠囊劑的形式，即經口服施用后可在胃內容物的上部漂浮一段時間的片劑或膠囊劑。所述化學增敏化合物的漂浮片劑可以通過將化學增敏化合物、賦形劑和20-75％w/w的親水膠體如羥乙基纖維素、羥丙纖維素和羥丙基甲基纖維素的混合物制粒來制備。然后，所得顆粒可被壓制成片劑。與胃液接觸后，片劑可在其表面周圍形成基本上不透水的凝膠屏障。此凝膠屏障參與維持密度小于1，由此使片劑在胃液中保持漂浮。
口服使用的流體/液體組合物適用于通過加入水來制備水混懸劑的粉末、可分散的粉末或顆粒劑也是方便的劑型。作為混懸劑、乳劑或分散液的制劑可提供與分散劑或潤濕劑、懸浮劑和/或一種或多種防腐劑混合的活性物質。這些制劑還可適用于將其中的活性物質用于例如粘膜如胃腸、口腔、鼻、直腸或陰道粘膜，或者適用于施用到完整或受損的皮膚或傷口。
適宜的分散劑或潤濕劑例如是天然存在的磷脂，例如卵磷脂或大豆卵磷脂；環氧乙烷與例如脂肪酸、長鏈脂肪醇或由脂肪酸與己糖醇或己糖醇酐衍生的部分酯的縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯等。
適宜的懸浮劑例如是天然存在的樹膠，例如阿拉伯膠、黃原膠或西黃蓍膠；纖維素，例如羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素(例如AvicelRC 591)、甲基纖維素；海藻酸鹽，例如海藻酸鈉等。
本發明制劑中使用的防腐劑的適宜實例有尼泊金類，例如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯和苯扎氯銨。
直腸和/或陰道制劑對于應用于直腸或陰道粘膜，適用于本發明的制劑包括栓劑(乳劑或混懸劑型)、灌腸劑和直腸明膠膠囊劑(溶液劑或混懸劑)。適宜的可藥用栓劑基質包括可可脂、酯化脂肪酸、甘油明膠以及多種水溶性或可分散的基質如聚乙二醇和聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯。
可以加入多種添加劑如促進劑或表面活性劑。
鼻用制劑對于應用于鼻粘膜，用于吸入的鼻噴霧劑和氣溶膠劑是施用于本發明的組合物。在一般的鼻用制劑中，活性物質以任選分散在適宜溶媒中的顆粒制劑的形式存在。組合物中存在的可藥用的溶媒和賦形劑以及任選的其它可藥用材料如稀釋劑、促進劑、矯味劑、防腐劑等均按照常規藥學實踐、以藥物配制領域的技術人員所理解的方法來選擇。
經鼻施用可用于需要立即作用的情況。此外，施用本發明的鼻用制劑后，活性物質可被吸附在鼻粘膜上。吸附到粘膜上認為可產生比采用例如含有滲透促進劑或拋射劑的液體溶媒小的刺激作用。
局部制劑對于應用于皮膚，本發明的制劑可含有常規、無毒的可藥用的載體和賦形劑，包括微球和脂質體。制劑包括乳膏劑、軟膏劑、洗劑、搽劑、凝膠劑、水凝膠劑、溶液劑、混懸劑、棒劑、噴霧劑、糊劑、硬膏劑和其它種類的經皮藥物傳遞系統。可藥用賦形劑可包括乳化劑、抗氧化劑、緩沖劑、防腐劑、濕潤劑、滲透促進劑、螯合劑、膠凝劑、軟膏基質、芳香劑和皮膚保護劑。
乳化劑的實例有天然存在的樹膠如阿拉伯膠或西黃蓍膠、天然存在的磷脂如大豆卵磷脂和脫水山梨醇單油酸酯衍生物。
抗氧化劑的實例有丁羥茴醚(BHA)、維生素C及其衍生物、維生素E及其衍生物、丁羥茴醚和半胱氨酸。
防腐劑的實例有尼泊金類(例如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯)和苯扎氯銨。
濕潤劑的實例有甘油、丙二醇、山梨醇和尿素.
滲透促進劑的實例有丙二醇、DMSO、三乙醇胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、2-吡咯烷酮及其衍生物、四氫呋喃甲醇和月桂氮酮。
螯合劑的實例有EDTA-Na、枸櫞酸和磷酸。
其它賦形劑的實例有食用油如杏仁油、蓖麻油、可可脂、椰子油、玉米油、棉子油、亞麻子油、橄欖油、棕櫚油、花生油、罌栗子油、菜籽油、芝麻油、大豆油、葵花油和茶油；聚合物的實例例如有羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、殼聚糖、果膠、黃原膠、角叉菜膠、槐豆膠、阿拉伯膠、明膠和海藻酸鹽。軟膏基質的實例有蜂蠟、石蠟、棕櫚酸十六醇酯、植物油、脂肪酸的脫水山梨醇酯(Span)、聚乙二醇以及脂肪酸的脫水山梨醇酯與環氧乙烷之間的縮合產物如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯(Tween)。
上文提到的局部施用制劑還可應用于傷口，或者它們可適用于直接應用或插入到身體有關的開口如直腸口、尿道口、陰道口或口腔中。制劑可以簡單地直接應用到待治療的部分如粘膜上。
胃腸道外制劑藥物組合物還可以以含有常規、無毒的可藥用的載體和佐劑的劑型、制劑或者例如適宜的傳遞裝置或植入物通過注射、輸注或植入(靜脈內、肌內、關節內、皮下等)經胃腸道外施用。
這些組合物的配制和制備是藥物制劑領域技術人員眾所周知的。具體制劑可以在名為“Remington′s Pharmaceutical Sciences”的教科書中找到。
胃腸道外使用的組合物可以以單位劑型、例如以安瓿劑或含有數個劑量且其中可加入適宜防腐劑的小瓶劑而存在(見下)。組合物可以是溶液劑、混懸劑、乳劑、輸注裝置或植入傳遞裝置的形式，或者其可以作為在臨用前用水或其它適宜溶媒重新進行配制的干粉而存在。除本文所述的化學增敏化合物外，組合物還可包含適宜的胃腸道外可接受的載體和/或賦形劑，或者活性藥物可以被加入到微球、微囊、納米粒、脂質體等中以控制釋放。此外，組合物還可方便地包含懸浮劑、增溶劑、穩定劑、pH-調節劑和/或分散劑。
在本發明的另一個目標實施方案中，藥物組合物為由在WO 03/004001和WO 2004/062643中所述的顆粒材料制備的固體劑型如片劑。
如上文所表明的，藥物組合物可含有無菌注射形式的化學增敏化合物。為了制備這種組合物，可將化學增敏化合物溶解或混懸于胃腸道外可接受的液體溶媒中。可采用的可接受的溶媒和溶劑包括水、通過加入適宜量的鹽酸、氫氧化鈉或適宜的緩沖劑而被調整到適宜pH的水、1，3-丁二醇、Ringer氏溶液和等張氯化鈉溶液。含水制劑還可含有一種或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯、乙酯或正丙酯。對于化學增敏化合物僅略溶或微溶于水的情況，可加入溶解促進劑或增溶劑，或者除水外溶劑還可包含10-60％w/w的丙二醇等。
劑量如前文所詳細討論的，本發明的一個重要方面是如下發現當以臨床有關量、即足夠小以避免通常與本文所述的化學增敏化合物有關的嚴重副作用的量來施用時，本文所述的化學增敏化合物能夠逆轉耐藥性或多重耐藥性。
應當理解，待施用的劑量可取決于施用形式(見下)。不依賴于施用形式，化學增敏化合物應以臨床有關量、即以一方面產生有關的治療作用而另一方面不會導致嚴重副作用的量來施用。
優選如本文所述的化學增敏化合物以產生低于8.0mg/l的穩態血清濃度的臨床有關量來施用。更優選化學增敏化合物以產生低于7.0mg/l、例如低于6.0mg/l、例如低于5.0mg/l的穩態血清濃度的臨床有關量來施用。甚至更優選化學增敏化合物以產生低于4.0mg/l、例如低于3.0mg/l、例如低于2.0mg/l的穩態血清濃度的臨床有關量來施用。最優選化學增敏化合物以產生低于1.5mg/l、例如約1.0mg/l或約0.5mg/l的穩態血清濃度的臨床有關量來施用。
換言之，化學增敏化合物優選以產生0.01μg/l至低于8.0mg/l、例如0.02μg/l至7.0mg/l、例如0.04μg/l至6.0mg/l的穩態血清濃度的臨床有關量來施用。更優選化學增敏化合物的穩態血清濃度為0.06μg/l至5.0mg/l、例如為0.08μg/l至4.0mg/l、例如0.1μg/l至3.0mg/l。甚至更優選化學增敏化合物的穩態血清濃度為0.2μg/l至2.0mg/l、例如0.4μg/l至2.0mg/l、例如0.5μg/l至2.0mg/l。還更優選化學增敏化合物的穩態血清濃度為0.6μg/l至2.0mg/l、例如0.8μg/l至2.0mg/l、例如0.9μg/l至2.0mg/l。最優選化學增敏化合物的穩態血清濃度為1.0μg/l至2.0mg/l、例如1.5μg/l至2.0mg/l、例如1.5μg/l至1.5mg/l。
化學增敏化合物優選以約0.1至3000mg/日、例如約0.5至2000mg/日的量來施用。技術人員應當理解，待施用的實際量還可特別取決于施用途徑，即化學增敏化合物是經口服、靜脈內還是經肌內等施用。
對于適用于全身用途的口服施用的組合物而言，劑量為0.1mg至3g/劑量，例如0.1mg至1000mg，優選1mg至600mg，更優選2mg至400mg，每日施用1-10次，例如每日1-4次，共計1日至12個月，這取決于待治療的感染性疾病。通過吸入施用的組合物的劑量在這些相同的范圍之內。
對于胃腸道外施用、特別是靜脈內施用，約0.1至約2000mg/日的劑量是方便的。對于靜脈內施用，約0.1至約2000mg/日且施用1日至12個月的劑量是方便的。
對于經皮和局部施用，劑量為0.1mg至5g/劑量，每日施用1至10次，共計1日至12個月。對于直腸施用，劑量通常為0.1至2000mg/劑量，每日施用1至10次，共計1日至12個月。
上文提到的穩態血清濃度和劑量可產生所需的臨床效應，并且同時可避免通常與本文所述的化學增敏化合物有關的嚴重的副作用。但是，本文所述的一些化學增敏化合物、特別是通式IIIb的化學增敏化合物可以以較高量來施用，由此可產生高于上文所表明的水平的穩態血清濃度。這歸因于以下事實預期這些化學增敏化合物不顯示出嚴重的副作用，即使其以較高量施用時亦如此。
本發明通過以下非限制性的實施例來進一步說明。
材料和方法細菌將細菌在Mueller-Hinton瓊脂平板上進行傳代培養并于37℃孵育過夜。將來自瓊脂平板的菌落接種于預熱的Mueller-Hinton肉湯中，并且孵育約3小時以得到對數期培養物。將細菌的對數期培養物用新鮮預熱的培養基稀釋，并且于600nm處將其調整到規定的光密度(OD)以使最終測定濃度為1×104個細菌/ml培養基。
DR細胞比敏感細胞系的耐藥性約高10至100倍，并且當在不含藥物的培養基中培育時，其保持穩定的DR表型。唯一的例外是糞腸球菌F84分離菌。將該菌株在4μg/ml萬古霉素的存在下進行培養以保持MIC值為4μ/ml。
菌株由Statens Seruminstitut(丹麥)、丹麥技術大學和Soenderborg醫院的臨床微生物學系(丹麥)獲得。
分離菌大腸桿菌LN 3164。體外所選擇的突變體中的Acr AB-TolC MDR。對四環素、β-內酰胺類、氟喹諾酮類、氯霉素和氨基糖苷類耐藥。
大腸桿菌331ME。大腸桿菌的體內所選擇的多重耐藥的臨床分離菌。菌株從患有嚴重膀胱炎/尿敗血癥的患者中分離。對四環素、β-內酰胺類、氟喹諾酮類、氯霉素和氨基糖苷類耐藥。
銅綠假單胞菌432b。多重耐藥的臨床分離菌。對四環素、β-內酰胺類、氟喹諾酮類和氨基糖苷類耐藥。β-內酰胺酶在青霉素結合蛋白上引起變化和在外膜蛋白上引起變化。
金黃色葡萄球菌E45MRSA。臨床分離菌。對甲氧西林耐藥。對替考拉寧、氯霉素、磷霉素、奈替米星和萬古霉素敏感。
金黃色葡萄球菌O11。對青霉素耐藥的臨床分離菌。對甲氧西林、四環素、β-內酰胺類、氟喹諾酮類、氯霉素和氨基糖苷類敏感。
糞腸球菌F84。多重耐藥的臨床分離菌。對氨芐西林、環丙沙星、慶大霉素耐藥，對萬古霉素的耐藥性降低。作為主要耐藥機制在細胞壁前體靶位上表達變化(VanA基因表達)。
糞腸球菌F86。敏感的臨床分離菌。耐藥性沒有發展。
藥物用培養基稀釋前，將藥物溶解于少量水或1％DMSO(DMSO的最終培養濃度小于0.05％)中。每次實驗的溶液均新鮮制備。
氯丙嗪、丙嗪、異丙嗪、丙氯拉嗪、三氟拉嗪、氟奮乃靜、硫利達嗪、氯普噻噸(chlorpotixene)、反式氯哌噻噸、順式和反式氟哌噻噸由H.Lundbeck(哥本哈根，丹麥)和英國藥典委員會實驗室(Middlesex，英國)獲得。7-羥基氯丙嗪、7，8-一羥基氯丙嗪、鹽酸去甲基氯丙嗪、三氟丙嗪、氧氯丙嗪、1-氯丙嗪、鹽酸2-氯-10-(2-二甲基氨乙基)-吩噻嗪由國立精神衛生研究所(美國)獲得。甲硫基丙嗪由Statens Seruminstitut(哥本哈根，丹麥)獲得。奮乃靜由Sigma(哥本哈根，丹麥)獲得。夫西地酸(fucidic acid)由LeoPharma AS(哥本哈根，丹麥)獲得。氨曲南由Bristol Meyers(Bromma，瑞典)獲得。萬古霉素由Alpharma AS(哥本哈根，丹麥)獲得。環丙沙星由1APharma(哥本哈根，丹麥)獲得，慶大霉素由Schering-Plough Europe(布魯塞爾，比利時)獲得。
藥物對微生物細胞的生長和DR的影響按照NCCLS指南(NCCLS指南，需氧生長細菌的稀釋抗微生物敏感性試驗法；批準的標準，第六版，第23卷；第2期)，通過使用微稀釋肉湯法，采用MIC敏感試驗測定了細胞的生長。使用100％Mueller-Hinton肉湯和1×104個/ml的細菌濃度。
將細菌的對數期培養物用新鮮預熱的培養基稀釋，并且于600nm處將其調整到規定的OD以使每孔中的最終濃度為1×104個細菌/ml培養基。以二倍稀釋法向孔中的細菌培養物中加入各化學增敏化合物以使最終濃度為8至500μg/ml。于37℃將培養板孵育16小時。最低抑菌濃度(MIC)定義為根據NCCLS指南沒有顯示出可見生長的最低抑菌濃度。
通過在有或無化學增敏化合物的存在下使細胞與0-64μg/ml抗感染藥接觸，經上述的微量遞增試驗研究了化學增敏化合物對DR的影響。各實驗重復3次。MIC值表示兩次單獨實驗的平均值。
將細菌的對數期培養物用新鮮預熱的培養基稀釋，并且于600nm處將其調整到規定的OD以使每孔中的最終濃度為1×104個細菌/ml培養基。向孔中的細菌培養物中加入化學增敏化合物以使最終濃度為化學增敏化合物MIC值的1/4。以二倍稀釋法向孔中的細菌培養物中加入抗感染劑以使最終濃度為0至64μg/ml。于37℃將培養板孵育16小時。DR比定義為單獨的抗感染劑的MIC值除以在化學增敏化合物存在下抗感染劑的MIC的比值。該比值表示由化學增敏化合物所引起的抗感染劑表觀效能的增量，其可以表示為DR比＝(MIC抗感染劑)/(MIC抗感染劑+化學增敏化合物)實施例實施例1-修飾丙嗪的影響表1顯示了具有不同R1、R2、R7和R8取代基的一系列丙嗪衍生物的結構、MIC值和DR比。
所用的抗感染劑為環丙沙星，菌株為大腸桿菌LN 3164。
化學增敏化合物(丙嗪及其衍生物)具有以下通用結構
所得結果匯編于下表1中
表1可以看出，未取代的化學增敏化合物(丙嗪)抑制了細胞生長并使對環丙沙星耐藥的大腸桿菌細胞敏感了100％(DR比＝2)。但是，在1位或2位引入氯原子增加了抗耐藥性的效能。具體而言，在2位引入氯原子具有最大作用并使耐藥的細胞敏感了220％。類似地，在2位引入CF3基團也增加了抗細胞生長和耐藥性的效能。環硫原子氧化產生的氧氯丙嗪具有與氯丙嗪相同的抗耐藥性活性。
為了測定氨基側鏈的影響，按照上文所述的方法測定了具有以下通用結構的化學增敏化合物
所得結果匯編于下表2中
表2上表2表明含有叔胺(例如氯丙嗪)和仲胺(去甲基氯丙嗪)的吩噻嗪類具有相似的抑制細胞生長的活性(MIC為32μg/ml)。但是，含有叔胺的吩噻嗪類如氯丙嗪是比含有仲胺的吩噻嗪類如去甲基氯丙嗪更強效的DR拮抗劑，其使抗DR活性增加了1.6倍。氨基類型的其它變化也可影響抗DR活性。例如，哌嗪基衍生物可增加抗DR效能。因此，三氟拉嗪和氟奮乃靜化合物的DR比大于具有相同環取代方式但具有脂肪族側鏈的三氟丙嗪化合物的DR比。類似地，奮乃靜和丙氯拉嗪是比氯丙嗪更強效的DR拮抗劑。這一系列實驗還表明了在2位的CF3取代對于抗DR活性的重要性。例如，三氟拉嗪的DR比大于丙氯拉嗪的DR比。這些吩噻嗪類具有相同的結構，只是前者在2位具有CF3基團而不是氯原子。通過比較氟奮乃靜和奮乃靜可看到類似的關系。最后，在哌嗪基環上的對甲基取代比對乙醇取代顯得更強效，這可以通過比較丙氯拉嗪和奮乃靜或比較三氟拉嗪和氟奮乃靜的DR比而看出。
為了測定含氨基側鏈的長度的影響，按照上文所述的方法測定了具有以下通用結構的化學增敏化合物
所得結果匯編于下表3中
表3上表3表明了其中含氨基側鏈的長度不同的一系列二甲氨基吩噻嗪類對細胞生長和DR的影響。可以看出，從二碳烷基橋變為三碳烷基橋可增加這些化學增敏化合物的抗DR作用。例如，氯丙嗪比2-氯-10-(2-二甲氨基乙基)吩噻嗪具有更大的DR比。與具有三碳烷基直鏈的丙嗪相比，具有異丙基側鏈的異丙嗪是更強效的DR抑制劑。
實施例2-立體化學的影響為了研究順式和反式立體化學的影響，按照上文所述的方法測定了一系列的噻噸類。表4顯示了受試噻噸類的MIC值和DR比。
表4以上結果表明立體異構構型對于最佳的抗DR活性是有必要的。例如，反式氟哌噻噸是比順式氟哌噻噸更強效的抗DR劑，而反式氯哌噻噸是最強效的抗DR劑。因此，側鏈胺相對于三環核的取向顯示出是抗DR活性的重要決定因素。
實施例3-疏水性的影響為了確定側鏈改變的化學增敏化合物中抗DR效能的差別是否也是歸因于總體疏水性的變化，將表1、2、3和4中每種藥物的辛醇緩沖劑分配系數與它們的DR比進行了比較。在疏水性和抗DR活性之間沒有發現統計學上的顯著相關(P＞0.5)(數據未顯示)。
實施例4-噻噸類衍生物的協同作用研究了反式氟哌噻噸、順式氟哌噻噸和反式氯哌噻噸對多種抗感染劑抗一組代表不同種類和耐藥機制的敏感和耐藥細菌分離菌的協同作用。
通過方格板組合試驗、在有或無反式氟哌噻噸、順式氟哌噻噸或反式氯哌噻噸的存在下使細胞與0-64μg/ml抗感染藥接觸研究了協同作用。各實驗重復3次。MIC值表示兩次單獨實驗的平均值。
將細菌的對數期培養物用新鮮預熱的培養基稀釋，并且于600nm處將其調整到規定的OD以使每孔中的最終濃度為1×104個細菌/ml培養基。以二倍稀釋法向孔中的細菌培養物中加入各化學增敏化合物以使最終濃度為0至8μg/ml。以二倍稀釋法向孔中的細菌培養物中加入抗感染劑以使最終濃度為0至64μg/ml。于37℃將培養板孵育16小時。目視評價孔的生長。計算單獨的以及與反式氟哌噻噸、順式氟哌噻噸或反式氯哌噻噸組合的各抗感染劑的部分抑制濃度(FIC)。使用下式計算FIC指數FIC＝FIC化學增敏化合物+FIC抗感染劑其中FIC化學增敏化合物＝(MIC化學增敏化合物+抗感染劑)/(MIC化學增敏化合物)FIC抗感染劑＝(MIC抗感染劑+化學增敏化合物)/(MIC抗感染劑)協同作用定義為FIC指數＜0.5。所計算的FIC指數顯示在下表5中
表5.*R＝對抗感染劑耐藥的分離菌；S＝對抗感染劑敏感的分離菌；MDR＝多重耐藥的分離菌。
反式氯哌噻噸以及順式和反式氟哌噻噸的FIC指數表明這些化合物可強烈地協同增強抗感染劑在耐藥細胞中的抑菌作用。對耐藥細胞所測定的化學增敏化合物的大部分FIC指數＜＜0.5。在所有受試的化學增敏化合物中反式氯哌噻噸是最強效的，即反式形式比順式形式更強效。因此，與抗感染劑組合的例如反式氯哌噻噸或反式氟哌噻噸的臨床應用將有可能使該抗感染劑對DR細胞的MIC變得明顯低于臨床上可達到的濃度，顯示出有效濃度＜500ng/ml(化學增敏化合物的有效濃度為0.32μg/ml至4μg/ml)。抗DR作用在耐藥細胞中是最強效的。但是，在敏感細胞中也顯示出了顯著的抗生增強作用，這有力地表明這些化學增敏化合物的抗DR作用不限于過度表達外流泵的細胞并且抗DR機制也不限于該靶位。對抗生素敏感的細胞的FIC指數為0.25至0.5。
此外，結果還表明，順式和反式氟哌噻噸以及反式氯哌噻噸可增強β-內酰胺抗生素哌拉西林對抗表達能夠抑制哌拉西林的β-內酰胺酶的銅綠假單胞菌細胞的抗感染活性(Giwercman B等人，1992和1990)，這表明化合物的抗DR機制不限于抑制MDR外流泵。在敏感和耐藥的菌株中，化學增敏化合物的抗增殖作用大致是等效中度的。MIC值為16至64μg/ml(數據未顯示)。
實施例5.吩噻嗪衍生物的協同作用研究了抗感染劑環丙沙星對抗糞腸球菌的耐環丙沙星的臨床細菌分離菌的協同作用。
通過方格板組合試驗、在有或無氯丙嗪、丙嗪或奮乃靜的存在下使細胞與0-8μg/ml抗感染藥接觸研究了協同作用。各實驗重復2次。MIC值表示兩次單獨實驗的平均值。
將細菌的對數期培養物用新鮮預熱的培養基稀釋，并且于600nm處將其調整到規定的OD以使每孔中的最終濃度為1×104-5個細菌/ml培養基。以二倍稀釋法向孔中的細菌培養物中加入各化學增敏化合物以使最終濃度為0至16μg/ml。以二倍稀釋法向孔中的細菌培養物中加入抗感染劑以使最終濃度為0至16μg/ml。于37℃將培養板孵育16小時。目視評價孔的生長。計算單獨的以及與氯丙嗪、丙嗪或奮乃靜組合的抗感染劑的部分抑制濃度(FIC)。使用下式計算FIC指數FIC＝FIC化學增敏化合物+FIC抗感染劑其中FIC化學增敏化合物＝(MIC化學增敏化合物+抗感染劑)/(MIC化學增敏化合物)FIC抗感染劑＝(MIC抗感染劑+化學增敏化合物)/(MIC抗感染劑)協同作用被定義為FIC指數＜0.5。所計算的FIC指數顯示在下表6中氯丙嗪、丙嗪或奮乃靜的FIC指數表明這些化合物可協同增強抗感染劑在耐藥細胞中的抑菌作用。對耐藥細胞所測定的化學增敏化合物的所有FIC指數均＜0.5。氯丙嗪、丙嗪或奮乃靜的增強環丙沙星作用的能力是相等的。增強化合物的最低有效濃度為1至2μg/ml。因此，與抗感染劑組合的例如氯丙嗪、丙嗪或奮乃靜的臨床應用將有可能使該抗感染劑對DR細胞的MIC變得明顯低于臨床上可達到的濃度，顯示出有效濃度＜2μg/ml。
表6.*cip＝環丙沙星實施例6-對化學增敏化合物的不敏感性的發展對于抗感染劑和耐藥機制抑制劑的組合而言，一個可能的限制是微生物發展使其對抑制劑不敏感的突變的可能性。已經在例如細菌、病毒、真菌和酵母中觀察到了這種情況。
測定了抑制劑對金黃色葡萄球菌O11的臨床分離菌中體外所選擇的環丙沙星單步耐藥性的出現速率的影響。
在有或無1μg/ml反式氯哌噻噸的存在下，將金黃色葡萄球菌細胞鋪在含有濃度為1μg/ml(MIC的兩倍)的環丙沙星的LB瓊脂平板上，24小時后得到自發突變體。通過將在含有抗感染劑的平板上生長的菌落數與在沒有抗感染劑存在下通過平板適宜稀釋而得到的菌落數進行比較，測得突變體選擇的頻率為3×10-8。
當評價抑制劑在臨床中的應用時，可能最重要的方面是這些抑制劑對耐藥突變體出現的影響。重要的是，如表7所表明的，受試抑制劑使對環丙沙星的耐藥性自發出現的頻率降低了100倍或更多。這種顯著的作用不能歸因于抑制劑的毒性作用，因為相同濃度的抑制劑(比其對金黃色葡萄球菌的MIC至少低10倍)既不會影響在沒有環丙沙星時所鋪的金黃色葡萄球菌細胞的菌落形成能力，也不會影響菌落大小。總之，反式氯哌噻噸抑制了金黃色葡萄球菌中對環丙沙星的耐藥性的出現。
表7.在有或無抑制劑的存在下，體外所選擇的對1μg/ml(是對金黃色葡萄球菌菌株的MIC的兩倍)環丙沙星耐藥的金黃色葡萄球菌變異體出現的頻率。
實施例7.反式氯哌噻噸在小鼠腹膜炎模型中的增強作用細菌使用來自人尿液的糞腸球菌BG-029臨床分離菌。該菌株對環丙沙星(MIC，4μg/ml)耐藥。反式氯哌噻噸的MIC為6μg/ml。
MIC按照NCCLS指南、通過微稀釋試驗測定MIC。
動物雌性NMRI小鼠(約6至8周齡；重量，30±2g)用于小鼠肺炎腹膜炎模型(如下所述)。
抗生素環丙沙星作為2mg/ml輸注液由Bayer A/S(Lyngby，丹麥)獲得。反式氯哌噻噸作為粉末參比物質由英國藥典委員會實驗室(Middlesex，英國)獲得。
反式氯哌噻噸的小鼠藥代動力學研究使用NMRI小鼠進行藥代動力學研究。給每只小鼠施用單劑量0.3mg后測定血清濃度。以0.2ml/劑量通過在頸區皮下注射來施用藥物。于注射后1、2、4、6和24小時，從小鼠中獲取血樣，每組3只。收集后，將血液離心，于-80℃保存血清直至其通過高壓液相色譜進行分析。
小鼠腹膜炎模型按照上文所述的方法在5％血瓊脂平板上由新鮮過夜的培養物(由冷凍的儲存培養物制得)制備細菌混懸液。小鼠腹膜炎模型的接種物在臨用前制備并于540nm處將其調整至密度約為107CFU/ml。通過在5％血瓊脂上進行成活力計數來確定接種物的大小。
通過將小鼠用環磷酰胺預處理(每日6mg，共計3天)而誘發中性白細胞減少癥。用0.5ml腸球菌混懸液對小鼠進行腹膜內注射，接種1小時內可導致菌血癥。接種后1小時開始抗生素治療。以0.1ml/劑量在頸區皮下施用環丙沙星和反式氯哌噻噸。各治療組包括五只小鼠。所有試驗均包括接種的未經處理的對照小鼠。(方法參考Erlandsdottir等人；Antimicrob AgentsChemother.2001年4月；45(4)1078-85)表8.感染小鼠的治療方案
在6小時的治療期間內，通過評價腹膜液中的細菌計數測定了多種治療方案的效果。處死小鼠后，如下進行腹膜清洗通過腹膜內注射2ml無菌鹽水，隨后按摩腹部，然后打開腹膜收集腹膜液。立即用鹽水將腹膜液稀釋10倍，從中取20μl在5％血瓊脂平板上點樣，隨后于35℃孵育過夜后計數菌落。血中和腹膜液中細菌計數的最低檢測水平分別為50和250CFU/ml。
通過在治療結束時(6小時)從對照小鼠的平均結果中減去各處理小鼠的結果來計算治療方案在小鼠模型中的殺菌效能。P隨＜0.05認為是顯著的。所有的統計學比較均為雙尾。
結果反式氯哌噻噸在小鼠腹膜中的強烈的增強活性單獨或組合的環丙沙星和反式氯哌噻噸在小鼠腹膜中的殺菌活性顯示在圖3中。可以看出，亞治療量的單獨的環丙沙星對感染沒有作用，耐藥菌沒有從小鼠腹膜中消除。但是，當組合使用環丙沙星和反式氯哌噻噸治療小鼠時，細菌被消除(p＜0.05)。按照給定的亞治療劑量，單獨的反式氯哌噻噸(TC)不影響細菌。(小鼠的TC血清值低于300ng/ml。該值遠低于6μgTC/ml的MIC值，如圖4所示)。
實施例8-噻噸衍生物對真菌的協同作用通過方格板組合試驗、在有或無反式氯哌噻噸(以二倍稀釋法使濃度為0至8μg/ml)的存在下使細胞與0-256μg/ml抗感染藥接觸研究了反式氯哌噻噸的協同作用。各實驗重復3次。MIC值表示兩次單獨實驗的平均值。
真菌菌株來自念珠菌血癥患者的耐氟康唑的白色念珠菌的臨床分離菌。
抗真菌劑氟康唑(Pfizer，Ballerup，丹麥)敏感性試驗進行前，將分離菌在沙氏葡糖瓊脂上傳代培養24小時。
按照NCCLS文件M27-A進行肉湯微稀釋試驗(參照全國臨床實驗標準委員會.(1997).醇母的肉湯稀釋抗真菌敏感性試驗參照法批準的標準M27-A.NCCLS，Wayne，PA)。
通過移液到重新混懸的酵母沉積物中將孔混合后，于530nm處通過分光光度計讀取微量滴定板。氟康唑的MIC定義為使80％生長抑制的最低藥物濃度。應用以下試驗性分界點對氟康唑敏感(S)，MIC≥8μg/ml；敏感的劑量依賴性(SDD)，8μg/ml＜MIC＜64μg/ml；和耐藥(R)，MIC≤64μg/ml。
計算單獨的以及與反式氯哌噻噸組合的抗感染劑的部分抑制濃度(FIC)。使用下式計算FIC指數FIC＝FIC化學增敏化合物+FIC抗感染劑其中FIC化學增敏化合物＝(MIC化學增敏化合物+抗感染劑)/(MIC化學增敏化合物)FIC抗感染劑＝(MIC抗感染劑+化學增敏化合物)/(MIC抗感染劑)協同作用定義為FIC指數＜0.5。所計算的FIC指數顯示在下表9中表9
反式氯哌噻噸的FIC指數表明該化合物可強烈地協同增強抗真菌劑對耐藥細胞的抗真菌作用。可以看出，在耐藥細胞中所測定的化學增敏化合物的FIC指數＜0.5。因此，與抗真菌劑組合的例如反式氯哌噻噸的臨床應用將有可能使該抗真菌劑對DR細胞的MIC變得明顯低于臨床上可達到的濃度，表現出有效濃度≤3μg/ml。
實施例9-噻噸衍生物對抗病毒化合物的增強作用通過方格板組合試驗、在有或無濃度為0至6μM的反式氯哌噻噸的存在下使受HIV感染的細胞與0-3μM抗病毒劑接觸研究了反式氯哌噻噸對抗病毒劑的增強作用。各實驗重復3次。MIC值表示兩次單獨實驗的平均值。
方法病毒和細胞將HIV-1株HTLV-IIIB于37℃和5％CO2下使用含有10％熱滅活胎牛血清(FCS)和抗生素的RPMI1640(生長培養基)在H9細胞中進行繁殖。將培養物上清液過濾(0.45nm)，取等分試樣，并于-80℃保存直至使用。HIV-1株由NIH AIDS Research and Reference Program獲得。
化合物抗病毒藥AZT，(3′-疊氮基-3′-脫氧胸苷)，Glaxo Wellcome。
增強化合物反式氯哌噻噸作為粉末參比物質由英國藥典委員會實驗室(Middlesex，英國)獲得。
HIV-1復制的抑制使用MT4細胞作為靶細胞測定了化合物對HIV-1株IIIB的可能的抗病毒活性。將MT4細胞用病毒(0.005MOI)和含有試驗化合物稀釋物的生長培養基孵育6天，平行孵育受病毒感染和未受病毒感染的不加化合物的對照培養物。使用如以前所述的MTT測定法來間接定量培養物中HIV的表達。介導HIV表達減少低于30％的化合物被認為沒有生物活性。平行測定了化合物在含有如上所述試驗化合物稀釋物的未受感染的MT4培養物中的細胞毒性作用。用于抗病毒活性和細胞毒性作用試驗的培養物一式三份制備，微量滴定板中為200ml/培養物。
相對于對照培養物，抑制30％細胞生長被認為是顯著的。
50％抑制濃度通過從抑制百分率對化合物濃度圖中內推來測定。
EC50定義為抑制50％病毒產生、50％病毒感染性或50％病毒引起的細胞致病作用的有效濃度。
CC50定義為使未受感染細胞的細胞生長或成活性減少50％的抑制濃度。
結果由表10可以看出，反式氯哌噻噸和AZT的組合使AZT的抗病毒作用增強了10倍，因此，其可以足以抑制耐藥的病毒株。單獨的反式氯哌噻噸在所使用的濃度下沒有抗病毒或細胞毒性作用。
表10反式氯哌噻噸(TC)對抗病毒化合物AZT(A)的增強作用。濃度單位為μM。(見下文)
EC50定義為抑制50％病毒產生、50％病毒感染性或50％病毒引起的細胞致病作用的有效濃度。
CC50定義為使未受感染細胞的細胞生長或成活性減少50％的抑制濃度。病毒試驗方法參考文獻Petersen L，Jrgensen PT，Nielsen C，Hansen TH，Nielsen J，Pedersen EB.Synthesis and Evaluation of Double-Prodrugsagainst HIV.Conjugation of D4T with 6-Benzyl-1-(ethoxymethyl)-5-isopropyluracil (MKC-442，Emivirine)Type Reverse TranscriptaseInhibitors via the SATE Prodrug Approach.J.Med.Chem.2005，48，1211-1220。
權利要求
1.通式(I)化合物或其代謝物或鹽在制備用于與抗感染劑組合來治療或預防感染性疾病的藥物中的用途， (I)其中V選自S、SO2、SO、O和NH；W為N-(CHX)n-N(R10)(R11)或W為C＝CH-(CHX)m-N(R10)(R11)；n為2至6的整數；m為1至5的整數；X各自單獨地選自氫、鹵素、羥基、氨基、硝基、任選被取代的C1-6烷基和任選被取代的C1-6烷氧基；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自單獨地選自氫、鹵素、羥基、氨基、硝基、任選被取代的C1-6烷基、任選被取代的C2-6鏈烯基、任選被取代的C2-6炔基和任選被取代的C1-6烷氧基、任選被取代的C2-6鏈烯氧基、羧基、任選被取代的C1-6烷氧基羰基、任選被取代的C1-6烷基羰基、甲酰基、任選被取代的C1-6烷基磺酰氨基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳氧基羰基、任選被取代的芳氧基、任選被取代的芳基羰基、任選被取代的芳氨基、芳基磺酰氨基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的雜芳氧基羰基、任選被取代的雜芳氧基、任選被取代的雜芳基羰基、任選被取代的雜芳氨基、雜芳基磺酰氨基、任選被取代的雜環基、任選被取代的雜環氧基羰基、任選被取代的雜環氧基、任選被取代的雜環基羰基、任選被取代的雜環基氨基、雜環基磺酰氨基、單-和二-(C1-6烷基)氨基、氨甲酰基、單-和二-(C1-6烷基)氨羰基、氨基-C1-6烷基-氨羰基、單-和二-(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基-氨羰基、C1-6烷基羰基氨基、氨基-C1-6烷基-羰基氨基、單-和二-(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基-羰基氨基、氨基-C1-6烷基-氨基、單-和二-(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基-氨基、氰基、胍基、脲基、C1-6烷酰氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6烷基磺酰氧基、氨基磺酰基、單-和二-(C1-6烷基)氨基磺酰基和任選被取代的C1-6烷硫基；并且R10和R11各自獨立地選自氫、任選被取代的C1-6烷基、任選被取代的C2-6鏈烯基、任選被取代的C2-6炔基、任選被取代的C1-6烷氧基羰基、任選被取代的C1-6烷基羰基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳氧基羰基、任選被取代的芳基羰基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的雜芳氧基羰基、任選被取代的雜芳基羰基、氨羰基、單-和二-(C1-6烷基)氨羰基；或者R10和R11與它們所連接的氮原子一起形成任選被取代的含氮雜芳基或任選被取代的雜環基。
2.根據權利要求1的用途，其中R2選自F、Cl、Br、I、CH2Y、CHY2和CY3，其中Y為鹵素原子。
3.根據權利要求2的用途，其中R2選自F、Cl、CF3和CCl3。
4.根據權利要求3的用途，其中R2為Cl或CF3。
5.根據前述權利要求中任一項的用途，其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自單獨地選自氫、任選被取代的C1-6烷基和任選被取代的C1-6烷氧基。
6.根據權利要求5的用途，其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9為氫。
7.根據前述權利要求中任一項的用途，其中V為S或SO。
8.根據權利要求7的用途，其中V為S。
9.根據前述權利要求中任一項的用途，其中W為N-(CHX)n-N(R10)(R11)，并且X、n、R10和R11如權利要求1所定義。
10.根據權利要求9的用途，其中W為N-(CH2)3-N(R10)(R11)或N-CH2-CH(CH3)-N(R10)(R11)，并且R10和R11如權利要求1所定義。
11.根據權利要求10的用途，其中W為N-(CH2)3-N(R10)(R11)，并且R10和R11如權利要求1所定義。
12.根據權利要求11的用途，其中R10和R11各自單獨地選自氫和任選被取代的C1-6烷基。
13.根據權利要求12的用途，其中R10和R11均為CH3。
14.根據權利要求1-11中任一項的用途，其中R10和R11與它們所連接的氮原子一起形成任選被取代的雜環基。
15.根據權利要求14的用途，其中所述的任選被取代的雜環基選自任選被取代的2-吡咯啉基、任選被取代的3-吡咯啉基、任選被取代的吡咯烷基、任選被取代的2-咪唑啉基、任選被取代的咪唑烷基、任選被取代的2-吡唑啉基、任選被取代的3-吡唑啉基、任選被取代的吡唑烷基、任選被取代的哌啶基、任選被取代的嗎啉基、任選被取代的硫代嗎啉基和任選被取代的哌嗪基。
16.根據權利要求15的用途，其中所述的任選被取代的雜環基為任選被取代的哌啶基或任選被取代的哌嗪基。
17.根據權利要求16的用途，其中所述的任選被取代的雜環基為任選被取代的哌嗪基。
18.根據權利要求17的用途，其中所述的哌嗪基在對位被取代。
19.根據權利要求17或18的用途，其中所述的哌嗪基被任選被取代的C1-6烷基取代。
20.根據權利要求19的用途，其中所述的任選被取代的C1-6烷基選自-CH3、-CH2OH、-CH2-CH3和-CH2-CH2OH。
21.根據權利要求20的用途，其中所述的任選被取代的C1-6烷基為-CH3或-CH2-CH2OH。
22.根據權利要求21的用途，其中所述的任選被取代的C1-6烷基為-CH2-CH2OH。
23.根據權利要求19-22中任一項的用途，其中所述的任選被取代的C1-6烷基在對位。
24.根據權利要求17的用途，其中所述的哌嗪基是未取代的。
25.根據前述權利要求中任一項的用途，其中所述的化合物選自丙嗪、1-氯丙嗪、氯丙嗪、7-羥基氯丙嗪、7，8-二羥基氯丙嗪、甲硫基丙嗪、三氟丙嗪、去甲基氯丙嗪、奮乃靜、丙氯拉嗪和2-氯-10-(2-二甲基氨乙基)吩噻嗪。
26.根據權利要求1-8中任一項的用途，其中W為C＝CH-(CHX)m-N(R10)(R11)，并且X、m、R10和R11如權利要求1所定義。
27.根據權利要求26的用途，其中m為2或3。
28.根據權利要求27的用途，其中m為2。
29.根據權利要求28的用途，其中W為C＝CH-(CH2)2-N(R10)(R11)，并且R10和R11如權利要求1所定義。
30.根據權利要求29的用途，其中R10和R11各自單獨地選自氫和任選被取代的C1-6烷基。
31.根據權利要求30的用途，其中R10和R11均為CH3。
32.根據權利要求26-29中任一項的用途，其中R10和R11與它們所連接的氮原子一起形成任選被取代的雜環基。
33.根據權利要求32的用途，其中所述的任選被取代的雜環基選自任選被取代的2-吡咯啉基、任選被取代的3-吡咯啉基、任選被取代的吡咯烷基、任選被取代的2-咪唑啉基、任選被取代的咪唑烷基、任選被取代的2-吡唑啉基、任選被取代的3-吡唑啉基、任選被取代的吡唑烷基、任選被取代的哌啶基、任選被取代的嗎啉基、任選被取代的硫代嗎啉基和任選被取代的哌嗪基。
34.根據權利要求33的用途，其中所述的任選被取代的雜環基為任選被取代的哌啶基或任選被取代的哌嗪基。
35.根據權利要求34的用途，其中所述的任選被取代的雜環基為任選被取代的哌嗪基。
36.根據權利要求35的用途，其中所述的哌嗪基在對位被取代。
37.根據權利要求35或36的用途，其中所述的哌嗪基被任選被取代的C1-6烷基取代。
38.根據權利要求37的用途，其中所述的任選被取代的C1-6烷基選自-CH3、-CH2OH、-CH2-CH3和-CH2-CH2OH。
39.根據權利要求38的用途，其中所述的任選被取代的C1-6烷基為-CH3或-CH2-CH2OH。
40.根據權利要求39的用途，其中所述的任選被取代的C1-6烷基為-CH2-CH2OH。
41.根據權利要求37-40中任一項的用途，其中所述的任選被取代的C1-6烷基在對位。
42.根據權利要求35的用途，其中所述的哌嗪基是未取代的。
43.根據權利要求26-42中任一項的用途，其中所述的C＝CH-(CHX)m-N(R10)(R11)基團為反式構型。
44.根據權利要求1-8或26-43中任一項的用途，其中所述的化合物選自反式氟哌噻噸、順式氟哌噻噸、反式氯哌噻噸和順式氯哌噻噸。
45.根據權利要求44的用途，其中所述的化合物為反式氟哌噻噸或反式氯哌噻噸。
46.根據權利要求45的用途，其中所述的化合物為反式氯哌噻噸。
47.根據前述權利要求中任一項的用途，其中所述的化合物以臨床有關量來施用。
48.根據權利要求47的用途，其中所述的化合物以產生低于8.0mg/l的穩態血清濃度的臨床有關量來施用。
49.根據權利要求48的用途，其中所述的穩態血清濃度為0.01μg/l至少于8.0mg/l。
50.根據前述權利要求中任一項的用途，其中所述的感染性疾病是由感染物引起的。
51.根據權利要求50的用途，其中所述的感染物是耐藥的。
52.根據權利要求50的用途，其中所述的感染物是多重耐藥的。
53.治療或預防受治療者的感染性疾病的方法，所述方法包括給所述受治療者施用與抗感染劑組合的通式(I)化合物或其代謝物或鹽， 其中V選自S、SO2、SO、O和NH；W為N-(CHX)n-N(R10)(R11)或W為C＝CH-(CHX)m-N(R10)(R11)；n為2至6的整數；m為1至5的整數；X各自單獨地選自氫、鹵素、羥基、氨基、硝基、任選被取代的C1-6烷基和任選被取代的C1-6烷氧基；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自單獨地選自氫、鹵素、羥基、氨基、硝基、任選被取代的C1-6烷基、任選被取代的C2-6鏈烯基、任選被取代的C2-6炔基和任選被取代的C1-6烷氧基、任選被取代的C2-6鏈烯氧基、羧基、任選被取代的C1-6烷氧基羰基、任選被取代的C1-6烷基羰基、甲酰基、任選被取代的C1-6烷基磺酰氨基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳氧基羰基、任選被取代的芳氧基、任選被取代的芳基羰基、任選被取代的芳氨基、芳基磺酰氨基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的雜芳氧基羰基、任選被取代的雜芳氧基、任選被取代的雜芳基羰基、任選被取代的雜芳氨基、雜芳基磺酰氨基、任選被取代的雜環基、任選被取代的雜環氧基羰基、任選被取代的雜環氧基、任選被取代的雜環基羰基、任選被取代的雜環基氨基、雜環基磺酰氨基、單-和二-(C1-6烷基)氨基、氨甲酰基、單-和二-(C1-6烷基)氨羰基、氨基-C1-6烷基-氨羰基、單-和二-(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基-氨羰基、C1-6烷基羰基氨基、氨基-C1-6烷基-羰基氨基、單-和二-(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基-羰基氨基、氨基-C1-6烷基-氨基、單-和二-(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基-氨基、氰基、胍基、脲基、C1-6烷酰氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6烷基磺酰氧基、氨基磺酰基、單-和二-(C1-6烷基)氨基磺酰基和任選被取代的C1-6烷硫基；并且R10和R11各自獨立地選自氫、任選被取代的C1-6烷基、任選被取代的C2-6鏈烯基、任選被取代的C2-6炔基、任選被取代的C1-6烷氧基羰基、任選被取代的C1-6烷基羰基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳氧基羰基、任選被取代的芳基羰基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的雜芳氧基羰基、任選被取代的雜芳基羰基、氨羰基、單-和二-(C1-6烷基)氨羰基；或者R10和R11與它們所連接的氮原子一起形成任選被取代的含氮雜芳基或任選被取代的雜環基。
54.根據權利要求53的方法，其中所述的化合物如權利要求2-46中任一項所定義。
55.根據權利要求53或54的方法，其中所述的化合物如權利要求47-49中任一項所定義來施用。
56.根據權利要求53-55中任一項的方法，其中所述的感染性疾病是由感染物引起的。
57.根據權利要求56的方法，其中所述的感染物如權利要求51或52所定義。
58.藥物組合物，包含如權利要求1-46中任一項所定義的化合物和至少一種可藥用的載體或賦形劑。
59.根據權利要求58的藥物組合物，其中所述的組合物還包含抗感染劑。
60.根據權利要求58或59的藥物組合物，其中所述的組合物為單位劑型。
61.根據權利要求60的藥物組合物，其中所述的組合物為片劑形式。
62.根據權利要求60的藥物組合物，其中所述的組合物為無菌溶液形式。
63.藥盒，包含含有如權利要求1至45所定義的化合物的第一個劑量單位和含有抗微生物劑的另一個劑量單位。
全文摘要
本發明涉及化學增敏化合物、特別是噻噸衍生物和吩噻嗪衍生物在與抗感染劑組合治療感染性疾病中的用途。本發明還涉及包含所述化學增敏化合物和抗感染劑的組合物。
文檔編號A61K31/5415GK1976723SQ200580021948
公開日2007年6月6日 申請日期2005年4月29日 優先權日2004年4月30日
發明者K·G·比吉特 申請人:Bkg制藥有限公司