專利名稱：新的氧雜雙哌啶化合物及其在治療心律不齊中的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的藥學上有用的化合物，特別是可用于治療心律不齊的化合物。
背景技術：
心律不齊可以被定義為心臟搏動速率、規律性或起源部位的反常，或被定義為導致非正常的激活順序的傳導紊亂。臨床上，通過假定起源的位置來對心律不齊進行分類(即室上心律不齊，包括房性和房室心律不齊，和室性心律不齊)和/或通過速率來對心律不齊進行分類(即，慢速性心律不齊(慢的)和快速性心律不齊(快的))。
在心律不齊的治療中，使用傳統抗心律不齊藥物(其主要通過降低傳導速度來發揮作用(I類抗心律不齊藥物))在臨床試驗中的負面結果(參閱例如New England Journal of Medicine，321，406(1989)報道的Cardiac Arrhythmia Suppression Trial(CAST)結果)，促使開發一些選擇性延遲心臟再極化并因此延遲QT間隔的化合物。III類抗心律不齊藥物可被定義為延長跨膜動作電位持續期限(其可以是由向外的K+離子流的阻滯引起的，或者是由向內的離子電流的增加引起的)和不應性，且不影響心臟的傳導的藥物。
迄今為止已知的藥物通過延遲再極化(III類或其它)的重要不足之一在于它們均顯示出被稱為尖端扭轉型室性心動過速(torsades depoindes)的促心律不齊作用(proarrhythmia)的獨特形式，這有時可能是致命的。從安全性的角度出發，這種現象(在服用非心臟藥物，例如吩噻嗪、三環抗憂郁藥、抗組胺劑和抗生素時，也導致顯示出同樣的現象)的最小化是提供有效的抗心律不齊藥物時所需要解決的一個關鍵問題。
在國際專利申請WO 91/07405和WO 99/31100、歐洲專利申請306871、308 843和655 228以及US專利3,962,449、4,556,662、4,550,112、4,459,301和5,468,858，以及期刊論文，尤其包括，J.Med.Chem.39，2559，(1996)，Pharmacol.Res.，24，149(1991)，Circulation，90，2032(1994)和Anal.Sci.9，429，(1993)中已經公開了基于雙哌啶(bispidine)類(3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷類)的抗心律不齊藥物。
在Chem.Ber.，96，2872(1963)中公開了作為新奇的化學制品的某些氧雜雙哌啶(oxabispidine)化合物。在WO 01/28992中公開某些其他氧雜雙哌啶化合物在治療心律不齊中的用途。在WO 02/28863、WO02/28864、WO 02/83690和WO 02/83691中公開了制備這些氧雜雙哌啶化合物的方法。但是在上述任何文獻中并未公開或暗示下述定義的式I的氧雜雙哌啶化合物。
我們驚訝地發現一組新的基于氧雜雙哌啶的化合物顯示出電生理學的活性，并因此被期待用于心律不齊的治療。該新的基于氧雜雙哌啶的化合物與現有技術相比具有有利的特性，例如增強的效力、增強的選擇性，和/或減少的總清除率。這些有利的特性可以通過降低日常臨床劑量、延長作用時間和/或改善副作用的方式而使這些化合物作為藥劑的應用顯得尤為突出。
發明內容
本發明提供了式I化合物， 其中R1表示C1-12烷基(該烷基任選被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、芳基、Het1、-C(O)R5a、-OR5b、-N(R6)R5c、-C(O)XR7、-C(O)N(R8a)R5d、-OC(O)N(R8b)R5e、-S(O)2R9a、-S(O)2N(R9b)R9c和-N(R9b)S(O)2R9d的基團取代)或R1表示-C(O)XR7，-C(O)N(R8a)R5d或-S(O)2R9a；R5a～R5c當在此使用時各自獨立地表示H、C1-6烷基(后一基團任選被一個或多個選自-OH、鹵素、氰基、硝基、芳基、芳氧基、Het2、-S(O)2N(R9b)R9c和-N(R9b)S(O)2R9d的取代基取代)、芳基或Het3，或R5d或R5c分別與R8a或R8b一起可表示C3-6亞烷基(該亞烷基任選被O原子間斷和/或任選被一個或多個C1-3烷基取代)；R6表示H、C1-6烷基(任選被一個或多個選自-OH、鹵素、氰基、硝基、芳基、-S(O)2N(R9b)R9c和-N(R9b)S(O)2R9d的取代基取代)、芳基、-C(O)R10a、-C(O)OR10b、-C(O)N(R10c)R10d或-S(O)2R10e；R10a～R10e獨立地表示C1-6烷基(任選被一個或多個選自-OH、鹵素、氰基、硝基和芳基的取代基取代)、芳基或R10a、R10c或R10d表示H；R7在當在此使用時各自獨立地表示C1-12烷基(任選被一個或多個選自-OH、鹵素、氰基、硝基、芳基、C1-6烷氧基、Het4、-S(O)2N(R9b)R9c和-N(R9b)S(O)2R9d的取代基取代)；R8a和R8b獨立地表示H、C1-12烷基、C1-6烷氧基(后兩個基團任選被一個或多個選自-OH、鹵素、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-S(O)2N(R9b)R9c和-N(R9b)S(O)2R9d的取代基取代)、-D-芳基、-D-芳氧基、-D-Het5、-D-N(H)C(O)R11a、-D-S(O)2R12a、-D-C(O)R11b、-D-C(O)OR12b、-D-C(O)N(R11c)R11d或R8a或R8b分別與R5d或R5e一起可表示C3-6亞烷基(該亞烷基任選被O原子間斷和/或任選被一個或多個C1-3烷基取代)；R11a～R11d獨立地表示H、C1-6烷基(任選被一個或多個選自-OH、鹵素、氰基、硝基和芳基的取代基取代)、芳基或R11c和R11d一起表示C3-6亞烷基；R12a和R12b獨立地表示C1-6烷基(任選被一個或多個選自-OH、鹵素、氰基、硝基和芳基的取代基取代)或芳基；D當在此使用時各自獨立地表示直接鍵或C1-6亞烷基；X表示O或S；R9a當在此使用時各自獨立地表示C1-6烷基(任選被一個或多個選自-OH、鹵素、氰基、硝基、芳基、-S(O)2N(R9b)R9c和-N(R9b)S(O)2R9d的取代基取代)或芳基；
R9b當在此使用時各自獨立地表示H或C1-6烷基；R9c和R9d當在此使用時各自獨立地表示C1-6烷基(任選被一個或多個選自-OH、鹵素、氰基、硝基、芳基和Het6的取代基取代)、芳基或Het7或R9c表示H；R2表示-S(O)2R3a、-C(O)OR3b、-C(O)R3c、-C(O)N(R3d)(R3e)或-S(O)2N(R3f)(R3g)；R3a～R3g獨立地表示C1-6烷基(任選被一個或多個選自鹵素、-E-芳基、-E-Het8、-C(O)R16a、-C(O)OR16b和-C(O)N(R16c)R16d的取代基取代)、芳基或Het9，或R3c和R3d～R3g獨立地表示H；R16a～R16d當在此使用時各自獨立地表示H、C1-6烷基(任選被一個或多個選自鹵素、芳基和Het10的取代基取代)、芳基、Het11，或R16c和R16d一起表示任選被O原子間斷的C3-6亞烷基；E當在此使用時各自獨立地表示直接鍵或C1-4亞烷基；Het1～Het11獨立地表示包含一個或多個選自氧、氮和/或硫的雜原子的五～十二員雜環基，該基團任選被一個或多個選自-OH、氧代、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、芳氧基、-N(R17a)R17b、-C(O)R17c、-C(O)OR17d、-C(O)N(R17e)R17f、-N(R17g)C(O)R17h、-S(O)2N(R17i)R17j和-N(R17k)S(O)2R17l的取代基取代；R17a～R17l獨立地表示C1-6烷基、芳基或R17a～R17k獨立地表示H；A表示任選被-S(O)2N(R18a)-或-N(R18b)S(O)2-間斷和/或任選被一個或多個選自-OH、鹵素和氨基的取代基取代的C2-6亞烷基；B表示-Z1-{[C(O)]aC(H)(R19a)}b-、-Z2-[C(O)]cN(R19b)-、-Z2-S(O)n-、-Z2-N(R18c)S(O)2-、-Z2-S(O)2N(R18d)-或-Z2-O-(在這六個基團中，Z1或Z2連接攜帶著R2的氮原子)；Z1表示直接鍵或C1-4亞烷基，任選被-N(R18e)S(O)2-或-S(O)2N(R18f)-間斷；Z2當在此使用時各自表示任選被-N(R18g)S(O)2-或-S(O)2N(R18h)-間斷的C2-4亞烷基；a、b和c獨立地表示0或1；n表示0、1或2；R18a～R18h獨立地表示H或C1-6烷基；R19a表示H，或者與在苯基或吡啶基的相對于基團B所連接位置的鄰位上單個R4取代基一起，R19a表示任選被O、S或N(R20)間斷或結尾的C2-4亞烷基；R19b表示H、C1-6烷基，或者與在苯基或吡啶基的相對于基團B所連接位置的鄰位上單個R4取代基一起，R19b表示C2-4亞烷基；R20表示H或C1-6烷基；G表示CH或N；R4表示一個或多個選自-OH、氰基、鹵素、硝基、C1-6烷基(任選被-N(H)C(O)OR21a結尾)、C1-6烷氧基、-N(R22a)R22b、-C(O)R22c、-C(O)OR22d、-C(O)N(R22e)R22f、-N(R22g)C(O)R22h、-N(R22i)C(O)N(R22j)R22k、-N(R22m)S(O)2R21b、-S(O)2N(R22n)R22o、-S(O)2R21c、-OS(O)2R21d和芳基的任選取代基，且在苯基或吡啶基的基團B所連接位置的鄰位上的R4取代基可以(i)與R19a一起，表示任選被O、S或N(R20c)間斷或結尾的C2-4亞烷基，或(ii)與R19b一起，表示C2-4亞烷基；R21a～R21d獨立地表示C1-6烷基；R22a和R22b獨立地表示H、C1-6烷基或一起表示C3-6亞烷基，形成一個四～七員含氮環；R22c～R22o獨立地表示H或C1-6烷基；R41～R46獨立地表示H或C1-3烷基；除非另有說明，其中每個芳基和芳氧基是任選取代的；或其藥學上可接受的衍生物；這些化合物在下文被稱為“本發明的化合物”。
為避免疑問，應當了解的是，在本說明書中，當基團通過“在上文定義的”、“上文規定的”或“如上定義”限定，所述基團包括對該基團第一次出現的最寬的定義、以及每一個和全部該基團的其它的定義。
除非另有說明，本文定義的烷基和烷氧基可以是直鏈，或當其有足夠數目(即至少三個)的碳原子時可以為支鏈和/或環。另外，當具有足夠數目(即至少四個)的碳原子時，該烷基和烷氧基還可以是部分環/無環的。該烷基和烷氧基還可以是飽和的，或當有足夠數目(即至少兩個)的碳原子時可以為不飽和和/或被一個或多個氧和/或硫原子間斷。除非另有說明，烷基和烷氧基還可以被一個或多個鹵素原子，特別是氟原子，取代。
除非另有說明，本文定義的亞烷基可以是直鏈，或當其有足夠數目(即至少兩個)的碳原子時可以為支鏈。該亞烷基鏈還可以是飽和的，或當其有足夠數目(即至少兩個)的碳原子時可以為不飽和和/或被一個或多個氧和/或硫原子間斷。除非另有說明，亞烷基還可以被一個或多個鹵素原子取代。
術語“芳基”在本文中包括C6-10芳基，例如苯基、萘基等。術語“芳氧基”在本文中包括C6-10芳氧基，例如苯氧基、萘氧基等。為避免疑問，本文所指的芳氧基經由氧基的O-原子連接至分子的其余部分。除非另有說明，芳基和芳氧基可以被一個或多個取代基取代，所述取代基包括-OH、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R22a)R22b、-C(O)R22c、-C(O)OR22d、-C(O)N(R22e)R22f、-N(R22g)C(O)R22h、-N(R22m)S(O)2R21b、-S(O)2N(R22n)R22o、-S(O)2R21c、和/或-OS(O)2R21d(其中R21b～R21d和R22a～R22o定義如上)。當被取代時優選芳基和芳氧基被1～3個取代基取代。
術語“鹵素”在本文中包括氟、氯、溴和碘。
可提及的Het(Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10和Het11)基團包括含1～4個雜原子(選自氧、氮和/或硫)且環系上的原子總數為5～12的那些。Het(Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10和Het11)在特征上可以是完全飽和的、全芳香的、部分芳香和/或雙環的。可提及的雜環基包括1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷基、苯并咪唑基、苯并異唑基、苯并二烷基、苯并二氧環庚烷基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并嗎啉基、2，1，3-苯并二唑基、苯并嗪酮基、苯并唑烷基、苯并唑基、苯并吡唑基、苯并[e]嘧啶、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、色滿基、色烯基、噌啉基、2，3-二氫苯并咪唑基、2，3-二氫苯并[b]呋喃基、1，3-二氫苯并[c]呋喃基、2，3-二氫吡咯并[2，3-b]吡啶基、二烷基、呋喃基、六氫嘧啶基、乙內酰脲基、咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，3-b]噻唑基、吲哚基、異喹啉基、異唑基、馬來酰亞胺基、嗎啉基、二唑基、1，3-嗪基(1，3-oxazinanyl)、唑基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[5，1-b]吡啶基、吡咯并[2，3-c]吡啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、環丁砜基、3-環丁烯砜基(3-sulfolenyl)、4，5，6，7-四氫苯并咪唑基、4，5，6，7-四氫苯并吡唑基、5，6，7，8-四氫苯并[e]-嘧啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、3，4，5，6-四氫吡啶基、1，2，3，4-四氫嘧啶基、3，4，5，6-四氫嘧啶基、噻二唑基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、噻吩并[5，1-c]吡啶基、硫代色滿基、三唑基、1，3，4-三唑并[2，3-b]嘧啶基等。
可提及的Het1包括2，3-二氫苯并[b]呋喃基、呋喃基、咪唑基、異唑基、吡啶基和噻唑基。
Het(Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10和Het11)基團上的取代基，在合適時，可以位于環系的任何原子上，包括雜原子上。Het(Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10和Het11)基團的連接點可以經由環系的任何原子(在合適時)，包括雜原子，或經由作為環系一部分的任何稠合碳環上原子。Het(Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10和Het11)基團還可以是N-或S-氧化形式。
藥學上可接受的衍生物包括鹽和溶劑合物。可提及的鹽包括酸加成鹽。藥學上可接受的衍生物還包括在氧雜雙哌啶或(當G表示N時)吡啶基氮、C1-4烷基季銨鹽和N-氧化物，前提是當N-氧化物存在時則(a)Het(Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10和Het11)基團均不包含未氧化的S-原子；和/或(b)當B表示-Z2-S(O)n-時，n不表示0。
本發明的化合物可以顯示出互變異構現象。所有互變異構形式及其混合物均包括在本發明范圍內。
本發明的化合物還可以包含一個或多個不對稱碳原子，并因此可顯示出旋光和/或非對映異構現象。可以通過常規技術分離非對映異構體，例如色譜法或分級結晶。可通過使用常規技術例如分級結晶或HPLC分離化合物的外消旋混合物或其他混合物來分離不同的立體異構體。另外，所需的旋光異構體也可以通過使合適的旋光起始原料在不會引起外消旋化或差向異構的條件下反應得到，或通過衍生化得到，例如使用同手性酸衍生化，然后通過傳統的方法(例如HPLC、二氧化硅色譜法)分離酯非對映體。所有的立體異構體均包括在本發明范圍之內。
縮寫列在說明書的最后。
每個可變的基團優選含義如下。在合適時，這些含義可與上文或下文定義的任何含義、定義、權利要求、方面或實施方式一起使用。特別是，每個均可用作對式(I)的最寬泛定義的個別限制。
每個可變基團的特殊含義如下。在合適時，這些含義可與上文或下文定義的任何含義、定義、權利要求、方面或實施方式一起使用。特別是，每個均可用作對式(I)的最寬泛定義的個別限制。
R1表示被至少一個苯基或苯氧基取代的C1-4烷基(兩者任選被一個或多個鹵素、氰基、甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基取代)。
A表示直接鍵或C1-3亞烷基(例如C2亞烷基)；B表示直接鍵、C1-3亞烷基(例如C2亞烷基)或C1-3烷氧基(例如C2烷氧基，其中氧連接至任選被R4取代的苯基)；R2表示-S(O)2R3a、-C(O)OR3b、-C(O)R3c或-C(O)N(R3d)R3e；R3a～R3b每個獨立地表示氫或C1-3烷基(例如甲基、乙基、異丙基或丙基)；G表示碳；R41～R46表示氫；R4表示一個或多個選自氰基和/或鹵素(例如氟)的任選取代基，且R4取代基位于苯基上連接B基團的位置的鄰位和/或對位。
本發明優選的化合物包括如下化合物，其中R1表示C1-8烷基(該烷基任選被一個或多個選自鹵素、芳基(后一基團任選被一個或多個選自-OH、鹵素、氰基、硝基、C1-5烷基、C1-4烷氧基(后兩個基團任選被一個或多個鹵素原子取代)、-C(O)R22c和-S(O)2R21c的取代基取代)、Het1、-C(O)R5a、-OR5b、-N(R6)R5c、-C(O)N(R8a)R5d、-OC(O)N(R8b)R5e、-S(O)2R9a、-S(O)2N(H)R9c和-N(H)S(O)2R9d的基團取代)，或R1表示-C(O)OR7、-C(O)N(R8a)R5d或-S(O)2R9a；R5a～R5e當在此使用時各自獨立地表示H、C1-6烷基(后一基團任選被一個或多個選自氰基、硝基、任選取代的芳基和任選取代的芳氧基的取代基取代)、芳基(后一基團任選被一個或多個選自-OH、鹵素、氰基、硝基、N(R22a)R22b(后一基團R22a和R22b一起表示C3-6亞烷基)、C1-5烷基和C1-5烷氧基(后兩個基團任選被一個或多個鹵素原子取代)取代)、Het3或R5d與R8a一起表示C4-5亞烷基(該亞烷基任選被O原子間斷)；R6表示H、C1-6烷基、任選取代的芳基-C(O)R10a、-C(O)OR10b、-C(O)N(R10c)R10d或-S(O)2R10e；R10a、R10b和R10e獨立地表示C1-5烷基(任選被一個或多個選自鹵素和任選取代的芳基的取代基取代)或任選取代的芳基R10c和R10d獨立地表示H或C1-4烷基；R7表示C1-6烷基(任選被一個或多個選自鹵素、任選取代的芳基、C1-4烷氧基和Het4的取代基取代)；R8a和R8b獨立地表示H、C1-6烷基(后一基團任選被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基的取代基取代)、-D-(任選取代的芳基)、-D-(任選取代的芳氧基)、-D-Het5、-D-N(H)C(O)R11a、-D-C(O)R11b，或R8a與R5d一起表示C4-5亞烷基(該亞烷基任選被O原子間斷)；R11a和R11d獨立地表示C1-4烷基(任選被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基和任選取代的芳基的取代基取代)或任選取代的芳基；D當在此使用時各自獨立地表示直接鍵或C1-4亞烷基；R9a表示C1-6烷基(任選被一個或多個鹵素取代)或任選取代的芳基；R9c和R9d當在此使用時各自獨立地表示C1-5烷基(任選被一個或多個選自鹵素、任選取代的芳基和Het6的取代基取代)、任選取代的芳基或Het7，或R9c表示H；R2表示-S(O)2R3a、-C(O)OR3b、-C(O)R3c或-C(O)N(R3d)(R3e)；R3a～R3e獨立地表示C1-5烷基(任選被一個或多個選自鹵素、任選取代的芳基和Het8的取代基取代)、任選取代的芳基或Het9，或R3d表示H；Het1和Het3～Het9獨立地表示包含1～4個選自氧、氮和/或硫的雜原子的四～十員雜環基，該基團任選被一個或多個選自-OH、氧代、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基、-N(H)R17a、-C(O)R17c、-N(H)C(O)R17h和-N(H)S(O)2R17j的取代基取代；R17a、R17c、R17h和R17j獨立地表示C1-4烷基或任選取代的芳基，或R17a、R17c和R17h獨立地表示H；A表示任選被一個或多個選自-OH和氨基的取代基取代的C2-4亞烷基；B表示-Z1、-Z2-N(H)-、-Z2-C(O)N(R19b)-、-Z2-S(O)2-、-Z2-N(H)S(O)2-、-Z2-S(O)2N(H)-或-Z2-O-(在后六個基團中，Z2連接攜帶著R2的氮原子)；Z1表示直接鍵或C1-4亞烷基；Z2表示C2-4亞烷基；R19b表示H、C1-4烷基，或者與在苯基或吡啶基的相對于基團B所連接位置的鄰位上單個R4取代基一起，R19b表示C2-4亞烷基；當G表示N時，G位于相對于B所連接的位置的鄰位、或對位；當G表示N時，R4不存在或表示單個氰基；R4不存在(即表示H)或表示一個或多個選自-OH、氰基、鹵素、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)N(R22e)R22f和-N(R22m)S(O)2-C1-4烷基的取代基，或位于苯基或吡啶基的相對于基團B所連接位置的鄰位上的R4取代基與R19b一起表示C2-4亞烷基；R21c表示C1-4烷基；R22c、R22e、R22f和R22m獨立地表示H或C1-4烷基；R41～R46獨立地表示H；除非另有說明，芳基或芳氧基上的任選取代基是一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基(后兩個基團任選被一個或多個鹵素原子取代)、-N(H)S(O)2R21b和-S(O)2N(H)R22o的取代基。
本發明更優選的化合物包括如下化合物，其中R1表示直鏈或支鏈或部分環/無環的C1-6烷基，該烷基任選被氧間斷和/或被(i)一個或多個鹵素或OR5b基團；和/或(ii)選自苯基(后一基團任選被一個或多個(例如1～3)選自鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-3烷氧基(后兩個基團任選被一個或多個鹵素(例如氟)原子取代)、-C(O)-C1-3烷基和-S(O)2-C1-4烷基的取代基取代)、Het1、-C(O)R5a、-N(R6)R5c、-C(O)N(R8a)R5d、-OC(O)N(H)R8b和-S(O)2-C1-4烷基的一個基團取代，或R1表示-C(O)OR7、-C(O)N(R8a)R5d或-S(O)2-C1-5烷基；Het1表示包含1～3個選自氧、氮和/或硫的雜原子的四～十(例如五～十)員雜環基，該基團任選被一個或多個(例如1～3)選自鹵素、C1-3烷基、C1-3烷氧基和-C(O)-C1-4烷基的取代基取代；R5a、R5b和R5d獨立地表示H、C1-5烷基、苯基(后一基團任選被一個或多個選自-OH、鹵素、氰基、吡咯烷-1-基、C1-4烷基和C1-5烷氧基(后一基團任選被一個或多個鹵素(例如氟)原子取代))或Het3；R5c表示H或C1-5烷基(任選被苯基或苯氧基取代，后兩個基團任選被1～3個選自鹵素、氰基和C1-2烷基的取代基取代)；Het3表示包含1～2個選自氧和氮的雜原子的五～十員雜環基，該基團任選被一個或多個選自氧代、C1-2烷基和-C(O)-C1-4烷基的取代基取代；R6表示H、C1-4烷基、芳基(后一基團任選被一個或多個氰基取代)、-C(O)O-C1-5烷基、-C(O)N(R10c)R10d或-S(O)2R10e；R10c和R10d獨立地表示H或C1-3烷基；R10e表示C1-5烷基(任選被一個或多個氟原子取代)或苯基(任選被一個或多個選自鹵素、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基取代)；R7表示任選被Het4取代的C1-5烷基；Het4表示包含1～2個選自氧和氮雜原子的五～十員雜環基，該基團任選被一個或多個選自C1-2烷基和-C(O)-C1-4烷基的取代基取代；R8a和R8b獨立地表示H、C1-5烷基或-D-(苯基)，后一基團的苯基部分任選被一個或多個(例如1～3)選自鹵素、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基取代；D表示C1-3亞烷基(例如CH2或C(CH3)2)；R2表示-S(O)2R3a或-C(O)N(R3d)R3e；R3a表示C1-4烷基(任選被苯基或一個或多個鹵素(例如氟)原子取代)、苯基(后一基團任選被一個或多個(例如1～3)選自鹵素、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基取代)或Het9；Het9表示包含1～3個選自氧、氮和/或硫的雜原子的五～十員雜環基，該基團任選被1～3個選自鹵素、C1-2烷基和C1-2烷氧基的取代基取代；R3d和R3e獨立地表示H或C1-3烷基(后一基團任選被苯基或一個或多個鹵素(例如氟)原子取代)、苯基(后一基團任選被一個或多個(例如1～3)選自鹵素、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基取代)；A表示C2n-亞烷基或C3n-亞烷基，后一基團任選在相對于連接氧雜雙哌啶N原子的2-位置被-OH取代；B表示-Z1-、-Z2-N(H)-、-Z2-C(O)N(R19b)-、-Z2-S(O)2-或-Z2-O-(在后四個基團中，Z2連接攜帶著R2的氮原子)；Z1表示C1-4亞烷基；Z2表示C2-3亞烷基；R19b，與在苯基或吡啶基的基團B所連接位置的鄰位上單個R4取代基一起，表示C2-3亞烷基；G表示CH；R4不存在(即表示H)或表示1～2個氰基，其位于相對于基團B所連接位置的鄰位和/或特別是對位，或替代性地，當B表示-Z2-C(O)N(R19b)-時，(i)位于苯基或吡啶基的相對于基團B所連接位置的鄰位上的R4取代基，與R19b一起，可表示C2-3亞烷基，且(ii)R4可進一步表示相對于基團B連接位置的對位上的硝基。
特別的本發明的化合物包括，例如式I的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，除非另有說明，每個可變基團具有上文限定的定義或下文(a)～(d)限定的含義中的任何一個(a)R1表示任選被選自苯基、2-氰基苯基、4-氰基苯基、2，4-二氰基苯基、2，6-二甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙酰基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2，4-二氟苯基、3-吡啶、4-吡啶、2-氯-3-吡啶、6-甲氧基-3-吡啶、2，6-二氯-4-吡啶、4，5-二甲基-2-呋喃、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氯苯基、4-(二氟甲氧基)苯基、4-(甲磺酰基)苯基、2，5-二氯苯基、3，5-二甲基-4-異唑、2，4-二甲基-5-(1，3-噻唑)、(1-甲基-2-(1H-咪唑)、2，6-二甲基苯基、4-叔丁基苯基或2-氟-4-(三氟甲基)苯基取代和/或任選被氧原子間斷或結尾的C1-C5烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、丙基或戊基)；(b)R41～R46是氫；(c)R2表示甲磺酰基、氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基、苯基磺酰基、乙基磺酰基、N-甲基氨基羰基、三氟甲磺酰基、乙酰基或異丙基磺酰基；
(d) 基團表示苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-(二氟甲氧基)苯基、2-氯苯基、3-氯苯基或4-氯苯基。
本發明特別優選的化合物包括如下R1表示直鏈或支鏈或部分環/無環的C1-6烷基，該烷基任選被氧間斷，和/或被(i)一個或多個鹵素或OR5b基團；和/或(ii)選自苯基(后一基團任選被一個或多個(例如1～3)選自鹵素、氰基、C1-4烷基(例如甲基或C4烷基，例如叔丁基)、C1-2烷氧基(所述C1-4烷基和C1-2烷氧基任選被一個或多個鹵素(例如氟)原子取代)、-C(O)-C1-2烷基和-S(O)2-C1-2烷基的取代基取代)、Het1、-C(O)R5a、-N(R6)R5c、-C(O)N(H)R8a和-S(O)2-C1-4烷基的一個基團取代；Het1表示包含1～2個選自氧、氮和/或硫的雜原子的五或六員雜環基，該基團任選被一個或多個(例如1～2)選自鹵素(例如氯)、C1-2烷基和C1-2烷氧基的取代基取代；R5a和R5b獨立地表示任選被1～3個選自鹵素、C1-2烷基和C1-2烷氧基的取代基取代的苯基；R5c表示被苯基或苯氧基取代的C1-3烷基(后兩個基團任選被1～2個氰基取代)；R6表示H、C1-4烷基、-C(O)O-C1-5烷基、-C(O)N(R10c)R10d或-S(O)2R10c；R10c和R10d獨立地表示H或C1-2烷基(例如甲基)；R10e表示C1-3烷基(任選被一個或多個氟原子取代)；R8a表示C1-4烷基(例如叔丁基)或-D-(苯基)；R2表示-S(O)2R3a或-C(O)N(R3d)R3e；R3a表示C1-2烷基(任選被苯基或一個或多個鹵素(例如氟)原子取代)；R3d和R3e獨立地表示H或C1-2烷基(例如甲基)；A表示C2或C3n-亞烷基；B表示-Z1-或-Z2-O-(在后一基團中，Z2連接攜帶著R2的氮原子)
Z1表示C1-3亞烷基；Z2表示C2-3n-亞烷基(例如C2n-亞烷基)；R4不存在(即表示H)或表示位于基團B所連接位置的對位的氰基。
本發明尤其優選的化合物包括如下化合物，其中R1表示被OR5b、苯基(后一基團任選被1～2個選自鹵素(例如氟或氯)、氰基、叔丁基、甲基、甲氧基(后兩個基團任選被1～3個氟原子取代)、-C(O)CH3和-S(O)2CH3的取代基取代)、Het1、-C(O)R5a、-N(R6)R5c、-N(H)C3-4烷基或-C(O)N(H)R8a取代的直鏈或支鏈C1-3烷基；Het1表示包含1～2個選自氧、氮和/或硫的雜原子的五或六員芳香雜環基，該基團任選被1～2個選自氯、甲基和甲氧基的取代基取代；R5a和R5b獨立地表示任選被1～2個甲基或甲氧基取代的苯基；R5c表示H或苯甲基；R6表示-C(O)O-C3-4烷基、-C(O)N(R10c)R10d或-S(O)2CH3；R10c和R10d獨立地表示甲基，或優選H；R8a表示叔丁基、CH2-苯基或C(CH3)2-苯基；R2表示-C(O)N(CH3)2、-C(O)N(H)CH3、-C(O)NH2或特別是-S(O)2CH3；A表示-(CH2)2-；B表示-(CH2)1-3-(例如-CH2-或-(CH2)3-)或-(CH2)2-O-(在后一基團中，-(CH2)2-部分連接攜帶著R2的氮原子)。
本發明優選的化合物包括下文實施例公開的化合物。在這方面，可能提及的本發明優選的化合物包括(i)[2-(7-{2-[[2-(4-氰基苯氧基)乙基](甲磺酰基)氨基]乙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；(ii){2-[7-(2-{(氨基羰基)[2-(4-氰基苯氧基)乙基]氨基}乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯；(iii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(iv)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)脲；
(v)N-[2-(7-苯甲基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)乙基]-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲磺酰胺；(vi)N-[2-(7-苯甲基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)乙基]-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]脲；(vii)2-[7-(2-{(氨基羰基)[2-(4-氰基苯氧基)乙基]氨基}乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]-N-(叔丁基)乙酰胺；(viii)2-[7-(2-{(氨基羰基)[2-(4-氰基苯氧基)乙基]氨基}乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]-N-苯甲基乙酰胺；(ix)2-[7-(2-{(氨基羰基)[2-(4-氰基苯氧基)乙基]氨基}乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]-N-(1-甲基-1-苯基乙基)乙酰胺；(x)N-(叔丁基)-2-(7-{2-[[2-(4-氰基苯氧基)乙基](甲磺酰基)氨基]乙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)乙酰胺；(xi)N-苯甲基-2-(7-{2-[[2-(4-氰基苯氧基)乙基](甲磺酰基)氨基]乙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)乙酰胺；(xii)2-(7-{2-[[2-(4-氰基苯氧基)乙基](甲磺酰基)氨基]乙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-N-(1-甲基-1-苯基乙基)乙酰胺；(xiii)[2-(7-{2-[[3-(4-氰基苯基)丙基](甲磺酰基)氨基]乙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；(xiv)N-(叔丁基)-2-(7-{2-[[3-(4-氰基苯基)丙基](甲磺酰基)氨基]乙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)乙酰胺；(xv)N-[2-(7-苯甲基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)乙基]-N-[3-(4-氰基苯基)丙基]甲磺酰胺；(xvi)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(2，6-二甲基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)脲；(xvii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(4-氰基苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)脲；(xviii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)脲；(xix)N-(2-{7-[2-(4-乙酰基苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環-[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]脲；(xx)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(2-苯基乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}脲；
(xxi)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(3-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)脲；(xxii)N-(2-{7-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲磺酰胺；(xxiii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xxiv)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[(4，5-二甲基-2-呋喃基)甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xxv)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(4-氟苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(xxvi)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[4-(三氟甲基)苯甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xxvii)N-{2-[7-(4-氯苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲磺酰胺；(xxviii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[4-(二氟甲氧基)苯甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬3-基}乙基)甲磺酰胺；(xxix)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[4-(甲磺酰基)苯甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xxx)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(2-氟苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(xxxi)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(2，4-二氟苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(xxxii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(2，5-二氯苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(xxxiii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[3-(三氟甲基)苯甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xxxiv)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲磺酰胺；(xxxv)N-{2-[7-(2-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲磺酰胺；(xxxvi)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[(2，6-二氯吡啶-4-基)甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；
(xxxvii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(吡啶-4-基甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(xxxviii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(吡啶-3-基甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(xxxix)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[(3，5-二甲基異唑-4-基)甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xl)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xli)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xlii)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環-[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(xliii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(3-苯基丙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(xliv)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[3-(4-氰基苯基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xlv)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[3-(3-甲氧基苯基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xlvi)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(2，6-二甲基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(xlvii)N-{2-[7-(4-叔丁基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲磺酰胺；(xlviii)N-[2-(7-苯甲基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)乙基]-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]卜N′，N′-二甲基脲；(xlix)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N′，N′-二甲基脲；(l)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N′，N′-二甲基脲；(li)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(4-氟苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N′，N′-二甲基脲；(lii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[4-(二氟甲氧基)苯甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N′，N′-二甲基脲；
(liii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N′，N′-二甲基-N-{2-[7-(2-苯基乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}脲；(liv)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(4-氰基苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N′，N′-二甲基脲；(lv)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(3-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N′，N′-二甲基脲；(lvi)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N′，N′-二甲基-N-{2-[7-(3-苯基丙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}脲；(lvii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(2-苯基乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(lviii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(4-氰基苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(lix)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(lx)N-苯甲基-N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(lxi)N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-(2-苯基乙基)甲磺酰胺；(lxii)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環-[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-(2-苯基乙基)甲磺酰胺；(lxiii)N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環-[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-(2-苯氧基乙基)甲磺酰胺；(lxiv)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-(2-苯氧基乙基)甲磺酰胺；(lxv)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-(2-苯基乙基)甲磺酰胺；(lxvi)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環-[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-(2-苯氧基乙基)甲磺酰胺；(lxvii)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氟苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環-[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(lxviii)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氯苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環-[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；
(lxix)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環-[3.3.1]壬-3-基]乙基}苯磺酰胺；(lxx)N-(4-氰基苯甲基)-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(lxxi)N-(2-氰基苯甲基)-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(lxxii)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-(4-氟苯甲基)甲磺酰胺；(lxxiii)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-(3-氟苯甲基)甲磺酰胺；(lxxiv)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-[4-(二氟甲氧基)苯甲基]甲磺酰胺；(lxxv)N-(4-氯苯甲基)-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(lxxvi)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}乙磺酰胺；(lxxvii)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N′-甲基脲；(lxxviii)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N′，N′-二甲基脲；(lxxix)N-苯甲基-N-(2-{7-[2-(4-氰基苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(lxxx)N-苯甲基-N-(2-{7-[2-(2，4-二氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(lxxxi)N-苯甲基-N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(lxxxii)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}-1，1，1-三氟甲磺酰胺；(lxxxiii)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}乙酰胺；(lxxxiv)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}脲；
(lxxxv)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}丙烷-2-磺酰胺；和(lxxxvi)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-(4-氟苯甲基)脲；或其藥學上可接受的衍生物。
制備本發明還提供一種用于制備式I化合物的方法，其包括(a)使式II化合物 其中R2、R4、R41～R46、A、B和G定義如上，與式III的化合物R1-L1III其中L1表示離去基團，例如鹵素、烷烴磺酸酯、全氟烷烴磺酸酯、芳烴磺酸酯、-OC(O)XR7、咪唑或R23O-(其中R23表示，例如C1-10烷基或芳基，所述基團任選被一個或多個鹵素或硝基取代)，且X、R1和R7定義如上，例如在室溫和回流溫度之間，在適當的堿(例如三乙胺、碳酸鉀、或碳酸氫鹽如碳酸氫鈉)和合適的溶劑(例如二氯甲烷、氯仿、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、甲苯、水、低級烷基醇(例如乙醇)或其混合物)存在下發生反應；(b)對于式I化合物，其中R1表示-C(O)XR7或-C(O)N(R8a)R5d，使式IV的化合物
其中R2、R4、R41～R46、A、B、G和L1定義如上，與式V的化合物R24-H V其中R24表示-XR7或-N(R8a)R5d，且R5d、R7、R8a和X定義如上，例如在上文描述(工藝步驟(a))的相似條件下反應；(c)對于化合物，其中R1表示-C(O)N(H)R8a，使如上定義的式II化合物與式VI的化合物R8a-N＝C＝O VI其中R8a定義如上，例如在0℃與回流溫度之間，在合適的有機溶劑(例如二氯甲烷)的存在下，或在本領域技術人員已知的條件下經由固相合成，發生反應；(d)使式VII化合物 其中R1和R41～R46定義如上，與式VIII的化合物
其中L2表示離去基團，例如鹵素、烷烴磺酸酯(例如甲磺酸鹽)、全氟烷烴磺酸酯或芳烴磺酸酯(例如苯磺酸酯、2-或4-硝基苯磺酸酯或，特別是甲苯磺酸酯)，且R2、R4、A、B和G定義如上，例如在高溫下(例如35℃和回流溫度之間)，在適當的堿(例如三乙胺或碳酸鉀)和適當的有機溶劑(例如乙腈、二氯甲烷、氯仿、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、低級烷基醇(例如乙醇)、醋酸異丙酯或其混合物)的存在下發生反應；(e)對于式I化合物，其中A表示在2-位置(相對于氧雜雙哌啶N原子)被-OH或氨基取代的C3-6亞烷基，使如上定義的式VII的化合物，與式IX的化合物或其被保護的衍生物 其中Y表示O或NH，且R2、R4、B和G定義如上，例如在高溫下(例如60℃至回流溫度)，在適當的溶劑(例如低級烷基醇(例如IPA)、乙腈、或低級烷基醇與水的混合物)存在下發生反應；(f)對于式I化合物，其中B表示-Z2-O-，使式X的化合物
其中R1、R2、R41～R46、A和Z2定義如上，與式XI的化合物 其中R4和G定義如上，例如在Mitsunobu型條件下，例如在環境溫度(例如25℃)和回流溫度之間，在三級膦(例如三丁基膦或三苯基膦)、偶氮二羧酸酯衍生物(例如偶氮二羧酸二乙酯或1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶)以及適當的溶劑(例如二氯甲烷或甲苯)的存在下發生反應；(g)對于式I的化合物，其中G表示N，且B表示-Z2-O-，使如上定義的式X的化合物與式XII的化合物 其中R4和L2定義如上，例如在10℃和回流溫度之間，在適當的堿(例如氫化鈉)和適當的溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺)的存在下發生反應；(h)對于式I的化合物，其中B定義如上(除了不表示直接鍵外)，使式XIII的化合物 其中R1、R2、R41～R46和A定義如上，與式XIV的化合物
其中Ba表示如上定義的B(除了不表示直接鍵外)，且R4、G和L2定義如上，例如在高溫(例如35℃和回流溫度之間)，在適當的堿(例如三乙胺或碳酸鉀)和適當的有機溶劑(例如乙腈、二氯甲烷、氯仿、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、低級烷基醇(例如乙醇)、醋酸異丙酯或其混合物)的存在下發生反應；(i)使式XV化合物 其中R1、R4、R41～R46、A、B和G定義如上，與式XVI的化合物R2-L3XVI其中L3表示適當的離去基團(例如鹵素、-OS(O)2R3a、-OC(O)OR3b、-OC(O)R3c或-NH2)，且R2定義如上，例如在本領域技術人員已知的條件下(例如(1)當R2表示-S(O)2R3a、-C(O)N(R3d)(R3c)或S(O)2N(R3f)(R3g)，且L3表示鹵素或-OS(O)2R3a時，在亞環境溫度(例如0～10℃)和環境溫度(例如20～30℃)之間，在適當的堿(例如三乙胺)和適當的溶劑(例如DCM)的存在下進行反應；(2)當R2表示-C(O)N(R3d)(R3e)且L3表示-N(R3d)(R3e)時，在高溫(例如110～150℃，例如130℃)下反應)發生反應；(j)對于式I的化合物，其中R2表示-C(O)N(H)R3d，使如上定義的式XV的化合物，與式XVII的化合物O＝C＝N-R XVII
其中R表示單價金屬陽離子(例如堿金屬陽離子，例如鉀離子)，或R表示如上定義的R3d(除了它不表示H外)，例如在本領域技術人員已知的條件下(例如當R表示鉀離子時，在環境溫度(例如15～30℃)，在適當的酸(例如乙酸)和適當的溶劑(例如1，4-二氧六環、水或其混合物)的存在下)發生反應；(k)對于式I的化合物，其中R1表示被一個或多個上述有關R1定義的取代基取代的C1-12烷基，所述取代基是/包括-N(R9b)S(O)2R9d，使式XVIII的化合物 其中R1a表示C1-12亞烷基，其任選被一個或多個上述有關R1定義的取代基取代，且R2、R4、R9b、R41～R46、A、B和G定義如上，與式XIX的化合物L2-S(O)2R9dXIX其中R9d和L2定義如上，例如在本領域技術人員已知的條件下(例如環境溫度(例如15～30℃)下，在適當的堿(例如三乙胺、碳酸鉀或碳酸氫鈉)和適當的溶劑(例如DCM、CHCl3、乙腈、DMF、THF、甲苯或其混合物)的存在下發生反應；(l)對于式I的化合物，其中R1表示被一個或多個上述有關R1定義的取代基取代的C1-12烷基，所述取代基是/包括-S(O)2N(R9b)R9c或-N(R9b)S(O)2R9d，使如上定義的式II的化合物與式XIXA或式XIXB的化合物L1-R1a-SO2-N(R9b)R9cXIXAL1-R1a-N(R9b)-SO2-R9dXIXB其中L1、R1a、R9b、R9c和R9d定義如上，例如在本領域技術人員已知的條件下(例如在環境溫度至回流溫度，在適當的堿(例如三乙胺、碳酸鉀或碳酸氫鈉)和適當的溶劑(例如DCM、CHCl3、乙腈、DMF、THF、甲苯或其混合物)的存在下發生反應；(m)對于式I的化合物，其中R1表示-C(O)XR7、-C(O)N(R8a)R5d或-S(O)2R9a，使式XX的化合物 其中R1a表示-C(O)XR7、-C(O)N(R8a)R5d或-S(O)2R9a，且R5d、R7、R8a、R9a、R41～R46和L2定義如上，與式XXI的化合物 其中R2、R4、A、B和G定義如上，例如在室溫和回流溫度之間，在適當的堿(例如碳酸氫鈉或碳酸鉀)和適當的有機溶劑(例如乙腈)的存在下發生反應；(n)對于作為氧雜雙哌啶-氮N-氧化物衍生物的式I化合物，在適當的氧化劑(例如mCPBA)存在下，在例如0℃，在適當的有機溶劑(例如二氯甲烷)的存在下，氧化相應的式I化合物的相應的氧雜雙哌啶氮；(o)對于作為C1-4烷基季銨鹽衍生物的式I化合物，其中所述烷基連接氧雜雙哌啶氮，在該氧雜雙哌啶氮上，使相應的式I化合物與式XXII的化合物R25-L4XXII其中R25表示C1-4烷基，且L4為離去基團，例如鹵素、烷烴磺酸酯或芳烴磺酸酯，例如在室溫下，在適當的有機溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺)存在下反應，隨后在適當的抗衡離子提供者(例如NH4OAc)的存在下純化(使用例如HPLC)；(o)使用本領域技術人員熟知的技術將一個R4取代基轉化為其他；(p)使用本領域技術人員熟知的技術(例如氯化)將一個或多個(另外的)R4取代基引入芳環；(q)對于式I的化合物，其中R1表示任選被一個或多個上述有關R1定義的取代基取代的C1-12亞烷基，使式II的化合物 其中R2、R4、R41～R46、A、B和G定義如上，與適當的醛，例如在本領域技術人員已知的條件下(例如室溫，例如15～30℃)，在還原劑(例如氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉或類似化合物)和適當的溶劑(例如1，2-二氯乙烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇或其混合物)的存在下發生反應；(r)使式VII的化合物 其中R1和R41～R46定義如上，與式XXIII的化合物
其中R2、R4、B和G定義如上，例如在本領域技術人員已知的條件下(例如室溫，例如15～30℃)，在還原劑(例如氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉或類似氫負離子供體化合物(hybride donating compound))和適當的溶劑(例如1，2-二氯乙烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇或其混合物)的存在下發生反應；(s)使如上定義的式I化合物的被保護的衍生物脫保護。
式II、IV、VII、VIII、IX、X、XIII、XV、XVIII、XX和XXI的化合物可以按照WO 01/28992、WO 02/28863、WO 02/28864、WO02/83690和WO 02/83691中描述或引述的方法或與之類似的方法來制備，這些文獻所公開的內容通過引用的方式合并在本申請中。
式III、V、VI、XI、XII、XIV、XVI、XVII、XIX、XIXA、XIXB、XXII的化合物及其衍生物要么可以購買，在文獻中已知，要么可以通過本文描述的方法或與之類似的方法，或根據標準技術通過常規的合成方法，從易得的起始原料，使用適當的試劑和反應條件合成得到。
本文定義的在芳基(例如苯基)和(如果合適)雜環基上的取代基，可使用本領域技術人員熟知的技術轉化成其他被要求權利的取代基。例如，羥基可以變成烷氧基、苯基可以鹵化得到鹵代苯基、硝基可以還原為氨基、鹵素可以被氰基置換，等等。
本領域技術人員還知道，在某些式I化合物內，不同的標準取代基或官能團互變和轉換將得到其他的式I化合物。例如羰基可還原成羥基或亞烷基，羥基可以轉化成鹵素。
本發明的化合物可以通過傳統的技術從其反應混合物中進行分離。
本領域技術人員應該了解，在上述方法中，中間體化合物的官能團可通過保護基進行保護或可能需要通過保護基進行保護。
希望保護的官能團包括羥基、氨基和羧酸。合適的羥基保護基包括三烷基甲硅烷基和二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氫吡喃基和烷基羰基(例如甲基羰基和乙基羰基)。合適的氨基保護基包括苯甲基、磺酰胺基(例如苯磺酰胺基)、叔丁氧基羰基、9-芴基-甲氧羰基或苯甲氧基羰基。合適的脒基和胍基保護基包括苯甲氧基羰基。合適的羧酸保護基包括C1-6烷基酯或苯甲酯。
對官能團的保護和脫保護可以發生在上述任何反應步驟的之前或之后。根據本領域技術人員熟知的技術和如下文的描述除去保護基。
保護基的使用在“Protective Groups in Organic Chemistry”，J.W.F.McOmie編，Plenum Press(1973)，和“Protective Groups in OrganicSynthesis”，3rd版，T.W.Greene&P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1999)中進行了充分的描述。
本領域技術人員可理解，為了以替代性的和(有時)更方便的方式得到本發明的化合物，本文提及的各個工藝步驟可以按不同的順序進行，和/或各個反應可以在總路線的不同階段進行(即，可將取代基引入與上述和特定反應關聯的那些所不同的中間體，和/或在這樣的中間體上進行化學轉換)。這將特別取決于一些因素，例如存在于特定底物中的其他官能團的性質、關鍵中間體的可用性以及要采取的保護基對策(如果有的話)。很明顯，涉及的化學類型將影響所述合成步驟中使用的試劑的選擇、被采用的保護基的需求性和類型、以及完成合成的順序)。
本領域技術人員還可理解，盡管式I化合物的某些被保護的衍生物(可能在最后的脫保護階段之前制得)可能本身不具有藥理活性，但它們可以進行非腸道或口服給藥，然后在體內代謝形成具有藥理活性的本發明的化合物。這種衍生物也因此稱為“前藥”。此外，某些式I的化合物可以充當其他式I化合物的前藥。
式I化合物的所有前藥均包括在本發明的范圍之內。
上文引用的一些中間體是新的。因此本發明的另一方面提供(a)如上定義的式II化合物或其被保護的衍生物；(b)式IV的化合物或其被保護的衍生物；(c)式VIII的化合物或其被保護的衍生物；(d)式IX的化合物或其被保護的衍生物；(e)式X的化合物或其被保護的衍生物；(f)式XIII的化合物或其被保護的衍生物；(g)式XV的化合物或其被保護的衍生物，前提是A被-S(O)2N(R18a)-或-N(R18b)S(O)2-間斷，和/或B表示-Z1-[C(O)]aC(H)(R19a)-、-Z2-[C(O)]cN(R19b)-、-Z2-N(R18c)S(O)2-或-Z2-S(O)2N(R18d)-，其中R19a不為H，且R19b不為H或C1-6烷基；(h)式XVIII的化合物或其被保護的衍生物；和(i)式XXI的化合物或其被保護的衍生物。
醫學和藥學用途由于本發明的化合物具有藥理活性，因此它們是有用的。因此其可被指示作為藥物。
因此，本發明的另一方面提供本發明的化合物，其用作藥物。
特別是本發明的化合物顯示心肌電生理學的活性，例如如在下面的試驗中所證明。
因此，本發明的化合物預計可用于預防和治療心律不齊，特別是房性和室性心律不齊。
因此，本發明的化合物被指示用于治療或預防其中心律不齊被認為起了重要作用的心臟疾病或與心臟疾病有關的征兆，包括缺血性心臟病、突發性心臟病發作、心肌梗塞、心力衰竭、心臟手術和血栓栓塞性事件。
在治療心律不齊中，已經發現本發明的化合物選擇性延遲心臟再極化并提高不應性。
本發明的另一方面提供一種治療心律不齊的方法，該方法包括將治療有效量的本發明化合物對患或易患該病癥的人給藥。
藥物制劑本發明的化合物通常可以口服、皮下、靜脈內、動脈內、經皮、鼻內、通過吸入或通過任何其他腸胃外的路徑，以包含作為游離堿或無毒有機或無機酸加成鹽的活性成分的藥物制劑的形式，以藥學上可接受的劑型給藥。根據治療的病癥和患者以及給藥途徑，可以不同的劑量將該組合物給藥。
本發明的化合物可以與任何其他可用于治療心律不齊和/或其他心血管病癥的藥物組合。特別是本發明的化合物可以與抗凝血劑組合。
本文使用的術語“抗凝血劑”包括選自下列組的一種物質阿司匹林、華法林、依諾肝素、肝素、低分子量肝素、西洛他唑、氯吡格雷、噻氯匹定、替羅非班、阿昔單抗、雙嘧達莫、血漿蛋白質級分、人白蛋白、低分子量右旋糖酐、羥乙基淀粉、瑞替普酶、阿替普酶、鏈激酶、尿激酶、達肝素(dalteparin)、非爾司亭(filgrastin)、immunoglogulin、銀杏內酯(ginkolide)B、水蛭素、福羅帕泛、羅塞帕泛、比伐盧定、硫酸皮膚素mediolanum、eptilibatide、替羅非班、血栓調節素(thrombomodulin)、abcxmab、低分子量硫酸皮膚素-opocrin、依他凝血素(eptacog)α、阿加曲班、fondaparinux鈉、替法可近(tifacogin)、來匹盧定、地西盧定、OP2000、羅昔非班(roxifiban)、帕肝素鈉、人血紅蛋白(Hemosol)、牛血紅蛋白(Biopure)、人血紅蛋白(Northfield)、抗凝血酶III、RSR13、肝素-口服(Emisphere)轉基因抗凝血酶III、H37695、依諾肝素鈉、mesoglycan、CTC111、比伐盧定、和它們的任何衍生物和/或組合。
可以提及的特別抗凝血劑包括阿斯匹林和華法林。
術語“抗凝血劑”還包括凝血酶抑制劑。可提及的凝血酶抑制劑包括低分子量的凝血酶抑制劑。本領域技術人員可理解術語“低分子量的凝血酶抑制劑”，并包括任何抑制凝血酶至實驗可測定程度(通過體內和/或體外試驗確定)且其分子量小于約2000、優選小于約1000的物質組合物(例如化合物)。
優選的低分子量的凝血酶抑制劑包括基于低分子量肽的、基于氨基酸的和/或基于肽類似物的凝血酶抑制劑及其衍生物。
本領域技術人員很理解術語“基于低分子量肽的、基于氨基酸的和/或基于肽類似物的凝血酶抑制劑”包括帶1～4個肽鍵的低分子量凝血酶抑制劑，和包括Claesson，Blood Coagul.Fibrin.5，411(1994)綜述文章中描述的那些，以及US專利4,346,078，國際專利申請WO93/11152、WO 93/18060、WO 93/05069、WO 94/20467、WO 94/29336、WO 95/35309、WO 95/23609、WO 96/03374、WO 96/06832、WO96/06849、WO 96/25426、WO 96/32110、WO 97/01338、WO 97/02284、WO 97/15190、WO 97/30708、WO 97/40024、WO 97/46577、WO98/06740、WO 97/49404、WO 97/11693、WO 97/24135、WO 97/47299、WO 98/01422、WO 98/57932、WO 99/29664、WO 98/06741、WO99/37668、WO 99/37611、WO 98/37075、WO 99/00371、WO 99/28297、WO 99/29670、WO 99/40072、WO 99/54313、WO 96/31504、WO00/01704和WO 00/08014；和歐洲專利申請648780、468231、559046、641779、185390、526877、542525、195212、362002、364344、530167、293881、686642、669317、601459和623596所公開的那些，所有這些文件中公開的內容通過引用的方式合并在本申請中。
本申請中，凝血酶抑制劑的衍生物包括任一所述凝血酶抑制劑的化學改性物，例如活性或者惰性酯、前藥和代謝物，和藥學上可接受的鹽和溶劑合物例如水合物，和任何所述這些鹽的溶劑合物。
優選的基于低分子量肽的凝血酶抑制劑包括總稱為“加群(gatrans)”的凝血酶抑制劑。可以提及的特別加群包括HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag-H(稱為伊諾加群)和HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H(稱為美拉加群)(分別參考國際專利申請WO 93/11152和WO 94/29336，及其中的縮寫列表)。
國際專利申請WO 97/23499公開了很多已發現可用作凝血酶抑制劑前藥的化合物。所述的前藥具有通式RaOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Rb其中Ra表示H、苯甲基或C1-10烷基，Rb(其替換Pab-H的脒基單元中的一個氫原子)表示OH、OC(O)Rc或C(O)ORd、Rc表示C1-17烷基、苯基或2-萘基，且Rd表示C1-12烷基、苯基、C1-3烷基苯基或2-萘基。優選的化合物包括RaOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH，其中Ra表示苯甲基或C1-10烷基，例如乙基或異丙基，特別是EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH。在WO 94/29336中公開了活性凝血酶抑制劑自身。
本發明的另一方面提供一種藥物制劑，包括與藥學上可接受的輔劑、稀釋劑或載體混合的本發明化合物。
本發明的化合物用于治療性地治療人類的合適日劑量，口服時約0.005～50.0mg/kg體重，腸胃外給藥時約0.005～15.0mg/kg體重。本發明的化合物用于治療性地治療人類的優選日劑量范圍，口服時約0.005～20.0mg/kg體重，腸胃外給藥約0.005～5.0mg/kg體重。
本發明的化合物具有有效抗心律不齊的優點。
本發明的化合物還可具有以下優點，與先有技術已知的化合物相比，它們可能是更加有效、更低毒性、更寬活性范圍(包括顯示I級、II級、III級和/或IV級活性的任何組合(尤其是，除III級活性以外，還顯示I級和/或IV級活性))、更強效、更持久作用、產生更少副作用(包括促心律不齊作用的更低發生率，例如尖端扭轉型室性心動過速)、更容易吸收的，或者它們可能具有其他有用的藥理特性。
生物試驗試驗A在麻醉豚鼠中的主要電生理學效果使用重量為500～1000g的豚鼠。試驗前至少圈養動物一周，在該期間內自由攝取食物和飲用水。
通過腹膜內注射戊巴比妥(50～60mg/kg)進行麻醉，并將導管導入一個頸動脈(用于記錄血壓并采血)和一個頸靜脈(用于輸注藥物)。針電極置于肢上用于記錄ECGs(lead II)。熱敏電阻位于直腸，動物置于加熱墊上，加熱墊設置為使得直腸溫度為37.5～38.5℃。
進行氣管切開手術，并使用小動物呼吸器用室內空氣進行人工換氣，呼吸器設置成用以保持血液氣體在人類的正常范圍內。為減少自主神經的影響，切除頸部兩條迷走神經，并在試驗開始前15分鐘靜脈注入0.5mg/kg心得安。
通過左側開胸術暴露出左室心外膜，將專門設計的記錄單相動作電位(MAP)的吸力電極施加于左室游離壁上。只要可以記錄到可接受的信號就保持該電極位置不動，否則電極轉移到新的位置。用于起搏(pacing)的雙極電極夾在左心房上。使用定制的恒定電流刺激器進行起搏(持續1ms，舒張閾的兩倍)。整個研究中，每個第5分鐘在30s內使心臟以恰高于自發竇速率的頻率起搏。
在每個30s起搏序列的最后10s期間和在竇性節律的后一分鐘的最后10s期間，在個人電腦上收集MAP信號、血壓信號和lead IIECG(采樣頻率為1000Hz，每個采樣期為10s)。使用專門設計的計算機程序(PharmLab v 4.0)處理所述信號。
該試驗步驟，在起搏和竇性節律期間，由兩個基礎對照記錄組成，相隔3分鐘。第二對照記錄后，第一劑量的試驗物質以0.2mL/kg體積輸注入頸靜脈導管，持續30秒。3分鐘后開始起搏并進行新的記錄。使用先前劑量5分鐘后，將下一劑量的試驗物質給藥。每次試驗期間給予6～10個連續劑量。
數據分析此分析中測量的各種變量中，有三個被選出是最重要的，用于對比和選擇活性化合物。選擇的三個變量是起搏期間在75％再極化的MAP持續時間、起搏期間房-室(AV)傳導時間(定義為房起步脈沖與室MAP開始之間的間隔)、和心率(定義為竇性節律期間的RR間隔)。測量收縮血壓和舒張血壓，以判斷麻醉動物的血液動力學狀態。另外，檢查ECG，針對心律不齊和/或形態學改變。
兩個對照記錄的平均值設為0，施用連續劑量的試驗物質后記錄的效果以自該值的百分比改變表示。通過將這些百分比值對每次記錄前累積給藥劑量作圖，可構建劑量反應曲線。以此方式，每一試驗產生三條劑量反應曲線，一條針對MAP持續時間、一條針對AV-傳導時間、一條針對竇頻率(RR間隔)。計算出使用試驗物質的全部試驗的平均曲線，由平均曲線得到效力值。通過線性連接所得到的數據點，構建該試驗中的全部的劑量反應曲線。自基線延長MAP持續時間10％的累積劑量被用作評價所研究藥劑的III級電生理學效力的指標(D10)。
試驗B用于檢測HERG通道阻滯劑的Rb+-外向通量試驗人類ether-a-go-go相關基因(HERG)編碼的電壓門控K+通道，強調出心臟快速校正電流IKr。使用基于來自穩定表達HERG通道的中國倉鼠卵巢細胞的由去極化誘導的Rb+-外向通量的高通量功能試驗，測定阻斷HERG通道的IC50值。
細胞在補充10％FBS和0.6mg/mL潮霉素B的Ham F12(LifeTechnologies 31765-027)中生長，并每半周常規性傳代。對于實驗研究，將細胞以15,000細胞/孔的密度種植在Falcon，384-孔組織培養物處理的黑壁、透明底的板中，然后在細胞培養溫育器中在37℃下溫育一整夜。
在溫育一整夜后，洗滌細胞板，并加入Rb+-負荷緩沖液(一種含Rb+的生理緩沖劑)。然后溫育細胞板3小時，然后洗滌。洗滌后加入試驗化合物。然后再溫育細胞板10分鐘，在此培育期后，增加外部K+濃度以便使細胞去極化并激活HERG通道。暴露于提高的K+濃度下10分鐘的期間之后，將上清液轉入新的微量板，用于后續Rb+含量測定，使用原子吸收光譜法分析進行。
基礎的Rb+外向通量(只接收洗滌緩沖劑的孔的上清液中Rb+含量(mg/L))定義為100％抑制，受激的Rb+外向通量(僅暴露于提高的外部鉀濃度下的孔的上清液中Rb+含量(mg/L))定義為0％抑制。
以如下公式表示出化合物活性100×[1-A-BC-B]]]>A接收試驗化合物+提高的外部K+的孔中Rb+含量B基礎的Rb+外向通量C受激的Rb+外向通量本發明通過下列實施例詳細說明。
實施例一般試驗程序在下列一種儀器上記錄質譜MUX(8)-LCT，ZQ Masspectrometer和Quattro micro，全部購自Waters Micromass。
LC-MS使用Agilent 1100 Series Modules或Waters 1525泵在ACT(Advanced Chromatography Technologies)ACE C8 3×50mm 3μm上梯度洗脫以進行分離。
使用Waters 2700 Sample Manager注入樣品。
移動相使用的通用梯度為5％～95％乙腈。
使用含10mM乙酸銨或5mM甲酸銨/5mM甲酸的緩沖劑。
使用裝備有電噴射接口的Waters ZQ2000或Waters ZMD，切換正負電離模式記錄質譜。通過Agilent 1100 PDA或Waters 2996 DAD收集UV譜，并通過Sedere Sedex 55或75收集蒸發的光散射(ELS)信號。
使用MassLynx軟件進行數據收集和評估。
使用BRUKER ACP 300和Varian 300、400、500和600Mercury，Unity plus和Inova分光計上進行1H NMR和13C NMR測量，1H操作頻率為300、400、500和600MHz，13C的操作頻率為75.4、100.6、125.7和150.9MHz。
旋轉異構體可能或可能不表示于光譜中，取決于是否容易進行光譜解釋。除非另有說明，溶劑作為內標，以ppm給出化學位移。中間體合成下列中間體不能從市場購得，并因此是根據下述的方法制備的。
制備A甲磺酸2-{[3-(4-氰基苯基)丙基]甲磺酰基-氨基}乙酯(i)3-(4-氰基苯基)丙烯酸乙酯在氬氣氛中，向4-溴芐腈(50g，0.275mol)和丙烯酸乙酯(35.4g，0.412mol)的干燥DMF(250mL)溶液中加入乙酸鈀(0.61g，0.0027mol)、三-鄰甲苯基膦(3.34g，0.011mol)和三乙胺(57.3mL，0.412mol)，并在95～100℃下回流2小時。加入水(250mL)淬滅反應并用乙醚萃取(3次各250mL)。用1.5N HCl(250mL)、水和鹽水洗滌該合并的萃取物，并在硫酸鈉(無水)上干燥。在減壓下蒸發溶劑，使用柱色譜法，在中性氧化鋁上，使用乙酸乙酯溶于石油醚作為洗脫液進行純化，得到55g(90％)灰白色固體的副標題化合物。
(ii)3-(4-氰基苯基)丙酸乙酯在氮氣氛中，向3-(4-氰基苯基)丙烯酸乙酯(50g，0.25mol；參考上述步驟(i))的干燥乙酸乙酯(500mL)溶液中加入Pd/C(5g，10％)，隨后加入三乙胺(50.3g，0.5mol)和甲酸(57.2g，1.24mol)。混合物在氮氣氛中回流一整夜。反應完成后(通過TLC監視)，過濾混合物，用水、5％NaHCO3溶液和鹽水洗滌濾液，在硫酸鈉上干燥。在減壓下蒸發溶劑，得到50g(99％)淺黃色油的副標題化合物。
(iii)4-(3-羥基丙基)芐腈向LiBH4(14g，0.65mol)的干燥乙醚(400mL)溶液中加入3-(4-氰基苯基)丙酸乙酯(50g，0.249mol；參考上述步驟(ii))，隨后逐滴加入甲醇(27mL)。反應混合物回流3小時。反應完成后(通過TLC監視)，加入冷的飽和氯化銨溶液(100mL)淬滅反應，隨后加入水(300mL)。分離各層。用乙醚萃取水層(2次各100mL)并用鹽水洗滌合并的有機層。置于無水硫酸鈉上干燥后，濃縮有機層得到粗制品。該粗制品使用柱色譜法在硅膠上，使用乙酸乙酯溶于石油醚作為洗脫液進行純化。得到16.5g(42％)淺黃液體的副標題化合物。
(iv)4-(3-溴丙基)芐腈在0～5℃下，向4-(3-羥基丙基)芐腈(13g，0.081mol；參考上述步驟(iii))和三苯基膦(42.3g，0.16mol)的DCM(150mL)溶液中逐滴加入CBr4(53.5g，0.16mol)的DCM(100mL)溶液。所得混合物在室溫下攪拌一整夜。濃縮反應化合物，并使用柱色譜法在硅膠上，使用乙酸乙酯溶于石油醚作為洗脫液進行純化，得到12.5g(69％)黃色液體的副標題化合物。
(v)4-[3-(2-羥基乙基氨基)丙基]芐腈向4-(3-溴丙基)芐腈(8g，0.0357mol；參考上述步驟(iv))的干燥乙腈(150mL)溶液中加入無水K2CO3(7.4g，0.0535mol)和乙醇胺(10.9g，0.179mol)。所得反應混合物在室溫下攪拌一整夜，然后過濾并濃縮。所得的粗制品使用柱色譜法在硅膠上，使用甲醇溶于氯仿作為洗脫液進行純化，得到4.2g(57.5％)淺黃固體的副標題化合物。
(vi)甲磺酸2-{[3-(4-氰基苯基)丙基]甲磺酰基-氨基}乙酯在0～5℃下，向4-[3-(2-羥基乙基氨基)丙基]芐腈(4g，0.0196mol；參考上述步驟(v))的干燥DCM(80mL)溶液中加入三乙胺(5.9g，0.0588mol)和甲磺酰氯(5.6g，0.049mol)。所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后加入水(50mL)淬滅反應。用DCM萃取所得水層(2次各50mL)并用鹽水洗滌合并的有機層。在減壓下除去溶劑，粗制品在甲醇中重結晶得到4.2g(62％)白色固體的標題化合物。
制備BN-[3-(4-氰基苯基)丙基]-N-[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)乙基]甲磺酰胺，鹽酸鹽(i)7-(2-{[3-(4-氰基苯基)丙基]甲磺酰基氨基}乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯在55～60℃下，9-氧雜-3，7-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(2.35g，0.01mol；參考WO 01/28992)、甲磺酸2-{[3-(4-氰基苯基)丙基]甲磺酰基氨基}乙酯(3.7g，0.01mol；參考上述制備A)和無水K2CO3(2.1g，0.015mol)的干燥乙腈(70mL)混合物在氮氣氛下攪拌3天。然后過濾并濃縮，粗制品使用柱色譜法(硅膠60-120目，洗脫液石油醚-乙酸乙酯50∶50)進行純化，產量3.25g(66％)。
(ii)N-[3-(4-氰基苯基)丙基]-N-[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)乙基l甲磺酰胺，鹽酸鹽將7-(2-{[3-(4-氰基苯基)丙基]甲磺酰基氨基}乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁基酯(3.8g，0.0095mol；參考上述步驟(i))加入HCl(g)乙酸乙酯(50mL)的飽和溶液中，所得混合物攪拌一整夜。反應完成后(通過TLC確定)，將乙酸乙酯潷去，產物在高真空中干燥得到標題混合物。產量1.5g(54％)。
制備CN-(2-溴乙基)-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲磺酰胺(i)4-(2-溴乙氧基)芐腈向4-羥基芐腈(100g，0.84mol)的DMF(700mL)溶液中加入無水碳酸鉀(233g，1.68mol)，所得混合物在N2氣氛中攪拌1小時。向反應混合物緩慢加入1，2-二溴-乙烷(362mL，4.2mol)，然后在55～60℃下攪拌一整夜。用水稀釋反應混合物并用乙酸乙酯萃取(3次各750mL)。用水洗滌合并的有機層并濃縮。粗制品使用柱色譜法(硅膠60-120目，洗脫液∶石油醚-乙酸乙酯90∶10)進行純化，產量60g(32％)。
(ii)4-[2-(2-羥基乙基氨基)乙氧基]芐腈在氮氣氛中，4-(2-溴乙氧基)芐腈(30g，0.133mol；參考上述步驟(i))和乙醇胺(48mL，0.78mol)混合并在約120℃下回流3小時。向混合物中加入氫氧化鈉溶液淬滅反應。使用DCM萃取(2次各250mL)副標題化合物，并置于無水硫酸鈉上干燥，然后濃縮。產量13.1g(48％)。
(iii)甲磺酸2-{[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲磺酰基-氨基}乙酯在0～5℃下，向4-[2-(2-羥基乙基氨基)乙氧基]芐腈(14g，0.068mol；參考上述步驟(ii))的干燥DCM(200mL)溶液中加入三乙胺(28.4mL，0.2mol)，然后加入甲磺酰氯(13mL，0.17mol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。反應完成后(通過TLC確定)，加入水(250mL)，分離有機層。用DCM萃取水層(2次各100mL)并用水洗滌合并的有機層。濃縮后，粗制品使用柱色譜法(硅膠60-120目，洗脫液∶氯仿-甲醇98.5∶1.5)進行純化，產量18.2g(74％)。
(iv)N-(2-溴乙基)-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基l甲磺酰胺向甲磺酸2-{[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-甲磺酰基氨基}乙酯(10g，0.028mol；參考上述步驟(iii))的干燥丙酮(100mL)溶液中加入溴化鋰(4.8g，0.055mol)。反應混合物在氮氣氛中回流一整夜，過濾、濃縮得到標題混合物。產量10g(97％)。
制備D甲苯-4-磺酸2-{1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]脲基}乙酯(i)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-羥基乙基)脲室溫下，向4-[2-(2-羥基乙基氨基)乙氧基]芐腈(5g，0.0242mol參考上述制備C(ii))的二氧六環(65mL)水和(65mL)溶液中加入氰酸鉀(4.92g，0.0606mol)，然后加入乙酸(4.36g，0.0726mol)。在室溫下攪拌反應混合物一整夜，在減壓下濃縮。所得殘留物在水和二氯甲烷之間分配。分離有機層，用水和鹽水洗滌，置于硫酸鈉上干燥，然后濃縮。該粗制品使用柱色譜法進一步純化。產量3.5g。
(ii)甲苯-4-磺酸2-{1-[2-(4-氰基苯氧基乙基]脲基}乙酯在-78℃下，向中間體1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-1-(2-羥基-乙基)脲(4.7g，0.0188mol；參考上述步驟(i))的干燥THF(150mL)溶液中加入正丁基鋰(18.89mL，1.1M)。在-78℃下攪拌反應混合物1小時，然后逐滴加入新結晶的對甲苯磺酰氯(4.3g，0.023mol)的THF(50mL)溶液。在-78℃下再攪拌反應混合物30分鐘，然后升溫至-30℃，并再攪拌2小時。用水淬滅反應混合物并用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，在Na2SO4上干燥、濃縮，殘留物在乙酸乙酯/己烷中重結晶得到灰白色固體的標題化合物。產量3.5g。
制備EN-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)乙基]脲
(i)7-(2-{1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]脲基}乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環-[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯在N2中，甲苯-4-磺酸2-{1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-脲基}乙酯(15g，0.0372mol，1.0eq.；參考上述制備D)，9-氧雜-3，7-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(8.525g，0.0372mol，1.0eq.；參考WO 01/28992)，經熔融的K2CO3(7.7g，0.0558mol，1.5eq.)和溴化鋰(9.6g，0.1116mol，3.0eq.)的干燥乙腈(350mL)混合物加熱至40℃，4天。反應混合物冷卻至室溫，過濾，在減壓下濃縮濾液。所得殘留物使用柱色譜法在硅膠上，使用3％甲醇和DCM作為洗脫液進行純化，得到白色固體的副標題化合物。產量7g，40.9％。
(ii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)乙基]脲0℃下，向HCl飽和的干燥二氧六環(300mL)溶液中加入7-(2-{1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]脲基}乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環-[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(6.44g；參考上述步驟(i))。在室溫下攪拌1小時。所得沉淀在N2中過濾，用干燥乙醚洗滌，并在真空中干燥得到標題化合物。產量6g。
制備F甲苯-4-磺酸2-{1-[3-(4-氰基苯基)丙基]脲基}乙酯(i)1-[3-(4-氰基苯基)丙基]-1-(2-羥基乙基)脲4-[3-(2-羥基乙基氨基)丙基]芐腈(6.7g，0.0328mol；參考上述制備A(v))和脲(2g，0.0328mol)混合，并在130℃加熱2小時。反應混合物冷卻至室溫并加入水。過濾所得固體、干燥得到5.9g(72％)白色固體的副標題化合物。
(ii)甲苯-4-磺酸2-{1-[3-(4-氰基苯基)丙基]脲基}乙酯1-[3-(4-氰基苯基)丙基]-1-(2-羥基乙基)脲(5.9g，0.0238mol；參考上述步驟(i))放入干燥吡啶(20mL)。然后在0℃下，逐份加入新制備的對甲苯磺酰氯(4.9g，0.02627mol)。在0℃下攪拌反應混合物3小時，然后加入乙酸乙酯(從產物中除去吡啶)，過濾所得固體。產物使用柱色譜法使用甲醇溶于二氯甲烷作為洗脫液進行純化，然后在異丙醇中結晶。得到2.7g(62％)無色晶體的標題化合物。
1H NMR(300MHz；CD3OD)δ7.76-7.70(m，4H)，7.45(d，2H)，7.27(d，2H)，4.75(t，2H)，3.95(t，2H)，3.52(t，2H)，2.83(t，2H)，2.41(s，3H)，2.0(m，2H)；13C NMR(75.5MHz，CD3OD)δ163.46、148.78、144.13、142.18、133.91、131.06、130.34、127.41、120.34、111.47、70.52、48.65、46.13、34.05、29.20、21.81。
制備G1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3，3-二甲基-1-(2-氧代乙基)脲(i)1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-1-(2-羥基乙基)-3，3-二甲基脲4-{2-[(2-羥基乙基)氨基]乙氧基}芐腈(5g，0.0242mol；參考上述制備C步驟(ii))加入干燥的二氯甲烷(50mL)并冷卻至0℃。加入三乙胺(4mL，0.03mol)，然后加入N，N-二甲基氨基甲酰氯(3.9g，0.03mol)，在室溫下攪拌反應混合物一整夜。反應混合物用水稀釋并用二氯甲烷萃取。用水和鹽水洗滌有機層，并置于硫酸鈉上干燥。在減壓下蒸發溶劑。使用柱色譜法使用二氯甲烷溶于甲醇進行純化，得到6g淺黃液體的副標題化合物。
(ii)1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3，3-二甲基-1-(2-氧代乙基)脲在-78℃下，向攪拌的DMSO(7.6g，0.094mol)和二氯甲烷(100mL)的溶液中逐滴加入草酰氯(6.3g，0.0497mol)。在相同溫度下攪拌15分鐘后，加入1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-1-(2-羥基乙基)-3，3-二甲基脲(6g，0.0325mol；參考上述步驟(i))溶于二氯甲烷，并在氮氣氛中連續攪拌3小時。逐滴加入三乙胺(16.4mL，0.1625mol)，并將反應混合物緩慢升溫至-30℃。使用檸檬酸的水溶液淬滅反應，所得混合物用二氯甲烷萃取。用水和鹽水洗滌有機層，并置于硫酸鈉上干燥。在減壓下蒸發溶劑，得到4.5g標題混合物的粗制品，其無需純化即可用于下一步。
制備H1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3，3-二甲基-1-[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜-雙環[3.3.1]壬-3-基)乙基]脲7-(2-{1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3，3-二甲基脲基}乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(6.5g；參考下面的實施例5)加入HCl的二氧六環(50mL)溶液中，并攪拌30分鐘。潷析反應混合物，固體放入二氯甲烷和NaHCO3水溶液雙相混合物中。分離有機層，用水洗滌，置于硫酸鈉上干燥并濃縮。使用柱色譜法純化，得到1.3g淺黃固體的標題化合物。
制備I甲苯-4-磺酸2-{1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-甲基脲基}-乙酯(i)1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-1-(2-羥基乙基)-3-甲基脲4-[2-(2-羥基乙基氨基)乙氧基]芐腈(1g，0.009mol；參考上述制備C，步驟(ii))和N，N’-二甲基脲(0.43g，0.0049mol)在130℃下加熱并攪拌4小時。該反應直接用柱色譜法純化，得到0.7g灰白色固體的副標題化合物。
(ii)甲苯-4-磺酸2-{1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-甲基-脲基}乙酯在-78℃下，在氮氣氛中，向良好攪拌的1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-1-(2-羥基-乙基)-3-甲基脲(6.6g，0.0257mol；參考上述步驟(i))的干燥THF(70mL)溶液中逐滴加入n-BuLi(2.85N，1.766g，0.0276mol)。然后在相同溫度下攪拌45分鐘，(一滴一滴)加入溶于干燥THF的對甲苯磺酰氯(5.25g，0.0276mol)，然后在-40℃下攪拌反應混合物2小時。用50mL水淬滅反應并升溫至室溫。用乙酸乙酯萃取產物，用鹽水洗滌并在硫酸鈉上干燥。在減壓下蒸發溶劑，隨后在硅膠上使用柱色譜法(使用15-25％甲醇溶于氯仿)，得到1.36g棕色膠粘液體的標題化合物。
制備J1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-甲基-1-[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環-[3.3.1]-壬-3-基)乙基]脲，鹽酸鹽7-(2-{1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-甲基脲基}乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(920mg；參考下面的實施例6)溶于10mL干燥的二氧六環，向其中加入10mL用HCl飽和的二氧六環。在室溫下攪拌反應混合物1小時。過濾形成的固體，用干燥的乙醚洗滌，然后在真空中干燥，得到400mg黃色固體的標題化合物。
制備K1-[3-(4-氰基苯基)丙基]-3，3-二甲基-1-(2-氧代乙基)脲(i)4-[3-(2-羥基乙基氨基)丙基]芐腈4-(3-溴丙基)芐腈(20g，0.089mol)溶于乙腈，加入用力攪拌的乙醇胺(27.2g，0.447mol)和碳酸鉀(18.5g，0.133mol)的300mL干燥乙腈的混合物中。在氮氣氛中，在室溫下繼續攪拌一整夜。反應混合物過濾并在減壓下濃縮。所得的粗制品使用柱色譜法(使用甲醇溶于氯仿)純化得到15g副標題化合物。
(ii)1-[3-(4-氰基苯基)丙基]-1-(2-羥基乙基)-3，3-二甲基脲在0℃下，向4-[3-(2-羥基乙基氨基)丙基]芐腈(5g，0.025mol；參考上述步驟(i))和三乙胺(3.7g，0.368mol)的二氯甲烷(100mL)混合物中加入N，N-二甲基氨基甲酰氯(3.9g，0.0368mol)。在室溫下繼續攪拌一整夜。該反應混合物用水稀釋并用二氯甲烷萃取。用水和鹽水洗滌有機層，并置于硫酸鈉上干燥。在減壓下蒸發溶劑，隨后使用柱色譜法(使用4％甲醇溶于二氯甲烷)純化，得到7g淺黃膠粘液體的副標題化合物。
(iii)1-[3-(4-氰基苯基)丙基]-3，3-二甲基-1-(2-氧代乙基)脲在-78℃下，向攪拌的DMSO(5.9g，0.0763mol)和二氯甲烷(100mL)的溶液中逐滴加入草酰氯(4.84g，0.038mol)。在相同溫度下15分鐘后，加入1-[3-(4-氰基苯基)丙基]-1-(2-羥基乙基)-3，3-二甲基脲(7g，0.0254mol)二氯甲烷溶液，并在氮氣氛中連續攪拌3小時。逐滴加入三乙胺(12.8g，0.127mol)，并將反應混合物緩慢升溫至-30℃。使用10％的檸檬酸的水溶液淬滅反應，并用二氯甲烷萃取。用水和鹽水洗滌有機層，并置于硫酸鈉上干燥、濃縮，得到6.5g標題化合物的粗制品，其無需純化即可用于下一步。
制備L1-[3-(4-氰基苯基)丙基]-3，3-二甲基-1-[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環-[3.3.1]壬-3-基)乙基]脲，鹽酸鹽7-(2-{1-[3-(4-氰基苯基)丙基]-3，3-二甲基脲基}乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(7.5g；參考下面的實施例7)溶于二氧六環(20mL，用HCl氣體飽和)，并攪拌2小時。潷析有機層，用干燥的乙醚洗滌殘留物，并在真空中干燥，得到3g淺黃固體的標題化合物。
制備MN-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}-甲磺酰胺(i)7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯4-氰芐基溴(2g，0.01mol)、9-氧雜-3，7-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(2.33g，0.01mol；參考WO 01/28992)、碳酸鉀(3.52g，0.026mol)加入干燥的乙腈(25mL)中，并在氮氣氛中，在60℃下攪拌一整夜。冷卻反應混合物至室溫，過濾，濾液在減壓下濃縮。所得殘留物使用柱色譜法(使用5％乙酸乙酯溶于石油醚)純化，得到2.6g白色固體的副標題化合物。
(ii)4-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基甲基)芐腈，鹽酸鹽7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(2.2g)溶于二氧六環(25mL，用HCl氣體飽和)，反應混合物在室溫下攪拌3小時。潷析二氧六環，用二乙醚洗滌固體產物，在真空中干燥，得到1.82g白色固體的副標題化合物。
(iii)N-(2-溴乙基)甲磺酰胺2-溴乙基胺氫溴酸鹽(15g，0.0724mol)懸浮于二氯甲烷(220mL)的懸浮液，用三乙胺(18.31g，0.181mol)處理30分鐘。在0℃下，向所得混合物中逐滴加入甲磺酰氯(9.11g，0.0796mol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時，然后用水淬滅。用水和鹽水洗滌有機層，并置于硫酸鈉上干燥。在減壓下蒸發溶劑，隨后使用硅膠柱色譜(使用2％乙酸乙酯溶于石油醚作為洗脫液)純化，得到4.5g淺黃油的副標題化合物。
(iv)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]-乙基}甲磺酰胺4-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基甲基)芐腈，鹽酸鹽(1g，3.1mmol；參考上述步驟(ii))，N-(2-溴乙基)甲烷-磺酰胺(0.75g，3.72mmol；參考上述步驟(iii))和碳酸鉀(1.07g，7.75mmol)加入干燥的乙腈(20mL)，并在氮氣氛中，在室溫下攪拌15分鐘。在減壓下濃縮反應混合物，所得的殘留物在水和二氯甲烷之間分配。用水和然后鹽水洗滌有機層，并置于硫酸鈉上干燥。蒸發溶劑，隨后在真空中干燥殘留物得到0.9g棕色固體的標題化合物。
制備NN-苯甲基-N-[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜-雙環[3.3.1]壬-3-基)-乙基]-甲磺酰胺鹽酸鹽(i)N-苯甲基乙醇胺溴化芐(15g，0.0872mol)和乙醇胺(26.5g，0.436mol)的混合物在120℃下攪拌3小時。用鹽水稀釋反應混合物并用二氯甲烷萃取。用水和鹽水洗滌有機層，并置于硫酸鈉上干燥。在減壓下蒸發溶劑，殘留物使用硅膠柱色譜(使用4％甲醇溶于二氯甲烷作為洗脫液)純化，得到液體的N-苯甲基乙醇胺(12g)。
(ii)甲磺酸2-(苯甲基-甲磺酰基-氨基)-乙酯在0℃下，甲磺酰氯(18.9g，0.1655mol)逐滴加入N-苯甲基乙醇胺(10g，0.0662mol，上述步驟(i)中)和三乙胺(27.6ml，0.1987mol)的二氯甲烷(100ml)溶液中。在室溫下，在氮氣氛中攪拌反應混合物3小時，并在水和二氯甲烷之間分配。分離有機層，用水和鹽水洗滌有機層，并置于硫酸鈉上干燥。在減壓下蒸發溶劑，殘留物使用硅膠柱色譜(使用3％甲醇溶于二氯甲烷作為洗脫液)純化，得到固體的副標題化合物(12g)。
(iii)7-[2-(苯甲基-甲磺酰基-氨基)-乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯在N2中，在60℃下，甲磺酸2-(苯甲基-甲磺酰基-氨基)-乙酯(4g，0.0130mol；上述步驟(ii))、9-氧雜-3，7-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(3g，0.013mol；參考WO 01/28992))、干燥K2CO3(3.6g，0.026mol)和溴化鋰(2.2g，0.026mol)懸浮于干燥乙腈(50ml)的懸浮液攪拌一整夜。過濾反應混合物，在減壓下濃縮濾液。殘留物使用硅膠柱色譜(使用4％甲醇溶于二氯甲烷作為洗脫液)純化，得到固體的副標題化合物(5g)。
(iv)N-苯甲基-N-[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜-雙環[3.3.1]壬-3-基)-乙基]-甲磺酰胺 鹽酸鹽7-[2-(苯甲基-甲磺酰基-氨基)-乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(5g，0.011mol，上述步驟(iii)中)加入20mL二氧六環(HCl氣體飽和)，并在室溫下攪拌30分鐘。過濾沉淀固體，用干燥乙醚洗滌，并在真空中干燥，得到灰白色固體的標題化合物(3g)。
制備O甲磺酸2-(甲磺酰基-苯乙基-氨基)-乙酯(i)2-苯乙基氨基-乙醇乙醇胺(10g，0.162mol)和1-苯乙基溴(5g，0.027mol)的混合物在120℃下攪拌3小時。反應混合物在水和二氯甲烷之間分配。用水和鹽水洗滌有機層，并置于硫酸鈉上干燥、濃縮。殘留物使用硅膠柱色譜(使用3％甲醇溶于二氯甲烷)純化，得到所需的固體產物(2.5g)。
(ii)甲磺酸2-(甲磺酰基-苯乙基-氨基)-乙酯在0℃下，甲磺酰氯(4.3g，0.037mol)逐滴加入良好攪拌的2-苯乙基氨基-乙醇(2.5g，0.015mol，上述步驟(i))和三乙胺(4.6g，0.045mol)的干燥二氯甲烷(50ml)溶液中。在室溫下攪拌反應混合物3小時，并用水淬滅。用二氯甲烷萃取反應混合物。用水和鹽水洗滌有機層，并置于硫酸鈉上干燥、濃縮。殘留物使用硅膠柱色譜(使用3％甲醇溶于二氯甲烷作為洗脫液)純化，得到固體化合物(3g)。
制備P甲磺酸2-[甲磺酰基-(2-苯氧基-乙基)-氨基]-乙酯(i)(2-溴-乙氧基)-苯在氮氣氛中，在60℃下，苯酚(5g，0.053mol)、1，2-二溴乙烷(60g，0.319mol)和K2CO3(22g，0.16mol)懸浮于干燥的乙腈(100ml)攪拌一整夜。過濾反應混合物并在減壓下蒸發溶劑。殘留物使用硅膠柱色譜(使用10％乙酸乙酯溶于石油醚作為洗脫液)純化，得到固體的副標題化合物(10g)。
(ii)2-(2-苯氧基-乙基氨基)-乙醇乙醇胺(18.2g，0.298mol)和(2-溴乙氧基)-苯(10g，0.0497mol，上述步驟(i))的混合物在120℃下攪拌3小時。反應混合物在水和二氯甲烷之間分配。用水和鹽水洗滌有機層，并置于硫酸鈉上干燥、濃縮。殘留物使用硅膠柱色譜(使用4％甲醇溶于二氯甲烷)純化，得到固體的副標題化合物(3.8g)。
(iii)甲磺酸2-[甲磺酰基-(2-苯氧基-乙基)-氨基]-乙酯在0℃下，甲磺酰氯(5.5g，0.058mol)逐滴加入良好攪拌的2-(2-苯氧基-乙基氨基)-乙醇(3.5g，0.0193mol，上述步驟(ii))和三乙胺(5.85g，0.058mol)的干燥二氯甲烷(50ml)溶液中。在室溫下攪拌反應混合物3小時，并用水淬滅。用二氯甲烷萃取反應混合物。用水和鹽水洗滌有機層，并置于硫酸鈉上干燥、濃縮。殘留物使用硅膠柱色譜(使用2％甲醇溶于二氯甲烷作為洗脫液)純化，得到黃色固體的標題化合物(4g)。
制備Q三氟-甲磺酸2-(苯甲基-三氟甲磺酰基-氨基)-乙酯(i)在氮氣氛中，在0℃下，三氟甲磺酸酐(11.18g，6.5ml，39mmol)溶于90ml DCM，逐滴加入良好攪拌的N-苯甲基乙醇胺(2g，13.2mmol)和二異丙基乙基胺(5.1g，6.9ml，39.7mmol)的二氯甲烷(160ml)溶液中，并在室溫下攪拌1小時。反應化合物并用水淬滅，并用二氯甲烷萃取。用水洗滌有機層，并置于硫酸鈉上干燥。在減壓下蒸發溶劑得到500mg油的標題化合物。
制備R甲苯-4-磺酸2-(1-苯甲基-3-甲基-脲基)-乙酯(i)1-苯甲基-1-(2-羥基-乙基)-3-甲基-脲N-苯甲基乙醇胺(3g，0.0198mol)和N，N’-二甲基脲的混合物在130℃下攪拌一整夜。反應混合物冷卻至室溫，粗制品使用硅膠柱色譜(使用3％甲醇溶于二氯甲烷作為洗脫液)純化，得到3.5g液體的副標題化合物。
(ii)甲苯-4-磺酸2-(1-苯甲基-3-甲基-脲基)-乙酯在氮氣氛中在-78℃下，n-BuLi(2.8N，1.01g，0.0157mol)加入到1-苯甲基-1-(2-羥基-乙基)-3-甲基-脲(3g，0.0143mol，上述(i))的30ml干燥THF溶液中，并在相同溫度下，攪拌30分鐘。在-78℃下，在氮氣氛中逐滴加入溶有對甲苯磺酰氯(3g，0.0157mol)的20mL干燥THF。反應用甲醇淬滅，并在減壓下蒸發溶劑。粗制品使用硅膠柱色譜(使用12％甲醇溶于二氯甲烷作為洗脫液)純化，得到2.5g固體的標題化合物。
制備S乙磺酸2-(苯甲基-乙磺酰基-氨基)-乙酯在0℃下，乙磺酰氯(2.1g，16.6mmol)逐滴加入到良好攪拌的N-苯甲基乙醇胺(1g，6.6mmol)和三乙胺(2.8ml，19mmol)的干燥二氯甲烷(10ml)溶液中。在室溫下攪拌反應混合物1小時，并用水淬滅。用二氯甲烷萃取化合物，用水和鹽水洗滌有機層，并置于硫酸鈉上干燥。在減壓下蒸發溶劑，隨后使用硅膠柱色譜(使用2％甲醇溶于氯仿)純化，得到液體的標題化合物(0.8g)。
實施例實施例1N-[2-(7-苯甲基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)乙基]-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]脲3-苯甲基-9-氧雜-3，7-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷(0.18g，0.82mmol；參考WO 01/28992)和甲苯-4-磺酸2-{1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-脲基}乙酯(0.50g，1.24mmol；參考上述制備D)在干燥的乙腈(15mL)中混合并在60℃下攪拌一整夜。加入DCM(10mL)和0.5g PS-NCO(聚合物承載的異氰酸酯)。攪拌混合物2小時，然后過濾、蒸發。粗制品放在SCX-II(陽離子交換者)柱塞上，其柱塞用DCM∶MeOH(NH3飽和的)，80∶20洗脫。產物另外在Horizon制備柱(40g，ADCM(1％MeOH)，BDCM/MeOH(NH3飽和的)，80∶20.梯度0-30％B，總計1080mL)上純化。另外，產物通過制備HPLC純化，最后用DCM/Na2CO3水溶液萃取，得到193mg(51.9％)標題化合物。
13C NMR(100.6MHz，CDCl3)δ162.2、161.5、136.2、134.3、129.9、128.6、127.7、119.3、115.3、104.4、68.6、67.9、64.2、61.4、57.3、56.1、49.2、48.7
實施例2N-[2-(7-苯甲基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)乙基]-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲磺酰胺，酒石酸鹽甲磺酸2-{[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲磺酰基-氨基}乙酯(0.60g，1.65mmol；參考上述制備C(iii))和3-苯甲基-9-氧雜-3，7-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷(0.36g，1.65mmol；參考WO 01/28992)在乙腈(12mL)中混合。所得溶液被分成3等份，并放入微波容器。向每個容器加入K2CO3(0.11g，0.46mmol)，且反應在160℃的微波反應器進行10分鐘。過濾反應混合物，然后放在5g SCX柱塞上。柱塞用DCM、乙腈和DCM∶MeOH(80∶20)洗滌，直到所有的(相對)非極性材料已經洗脫。產物用DCM∶MeOH(NH3飽和)80∶20洗脫。通過1H NMR顯示分析剩余的氧雜雙哌啶原材料，產品溶于DCM(30mL)，并加入300mg聚合物承載的異氰酸酯。攪拌混合物一整夜。過濾、蒸發得到450mg純的游離堿產物。然后將產物溶于乙醇，向其中加入1當量(148.6mg)的酒石酸。蒸發所得混合物并溶于水。凍干一整夜得到623mg(59％)無色粉末的標題化合物。
13C NMR(游離堿，100.6MHz，CDCl3)δ161.7、137.7、134.3、129.3、128.5、127.3、119.2、115.3、104.8、68.6、67.6、63.8、59.0、56.6、56.4、47.0、44.9、39.3實施例3N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(4-氟苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜-雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺(i)7-(2-{[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲磺酰基氨基}乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯向N-(2-溴乙基)-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲烷-磺酰胺(6g，0.019mol；參考上述制備C)和無水碳酸鉀(3.6g，0.026mol)懸浮于干燥的乙腈(100mL)的懸浮液中加入9-氧雜-3，7-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(4.35g，0.019mol；參考WO 01/28992)，所得混合物在50～55℃下攪拌一整夜。反應完成后(通過TLC測定)，過濾混合物并濃縮。粗制品使用柱色譜法(硅膠60-120目，洗脫液∶氯仿-甲醇99∶1)進一步進行純化。產量4.2g(46％)。
(ii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)乙基]甲磺酰胺向HCl(g)的飽和二氧六環(100mL)溶液中加入7-(2-{[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲磺酰基氨基}乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(3.5g，0.0070mol；參考上述步驟(i))，之后攪拌1小時。反應完成后(通過TLC測定)，潷析二氧六環，產物(半固體)溶于甲醇(25mL)。濃縮甲醇后，加入干燥的乙醚(50mL)并再次濃縮溶劑。重復兩次，最后產物在真空中干燥。產量3.0g(99％)。
(iii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(4-氟苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)乙基]甲磺酰胺(0.079g，0.2mmol；參考上述步驟(ii))和1-溴甲基-4-氟苯(0.040g，0.21mmol)和K2CO3(0.041g，0.3mmol)在微波容器中混合，然后在160℃下在微波反應器中加熱15分鐘。過濾混合物并置于SCX-II柱塞上。柱塞用DCM、乙腈和DCM∶MeOH(80∶20)洗滌，之后產物用DCM∶MeOH(NH3飽和)80∶20洗脫。產物在9gHorizon制備柱色譜法(ADCM(1％MeOH)，BDCM/MeOH(NH3飽和的)，80∶20。梯度0-25％B，270mL(9mL各份))，得到63mg(62.7％)標題化合物。
13C NMR(125.7MHz，CDCl3)δ160.5、159.1、158.6、131.8、130.9、128.1、128.0、116.6、112.8、112.7、112.6、102.3、65.9、65.0、60.3、56.3、54.0、53.7、44.4、42.6、36.6實施例4N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(吡啶-3-基甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)乙基]甲磺酰胺(79mg，0.2mmol；參考上述實施例3(ii))和吡啶-3-甲醛(36mg，0.34mmol)溶于DCM(4mL)，并振蕩1.5小時。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(144mg，0.68mmol)，混合物振蕩一整夜。反應用1M K2CO3(2mL)淬滅，然后分離各相。用DCM洗滌水層(3次各3mL)，合并有機層并蒸發。殘留物用二氧化硅上的色譜法純化，得到66mg(68％)的標題化合物。
13C NMR(125.7MHz，CDCl3)δ161.7、150.6、148.7、136.7、134.4、133.4、123.5、119.2、115.35、104.8、68.5、67.6、60.9、58.8、58.5、56.9、56.6、56.3、47.1、45.4、39.1實施例57-(2-{2-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3，3-二甲基脲基}乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3，3-二甲基-1-(2-氧代乙基)脲(4.5g；參考上述制備G)加入二氯甲烷(100mL)。加入9-氧雜-3，7-二氮雜雙環-[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(2.9g，0.013mol；參考WO 01/28992)，然后加入冰醋酸(1.47g，0.0245mol)并攪拌1小時。在0℃下，加入NaBH3CN(1.54g，0.024mol)，并在室溫下繼續攪拌一整夜。用水稀釋反應混合物并用二氯甲烷萃取。用水和鹽水洗滌有機層，并置于硫酸鈉上干燥。蒸發溶劑，隨后使用柱色譜法純化，得到標題化合物(6.5g)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ7.59(d，2H)，6.95(d，2H)，4.14-4.08(m，4H)，3.82-3.77(m，2H)，3.58-3.49(3H，m)，3.30-3.27(m，4H)，2.92-2.80(m，7H)，2.6-2.3(m，4H)，1.45(s，9H)實施例67-(2-{1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-甲基脲基}乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯甲苯-4-磺酸2-{1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-甲基脲基}乙酯(1.35g，3.233mmol；參考上述制備I)、9-氧雜-3，7-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(1.48g，6.466mmol；參考WO 01/28992)和碳酸鉀(1.34g，9.7mmol)在干燥乙腈(15mL)中混合，并在45℃下攪拌24小時。用20mL水稀釋反應混合物并用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機層，并置于硫酸鈉上干燥。在減壓下蒸發溶劑，隨后使用硅膠柱色譜(使用2～2.5％甲醇溶于二氯甲烷)純化，并通過制備HPLC另外純化，得到920mg白色固體的標題化合物。
MS474(M++H)計算值C24H35N5O5(M++H)474。
實施例7
7-(2-{1-[3-(4-氰基苯基)丙基]-3，3-二甲基脲基}乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯1-[3-(4-氰基苯基)丙基]-3，3-二甲基-1-(2-氧代乙基)脲(6.5g；參考上述制備K)加入到二氯甲烷(100mL)，向其中加入9-氧雜-3，7-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(4.36g，0.019mol；參考WO 01/28992)，隨后加入冰醋酸(2.14g，0.0357mol)。在0℃下加入NaBH3CN(2.24g，0.0357mol)后攪拌反應混合物1小時。在室溫下繼續攪拌一整夜。反應混合物用水淬滅，并用二氯甲烷萃取。用水和鹽水洗滌有機層，并置于硫酸鈉上干燥。蒸發溶劑，隨后使用硅膠柱色譜(使用2％甲醇溶于二氯甲烷)純化，得到7.5g黃色膠粘的液體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)；δ7.57(d，2H)，7.28(d，2H)，4.09-3.9(m，2H)，3.80-3.74(m，2H)，3.23-3.1(m，6H)，2.88-2.78(m，4H)，2.75(s，6H)，2.63(t，2H)，2.52(t，2H)，2.3-2.1(m，2H)，1.83(t，2H)，1.44S，9H)實施例8N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]-乙基}甲磺酰胺NaH(60％于油中，0.039g，1.64mmol)懸浮于干燥的DMF(10mL)，在0℃下，向其中加入N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]-壬-3-基]乙基}甲磺酰胺(0.3g，0.82mmol；參考上述制備M)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。在0℃下加入溴化芐(0.155g，0.9mmol)并在室溫下攪拌反應混合物2小時。該反應用水淬滅，并用二氯甲烷萃取，用水和鹽水洗滌然后置于硫酸鈉上干燥。在減壓下蒸發溶劑，殘留物隨后使用硅膠柱色譜(使用5％甲醇溶于氯仿作為洗脫液)純化，得到160mg淺黃固體的標題化合物。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ143.76、136.07、132.059、129.30、128.74、128.14、128.04、118.83、110.74、68.17、62.60、57.70、56.24、55.94、53.32、51.38、43.89、39.18。
實施例9N-(2-{7-[3-(4-氰基-苯氧基)-丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜-雙環[3.3.1]壬-3-基}-乙基)-N-(2-苯氧基-乙基)-甲磺酰胺(i)在氮氣氛中，在60℃下攪拌4-[3-(9-氧雜-3，7-二氮雜-雙環[3.3.1]壬-3-基)-丙氧基]-芐腈(1.5g，5.5mmol，參考WO 01/28992)、甲磺酸2-[甲磺酰基-(2-苯氧基-乙基)-氨基]-乙酯(1.51g，4.5mmol，參考上述制備P)和干燥的K2CO3(1.69g，12.3mmol)懸浮于干燥乙腈(100ml)的懸浮液一整夜。過濾反應混合物，并在減壓下濃縮溶劑。殘留物使用硅膠柱色譜(使用3％甲醇溶于二氯甲烷作為洗脫液)純化，得到液體的標題化合物(1.4g)。
1H NMR(400MHz，CD3Cl3)δ7.57(2H，d)，7.30(2H，d)，7.03-6.89(5H，m)，4.22-4.12(8H，m)，4.03-4.00(3H，bt)，3.79-3.71(4H，m)，3.37(2H，m)，3.12(2H，m)，3.00(3H，s)2.85(2H，m)，2.83-2.76(2H，m)，2.50(2H，bs)實施例10N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基-苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜-雙環[3.3.1]壬-3-基]-乙基}-苯磺酰胺(i)苯磺酸2-(苯磺酰基-苯甲基-氨基)-乙酯在0℃下，苯磺酰基氯化物(2.2ml，0.0175mol)逐滴加入到良好攪拌的N-苯甲基乙醇胺(1g，0.7mmol)和三乙胺(2.4ml，0.0175mol)的干燥二氯甲烷(10ml)溶液。在室溫下攪拌反應混合物1小時，并用水淬滅。用二氯甲烷萃取化合物，用水和鹽水洗滌有機層，并置于硫酸鈉上干燥。在減壓下蒸發溶劑得到0.6g所需的固體產物。其可直接用于下一步而無需進一步純化。
(ii)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基-苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜-雙環[3.3.1]壬-3-基]-乙基}-苯磺酰胺在氮氣氛中，在60℃下，攪拌苯磺酸2-(苯磺酰基-苯甲基-氨基)-乙酯(0.33g，1.04mmol，來自上述步驟(i))、4-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基甲基)芐腈，鹽酸鹽(0.5g，1.16mmol，來自上述制備M(ii))和碳酸鉀(0.64g，4.64mmol)懸浮于干燥乙腈(10ml)的懸浮液一整夜。過濾反應混合物，并在減壓下蒸發濾液。殘留物使用硅膠柱色譜(使用10％甲醇溶于二氯甲烷作為洗脫液)純化，得到80mg液體的標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67-7.63(1H，m)，7.58-7.50(6H，m)，7.30-7.27(5H，m)，4.45(2H，s)，3.85(2H，bt)，3.72-3.64(2H，bm)，3.37(2H，m)，3.0-2.89(4H，bm)，2.75-2.16(6H，bm)實施例11N-{2-[7-(2-氰基-苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜-雙環[3.3.1]壬-3-基]-乙基}-N-[2-(4-氰基-苯氧基)-乙基]-甲磺酰胺向N-[2-(4-氰基-苯氧基)-乙基]-N-[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜-雙環[3.3.1]壬-3-基)-乙基]-甲磺酰胺(0.079g，0.20mmol)、2-溴-甲基-芐腈(0.041g，0.21mmol)和無水碳酸鉀(0.042g，0.30mmol)中加入干燥乙腈(4mL)。混合物通過微波照射進行加熱(15分鐘160℃)然后過濾。濾液裝入陽離子交換柱(SCX-2，IsoluteTM，2g)。用二氯甲烷、乙腈和二氯甲烷/甲醇80∶20洗滌該柱，然后用20％甲醇(氨飽和)于二氯甲烷中洗脫該粗制品。濾液在真空中濃縮，粗制品使用硅膠柱色譜(使用甲醇(氨飽和)于二氯甲烷中作為洗脫液)純化，得到57mg(55.9％)標題化合物。
13C NMR(125.7MHz，CDCl3)δ159.06、139.57、131.78、130.64、130.24、127.71、125.27、116.56、115.58、112.75、110.56、102.33、65.84、64.92、58.67、55.85、53.80、53.58、44.66、43.17、36.36實施例12N-(4-氰基-苯甲基)-N-{2-[7-(4-氰基-苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜-雙環[3.3.1]壬-3-基]-乙基}-甲磺酰胺氫化鈉(0.013g，60％懸浮于礦物油，經戊烷洗滌)懸浮于無水N，N-二甲基甲酰胺(4mL)，在0℃下，向其中加入N-{2-[7-(4-氰基-苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜-雙環[3.3.1]壬-3-基]-乙基}-甲磺酰胺(0.109g，0.30mmol)。攪拌混合物2小時，同時使溫度升溫至室溫。在0℃下，加入4-溴乙基-芐腈(0.065g，0.33mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時，然后向其中加入水(5mL)。用二氯甲烷萃取水層(3次各5mL)，合并的有機層置于硫酸鈉上干燥并在真空中濃縮。粗制品使用硅膠柱色譜(使用甲醇(氨飽和)于二氯甲烷中作為洗脫液)純化，得到79mg(54.9％)標題化合物。
13C NMR(125.7MHz，CDCl3)δ143.69、142.72、132.69、132.46、129.68、128.63、119.13、118.74、112.01、111.11、68.40、63.27、57.99、56.38、51.57、44.95、39.06實施例13N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N′，N′-二甲基脲(i)1-苯甲基-1-(2-羥基-乙基)-3，3-二甲基-脲在氮氣氛中，在0℃下，N，N-二甲基氨基甲酰氯(2.55g，0.0238mol)逐滴加入到N-苯甲基乙醇胺(3g，0.0198mol)和三乙胺(3g，0.0298mol)溶于25ml DCM(干燥)的溶液中，并在室溫下攪拌3小時。該反應用水淬滅，用二氯甲烷萃取，用水和鹽水洗滌，并置于硫酸鈉上干燥。在減壓下蒸發溶劑，隨后使用硅膠柱色譜(使用3.5％甲醇溶于二氯甲烷作為洗脫液)純化，得到4g液體的副標題化合物。
(ii)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N′，N′-二甲基脲在-78℃下，草酰氯(1.14g，9mmol)加入到DMSO(1.05g，13.5mmol)溶于干燥二氯甲烷(10ml)的溶液中，并攪拌30分鐘。1-苯甲基-1-(2-羥基-乙基)-3，3-二甲基-脲(1.05g，13.5mmol；來自上述步驟(i))溶于干燥的二氯甲烷(10ml)。在相同溫度下逐滴加入(1g，4.5mmol)，并在相同溫度下連續攪拌3小時。在-78℃下，加入三乙胺(1.8ml，12.9mmol)，并將反應混合物升溫至-30℃。反應混合物用10％檸檬酸水溶液(10ml)淬滅，并用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌有機層，并置于硫酸鈉上干燥。在減壓下蒸發溶劑，得到0.79g液體的粗制醛。
在0℃下，以上產物(0.75g，3.4mmol)加入到DCM(25ml)、4-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基甲基)芐腈(960mg，3.4mmol)。在室溫下攪拌反應混合物一整夜，用水淬滅，并用二氯甲烷萃取。用水和鹽水洗滌有機層，硫酸鈉干燥。減壓蒸發溶劑，然后用硅膠柱色譜(6.5％甲醇溶于二氯甲烷作為洗脫液)純化，得到0.5g所需產物。另外通過制備HPLC純化產物得到0.3g灰白色固體的標題化合物。
API-MS(M+1)＝448
實施例14N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}乙酰胺(i)N-苯甲基-N-(2-羥基-乙基)-乙酰胺在氮氣氛中，在0℃下，乙酰氯(0.858g，10.8mmol)逐滴加入到N-苯甲基乙醇胺(1.5g，9.9mmol)和三乙胺(1.5g，14.9mmol)的干燥二氯甲烷(20ml)溶液中，并在室溫下攪拌一整夜。該反應用水淬滅，并用二氯甲烷萃取。用水、10％NaHCO3水溶液、鹽水洗滌有機層，并置于硫酸鈉上干燥。在減壓下蒸發溶劑，隨后使用硅膠柱色譜(使用5％甲醇溶于二氯甲烷作為洗脫液)純化，得到0.68g油的所需產物。
(ii)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}乙酰胺在-78℃下，草酰氯(0.57g，4.5mmol)加入到DMSO(0.63ml，9mmol)的干燥二氯甲烷(5ml)溶液中，并攪拌15分鐘。N-苯甲基-N-(2-羥基-乙基)-乙酰胺(0.58g，3mmol；來自上述步驟(i))溶于干燥二氯甲烷(5ml)，在相同溫度下逐滴加入，并在相同溫度下連續攪拌3小時。在-78℃下，加入三乙胺(2.1ml，15mmol)，并將反應混合物升溫至-30℃。反應混合物用10％檸檬酸水溶液(10ml)淬滅，并用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌有機層，并置于硫酸鈉上干燥。在減壓下蒸發溶劑，得到0.51g粗制醛。在0℃下，以上產物(0.51g，2.6mmol)加入到DCM(10ml)、4-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基甲基)芐腈，鹽酸鹽(0.57g，2.6mmol；來自上述步驟M(ii))和分子篩(500mg)，并在室溫下攪拌1小時。在氮氣氛中，在0℃下，加入NaBH3CN(0.24g，3.9mmol)并連續攪拌一整夜。該反應用水淬滅，并用二氯甲烷萃取。用水和鹽水洗滌有機層，并置于硫酸鈉上干燥。在減壓下蒸發溶劑，隨后使用硅膠柱色譜(2次)(使用3％甲醇溶于二氯甲烷作為洗脫液)純化，得到430mg所需產物。產物(430mg)再次使用制備HPLC純化(使用1％乙酸溶于乙腈作為洗脫液)。然后在減壓下蒸發乙腈，殘留物在10％NaHCO3和DCM之間分配。用水和鹽水洗滌有機層，并置于硫酸鈉上干燥。減壓下蒸發溶劑得到(150mg)液體的標題化合物。
API-MS(M+1)＝419
實施例15N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}丙烷-2-磺酰胺(i)苯甲基-(2-羥基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯在氮氣氛中，在0℃下，(Boc)2O(7.9g，0.036mol)逐滴加入到N-苯甲基乙醇胺(5g，0.033mol)的干燥二氯甲烷(50ml)溶液中，并在室溫下攪拌一整夜。該反應用水淬滅，并用二氯甲烷萃取，用鹽水洗滌，然后置于硫酸鈉上干燥。在減壓下蒸發溶劑，隨后使用硅膠柱色譜(使用10％乙酸乙酯溶于石油醚作為洗脫液)純化，得到油的副標題化合物(3.2g)。
(ii)苯甲基-{2-[7-(4-氰基-苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜-雙環[3.3.1]壬-3-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯在-78℃下，干燥的DMSO(1.8g，0.0237mol)加入到草酰氯(1.5g，0.01185mol)的干燥二氯甲烷(25ml)溶液中，并攪拌10分鐘。在相同溫度下逐滴加入苯甲基-(2-羥基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(2g，0.0079mol；來自上述(i))于15ml DCM的溶液并在相同溫度下連續攪拌3小時。加入三乙胺(5.5ml)，將反應混合物升溫至-30℃，并用10％檸檬酸水溶液淬滅。用二氯甲烷萃取化合物，用水和鹽水洗滌有機層，并置于硫酸鈉上干燥。在減壓下蒸發溶劑，得到(2.5g)液體所需的醛。該產物(2.5g，10mmol)加入到4-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基甲基)芐腈，鹽酸鹽(1.98g，8mmol，來自上述M(i))和MgSO4(2g)的干燥二氯甲烷(10ml)的混合物中，并在氮氣氛中攪拌4小時。加入甲醇(10ml)，然后加入NaBH3CN(0.76g，12mmol)，并攪拌反應混合物一整夜。該反應用水淬滅，并用二氯甲烷萃取，用鹽水洗滌，然后置于硫酸鈉上干燥。在減壓下蒸發溶劑，隨后使用硅膠柱色譜(使用3％甲醇溶于氯仿作為洗脫液)純化，得到灰白色固體的所需產物(1.1g)。
(iii)4-[7-(2-苯甲基氨基-乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜-雙環[3.3.1]壬-3-基甲基]-芐腈HCl氣體飽和的二氧六環(10ml)加入到苯甲基-{2-[7-(4-氰基-苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜-雙環[3.3.1]壬-3-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.65g，來自上述步驟(ii))5mL的二氧六環溶液中，并在氮氣氛中，在室溫下攪拌1小時。用干燥的二乙醚稀釋反應混合物，并潷析溶劑。用干燥二乙醚洗滌固體沉淀(4次)并在真空中干燥，得到粉末的副標題化合物的HCl鹽(0.5g)。
(iv)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}丙烷-2-磺酰胺4-[7-(2-苯甲基氨基-乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜-雙環[3.3.1]壬-3-基甲基]-芐腈(0.5g，1.33mmol，來自上述步驟(iii))加入到30ml的DCM/10％NaHCO3水溶液(1∶1)，并攪拌15分鐘。加入異丙烷磺酰氯(0.28g，1.99mmol)，并在室溫下連續攪拌1.5小時。分離有機層，用鹽水洗滌，并置于硫酸鈉上干燥。在減壓下蒸發溶劑，隨后使用硅膠(使用10％乙酸乙酯溶于石油醚作為洗脫液)純化，得到(280mg)所需的白色固體產物。產物進一步使用制備HPLC純化(使用1％TFA溶于乙腈作為洗脫液)。然后在減壓下蒸發，殘留物在飽和NaHCO3和DCM之間分配。用鹽水洗滌有機層，并置于硫酸鈉上干燥。減壓下蒸發溶劑得到(140mg)灰白色固體的標題化合物。
API-MS(M+1)＝483實施例16下列化合物可以從適當的中間體(例如上文所描述的那些)，根據本文描述的方法或與之類似的方法來制備(i)[2-(7-{2-[[2-(4-氰基苯氧基)乙基](甲磺酰基)氨基]乙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；(ii){2-[7-(2-{(氨基羰基)[2-(4-氰基苯氧基)乙基]氨基}乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯；(iii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(iv)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)脲；(v)2-[7-(2-{(氨基羰基)[2-(4-氰基苯氧基)乙基]氨基}乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]-]-N-(叔丁基)乙酰胺；(vi)2-[7-(2-{(氨基羰基)[2-(4-氰基苯氧基)乙基]氨基}乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]-N-苯甲基乙酰胺；(vii)2-[7-(2-{(氨基羰基)[2-(4-氰基苯氧基)乙基]氨基}乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]-N-(1-甲基-1-苯基乙基)乙酰胺；(viii)N-(叔丁基)-2-(7-{2-[[2-(4-氰基苯氧基)乙基](甲磺酰基)氨基]乙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)乙酰胺；(ix)N-苯甲基-2-(7-{2-[[2-(4-氰基苯氧基)乙基](甲磺酰基)氨基]乙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)乙酰胺；(x)2-(7-{2-[[2-(4-氰基苯氧基)乙基](甲磺酰基)氨基]乙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-N-(1-甲基-1-苯基乙基)乙酰胺；(xi)[2-(7-{2-[[3-(4-氰基苯基)丙基](甲磺酰基)氨基]乙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；(xii)N-(叔丁基)-2-(7-{2-[[3-(4-氰基苯基)丙基](甲磺酰基)氨基]乙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)乙酰胺；(xiii)N-[2-(7-苯甲基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)乙基]-N-[3-(4-氰基苯基)丙基]甲磺酰胺；(xiv)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(2，6-二甲基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)脲；(xv)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(4-氰基苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)脲；(xvi)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)脲；(xvii)N-(2-{7-[2-(4-乙酰基苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環-[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]脲；(xviii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(2-苯基乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}脲；(xix)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(3-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)脲；(xx)N-(2-{7-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲磺酰胺；(xxi)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xxii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[(4，5-二甲基-2-呋喃基)甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xxiii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[4-(三氟甲基)苯甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xxiv)N-{2-[7-(4-氯苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲磺酰胺；(xxv)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[4-(二氟甲氧基)苯甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xxvi)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[4-(甲磺酰基)苯甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xxvii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(2-氟苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(xxviii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(2，4-二氟苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(xxix)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(2，5-二氯苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(xxx)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[3-(三氟甲基)苯甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xxxi)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲磺酰胺；(xxxii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[(2，6-二氯吡啶-4-基)甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xxxiii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(吡啶-4-基甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(xxxiv)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[(3，5-二甲基異唑-4-基)甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)-甲磺酰胺；(xxxv)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xxxvi)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xxxvii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(3-苯基丙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(xxxviii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[3-(4-氰基苯基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xxxix)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[3-(3-甲氧基苯基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xl)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(2，6-二甲基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(xli)N-{2-[7-(4-叔丁基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲磺酰胺；(xlii)N-[2-(7-苯甲基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)乙基]-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N′，N′-二甲基脲；(xliii)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N′，N′-二甲基脲；(xliv)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N′，N′-二甲基脲；(xlv)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(4-氟苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N′，N′-二甲基脲；(xlvi)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[4-(二氟甲氧基)苯甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N′，N′-二甲基脲；(xlvii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N′，N′-二甲基-N-{2-[7-(2-苯基乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}脲；(xlviii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(4-氰基苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N′，N′-二甲基脲；(xlix)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(3-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N′，N′-二甲基脲；(l)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N′，N′-二甲基-N-{2-[7-(3-苯基丙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}脲；(li)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(2-苯基乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(lii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(4-氰基苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(liii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(liv)N-苯甲基-N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(lv)N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-(2-苯基乙基)甲磺酰胺；(lvi)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-(2-苯基乙基)甲磺酰胺；(lvii)N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環-[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-(2-苯氧基乙基)甲磺酰胺；(lviii)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-(2-苯氧基乙基)甲磺酰胺；(lix)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-(2-苯基乙基)甲磺酰胺；(lx)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-(2-苯氧基乙基)甲磺酰胺；(lxi)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氟苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(lxii)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氯苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環-[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(lxiii)N-(2-氰基苯甲基)-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(lxiv)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-(4-氟苯甲基)甲磺酰胺；(lxv)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，％二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-(3-氟苯甲基)甲磺酰胺；(lxvi)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-[4-(二氟甲氧基)苯甲基]甲磺酰胺；(lxvii)N-(4-氯苯甲基)-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(lxviii)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}乙磺酰胺；(lxix)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環-[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N′-甲基脲；(lxx)N-苯甲基-N-(2-{7-[2-(4-氰基苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜-雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(lxxi)N-苯甲基-N-(2-{7-[2-(2，4-二氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(lxxii)N-苯甲基-N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(lxxiii)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}-1，1，1-三氟甲磺酰胺；(lxxiv)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}脲；和(lxxv)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-(4-氟苯甲基)脲；或其藥學上可接受的衍生物。
實施例17上述實施例的標題化合物在上述試驗A中被發現D10值超過5.5。
實施例18上述實施例的標題化合物在上述試驗B中被測試并發現pIC50值大于4.5。實際上，實施例2、3和9(xlvi)的化合物被發現pIC50值分別為5.55、5.8和5.38.
縮寫Ac＝乙酰基API＝大氣壓電離(關于MS)aq.＝含水的br＝寬(關于NMR)Bt＝苯并三唑t-BuOH＝叔丁醇CI＝化學電離(關于MS)mCPBA＝間-氯過苯甲酸d＝雙峰(關于NMR)DBU＝二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯DCM＝二氯甲烷dd＝雙二重峰(關于NMR)DMAP＝4-二甲基氨基吡啶
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺DMSO＝二甲亞砜EDC＝1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺Et＝乙基EtOAc＝乙酸乙酯eq.＝當量ES＝電噴霧(關于MS)FAB＝快原子轟擊(關于MS)FBS＝胎牛血清h＝小時HCl＝鹽酸HEPES＝4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙磺酸HPLC＝高效液相色譜法IMS＝工業用甲醇變性酒精IPA＝異丙醇(丙-2-醇)m＝多重峰(關于NMR)Me＝甲基MeCN＝乙腈MeOH＝甲醇min.＝分鐘m.p.＝熔點MS＝質譜NADPH＝還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸OAc＝乙酸酯Pd/C＝碳載鈀q＝四重峰(關于NMR)rt＝室溫s＝單峰(關于NMR)t＝三重峰(關于NMR)TEA＝三乙胺THF＝四氫呋喃tlc＝薄層色譜法前綴n-、s-、i-、t-和tert-為其常見意義正、仲、異和叔。
權利要求
1.式I的化合物， 其中R1表示C1-12烷基(該烷基任選被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、芳基、Het1、-C(O)R5a、-OR5b、-N(R6)R5c、-C(O)XR7、-C(O)N(R8a)R5d、-OC(O)N(R8b)R5e、-S(O)2R9a、-S(O)2N(R9b)R9c和-N(R9b)S(O)2R9d的基團取代)或R1表示-C(O)XR7，-C(O)N(R8a)R5d或-S(O)2R9a；R5a～R5e當在此使用時各自獨立地表示H、C1-6烷基(后一基團任選被一個或多個選自-OH、鹵素、氰基、硝基、芳基、芳氧基、Het2、-S(O)2N(R9b)R9c和-N(R9b)S(O)2R9d的取代基取代)、芳基或Het3，或R5d或R5e分別與R8a或R8b一起可表示C3-6亞烷基(該亞烷基任選被O原子間斷和/或任選被一個或多個C1-3烷基取代)；R6表示H、C1-6烷基(任選被一個或多個選自-OH、鹵素、氰基、硝基、芳基、-S(O)2N(R9b)R9c和-N(R9b)S(O)2R9d的取代基取代)、芳基、-C(O)R10a、-C(O)OR10b、-C(O)N(R10c)R10d或-S(O)2R10e；R10a～R10e獨立地表示C1-6烷基(任選被一個或多個選自-OH、鹵素、氰基、硝基和芳基的取代基取代)、芳基或R10a、R10c或R10d表示H；R7在當在此使用時各自獨立地表示C1-12烷基(任選被一個或多個選自-OH、鹵素、氰基、硝基、芳基、C1-6烷氧基、Het4、-S(O)2N(R9b)R9c和-N(R9b)S(O)2R9d的取代基取代)；R8a和R8b獨立地表示H、C1-12烷基、C1-6烷氧基(后兩個基團任選被一個或多個選自-OH、鹵素、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-S(O)2N(R9b)R9c和-N(R9b)S(O)2R9d的取代基取代)、-D-芳基、-D-芳氧基、-D-Het5、-D-N(H)C(O)R11a、-D-S(O)2R12a、-D-C(O)R11b、-D-C(O)OR12b、-D-C(O)N(R11c)R11d，或R8a或R8b分別與R5d或R5e一起可表示C3-6亞烷基(該亞烷基任選被O原子間斷和/或任選被一個或多個C1-3烷基取代)；R11a～R11d獨立地表示H、C1-6烷基(任選被一個或多個選自-OH、鹵素、氰基、硝基和芳基的取代基取代)、芳基或R11c和R11d一起表示C3-6亞烷基；R12a和R12b獨立地表示C1-6烷基(任選被一個或多個選自-OH、鹵素、氰基、硝基和芳基的取代基取代)或芳基；D當在此使用時各自獨立地表示直接鍵或C1-6亞烷基；X表示O或S；R9a當在此使用時各自獨立地表示C1-6烷基(任選被一個或多個選自-OH、鹵素、氰基、硝基、芳基、-S(O)2N(R9b)R9c和-N(R9b)S(O)2R9d的取代基取代)或芳基；R9b當在此使用時各自獨立地表示H或C1-6烷基；R9c和R9d當在此使用時各自獨立地表示C1-6烷基(任選被一個或多個選自-OH、鹵素、氰基、硝基、芳基和Het6的取代基取代)、芳基或Het7，或R9c表示H；R2表示-S(O)2R3a、-C(O)OR3b、-C(O)R3c、-C(O)N(R3d)(R3e)或-S(O)2N(R3f)(R3g)；R3a～R3g獨立地表示C1-6烷基(任選被一個或多個選自鹵素、-E-芳基、-E-Het8、-C(O)R16a、-C(O)OR16b和-C(O)N(R16c)R16d的取代基取代)、芳基或Het9，或R3c和R3d～R3g獨立地表示H；R16a～R16d當在此使用時各自獨立地表示H、C1-6烷基(任選被一個或多個選自鹵素、芳基和Het10的取代基取代)、芳基、Het11，或R16c和R16d一起表示任選被O原子間斷的C3-6亞烷基；E當在此使用時各自獨立地表示直接鍵或C1-4亞烷基；Het1～Het11獨立地表示包含一個或多個選自氧、氮和/或硫的雜原子的五～十二員雜環基，該基團任選被一個或多個選自-OH、氧代、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、芳氧基、-N(R17a)R17b、-C(O)R17c、-C(O)OR17d、-C(O)N(R17e)R17f、-N(R17g)C(O)R17h、-S(O)2N(R17i)R17j和-N(R17k)S(O)2R17l的取代基取代；R17a～R17l獨立地表示C1-6烷基、芳基或R17a～R17k獨立地表示H；A表示任選被-S(O)2N(R18a)-或-N(R18b)S(O)2-間斷和/或任選被一個或多個選自-OH、鹵素和氨基的取代基取代的C2-6亞烷基；B表示-Z1-{[C(O)]aC(H)(R19a)}b-、-Z2-[C(O)]cN(R19b)-、-Z2-S(O)n-、-Z2-N(R18c)S(O)2-、-Z2-S(O)2N(R18d)-或-Z2-O-(在這六個基團中，Z1或Z2連接攜帶著R2的氮原子)；Z1表示直接鍵或C1-4亞烷基，其任選被-N(R18e)S(O)2-或-S(O)2N(R18f)-間斷；Z2當在此使用時各自表示任選被-N(R18g)S(O)2-或-S(O)2N(R18h)-間斷的C2-4亞烷基；a、b和c獨立地表示0或1；n表示0、1或2；R18a～R18h獨立地表示H或C1-6烷基；R19a表示H，或者，與在苯基或吡啶基的相對于基團B所連接位置的鄰位上單個R4取代基一起，R19a表示任選被O、S或N(R20)間斷或結尾的C2-4亞烷基；R19b表示H、C1-6烷基，或者與在苯基或吡啶基的相對于基團B所連接位置的鄰位上單個R4取代基一起，R19b表示C2-4亞烷基；R20表示H或C1-6烷基；G表示CH或N；R4表示一個或多個選自-OH、氰基、鹵素、硝基、C1-6烷基(任選被-N(H)C(O)OR21a結尾)、C1-6烷氧基、-N(R22a)R22b、-C(O)R22c、-C(O)OR22d、-C(O)N(R22e)R22f、-N(R22g)C(O)R22h、-N(R22i)C(O)N(R22j)R22k、-N(R22m)S(O)2R21b、-S(O)2N(R22n)R22o、-S(O)2R21c、-OS(O)2R21d和芳基的任選取代基，且在苯基或吡啶基的基團B所連接位置的鄰位上的R4取代基可以(i)與R19a一起表示任選被O、S或N(R20c)間斷或結尾的C2-4亞烷基，或(ii)與R19b一起表示C2-4亞烷基；R21a～R21d獨立地表示C1-6烷基；R22a和R22b獨立地表示H、C1-6烷基或一起表示C3-6亞烷基，形成一個四～七員含氮環；R22c～R22o獨立地表示H或C1-6烷基；R41～R46獨立地表示H或C1-3烷基；除非另有說明，其中每個芳基和芳氧基是任選取代的；或其藥學上可接受的衍生物。
2.根據權利要求1所述的化合物，其中芳基和芳氧基的任選取代基是一個或多個選自-OH、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R22a)R22b、-C(O)R22c、-C(O)OR22d、-C(O)N(R22e)R22f、-N(R22g)C(O)R22h、-N(R22m)S(O)2R21b、-S(O)2N(R22n)R22o、-S(O)2R21c、和-OS(O)2R21d(其中R21b～R21d和R22a～R22o如權利要求1的定義)的取代基。
3.根據權利要求1或2所述的化合物，其中R1表示C1-8烷基(該烷基任選被一個或多個選自鹵素、芳基(后一基團任選被一個或多個選自-OH、鹵素、氰基、硝基、C1-5烷基、C1-4烷氧基(后兩個基團任選被一個或多個鹵素原子取代)、-C(O)R22c和-S(O)2R21c的取代基取代)、Het1、-C(O)R5a、-OR5b、-N(R6)R5c、-C(O)N(R8a)R5d、-OC(O)N(R8b)R5e、-S(O)2R9a、-S(O)2N(H)R9c和-N(H)S(O)2R9d的基團取代)，或R1表示-C(O)OR7、-C(O)N(R8a)R5d或-S(O)2R9a。
4.根據上述任一項權利要求所述的化合物，其中R5a～R5e當在此使用時各自獨立地表示H、C1-6烷基(后一基團任選被一個或多個選自氰基、硝基、任選取代的芳基和任選取代的芳氧基的取代基取代)、芳基(后一基團任選被一個或多個選自-OH、鹵素、氰基、硝基、N(R22a)R22b(在后一基團中R22a和R22b一起表示C3-6亞烷基)、C1-5烷基和C1-5烷氧基(后兩個基團任選被一個或多個鹵素原子取代)取代)、Het3或R5d與R8a一起表示C4-5亞烷基(該亞烷基任選被O原子間斷)。
5.根據上述任一項權利要求所述的化合物，其中R6表示H、C1-6烷基、任選取代的芳基-C(O)R10a、-C(O)OR10b、-C(O)N(R10c)R10d或-S(O)2R10e。
6.根據上述任一項權利要求所述的化合物，其中R10a、R10b和R10e獨立地表示C1-5烷基(任選被一個或多個選自鹵素和任選取代的芳基的取代基取代)或任選取代的芳基。
7.根據上述任一項權利要求所述的化合物，其中R10c和R10d獨立地表示H或C1-4烷基。
8.根據上述任一項權利要求所述的化合物，其中R7表示C1-6烷基(任選被一個或多個選自鹵素、任選取代的芳基、C1-4烷氧基和Het4的取代基取代)。
9.根據上述任一項權利要求所述的化合物，其中R8a和R8b獨立地表示H、C1-6烷基(后一基團任選被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基的取代基取代)、-D-(任選取代的芳基)、-D-(任選取代的芳氧基)、-D-Het5、-D-N(H)C(O)R11a、-D-C(O)R11b，或R8a與R5d一起表示C4-5亞烷基(該亞烷基任選被O原子間斷)。
10.根據上述任一項權利要求所述的化合物，其中R11a和R11d獨立地表示C1-4烷基(任選被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基和任選取代的芳基的取代基取代)或任選取代的芳基。
11.根據上述任一項權利要求所述的化合物，其中D當在此使用時各自獨立地表示直接鍵或C1-4亞烷基。
12.根據上述任一項權利要求所述的化合物，其中R9a表示C1-6烷基(任選被一個或多個鹵素取代)或任選取代的芳基。
13.根據上述任一項權利要求所述的化合物，其中R9c和R9d當在此使用時各自獨立地表示C1-5烷基(任選被一個或多個選自鹵素、任選取代的芳基和Het6的取代基取代)、任選取代的芳基或Het7，或R9c表示H。
14.根據上述任一項權利要求所述的化合物，其中R2表示-S(O)2R3a、-C(O)OR3b、-C(O)R3c或-C(O)N(R3d)(R3e)。
15.根據上述任一項權利要求所述的化合物，其中R3a～R3e獨立地表示C1-5烷基(任選被一個或多個選自鹵素、任選取代的芳基和Het8的取代基取代)、任選取代的芳基或Het9，或R3d表示H。
16.根據上述任一項權利要求所述的化合物，其中Het1和Het3～Het9獨立地表示包含1～4個選自氧、氮和/或硫的雜原子的四～十員雜環基，該基團任選被一個或多個選自-OH、氧代、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基、-N(H)R17a、-C(O)R17c、-N(H)C(O)R17h和-N(H)S(O)2R17j的取代基取代。
17.根據上述任一項權利要求所述的化合物，其中R17a、R17c、R17h和R17j獨立地表示C1-4烷基或任選取代的芳基，或R17a、R17c和R17h獨立地表示H。
18.根據上述任一項權利要求所述的化合物，其中A表示任選被一個或多個選自-OH和氨基的取代基取代的C2-4亞烷基。
19.根據上述任一項權利要求所述的化合物，其中B表示-Z1-、-Z2-N(H)-、-Z2-C(O)N(R19b)-、-Z2-S(O)2-、-Z2-N(H)S(O)2-、-Z2-S(O)2N(H)-或-Z2-O-(在后六個基團中，Z2連接攜帶著R2的氮原子)。
20.根據上述任一項權利要求所述的化合物，其中Z1表示直接鍵或C1-4亞烷基。
21.根據上述任一項權利要求所述的化合物，其中Z2表示C2-4亞烷基。
22.根據上述任一項權利要求所述的化合物，其中R19b表示H、C1-4烷基，或者，與在苯基或吡啶基的相對于基團B所連接位置的鄰位上單個R4取代基一起，R19b表示C2-4亞烷基。
23.根據上述任一項權利要求所述的化合物，其中當G表示N時，G位于相對于B所連接的位置的鄰位、或對位。
24.根據上述任一項權利要求所述的化合物，其中當G表示N時，R4不存在或表示單個氰基。
25.根據權利要求1～23任一項所述的化合物，其中R4不存在或表示一個或多個選自-OH、氰基、鹵素、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)N(R22e)R22f和-N(R22m)S(O)2-C1-4烷基的取代基，或位于苯基或吡啶基的相對于基團B所連接位置的鄰位上的R4取代基與R19b一起表示C2-4亞烷基。
26.根據權利要求1～23和25任一項所述的化合物，其中R21c表示C1-4烷基，R22c、R22e、R22f和R22m獨立地表示H或C1-4烷基。
27.根據上述任一項權利要求所述的化合物，其中R41～R46獨立地表示H。
28.根據上述任一項權利要求所述的化合物，其中芳基和芳氧基上的任選取代基是一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、C1-4烷基和C1-4烷氧基(后兩個基團任選被一個或多個鹵素原子取代)、-N(H)S(O)2R21b和-S(O)2N(H)R22o的取代基，除非另有說明。
29.根據上述任一項權利要求所述的化合物，其中，除非另有說明，烷基和烷氧基可以是(i)直鏈或支鏈或環或部分環/無環的；(ii)飽和或不飽和的；(iii)被一個或多個氧原子間斷；和/或(iv)被一個或多個氟或氯原子取代。
30.如權利要求1所述的化合物，其為(i)[2-(7-{2-[[2-(4-氰基苯氧基)乙基](甲磺酰基)氨基]乙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；(ii){2-[7-(2-{(氨基羰基)[2-(4-氰基苯氧基)乙基]氨基}乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯；(iii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(iv)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)脲；(v)N-[2-(7-苯甲基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)乙基]-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲磺酰胺；(vi)N-[2-(7-苯甲基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)乙基]-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]脲；(vii)2-[7-(2-{(氨基羰基)[2-(4-氰基苯氧基)乙基]氨基}乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]-N-(叔丁基)乙酰胺；(viii)2-[7-(2-{(氨基羰基)[2-(4-氰基苯氧基)乙基]氨基}乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]-N-苯甲基乙酰胺；(ix)2-[7-(2-{(氨基羰基)[2-(4-氰基苯氧基)乙基]氨基}乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]-N-(1-甲基-1-苯基乙基)乙酰胺；(x)N-(叔丁基)-2-(7-{2-[[2-(4-氰基苯氧基)乙基](甲磺酰基)氨基]乙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)乙酰胺；(xi)N-苯甲基-2-(7-{2-[[2-(4-氰基苯氧基)乙基](甲磺酰基)氨基]乙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)乙酰胺；(xii)2-(7-{2-[[2-(4-氰基苯氧基)乙基](甲磺酰基)氨基]乙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-N-(1-甲基-1-苯基乙基)乙酰胺；(xiii)[2-(7-{2-[[3-(4-氰基苯基)丙基](甲磺酰基)氨基]乙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；(xiv)N-(叔丁基)-2-(7-{2-[[3-(4-氰基苯基)丙基](甲磺酰基)氨基]乙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)乙酰胺；(xv)N-[2-(7-苯甲基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)乙基]-N-[3-(4-氰基苯基)丙基]甲磺酰胺；(xvi)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(2，6-二甲基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)脲；(xvii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(4-氰基苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)脲；(xviii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)脲；(xix)N-(2-{7-[2-(4-乙酰基苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環-[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]脲；(xx)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(2-苯基乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}脲；(xxi)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(3-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)脲；(xxii)N-(2-{7-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲磺酰胺；(xxiii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xxiv)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[(4，5-二甲基-2-呋喃基)甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xxv)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(4-氟苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(xxvi)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[4-(三氟甲基)苯甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xxvii)N-{2-[7-(4-氯苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲磺酰胺；(xxviii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[4-(二氟甲氧基)苯甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xxix)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[4-(甲磺酰基)苯甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xxx)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(2-氟苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(xxxi)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(2，4-二氟苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(xxxii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(2，5-二氯苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(xxxiii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[3-(三氟甲基)苯甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xxxiv)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲磺酰胺；(xxxv)N-{2-[7-(2-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲磺酰胺；(xxxvi)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[(2，6-二氯吡啶-4-基)甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xxxvii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(吡啶-4-基甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(xxxviii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(吡啶-3-基甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(xxxix)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[(3，5-二甲基異唑-4-基)甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xl)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xli)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xlii)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環-[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(xliii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(3-苯基丙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(xliv)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[3-(4-氰基苯基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xlv)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[3-(3-甲氧基苯基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xlvi)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(2，6-二甲基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(xlvii)N-{2-[7-(4-叔丁基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]甲磺酰胺；(xlviii)N-[2-(7-苯甲基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)乙基]-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N′，N′-二甲基脲；(xlix)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N′，N′-二甲基脲；(l)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N′，N′-二甲基脲；(li)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(4-氟苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N′，N′-二甲基脲；(lii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[4-(二氟甲氧基)苯甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N′，N′-二甲基脲；(liii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N′，N′-二甲基-N-{2-[7-(2-苯基乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}脲；(liv)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(4-氰基苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N′，N′-二甲基脲；(lv)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(3-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N′，N′-二甲基脲；(lvi)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N′，N′-二甲基-N-{2-[7-(3-苯基丙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}脲；(lvii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{2-[7-(2-苯基乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(lviii)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(4-氰基苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(lix)N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(2-{7-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(lx)N-苯甲基-N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(lxi)N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-(2-苯基乙基)甲磺酰胺；(lxii)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環-[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-(2-苯基乙基)甲磺酰胺；(lxiii)N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環-[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-(2-苯氧基乙基)甲磺酰胺；(lxiv)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-(2-苯氧基乙基)甲磺酰胺；(lxv)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-(2-苯基乙基)甲磺酰胺；(lxvi)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環-[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-(2-苯氧基乙基)甲磺酰胺；(lxvii)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氟苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環-[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(lxviii)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氯苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環-[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(lxix)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環-[3.3.1]壬-3-基]乙基}苯磺酰胺；(lxx)N-(4-氰基苯甲基)-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(lxxi)N-(2-氰基苯甲基)-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(lxxii)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-(4-氟苯甲基)甲磺酰胺；(lxxiii)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-(3-氟苯甲基)甲磺酰胺；(lxxiv)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-[4-(二氟甲氧基)苯甲基]甲磺酰胺；(lxxv)N-(4-氯苯甲基)-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺；(lxxvi)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}乙磺酰胺；(lxxvii)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N′-甲基脲；(lxxviii)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N′，N′-二甲基脲；(lxxix)N-苯甲基-N-(2-{7-[2-(4-氰基苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(lxxx)N-苯甲基-N-(2-{7-[2-(2，4-二氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(lxxxi)N-苯甲基-N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(lxxxii)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}-1，1，1-三氟甲磺酰胺；(lxxxiii)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}乙酰胺；(lxxxiv)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}脲；(lxxxv)N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}丙烷-2-磺酰胺；或(lxxxvi)N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-(4-氟苯甲基)脲；或其藥學上可接受的衍生物。
31.如權利要求30所述的化合物，其為N-苯甲基-N-{2-[7-(4-氰基苯甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基]乙基}甲磺酰胺或其藥學上可接受的衍生物。
32.包含與藥學上可接受的輔劑、稀釋劑或載體混合的如權利要求1～31任一項定義的化合物的藥物制劑。
33.包含如權利要求1～31任一項定義的化合物的用于預防或治療心律不齊的藥物制劑。
34.如權利要求1～31任一項定義的化合物，其用作藥物。
35.如權利要求1～31任一項定義的化合物，其用于預防或治療心律不齊。
36.如權利要求1～31任一項定義的化合物作為活性成分生產用于預防或治療心律不齊的藥物的用途。
37.如權利要求36所述的用途，其中心律不齊為房性或室性心律不齊。
38.預防或治療心律不齊的方法，該方法包括將治療有效量的如權利要求1～31任一定義的化合物對患有或易患該病癥的人給藥。
39.如權利要求1～31任一項定義的化合物，其與用作治療心律不齊或心血管病癥的藥物的任何其他藥物組合。
40.一種制備如權利要求1所述的式I化合物的方法，包括(a)使式II化合物 其中R2、R4、R41～R46、A、B和G如權利要求1的定義，與式III的化合物反應R1-L1III其中L1表示離去基團，和X，R1和R7如權利要求1的定義；(b)對于式I化合物，其中R1表示-C(O)XR7或-C(O)N(R8a)R5d，使式IV的化合物 其中R2、R4、R41～R46、A、B和G如權利要求1的定義，L1定義如上，與式V的化合物反應R24-HV其中R24表示-XR7或-N(R8a)R5d，且R5d、R7、R8a和X如權利要求1的定義；(c)對于化合物，其中R1表示-C(O)N(H)R8a，使如上定義的式II化合物與式VI的化合物反應R8a-N＝C＝OVI其中R8a如權利要求1的定義；(d)使式VII化合物 其中R1和R41～R46如權利要求1的定義，與式VIII的化合物反應 其中L2表示離去基團，且R2、R4、A、B和G如權利要求1的定義；(e)對于式I化合物，其中A表示在2-位置(相對于氧雜雙哌啶N原子)被-OH或氨基取代的C3-6亞烷基，使如上定義的式VII的化合物，與式IX的化合物或其被保護的衍生物反應 其中Y表示O或NH，且R2、R4、B和G如權利要求1的定義；(f)對于式I化合物，其中B表示-Z2-O-，使式X的化合物 其中R1、R2、R41～R46、A和Z2如權利要求1的定義，與式XI的化合物反應 其中R4和G如權利要求1的定義；(g)對于式I的化合物，其中G表示N，且B表示-Z2-O-，使如上定義的式X的化合物與式XII的化合物反應 R4如權利要求1的定義，L2定義如上；(h)對于式I的化合物，其中B如權利要求1的定義，除了不表示直接鍵外，使式XIII的化合物 其中R1、R2、R41～R46和A如權利要求1的定義，與式XIV的化合物反應 其中Ba表示如權利要求1的定義的B，除了不表示直接鍵外，且R4和G如權利要求1的定義，L2定義如上；(i)使式XV化合物 其中R1、R4、R41～R46、A、B和G如權利要求1的定義，與式XVI的化合物反應R2-L3XVI其中L3表示適當的離去基團，且R2如權利要求1的定義；(j)對于式I的化合物，其中R2表示-C(O)N(H)R3d，使如上定義的式XV的化合物，與式XVII的化合物反應O＝C＝N-R XVII其中R表示單價金屬陽離子，或R表示如權利要求1的定義的R3d，除了不表示H外；(k)對于式I的化合物，其中R1表示被一個或多個如權利要求1有關R1定義的取代基取代的C1-12烷基，所述取代基是/包括-N(R9b)S(O)2R9d，使式XVIII的化合物 其中R1a表示C1-12亞烷基，其任選被一個或多個如權利要求1有關R1的定義的取代基取代，且R2、R4、R9b、R41～R46、A、B和G如權利要求1的定義，與式XIX的化合物反應L2-S(O)2R9dXIX其中R9d如權利要求1的定義，L2定義如上；(l)對于式I的化合物，其中R1表示被一個或多個如權利要求1有關R1定義的取代基取代的C1-12烷基，所述取代基是/包括-S(O)2N(R9b)R9c或-N(R9b)S(O)2R9d，使如上定義的式II的化合物與式XIXA或式XIXB的化合物反應L1-R1a-SO2-N(R9b)R9cXIXAL1-R1a-N(R9b)-SO2-R9dXIXB其中L1和R1a定義如上，R9b、R9c和R9d如權利要求1的定義；(m)對于式I的化合物，其中R1表示-C(O)XR7、-C(O)N(R8a)R5d或-S(O)2R9a，使式XX的化合物 其中R1a表示-C(O)XR7、-C(O)N(R8a)R5d或-S(O)2R9a，且R5d、R7、R8a、R9a、R41～R46如權利要求1的定義，L2定義如上，與式XXI的化合物反應 其中R2、R4、A、B和G如權利要求1的定義；(n)對于作為氧雜雙哌啶-氮N-氧化物衍生物的式I化合物，在氧化劑存在下，氧化相應的式I化合物的相應的氧雜雙哌啶氮；(o)對于作為C1-4烷基季銨鹽衍生物的式I化合物，其中所述烷基連接氧雜雙哌啶氮，使相應的式I化合物在氧雜雙哌啶氮上與式XXII的化合物反應R25-L4XXII其中R25表示C1-4烷基，且L4為離去基團；(o)將一個R4取代基轉化為其他；(p)將一個或多個(另外的)R4取代基引入芳環；(q)對于式I的化合物，其中R1表示任選被一個或多個上述有關R1定義的取代基取代的C1-12亞烷基，使式II的化合物 其中R2、R4、R41～R46、A、B和G定義如上，與適當的醛，例如在本領域技術人員已知的條件下(例如室溫，例如15～30℃)，在還原劑(例如氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉或類似化合物)和適當的溶劑(例如1，2-二氯乙烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇或其混合物)的存在下發生反應；(r)使式VII的化合物 其中R1和R41～R46定義如上，與式XXIII的化合物 其中R2、R4、B和G定義如上，例如在本領域技術人員已知的條件下(例如室溫，例如15～30℃)，在還原劑(例如氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉或類似氫負離子供體化合物)和適當的溶劑(例如1，2-二氯乙烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇或其混合物)的存在下發生反應；(s)使如權利要求1的定義的式I化合物的被保護的衍生物脫保護。
41.如權利要求40所定義的式II的化合物，或其被保護的衍生物。
42.如權利要求40所定義的式IV的化合物，或其被保護的衍生物。
43.如權利要求40所定義的式X的化合物，或其被保護的衍生物。
44.如權利要求40所定義的式XIII的化合物，或其被保護的衍生物。
45.如權利要求40所定義的式XVIII的化合物，或其被保護的衍生物。
全文摘要
本發明提供式I的化合物，其中R
文檔編號A61K31/5386GK1968957SQ200580019875
公開日2007年5月23日 申請日期2005年6月13日 優先權日2004年6月15日
發明者A·布喬里, U·格蘭, G·斯特蘭德倫德 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司