含有油狀軟膏的藥物組合物和兩種溶解的活性成分的制作方法

專利名稱：含有油狀軟膏的藥物組合物和兩種溶解的活性成分的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于局部涂布藥物的活性成分配方。
本發明更具體涉及含有油狀軟膏并以骨化三醇和17-丙酸氯倍他索為活性成分的不含水穩定的藥物組合物，涉及其制備方法，并涉及其在局部治療牛皮癬和其它皮膚病方面的應用。
骨化三醇是一種維生素D類似物，特別用于調節器官中鈣的含量。在皮膚科，維生素D及其衍生物一般用來治療牛皮癬，因為在它所達到的表面上限制過分產生皮膚細胞，對于治療這種特點是存在有粗厚、鱗屑和干燥病變疾病確實具有優點。
17-丙酸氯倍他索是一種皮質類固醇。皮質類固醇的作用機制依賴于其對炎癥過程的抑制作用(Lange K等人，Skin Pharmacol Appl SkinPhysiol，13(2)93-103(2000))。
文獻US 4,610,978敘述了用于治療比如牛皮癬之類的皮膚病時局部涂敷的含有骨化三醇的組合物。此類組合物還可以含有皮質類固醇，比如氫化可的松或地塞米松。文獻WO 00/64450和WO 02/34235敘述了用于皮膚科的含有維生素D或維生素D類似物和皮質類固醇的藥物組合物。所給出的實施例更具體涉及含有鈣泊三醇(維生素D類似物)和倍他米松(皮質類固醇)的組合物。對患有牛皮癬的病人，進行只含鈣泊三醇、只含倍他米松和同時含有這兩種活性成分的組合物效果測量的比較表明，同時使用所得到的效果相當于有附加的效果。因此對于此文獻，本領域的專業人員不只是可設想維生素D類似物與皮質類固醇同時使用可表現出協同作用。另外此文獻沒有專門敘述丙酸氯倍他索與骨化三醇同時使用的情況。
在文獻FR 2,848,454中，申請人發現骨化三醇與丙酸氯倍他索同時使用在治療某些皮膚病，比如牛皮癬、特異反應性皮炎、接觸性皮炎和皮脂溢性皮炎時可得到協同效果。
但是，在同一個藥物組合物中同時使用骨化三醇和丙酸氯倍他索并非沒有任何問題。實際上在水性介質中，更具體在酸性pH值時骨化三醇是不穩定的，而在堿性環境下17-丙酸氯倍他索則是不穩定的。
因此，通常是在不含水的組合物中將這些活性成分進行配方。當前可得到的可以將對水敏感的活性成分進行配方，同時保證良好的化學穩定性不含水組合物，一般是軟膏類的組合物。此類軟膏類組合物主要由凡士林、礦物油和/或植物油組成。但是，當前在市場上流行的治療方法，要么含有高百分比的凡士林，以有利于保留活性成分及使其滲透，要么含有高百分比的二醇類促滲透劑以有利于活性成分滲透，但是這樣它就很粘，并產生不能耐受的問題(見《賦形劑對治療效果和病人順應性的關鍵作用》，Piacquadio等人，J.Am.Acad.Dermatol，8月號，1998)。
當前在市場上流行的軟膏類組合物并非都適合于呈溶解形狀的活性成分的配方。
本發明的目的之一就是提供一種用于局部涂敷并能夠克服上述缺點的無水(anhydre)藥物組合物。
本發明的另一個目的是提供一種用來局部涂敷，而且其活性成分呈溶解狀態并具有長期穩定性的無水藥物組合物。
本發明的另一個目的是提供一種用來局部涂敷并具有很良好耐受性的無水藥物組合物。
因此本發明的目標是一種用來治療牛皮癬的無水藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物含有至少包括黃油的油狀軟膏和作為活性成分的骨化三醇和17-丙酸氯倍他索，所述的每一種活性成分在所述組合物中都呈溶解狀態。
所謂“溶解狀態”，指的是以分子的狀態分散在液體中，沒有任何由肉眼可見，有沒有任何由交叉偏振光學顯微鏡可見的活性成分結晶。
在本發明的組合物中，相對于該組合物總重量，呈溶解狀態骨化三醇的量有利地為0.0001～3wt％，優選為0.00005～1wt％，更優選為0.001～0.1wt％。
本發明的組合物更特別用于局部涂敷。
在本發明的組合物中活性成分，即骨化三醇和17-丙酸氯倍他索是呈溶解狀態的，以賦予本發明組合物的所述每一種活性成分對皮膚有良好的釋放/滲透性能，同時具有更有利的動力學性能。所謂“良好的釋放/滲透能力”意味著本發明組合物有良好的分布，因此它所含的活性成分能通過皮膚的角質層以及通過皮下層，比如表皮和真皮。
所謂“無水的組合物”在本發明的意義內，意味著實質上不含有水的組合物，即相對于組合物的總重量，其水含量小于或等于5wt％，優選小于或等于3wt％，特別是等于0。
在本發明的意義中，以及按照美國藥典(《USP》)，所謂“軟膏”意味著用來涂敷在皮膚或粘膜上的半固體制劑。軟膏或乳脂通過局部給藥的途徑用于許多涂敷的應用，比如作為阻隔、滅菌、軟化油脂等。軟膏使用其軟化的效果，其涂敷方法簡單，而且很容易滲透到皮膚中。
基于其物理的組成不同，一般有5種軟膏。在本發明中涉及到的最為普通的一種軟膏是被稱為“油狀軟膏”的油性基礎軟膏，這種軟膏不含水，是疏水的，主要含有凡士林和/或石蠟油。此軟膏的其它成分可以是-礦物油、動物油、植物油或合成油；-增稠劑，比如蠟礦物蠟、植物蠟和動物蠟；-脂可可脂、燭果油(le beurre de karité)、椰子油脂；-羊毛脂及其衍生物。
凡士林是長鏈脂族烴的混合物，是優異的潤膚劑。實際上，其封閉性能能夠阻斷透過皮膚的緩慢流失，由于形成內封閉的膜而將水分保存在皮膚表面下面(《凡士林對角質層結構的效果和功能》，Ghadially等人，Journal of the American Academy of Dermatology 1992，26387-96)。在皮膚受損，比如在特異反應性皮炎或牛皮癬的情況下，凡士林能夠加速皮膚恢復正常的性能。凡士林僅靠其潤濕的性能就是一種良好的潤膚劑，能夠緩和牛皮癬的皮痂。再有，凡士林是惰性的，因此對于任何活性成分都是相容的。
都承認在活性成分釋放系統當中，基于凡士林的軟膏在有效性方面是最好的。實際上，在封閉下的皮膚應該滲透性是更好的，活性成分能夠滲透得更好。局部涂敷的類固醇的效果由于涂布了軟膏建立的閉合膜而被增強是眾所周知的(《臨床實踐牛皮癬治療選擇現狀》Khachemoune等人，2000，p.1-13)。
作為礦物油的例子，可以舉出不同濃度的石蠟油，比如Esso公司銷售的Primol 352、Marcol 82、Marcol 152。
作為植物油，可以舉出甜杏仁油、棕櫚油、大豆油、芝麻油、葵花子油等。
作為動物油，可以舉出羊毛脂、角鯊烯、魚油、貂油等。
作為合成油，可以舉出酯油，比如異壬酸十六/十八烷酯(cétérarylisononanoate)，如法國Cognis公司以商品名Cetiol SN出售的商品、己二酸二異丙酯，如ISF公司以商品名Ceraphyl 230出售的商品、棕櫚酸異丙酯，如Croda公司以商品名Crodamol IPP出售的商品、辛酸癸酸三縮水甘油酯，如Huls/Lambert Rivière公司以商品名Miglyol出售的商品等。
所謂“蠟”一般指的是一種親脂的化合物，在環境溫度(25℃)下是固體，在可逆的固/液轉變狀態下具有高于或等于30℃的熔點，此范圍可達200℃，特別是可達120℃。
在本發明的組合物中可以使用的蠟選自動物蠟、植物蠟、礦物蠟或合成蠟以及它們的混合物。
按照一個特定的實施模式，此烴類蠟可選自甘油和飽和和不飽和脂肪酸的酯，特別是具有10～24個碳原子的多不飽和脂肪酸酯、不飽和脂肪酸，特別是多不飽和脂肪酸。
作為可用于本發明組合物的甘油酯和多不飽和脂肪酸的烴類蠟，特別可以舉出GATTEFOSSE公司以商品名Précirol ATO5出售的微粉化二棕櫚酸硬脂酸甘油酯(C16～C18)，GATTEFOSSE公司以商品名Compritol出售的微粉化山崳酸甘油酯(C22)以及它們的混合物。
也可以使用烴類蠟，比如蜂蠟、羊毛脂蠟和蟲白蠟、米蠟、巴西棕櫚蠟、小燭樹蠟、小冠椰子油蠟、Alfa蠟、常春藤纖維蠟、甘蔗蠟、日本蠟和漆蠟、蒙旦蠟、微晶蠟、石蠟和地蠟、聚乙烯蠟、通過Fisher-Tropsch合成得到的蠟和蠟狀共聚物以及它們的酯。
還可以舉出通過具有線形或分支的C8～C32脂肪鏈的動物油或植物油催化加氫得到的蠟。
其中特別可以舉出加氫霍霍巴油、異構化霍霍巴油比如由DesertWhale公司以ISO-JOJOBA-50的商品名商品化的異構化部分加氫霍霍巴油、加氫葵花子油、加氫蓖麻子油、加氫椰子油和加氫羊毛脂油、HETERENE公司以商品名HEST 2T-4S銷售的四硬脂酸二(1，1，1-三羥甲基丙烷)酯、HETERENE公司以商品名HEST 2T-4B銷售的四山崳酸二(1，1，1-三羥甲基丙烷)酯。
還可以舉出有機硅的蠟、含氟的蠟。
還可以使用由SOPHIM公司以商品名PHYTOWAX Olive 18L57銷售的通過對硬脂醇酯化的橄欖油加氫而得到的蠟、以及以商品名PHYTOWAX ricin 16L64和22L73銷售的對鯨蠟醇酯化的蓖麻子油加氫得到的蠟。在申請書FR-A-2,792,190中敘述了這樣的蠟。
增稠劑可選自黃油和羊毛脂。
按照本發明的一個優選實施模式，增稠劑是蜂蠟、加氫蓖麻子油、巴西棕櫚蠟、烷基甲基聚硅氧烷蠟(ST蠟30)和小燭樹蠟。
當然附加的增稠劑含量取決于所需組合物的粘度。當然本領域的專業人員可借助于簡單的常規實驗來確定。
一般說來，相對于組合物的總重量，附加的增稠劑的含量特別是膏狀或固體烴類化合物的含量為2～20wt％，特別是5～10wt％。
燭果油是一種植物脂肪物質，在傳統上在非洲大陸上作為基于非洲藥物的產品使用。作為例子，非洲的新生兒從其出生時就涂抹燭果油以對極端的氣候條件進行防護。它被化妝品藥劑師使用已有20多年。這是一種從乳油木(牛油果樹Butyrospermum Partii)得到的天然脂肪。對燭果油進行化學分析表明，這是一種脂肪酸化合物及其甘油酯。在燭果油中存在的脂肪酸有飽和的，也有不飽和的。已知燭果油特別被用于-對干燥和敏感的皮膚具有鎮靜和軟化的效果，-消腫的效果，-減輕老年斑，-愈合和再生的效果，-潤膚的效果，-保護防紫外線紅斑(對于動物)。
另外，燭果油的耐受性是極好的。
如上所述，相對于該組合物的總重量，乳脂的含量為2～20wt％，特別為5～10wt％。
按照本發明的一個有利的實施模式，油狀軟膏的組分更特別選自凡士林和/或石蠟烴、燭果油還有軟化劑。
潤滑劑化合物具有使皮膚柔軟光滑的作用，有利于使皮膚感到舒適。軟化的作用可以是通過使角質層保水，或者是通過補償皮脂腺分泌不足。
使角質層保水可有許多方法做到利用由于其封閉效果而減緩脫水的物質(脂肪質蠟、油、脂肪醇、硅油)或者利用保濕劑(多元醇、甘油、尿素)。
通過利用脂類產品，比如油來補償皮脂腺分泌不足。
按照本發明另一個有利的實施模式，活性成分溶解于同樣的溶劑或多種溶劑中。
本發明的溶劑選自可藥用的化合物，即其使用方法與在皮膚、粘膜和/或角質纖維上涂敷特別相容的化合物。在環境溫度和大氣壓下，溶劑一般是流體，特別是液體。
作為按照本發明的溶劑，特別可以舉出-丙二醇，-油類，比如辛酸和癸酸甘油酯(Miglyol 812)、異壬酸十六/十八烷酯(Cetiol SN)和植物油(甜杏仁油、芝麻油、葵花子油等)和它們的混合物，以及此二者的混合物。
一般存在于本發明組合物中的溶劑，其含量一方面要足以使活性成分達到配方所需的溶解度，另一方面要使同樣的活性成分保持長期的化學穩定性。另外，溶劑對活性成分應該是惰性的。
相對于組合物的總重量，對于本發明組合物中每一種活性成分的溶劑含量，有利地為10～30wt％，優選為5～20wt％。
溶劑還對活性成分向皮膚中的滲透率具有有利的效果。
按照本發明的組合物還可以含有各種其它成分。這些附加成分及其用量的選擇以不對組合物預期性能造成損害的方式進行。換句話說，這些化合物不應影響活性成分的化學穩定性，也不應影響其溶解度。
本發明的組合物還可以含有親脂的消炎劑。作為例子，可以舉出α-DL乙酸維生素E、互葉百千層油、綠茶提取物、金盞花提取物、燭果油等。
按照另一個有利的實施模式，本發明的組合物還含有選自丁基羥基甲苯(BHT)、丁基羥基苯甲醚(BHA)、α-維生素E-DL、沒食子酸丙酯的抗氧劑。
按照一個優選的實施模式，本發明的組合物是一種軟膏型不含水的藥物組合物，該組合物含有凡士林和作為活性成分的呈溶解狀態的骨化三醇和17-丙酸氯倍他索。
這樣的組合物在物理和化學上都是穩定的，對牛皮癬具有協同的效果，能夠在具有良好的耐受性的同時，使活性成分實現最佳的釋放。
除了活性成分和凡士林以外，一種優選的本發明組合物還含有燭果油和比如辛酸/癸酸甘油酯或預熱鯨蠟酯或植物油以及丙二醇的軟化劑。
在與凡士林一起使用時，燭果油和軟化劑可保證本發明組合物很好的耐受性，同時能夠恢復由于牛皮癬的病理而改變的皮膚阻隔性。
對于對氧化、對水和一般對水性介質敏感的活性成分，要保持其足夠的化學穩定性，本發明的組合物表現是特別有效的。所謂“足夠的化學穩定性”，指的是在至少3個月的期間內，分別在環境溫度下和在40℃下都具有如下表現的組合物-實質上不改變其宏觀的外貌，-含有的活性成分至少相當于其初始重量含量的80％，特別是至少90％，更特別至少95％。
本發明還涉及油狀軟膏在制備用于治療牛皮癬的無水藥物組合物方面的應用，所述藥物組合物含有作為活性成分的骨化三醇和17-丙酸氯倍他索，所述活性成分每一種在所述組合物中都處于溶解狀態。
本發明涉及如上所定義的應用，其中該組合物為如上所定義。
下面的實施例用來說明本發明，其不以任何方式對本發明構成限制。
實施例1研究本發明組合物的局部耐受性研究本發明的配方(不含活性成分)與具有很大耐受性的已知載體(Daivonex)在耐受性方面的比較。
治療從第1天到第6天，在小鼠的右耳每天涂敷20μL的組合物。
評價方法從第2天到第12天對小鼠的耳朵進行臨床觀察并測量其厚度。在第1天和第12天給動物稱重。
結論在使用本發明的載體12天后沒有顯示出發炎，與載體Daivonex以及沒有治療的對照組都相當。
實施例2本發明組合物的溶解度和穩定性在如下兩種溶劑中評價骨化三醇的穩定性Miglyol 812和CetiolSN。
a)骨化三醇在Miglyol 812(辛酸/癸酸甘油酯)中的穩定性在0.4％的BHT(抗氧劑)存在下，在氮氣保護下制備在骨化三醇在Miglyol 812中的30ppm溶液(溶液添加到100％)。
由HPLC定量的技術結果與參照的結果匯總在下面的表1中。
在初始時間(T0)被認為是100％。
表1
在辛酸/癸酸甘油酯的溶液中，骨化三醇在1個月內是穩定的。
b)骨化三醇在Cetiol SN(異壬酸十六/十八烷酯)中的穩定性在0.4％的BHT存在下，在氮氣保護下制備在骨化三醇在Cetiol SN中的30ppm溶液(溶液添加到100％)。
由HPLC定量的技術結果與參照的結果匯總在下面的表2中。
在初始時間(T0)被認為是100％。
表2
在異壬酸十六/十八烷酯溶液中，骨化三醇在1個月內是穩定的。
實施例3制備本發明的組合物本發明涉及到能夠在使凡士林呈液態的，而且能夠使各組分很好混合的高溫下加入各個組分的不含水配方。這還使得能夠在30℃下達到良好的穩定性，而不會有滲出物。
在制備的過程中能夠保持溫度均勻的水浴中實施此方法，要緊的是要蓋住配料的燒杯，以避免發生結殼現象。借助于蝶形槳葉來實施此方法，使得在膏狀產物中能夠有效地通過，以保證良好的均化作用。
a)第一步制備油狀軟膏所含的脂肪相在燒杯中稱量凡士林(油狀軟膏)、增稠劑和親脂抗刺激劑(agentanti-irritant)。
在水浴中加熱到75℃，用Raynery攪拌器(蝶形槳葉)輕微攪拌。
b)第二步制備含有活性成分的相在適當的溶劑中，加入抗氧劑并攪拌直至活性成分實現均勻化，制備骨化三醇母液。
稱量17-丙酸氯倍他索及其溶劑，攪拌直至活性成分均勻化。
在75℃下和在Rayneri攪拌下，在如上所述制備的脂肪相中加入這兩個活性成分相。
將組合物均化并在水浴中在Rayneri攪拌下讓其冷卻到30℃。
在30℃的溫度下進行包裝，為的是該組合物還沒有完全變成固體。
實施例4按照本發明組合物的實例(1)表3
(2)表4
在環境溫度、4℃和30℃下放置15天、1月、2月和3月之后，通過宏觀觀察和微觀觀察測試該組合物1和2的物理穩定性。
在環境溫度下，宏觀觀察能夠保證產物的物理完整性，而微觀觀察可證實，在溶解的活性成分中沒有發生重結晶。
在4℃下進行的微觀觀察證實溶解的活性成分沒有發生重結晶。
在30℃下宏觀觀察證實最終的組合物都已具有完整性。
通過測定流動點完成對每一個最終產品的表征。使用具有SVDIN探頭的VT550型HAAKE流變儀。在25℃下以4/sec(γ)的剪切速度繪出流變圖。所謂流動點(表示為Pa的τ0)指的是克服Van der Waals型內聚力并導致流動所必需的力(最低剪應力)。流動點取在剪切速度4/sec時的值。
在T0、1月、2月和3月之后進行此測量。
組合物2
物理穩定性
化學穩定性
實施例5在生體外研究按照本發明的3個不同配方中所含活性成分17-丙酸氯倍他索在人類皮膚上的釋放/滲透目的是在涂敷16h之后，對不同配方的活性成分在生體外對人類皮膚的滲透進行定量。
測試的配方-含有0.05wt％17-丙酸氯倍他索的Temovate軟化乳脂-含有0.05wt％的17-丙酸氯倍他索的Temovate乳脂-按照如下成分A的本發明組合物
Temovate軟化乳脂是GLAXOSMITHKLINE公司銷售的實驗條件借助于被人皮分開的兩個小室構成的擴散室來評價經皮吸收。在16h的涂敷時間內，對涂敷的配方不進行封閉。每平方cm涂敷10mg的配方(即10μg的17-丙酸氯倍他索)。在研究的期間內，使表皮與不隨時間更新(靜態模式)的接受液接觸。用3塊來自3個不同供體的皮膚試樣進行實驗。在涂敷周期結束時，洗去表面上的多余物，在不同的皮膚小室和在接受液中對17-丙酸氯倍他索的分布進行定量。使用先有技術專業人員公知的傳統HPLC/MS/MS方法對17-丙酸氯倍他索的濃度進行定量(LQ1ng·mL-1)。
結果表示為涂敷劑量的％(平均值±標準偏差)，匯總在下面的表中。
結果表明，隨本發明組合物透過的氯倍他索與Temovate脂相當。
權利要求
1.用來治療牛皮癬的無水藥物組合物，其特征在于，該組合物包括含有至少一種乳脂和作為活性成分的骨化三醇和17-丙酸氯倍他索的油狀軟膏，在所述組合物中所述活性成分每一種都呈溶解形式。
2.按照權利要求1的組合物，其特征在于，該組合物用于局部涂敷。
3.按照權利要求1或2中任何一項的組合物，其特征在于，相對于該組合物的總重量，其含水量小于或等于5wt％，特別小于或等于3wt％，特別是等于0。
4.按照權利要求1～3中任何一項的組合物，其特征在于，該油狀軟膏選自凡士林和/或石蠟油。
5.按照權利要求1～4中任何一項的組合物，其特征在于，該油狀軟膏還含有軟化劑。
6.按照權利要求1～5中任何一項的組合物，其特征在于，該乳脂是燭果油。
7.按照權利要求1～6中任何一項的組合物，其特征在于，該活性成分溶解于同一種溶劑中或溶解于多種溶劑中。
8.按照權利要求7的組合物，其特征在于，該溶劑選自-丙二醇；-油類，比如辛酸和癸酸的甘油酯、異壬酸十六/十八烷酯、植物油(甜杏仁油、芝麻油、葵花子油)及其混合物；以及它們的混合物。
9.按照權利要求1～7中任何一項的組合物，其特征在于，相對于該組合物的總重量，呈溶解形式的骨化三醇的量為0.00001～5wt％，優選為0.0001～3wt％，特別為0.0003～1wt％。
10.按照權利要求1～7中任何一項的組合物，其特征在于，相對于該組合物的總重量，呈溶解形式的17-丙酸氯倍他索的量為0.0001～3wt％，優選為0.00005～1wt％，特別為0.001～0.1wt％。
11.按照權利要求7～10中任何一項的組合物，其特征在于，相對于該組合物的總重量，溶劑的量為10～30wt％，優選為5～20wt％。
12.按照權利要求1～11中任何一項的組合物，其特征在于，該組合物還含有選自固體或膏狀烴類化合物的增稠劑，比如動物、植物、礦物和合成來源的烴蠟、乳脂、羊毛脂和它們的混合物。
13.按照權利要求1～12中任何一項的組合物，其特征在于，該組合物還含有親脂抗刺激劑。
14.按照權利要求1～13中任何一項的組合物，其特征在于，該組合物還含有抗氧劑。
15.按照權利要求1～14中任何一項的組合物，其特征在于，該組合物含有一種或幾種適用于局部涂敷的藥物賦形劑。
16.油狀軟膏在用來制備含有溶解的骨化三醇和溶解的17-丙酸氯倍他索的無水組合物方面的應用。
17.按照權利要求16的應用，其中該組合物如在權利要求1～15中任何一項所定義。
全文摘要
本發明涉及用來治療牛皮癬的無水藥物組合物，其特征在于，該組合物含有油狀軟膏和作為活性成分的骨化三醇和17－丙酸氯倍他索，在所述組合物中，所述活性成分呈溶解狀態。
文檔編號A61P17/06GK101090725SQ200580020036
公開日2007年12月19日 申請日期2005年6月15日 優先權日2004年6月17日
發明者L·扎努托, S·奧索尼, N·巴塞茨 申請人:蓋爾德瑪公司