新穎的水溶性前藥的制作方法
                            
            
                            
            文檔序號：1109144閱讀：492來源：國知局
            
                            
                        
            
                        
            
                        
            
                            專利名稱：新穎的水溶性前藥的制作方法
            
技術領域：
            本發明涉及新穎的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物。本發明還涉及含有上述物質的藥物組合物、或含有在水溶液中的上述物質的液體制劑。
            
背景技術：
             喜樹堿類、紫杉烷類、抗癌核苷酸類以及類似物可以有效對抗各種腫瘤細胞，因而預期可用作治療劑，例如抗癌劑(專利文獻1和2)。大部分上述化合物都是親脂性的，由于具有低的水溶性，導致它們在注射劑方面的應用(非腸道給藥)有時受到限制(專利文獻1)。
            
為了增加這類親脂性藥物在水中的溶解性，一直在對水溶性前藥進行研究(非專利文獻1和專利文獻1)。
            
WO03/043631[專利文獻2]WO03/045952[非專利文獻1]Shan等人，J.Pharm.Sci.，86(7)，765-767，1997發明內容本發明所要解決的技術問題大部分親脂性藥物的水溶性前藥在給藥之后主要都是通過酶轉化為其活性形式。然而，這種轉化在給藥一定時間之后才出現，并且還在種間和個體之間存在差異性，因而一直對上述前藥的開發構成疾病。因此，強烈需要開發出可以通過非腸道給藥的水溶性前藥，它不依賴于酶轉化，并且顯示出微小的種間或個體差異性。
            
此外，在某些情形中，前藥在血液中轉化為活性形式的速率和效率是不夠的，因而需要縮短藥物血藥濃度升高所需要的時間。
            
更具體地說，本發明目的在于提供可以通過非腸道給藥的水溶性前藥，其向活性形式的轉化與酶無關或者是顯示出微小的種間或個體差異性，且具有極高的轉化速率和效率。
            
解決技術問題的手段在為解決上述問題進行深入研究后，本發明人發現含有具特定結構的可溶性側鏈的前藥化合物顯示出極好的水溶性，并且由于其迅速轉化為活性形式，使得其種間或個體差異性很小。從而使本發明得以完成。本發明特別適合用于水不溶性藥物領域，例如含有仲醇式羥基或叔醇式羥基的喜樹堿。
            
更具體地說，本發明包括<1>式(1)所示的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物， (其中R1表示氫原子或C1-C6烷基；W表示含有叔氨基或磺酰基的二價基團；Y表示具有醇式羥基的Y-OH所示化合物的殘基)；<2>如<1>中所述的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中所述水溶性前藥如式(2)所示 [其中R1和Y定義同式(1)；X表示C＝O或C1-C3亞烷基；R2和R4各自獨立地表示氫原子、C1-C6烷基、或氨基酸側鏈；以及R3表示C1-C6烷基]；<3>如<2>中所述的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中R1是氫原子、甲基、或乙基；  
            
<4>如<2>或<3>中所述的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中R2是氫原子或甲基；<5>如<2>至<4>中任意一項所述的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中R3是C1-C3烷基；<6>如<2>至<5>中任意一項所述的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中R4是氫或甲基；<7>如<1>中所述的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中所述水溶性前藥如式(3)所示 [其中R1和Y定義同式(1)；n表示整數1-6；以及R5表示氫原子或-COOR6(其中R6表示氫原子或C1-C6烷基)]；<8>如<7>中所述的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中R1是氫原子、甲基、或乙基；<9>如<7>或<8>中所述的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中n是1，以及R5是氫原子或-COOR6(其中R6表示氫原子或C1-C6烷基)；<10>如<7>或<8>中所述的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中n是整數2-6，以及R5是氫原子；<11>如<1>至<10>中任意一項所述的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中所述Y-OH中的羥基(-OH)是仲或叔醇式羥基；<12>如<1>至<11>中任意一項所述的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中Y-OH是不溶性化合物；<13>如<1>至<12>中任意一項所述的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中Y-OH是喜樹堿類、吡咯類抗真菌劑類(azoleantifungal agent)、紫杉烷類、或抗癌核苷酸類；<14>如<1>至<13>中任意一項所述的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中Y是式(4)所示基團 [其中*表示連接位置；m是0或1；R11表示氫原子、鹵素原子、或C1-C6烷基；R12表示氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基、或羥基；R13表示氫原子、氨基、硝基、或(二甲氨基)甲基；R14表示氫原子、C1-C6烷基、(4-甲基哌嗪基)甲基、或(叔丁氧亞氨基)甲基；R13和R14、以及R11和R12分別可以彼此相連形成5-或6-元環，其中所述5-或6-元環可以含有1-2個雜原子，并且可以含有1-3個選自下述A組中的取代基，其中所述A組中的取代基可以進一步含有1-3個選自下述B組中的取代基A組C1-C10烷基、氨基、單-C1-C8烷基氨基、二-C1-C8烷基氨基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、以及X＝所示基團(其中X表示氧原子或硫原子)；B組C1-C6烷氧基、羥基、鹵素原子、氨基、單-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C3-C7環烷基、雜環、以及芳環(其可以含有1-3選自羥基、C1-C6烷氧基、鹵素原子、氨基、單-C1-C6烷基氨基、和二-C1-C6烷基氨基中的取代基)]；<15>如<14>中所述的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中Y是式(5)所示基團  
            
  {其中*表示連接位置；R11和R12定義同權利要求14；以及Z表示-NH-C(＝X)-N(R21)-或-N＝C(R22)-N(R21)-[其中R21表示氫原子或可含有1-3個選自下述B組中的取代基的C1-C10烷基B組C1-C6烷氧基、羥基、鹵素原子、氨基、單-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C3-C7環烷基、雜環、以及芳環(其可以含有1-3選自羥基、C1-C6烷氧基、鹵素原子、氨基、單-C1-C6烷基氨基、和二-C1-C6烷基氨基中的取代基)；R22表示氫原子、氨基、或者可含有1-3個選自下述C組中的取代基的C1-C6烷基、可含有1-3個選自下述C組中的取代基的C1-C6烷氧基、可含有1-3個選自下述C組中的取代基的C1-C6烷硫基、可含有1-3個選自下述C組中的取代基的單-C1-C6烷基氨基、或可含有1-3個選自下述C組中的取代基的二-C1-C6烷基氨基C組C1-C6烷氧基、羥基、鹵素原子、氨基、C3-C7環烷基、雜環、以及芳環(其可以含有1-3個選自羥基、C1-C6烷氧基、氨基、單-C1-C6烷基氨基、和二-C1-C6烷基氨基中的取代基)；以及X表示氧原子或硫原子]}；<16>如<15>中所述的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中Y是式(6)所示基團  
            
  [其中*表示連接位置；以及R11、R12、和R21定義同<15>中所述的]；<17>如<16>中所述的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中R11和R12是氫原子；以及R21表示氫原子、或可含有選自下述D組中的取代基的C1-C8烷基D組C1-C3烷氧基、羥基、鹵素原子、氨基、單-C1-C3烷基氨基、二-C1-C3烷基氨基、C3-C7環烷基、雜環、以及芳環(其可以含有1-3個選自羥基、C1-C3烷氧基、和鹵素原子中的取代基)；<18>如<16>或<17>中所述的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中Y是含有至少一種醇式羥基的化合物(Y-OH)的殘基，其中所述化合物選自a)(9S)-1-丁基-9-乙基-9-羥基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；b)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-[2-(4-嗎啉代)乙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；c)(9S)-1-[3-(二甲氨基)丙基]-9-乙基-9-羥基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；d)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-苯乙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；e)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-[2-(吡啶-2-基)乙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；f)(9S)-9-乙基-1-庚基-9-羥基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；  
            
g)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-丙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；h)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-[2-(吡啶-3-基)乙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；i)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-(3-苯丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；j)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；k)(9S)-9-乙基-1-己基-9-羥基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉(quinaoline)-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；l)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；m)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；n)(9S)-1-芐基-9-乙基-9-羥基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；o)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；p)(9S)-1，9-二乙基-9-羥基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；q)(9S)-1-[2-(4-氯苯基)乙基]-9-乙基-9-羥基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；r)(9S)-9-乙基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-羥基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；s)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-(1-甲基乙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；以及t)(9S)-1-(3，3-二甲基丁基)-9-乙基-9-羥基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；<19>如<15>所述的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中Y是式(7)所示基團  
            
  [其中*表示連接位置；以及R11、R12、和R21定義同權利要求15]；<20>如<19>中所述的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中R11和R12是氫原子；以及R21是氫原子、或可含有選自下述D組中的取代基的C1-C8烷基D組C1-C3烷氧基、羥基、鹵素原子、氨基、單-C1-C3烷基氨基、二-C1-C3烷基氨基、C3-C7環烷基、雜環、以及芳環(其可以含有1-3個選自羥基、C1-C3烷氧基、和鹵素原子中的取代基)；<21>如<19>或<20>中所述的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中Y是含有至少一種醇式羥基的化合物(Y-OH)的殘基，其中所述化合物選自a)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2(3H)-硫酮-10，13(9H，15H)-二酮；b)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-苯乙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2(3H)-硫酮-10，13(9H，15H)-二酮；以及c)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2(3H)-硫酮-10，13(9H，15H)-二酮；<22>如<15>中所述的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中Y是式(8)所示基團  
            
  [其中*表示連接位置；以及R11、R12、R21、和R22定義如<15>中所述]；<23>如<22>中所述的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中R11是氫原子；R12是氫原子或C1-C3烷基；R21是氫原子、或可含有1-3個選自下述D組中的取代基的C1-C8烷基；以及R22是氫原子、氨基、或者可含有1-3個選自下述D組中的取代基的C1-C6烷基、可含有1-3個選自下述D組中的取代基的C1-C6烷氧基、可含有1-3個選自下述D組中的取代基的C1-C6烷硫基、可含有1-3個選自下述D組中的取代基的單-C1-C6烷基氨基、或可含有1-3個選自下述D組中的取代基的二-C1-C6烷基氨基D組C1-C3烷氧基、羥基、鹵素原子、氨基、單-C1-C3烷基氨基、二-C1-C3烷基氨基、C3-C7環烷基、雜環、以及芳環(其可以含有1-3個選自羥基、C1-C3烷氧基、和鹵素原子中的取代基)；<24>如<22>或<23>中所述的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中Y是含有至少一種醇式羥基的化合物(Y-OH)的殘基，其中所述化合物選自a)(9S)-1-丁基-9-乙基-9-羥基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；b)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-[2-(4-嗎啉代)乙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；c)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-丙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；d)(9S)-1-芐基-9-乙基-9-羥基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；e)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-苯乙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；f)(9S)-2，9-二乙基-9-羥基-1-苯乙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；g)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-(3-苯丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；h)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；i)(9S)-2，9-二乙基-9-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；j)(9S)-2，9-二乙基-9-羥基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；k)(9S)-9-乙基-1-庚基-9-羥基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；l)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-甲基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；m)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；n)(9S)-9-乙基-1-己基-9-羥基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；o)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；p)(9S)-1，9-二乙基-9-羥基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；q)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；  
            
r)(9S)-1-[2-(4-氯苯基)乙基]-9-乙基-9-羥基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7 ’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；s)(9S)-9-乙基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-羥基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；t)(9S)-9-乙基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-羥基-2-甲基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；u)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-(1-甲基乙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；v)(9S)-1-(3，3-二甲基丁基)-9-乙基-9-羥基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；w)(9S)-9-乙基-9-羥基-2-甲氧基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；x)(9S)-2，9-二乙基-9-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；y)(9RS)-9-乙基-9-羥基-4-甲基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；z)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-(2-羥乙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；aa)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-(2-羥乙基)-2-甲基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；bb)(9S)-9-乙基-9-羥基-2-甲基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；cc)(9S)-2，9-二乙基-9-羥基-1-戊基-1H，1 2H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；dd)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-戊基-2-丙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；ee)(9S)-9-乙基-9-羥基-2-羥甲基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；ff)(9S)-9-乙基-9-羥基-2-羥甲基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；gg)(9S)-9-乙基-9-羥基-2-羥甲基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；hh)(9S)-2-氯甲基-9-乙基-9-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；ii)(9S)-2-氨甲基-9-乙基-9-羥基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；jj)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-戊基-2-三氟甲基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；kk)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-甲硫基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；ll)(9S)-9-乙基-2-乙硫基-9-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；mm)(9S)-2-(二甲氨基)-9-乙基-9-羥基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；以及nn)(9S)-2-(丁氨基)-9-乙基-9-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；<25>如<13>中所述的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中所述吡咯類抗真菌劑類是三唑；<26>如<25>中所述的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，包括至少一種選自下述的三唑a)2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮；b)(+)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-(6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噠嗪-3-基硫基(thio))丁-2-醇；c)(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-1-[3-[(E)-4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)-苯乙烯基]-(1，2，4-三唑-1-基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)]丙-2-醇；d) d1-蘇式-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-磺酰基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丁-2-醇；e)(-)-4-[4-[4-[4-[[5-(2，4-二氟苯基)-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)四氫呋喃-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪基]]苯基]-2[(1S，2S)-1-乙基-2-羥丙基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；f)(2R，3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丁-2-醇；  
            
g)3-甲基-3-甲硫基-1-(1，2，4-三唑-1-基)-2-(三氟甲基苯基)-丁-2-醇；h)(2R，3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4，5-三氟苯基)-丁-2-醇；i)(2R，3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]]-2-(3-氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丁-2-醇；以及j)(2R，3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]]-2-(2，5-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丁-2-醇；<27>如<1>中式(1)所示的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，包括至少一種選自下述的水溶性前藥(a)(9S)-9-乙基-9-{[甲基-(2-甲氨基-乙基)-氨基]-乙酰氧基}-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；(b)(9S)-9-乙基-9-(甘氨酰基-肌氨酰氧基(sarcosyloxy))-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；(c)(9S)-9-{[(2-氨基-乙基)-甲基-氨基]-乙酰氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；(d)(9S)-9-乙基-9-(肌氨酰基(sarcosyl)-肌氨酰氧基)-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，1 3(9H，1 5H)-二酮；(e)(9S)-9-[2-(2-氨基乙磺酰基)乙氧羰基氧基]-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；(f)(氨乙酰基-甲基-氨基)-乙酸(S)-4-乙基-3，13-二氧代-3，4，12，13-四氫-1H-2-氧雜-6，12a-二氮雜-二苯并[b，h]芴-4-基酯；(g)(9S)-9-{2-[(R-2-氨基-2-甲氧羰基)乙磺酰基]乙氧羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；(h)(9S)-9-{2-[(R-2-氨基-2-乙氧羰基)乙磺酰基]乙氧羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；(i)(9S)-9-乙基-9-(N-甲基丙氨酰基-N-甲基丙氨酰氧基)-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；以及j)(9S)-9-乙基-9-(肌氨酰基-N-甲基丙氨酰氧基)-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；<28>藥物組合物，其中含有<1>至<27>中任意一項的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物作為有效成分；<29>用于細胞增殖性疾病的治療劑，其中含有<14>至<24>中任意一項的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物作為有效成分；<30>根據<29>的治療劑，其中所述細胞增殖性疾病是癌癥；<31>根據<30>的治療劑，其中所述癌癥是實體瘤；<32>根據<30>或<31>的治療劑，其中所述癌癥是結腸直腸癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、子宮頸癌、和/或膀胱癌；<33>抗真菌劑，其中含有<25>至<27>中任意一項的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物作為有效成分；以及<34>式(9)所示化合物在制備式(2)所示水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物中的用途 [其中X表示C＝O或C1-C3亞烷基；R1表示氫原子、或C1-C6烷基；與R1相連的氮原子可以被保護基團保護；R2和R4各自獨立地表示氫原子、C1-6烷基、或氨基酸側鏈；R3表示C1-C6烷基；以及R7表示鹵素原子或OR8所示基團(其中R8表示氫原子或C1-C6烷基)]  
            
  (其中Y表示含有醇式羥基的Y-OH所示化合物的殘基；以及X、R1、R2、R3、和R4定義同式(9))；<35>制備式(2)所示化合物的方法 (其中X表示C＝O或C1-C3亞烷基；R1表示氫原子、或C1-C6烷基；R2和R4各自獨立地表示氫原子、C1-6烷基、或氨基酸側鏈；以及R3表示C1-C6烷基；Y表示含有醇式羥基的Y-OH所示化合物的殘基)，其中所述方法包括下述步驟將式(9)所示化合物 [其中X、R1、R2、R3、和R4定義同式(2)；R7表示鹵素原子或OR8所示基團(其中R8表示氫原子或C1-C6烷基)；以及與R1相連的氮原子可以被保護基團保護]與含有醇式羥基的Y-OH所示化合物反應，得到式(2)所示化合物；  
            
<36>式(9)所示化合物、其可藥用鹽、或其水合物或溶劑化物 [其中X表示C＝O或C1-C3亞烷基；R1表示氫原子、或C1-C6烷基；與R1相連的氮原子可以被保護基團保護；R2和R4各自獨立地表示氫原子、C1-6烷基、或氨基酸側鏈；R3表示C1-C6烷基；以及R7表示鹵素原子或OR8所示基團(其中R8表示氫原子或C1-C6烷基)]。
            
本文中所使用的術語“烷基”是指由脂肪族烴除去單個氫原子之后得到的單價基團，其具有含氫和碳原子的烴基或烴結構的部分集合，且在其主鏈上不含雜原子或不飽和碳-碳鍵。所述烷基可以具有直鏈或支鏈結構。
            
術語“C1-C3烷基”是指具有1-3個碳原子的烷基，術語“C1-C6烷基”是指具有1-6個碳原子的烷基，術語“C1-C8烷基”是指具有1-8個碳原子的烷基，以及術語“C1-C10烷基”是指具有1-10個碳原子的烷基。
            
烷基的具體實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、異丁基、戊基、異戊基、2，3-二甲基丙基、己基、2，3-二甲基己基、1，1-二甲基戊基、庚基、以及辛基。
            
本文中所使用的術語“亞烷基”是指由上述烷基再除去氫原子得到的二價基團，亞烷基的實例優選包括C1-C3亞烷基，更優選包括C1-C2亞烷基。亞烷基的具體實例包括亞甲基、1，2-亞乙基、1，1-亞乙基、1，3-亞丙基、四亞甲基、五亞甲基(pentamethylene group)、和六亞甲基(hexamethylene group)。
            
本文中所使用的術語“烷氧基”是指-O-R’基團，其中R’為上述烷基。“C1-C6烷氧基”的實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、3-甲基丁氧基、和2，2-二甲基丙氧基。
            
本文中所使用的術語“烷硫基”是指-S-R’基團，其中R’為上述烷基。“C1-C8烷硫基”的實例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基、和辛硫基。
            
本文中所使用的術語“羥基”是指HO-基團。
            
本文中所使用的術語“鹵素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。
            
本文中所使用的術語“氨基”是指NH2-基團，包括被甲酰基、乙酰基、三苯甲基、叔丁氧羰基、芐基、芐氧羰基保護的氨基，這樣的保護基團是本領域眾所周知的。在上述氨基中，優選NH2-。
            
本文中所使用的術語“單烷基氨基”是指-NH-R’基團，其中R’為上述烷基，包括被甲酰基、乙酰基、三苯甲基、叔丁氧羰基、芐基、芐氧羰基保護的氨基，這樣的保護基團是本領域眾所周知的。“單-C1-C6烷基氨基”的實例優選包括N-甲氨基、N-乙氨基、N-丙氨基、N-異丙氨基、N-丁氨基、N-(1-甲基丙基)氨基、N-(2-甲基丙基)氨基、和N-戊氨基，更優選包括N-乙氨基、N-丙氨基、和N-丁氨基。
            
本文中所使用的術語“二烷基氨基”是指-NR’R”基團，其中R’和R”各自獨立地表示上述烷基。“二-C1-C6烷基氨基”的實例優選N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基、N，N-二丙氨基、N，N-二異丙氨基、N，N-二丁氨基、N-甲基-N-乙基氨基、和N-甲基-N-丙基氨基，更優選包括N，N-二甲氨基和N，N-二乙氨基。
            
本文中所使用的術語“叔氨基”是指其中氨基的全部氫被取代的基團。
            
本文中所使用的術語“磺酰基”是指-SO2-所示的基團。
            
本文中所使用的術語“醇式殘基”是指Y-OH所示醇中由Y表示的部分。
            
本文中所使用的術語“C3-C7環烷基”是指環中不含任何雜原子的3-至7-元環。“環烷基”的實例優選包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、和環庚基，更優選包括環戊基和環己基。
            
本文中所使用的術語“雜環”是指含有一個或多個選自N、S、和O中的雜原子的3-至10-元環。所述雜環的優選實例包括唑基、噻唑基、4，5-二氫唑基、4，5-二氫噻唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、二唑基、噻二唑基、吡咯烷基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、以及1-甲基哌嗪基，更優選包括咪唑基、吡啶基、嗎啉基、和吡咯烷基。
            
本文中所使用的術語“芳環”是指芳族碳環基團，或者具體為6-至10-元芳環或部分芳環，其實例包括苯基、萘基、和四氫萘環，優選苯基和萘基環。最優選苯基環。
            
本文中所使用的術語“苯基-C1-C8烷基”是指其中C1-C8烷基上的一個氫原子被苯基取代的基團。
            
本文中所使用的術語“雜環-C1-C8烷基”是指其中C1-C8烷基上的一個氫原子被雜環取代的基團。
            
本文中所使用的術語“烷氧苯基C1-C8烷基”是指其中C1-C8烷基上的一個氫原子被烷氧苯基取代的基團。術語“烷氧苯基”是指其中苯基上的一個氫原子被烷氧基取代的基團。
            
本文中所使用的術語“鹵素苯基C1-C8烷基”是指其中C1-C8烷基的一個氫原子被鹵素原子取代的基團。
            
術語“可藥用鹽”是指式(1)所示的水溶性前藥與適宜的無毒性有機或無機酸、或者有機或無機堿形成的的常見鹽，其保留有該前藥的生理效能和特性。
            
與酸形成的鹽的實例包括由無機酸例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、和硝酸衍生得到的鹽；以及由有機酸例如對甲苯磺酸、水楊酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、和富馬酸衍生得到的鹽。
            
與堿形成的鹽的實例包括由氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化銨、和氫氧化季銨例如氫氧化四甲銨衍生得到的鹽。
            
本發明的水溶性前藥當放置于大氣中時，可以吸附濕氣、吸附水分、或者形成水合物，這類水合物也被包括在本發明中。
            
此外，本發明的水溶性前藥可以吸附其它類型的溶劑形成溶劑化物，這類溶劑化物也被包括在本發明中。
            
本文中所使用的“氨基酸側鏈”的實例包括天然存在的氨基酸側鏈以及非天然存在的氨基酸側鏈。
            
“天然存在的氨基酸側鏈”的實例優選為天然存在的氨基酸的側鏈，例如甲基、異丙基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、芐基、吲哚-3-基甲基、2-(甲硫基)乙基、4-氨基丁基、和3-氨基丙基，更優選為天然存在的親脂性氨基酸的側鏈例如甲基、2-甲基丙基、芐基、和吲哚-3-基甲基。
            
“非天然存在的氨基酸側鏈”的實例優選為C5-C12烷基、環烷基甲基、被取代或未被取代的芳基甲基、(環烷基硫基)甲基、和烷硫基-(CH2)r-，其中r是整數1或2。
            
“C5-C12烷基”的實例是含有5-12個碳原子的直鏈或支鏈烷基；更優選為C8-C12直鏈烷基例如正辛基、壬基、癸基、十一烷基、和十二烷基。
            
“烷硫基-(CH2)r-”的實例是包括含有2-10個碳原子的直鏈或支鏈烷基的烷硫基甲基或烷硫基乙基，例如乙硫基甲基、乙硫基乙基、正丙硫基甲基、正丁硫基甲基、正戊硫基甲基、正辛硫基甲基、正壬硫基甲基、正癸硫基甲基、和叔丁硫基甲基；更優選為乙硫基乙基、正丙硫基甲基、和正丁硫基甲基。
            
“被取代或未被取代的芳基甲基”的實例優選包括4-苯基芐基、萘-2-基甲基、[4-(4-羥基苯氧基)苯基]甲基、和(4-低級烷氧苯基)甲基(術語“低級烷氧基”是指含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，其優選實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、和異丙氧基)。“被取代或未被取代的芳基甲基”的最優選實施方案包括4-苯基芐基、萘-2-基甲基、(4-甲氧苯基)甲基、和[4-(4-羥基苯氧基)苯基]甲基。
            
本文中所使用的術語“不溶性化合物”是指在水中不溶解的化合物，其實例是指在蒸餾水中的溶解度優選為1mg/mL或者更小、更優選為0.1mg/mL或者更小的化合物(所述溶解度符合“Japanese Pharmacopoeia，第14版，Ggeneric Rule 23”的規定)。這類化合物的實例包括喜樹堿、吡咯類抗真菌劑類、紫杉烷類、和抗癌核苷酸。
            
本文中所使用的術語“可溶性側鏈”是指與“Y”結合的基團，或者例如在式(1)中指“R1-NH-W-CO-O-”。
            
本文中所使用的術語“活性形式”是指由其水溶性前藥、其可藥用鹽、或其水合物或溶劑化物水解得到的化合物(Y-O-)。
            
本發明中的術語“紫杉烷類”是指紫杉醇[Front.Biotechnol.Pharm.(2000)，1，336-348]、泰索帝[J. Med.Aromat.Plant Sci.(2001)，22/4A-23/1A4-5]、IDN5109[Chirality，(2000)，12(5/6)，431-441]、BMS 188797[Clinical CancerResearch.5(suppl.)，3859，Nov 1999]、和BMS184476[J. Clinical Oncology192493-2503，1 May 2001]。
            
本文中所使用的術語“喜樹堿類”[(a)Cancer Chemotherapy andBiotherapyPrinciple and Practice，第2版，Lippincott-Ravenmeans，第463-484頁，(b)Biochim.Biophys.Acta(1998)，1400(1-3)，107-119]是指任何含有喜樹堿主鏈的化合物，例如喜樹堿、SN-38、9-氨基喜樹堿、9-硝基喜樹堿、和BN-80915[Anti-cancer Drugs(2001)，12(1)，9-19]。
            
本文中所使用的術語“抗癌核苷酸類”是指胞苷衍生物[CancerChemotherapy and BiotherapyPrinciple and Practice，第2版，Lippincott-Ravenmeans，第213-233頁]，例如DFDC(吉西他濱)，DMDC[Clin.Cancer Res.(2000)，6(6)，2288-2294]、FMDC[Curr.Opin.Invest.Drugs(PharmaPress Ltd.)(2000)，1(1)，135-140]、阿糖胞苷、地西他濱[IDrugs(2000)，3(12)，1525-1533]、曲沙他濱[Clin.Cancer Res.(2000)，6(4)，1574-1588]、2’-氰基-2’-脫氧胞苷(CNDAC)、3′-乙炔基胞苷(TAS106)[Jpn.J.Cancer Res.(2001)，92(3)，343-351]、5-氟-5’-脫氧胞苷[Bioorg.Med.Chem.Lett.，(2000)，8，1697-1706]、和5-乙烯基-5’-脫氧胞苷，或者腺苷衍生物[Cancer Chemotherapyand BiotherapyPrinciple and Practice，第2版，Lippincott-Ravenmeans，第235-252頁]例如氟達拉濱、和克拉曲濱。
            
本文中所使用的術語“細胞增殖性疾病”是指由細胞內轉導系統、或某些蛋白質的信號轉導機制中的缺陷引起的疾病，其實例包括引起癌癥的疾病。
            
在式(1)所示的本發明前藥中，優選化合物的實例是下述化合物。
            
在式(1)所示的水溶性前藥中，優選式(2)或(3)所示的化合物。
            
在式(2)所示的化合物中，R1優選為氫原子、甲基或乙基；更優選為氫原子或甲基；尤其優選為氫原子。
            
X優選為羰基或亞甲基；更優選為羰基。
            
R2優選為氫原子或甲基。
            
R4優選為氫原子或甲基。
            
R3優選為C1-C3烷基，更優選為甲基或乙基，尤其優選為甲基。
            
組成式(2)所示化合物的可溶性側鏈部分的X、和R1-R4的優選組合實例如下所示，但是并不能理解為本發明受這些實例的限制。
            
     
            
表1  
            
     
            
在表1中，式(2)化合物的實例優選為含有包括在引用編號1、2、3、和4中的可溶性側鏈的化合物，更優選為含有包括在引用編號1和2中的可溶性側鏈的化合物。
            
如果存在上述可溶性側鏈的話，即使Y-OH是不溶性化合物，它也可以轉化為具有良好水溶性的化合物。例如，所述水溶性前藥在pH為4或者更低的溶液中可以長時間保持穩定；但是當pH為5或更高時、特別是在pH為7-8的生理條件下時，由該仲或叔醇式羥基衍生得到的活性形式可以在短時間內迅速地定量游離。
            
在式(3)所示化合物中，R1優選為氫原子、甲基、或乙基；更優選為氫原子或甲基；尤其優選為氫原子。
            
在式(3)中，n優選為1-3，更優選為1。
            
當n是1時，R5優選為氫原子或-COOR6(R6是C1-C3烷基)，更優選為氫原子、-COOCH3、或-COOC2H5。
            
當n是2-6時，R5優選為氫原子。
            
組成式(3)所示化合物的可溶性側鏈的n、R1、和R5的優選組合實例如下所示，但是并不能理解為本發明受這些實例的限制。
            
     
            
表2  
            
     
            
在表2中，含有可溶性側鏈的式(3)化合物實例優選為引用編號1、2、3、4、5、和6中的化合物，更優選為引用編號1、3、和4中的化合物。
            
如果存在上述可溶性側鏈的話，即使Y-OH是不溶性化合物，它也可以轉化為具有良好水溶性的化合物。例如，所述水溶性前藥在pH為4或者更低的溶液中可以長時間保持穩定；但是當pH為5或更高時、特別是在pH為7-8的生理條件下時，由該仲或叔醇式羥基衍生得到的活性形式可以在短時間內迅速地定量游離出來。
            
在本發明中，式(1)中的Y為具有醇式羥基的Y-OH所示化合物的殘基。
            
Y-OH中的羥基優選為仲或叔醇式羥基。所述Y-OH可以是不溶性化合物，但是即使其不溶解，在連接上前述基團之后也顯示出良好的水溶性。此外，所述水溶性前藥在pH為4或者更低的溶液中可以長時間保持穩定；但是當pH為5或更高時、特別是在pH為7-8的生理條件下時，由該醇式羥基衍生得到的活性形式(Y-O-)可以在短時間內迅速地定量游離。
            
對于可與增溶性基團相連、且被包括在本發明上式中的Y-OH并無特別限制，只要其為含有醇式羥基、優選仲或叔醇式羥基、更優選叔醇式羥基的化合物即可。
            
這類化合物的實例優選為喜樹堿類、吡咯類抗真菌劑類、紫杉烷類、和抗癌核苷酸類。
            
喜樹堿類在本文中，由喜樹堿類衍生得到的基團實例包括下面由Y所示的基團。前述Y是式(4)所示的基團 其中  
            
*表示連接位置；m是0或1；R11表示氫原子、鹵素原子、或C1-C6烷基；R12表示氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基、或羥基；R13表示氫原子、氨基、硝基、或(二甲氨基)甲基；R14表示氫原子、C1-C6烷基、(4-甲基哌嗪基)甲基、或(叔丁氧亞氨基)甲基；以及R13和R14、以及R11和R12可以分別彼此相連形成5-或6-元環，其中所述5-或6-元環可以含有1-2個雜原子，并且可以含有1-3個選自下述A組中的取代基，其中所述A組的取代基可以進一步含有1-3個選自下述B組中的取代基A組C1-C10烷基、氨基、單-C1-C8烷基氨基、二-C1-C8烷基氨基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、和X＝所示基團(其中X表示氧原子或硫原子)；B組C1-C6烷氧基、羥基、鹵素原子、氨基、單-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C3-C7環烷基、雜環、以及芳環(其可以含有1-3個選自羥基、C1-C6烷氧基、鹵素原子、氨基、單-C1-C6烷基氨基、和二-C1-C6烷基氨基中的取代基)。
            
在式(4)所示基團中，與由醇式羥基衍生得到的氧原子相連的碳的立體化學優選具有S構型。
            
在本文中，式(4)所示化合物的優選實例包括其中R11優選為氫原子，R12優選為氫原子或羥基，R13表示氫原子或(二甲氨基)甲基，以及R14表示氫原子或乙基的化合物。
            
式(4)所示化合物的實例包括下述化合物4(S)-乙基-4-羥基-1H-吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，14(4H，12H)-二酮(喜樹堿)；9-氨基喜樹堿；9-硝基喜樹堿；5(R)-乙基-9，10-二氟-1，4，5，13-四氫-5-羥基-3H，15H-氧雜并(oxepino)[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮(BN-80915)；和7-乙基-10-羥基喜樹堿(SN-38)。
            
式(4)所示化合物的其它優選實施方案包括其中所述Y如下通式(5)所示的化合物 其中*表示連接位置；R11和R12分別具有與式(4)中R11和R12相同的定義；以及Z表示-NH-C(＝X)-N(R21)-或-N＝C(R22)-N(R21)-。
            
在本文中，R21表示氫原子或可以含有1-3個選自下述B組中的取代基的C1-C10烷基B組C1-C6烷氧基、羥基、鹵素原子、氨基、單-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C3-C7環烷基、雜環和芳環(其可以含有1-3個選自羥基、C1-C6烷氧基、鹵素原子、氨基、單-C1-C6烷基氨基、和二-C1-C6烷基氨基中的取代基)；R22表示氫原子、氨基、或者可含有1-3個選自下述C組中的取代基的C1-C6烷基、可含有1-3個選自下述C組中的取代基的C1-C6烷氧基、可含有1-3個選自下述C組中的取代基的C1-C6烷硫基、可含有1-3個選自下述C組中的取代基的單-C1-C6烷基氨基、或可含有1-3個選自下述C組中的取代基的二-C1-C6烷基氨基C組C1-C6烷氧基、羥基、鹵素原子、氨基、C3-C7環烷基、雜環、以及芳環(其可以含有1-3個選自羥基、C1-C6烷氧基、氨基、單-C1-C6烷基氨基、和二-C1-C6烷基氨基中的取代基)；以及X表示氧原子或硫原子。
            
此外，其中Y如式(5)所示的化合物的實例是含有如式(6)、(7)、或(8)所示的Y的化合物。
            
前述Y為如下式(6)所示的水溶性前藥。
            
  R11、R12、和R21定義同式(4)和(5)。
            
在式(6)中，R11和R12優選為氫原子。
            
R21優選為氫原子、或可含有選自下示D組中的取代基的C1-C8烷基D組C1-C3烷氧基、羥基、鹵素原子、氨基、單-C1-C3烷基氨基、二-C1-C3烷基氨基、C3-C7環烷基、雜環、以及芳環(其可以含有1-3個選自羥基、C1-C3烷氧基、和鹵素原子中的取代基)。
            
R21更優選為C1-C8烷基、苯基-C1-C8烷基、雜環-C1-C8烷基、烷氧苯基C1-C8烷基、或者鹵代苯基C1-C8烷基。
            
R21進一步更優選為甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1，1-二甲基乙基、2-甲基丙基、2，2-二甲基丙基、正戊基、3-甲基丁基、2-正己基、3，3-二甲基丁基、正庚基、正辛基、芐基、苯乙基、2-(二甲氨基)乙基、2-(4-嗎啉代)乙基、3-(二甲氨基)丙基、2-(吡啶-2-基)乙基、2-(吡啶-3-基)乙基、2-(4-甲氧苯基)乙基、2-(4-氯苯基)乙基、2-(4-氟苯基)乙基、或者3-苯丙基。
            
所述式(6)所示化合物的實例包括其中Y表示含有至少一種醇式羥基(例如在9位上)的化合物(Y-OH)的殘基的那些化合物，其中所述化合物選自a)(9S)-1-丁基-9-乙基-9-羥基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；b)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-[2-(4-嗎啉代)乙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；c)(9S)-1-[3-(二甲氨基)丙基]-9-乙基-9-羥基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；d)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-苯乙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；e)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-[2-(吡啶-2-基)乙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；f)(9S)-9-乙基-1-庚基-9-羥基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；g)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-丙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；h)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-[2-(吡啶-3-基)乙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；i)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-(3-苯丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；j)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；k)(9S)-9-乙基-1-己基-9-羥基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；l)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；m)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；n)(9S)-1-芐基-9-乙基-9-羥基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；o)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；p)(9S)-1，9-二乙基-9-羥基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；q)(9S)-1-[2-(4-氯苯基)乙基]-9-乙基-9-羥基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；r)(9S)-9-乙基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-羥基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；  
            
s)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-(1-甲基乙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；以及t)(9S)-1-(3，3-二甲基丁基)-9-乙基-9-羥基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮。
            
其中，更優選下述化合物a)(9S)-1-丁基-9-乙基-9-羥基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；b)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-苯乙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；c)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；d)(9S)-9-乙基-1-己基-9-羥基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；e)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；f)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；g)(9S)-1-[2-(4-氯苯基)乙基]-9-乙基-9-羥基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；h)(9S)-9-乙基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-羥基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；以及i)(9S)-1-(3，3-二甲基丁基)-9-乙基-9-羥基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮。
            
前述Y如下式(7)所示的化合物如下所述。
            
  R11、R12、和R21定義同式(4)和(5)。
            
在式(7)中，R11、和R12優選為氫原子。
            
R21優選為氫原子或可含有選自下示D組中的取代基的C1-C8烷基D組C1-C3烷氧基、羥基、鹵素原子、氨基、單-C1-C3烷基氨基、二-C1-C3烷基氨基、C3-C7環烷基、雜環、以及芳環(其可以含有1-3個選自羥基、C1-C3烷氧基、和鹵素原子中的取代基)。
            
R21更優選為苯基或C1-C6烷基，進一步更優選為苯基、3-甲基丁基、或正戊基。
            
所述式(7)所示化合物的實例包括其中Y表示含有至少一種醇式羥基(例如在9位上)的化合物(Y-OH)的殘基的化合物，其中所述化合物選自a)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2(3H)-硫酮-10，13(9H，15H)-二酮；b)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-苯乙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2(3H)-硫酮-10，13(9H，15H)-二酮；和c)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2(3H)-硫酮-10，13(9H，15H)-二酮。
            
其中Y如式(8)所示的化合物如下所述。
            
  R11、R12、R21、和R22分別具有與式(4)和(5)中R11、R12、R21和R22相同的含義。
            
在式(8)中，(i)R11優選為氫原子。
            
(ii)R12優選為氫原子或C1-C3烷基，更優選為氫原子或甲基。
            
(iii)R21優選為氫原子、或可含有1-3個選自下述D組中的取代基的C1-C8烷基D組C1-C3烷氧基、羥基、鹵素原子、氨基、單-C1-C3烷基氨基、二-C1-C3烷基氨基、C3-C7環烷基、雜環、以及芳環(其可以含有1-3個選自羥基、C1-C3烷氧基、和鹵素原子中的取代基)。
            
(iv) R21更優選為甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1，1-二甲基乙基、2-甲基丙基、2，2-二甲基丙基、正戊基、3-甲基丁基、2-正己基、3，3-二甲基丁基、正庚基、正辛基、芐基、苯乙基、2-(二甲氨基)乙基、2-(4-嗎啉代)乙基、3-(二甲氨基)丙基、2-(吡啶-2-基)乙基、2-(吡啶-3-基)乙基、2-(4-甲氧苯基)乙基、2-(4-氯苯基)乙基、2-(4-氟苯基)乙基、或者3-苯丙基。
            
(v)R22優選為氫原子、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、可含有1-3個選自下述D組中的取代基的C1-C6烷硫基、可含有1-3個選自下述D組中的取代基的單-C1-C6烷基氨基、或者可含有1-3個選自下述D組中的取代基的二-C1-C6烷基氨基D組C1-C3烷氧基、羥基、鹵素原子、氨基、單-C1-C3烷基氨基、二-C1-C3烷基氨基、C3-C7環烷基、雜環、以及芳環(其可以含有1-3個選自羥基、C1-C3烷氧基、和鹵素原子中的取代基)。
            
(vi)R22更優選為氫原子、甲基、乙基、丙基、羥甲基、氨甲基、(甲氨基)甲基、(二甲氨基)甲基、氯甲基、三氟甲基、苯基、2-吡啶基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、甲氨基、丁氨基、或者二甲氨基。
            
至于上述(i)-(vi)，可以根據判斷將優選的實施方案進行組合。允許的組合實例是(i)、(ii)、(iii)、和(v)；(i)、(ii)、(iii)、和(vi)；(i)、(ii)、(iv)、和(v)；以及(i)、(ii)、(iv)、和(vi)。
            
所述式(8)所示化合物的實例包括其中Y表示含有至少一種醇式羥基(例如在9位上)的化合物(Y-OH)的殘基的化合物，其中所述化合物選自a)(9S)-1-丁基-9-乙基-9-羥基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；b)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-[2-(4-嗎啉代)乙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮鹽酸鹽；c)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-丙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；d)(9S)-1-芐基-9-乙基-9-羥基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；e)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-苯乙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；f)(9S)-2，9-二乙基-9-羥基-1-苯乙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；g)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-(3-苯丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；h)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；i)(9S)-2，9-二乙基-9-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；j)(9S)-2，9-二乙基-9-羥基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；k)(9S)-9-乙基-1-庚基-9-羥基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；l)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-甲基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；m)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；n)(9S)-9-乙基-1-己基-9-羥基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；o)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10.13(9H，15H)-二酮；p)(9S)-1，9-二乙基-9-羥基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；q)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；r)(9S)-1-[2-(4-氯苯基)乙基]-9-乙基-9-羥基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；s)(9S)-9-乙基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-羥基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；t)(9S)-9-乙基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-羥基-2-甲基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；u)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-(1-甲基乙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；v)(9S)-1-(3，3-二甲基丁基)-9-乙基-9-羥基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；w)(9S)-9-乙基-9-羥基-2-甲氧基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；x)(9S)-2，9-二乙基-9-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；y)(9RS)-9-乙基-9-羥基-4-甲基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；z)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-(2-羥乙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；aa)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-(2-羥乙基)-2-甲基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；  
            
bb)(9S)-9-乙基-9-羥基-2-甲基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；cc)(9S)-2，9-二乙基-9-羥基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；dd)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-戊基-2-丙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；ee)(9S)-9-乙基-9-羥基-2-羥甲基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；ff)(9S)-9-乙基-9-羥基-2-羥甲基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；gg)(9S)-9-乙基-9-羥基-2-羥甲基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；hh)(9S)-2-氯甲基-9-乙基-9-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；ii)(9S)-2-氨甲基-9-乙基-9-羥基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；jj)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-戊基-2-三氟甲基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；kk)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-甲硫基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；ll)(9S)-9-乙基-2-乙硫基-9-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；mm)(9S)-2-(二甲氨基)-9-乙基-9-羥基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮鹽酸鹽；以及nn)(9S)-2-(丁氨基)-9-乙基-9-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮鹽酸鹽。
            
在上述喜樹堿類中，特別優選的實例是下述化合物4(S)-乙基-4-羥基-1H-吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，14(4H，12H)-二酮(喜樹堿)；  
            
5(R)-乙基-9，10-二氟-1，4，5，13-四氫-5-羥基-3H，15H-氧雜并(oxepino)[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮(BN-80915)；o)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；bb)(9S)-9-乙基-9-羥基-2-甲基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；以及ee)(9S)-9-乙基-9-羥基-2-羥甲基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮。
            
吡咯類抗真菌劑類當Y是由吡咯類抗真菌劑類衍生得到的殘基時，所述吡咯類抗真菌劑類的實例包括三唑。
            
所述吡咯類抗真菌劑類的實例包括至少一種選自下述的化合物(2R，3R)-3-{4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基}-2-(2，5-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丁-2-醇；2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮；(+)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-(6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噠嗪-3-基硫基)丁-2-醇；(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-1-[3-[(E)-4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)-苯乙烯基]-(1，2，4-三唑-1-基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)]丙-2-醇；dl-蘇式-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-磺酰基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丁-2-醇；(-)-4-[4-[4-[4-[[5-(2，4-二氟苯基)-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)四氫呋喃-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪基]]苯基]-2[(1S，2S)-1-乙基-2-羥丙基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；(2R，3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丁-2-醇；3-甲基-3-甲硫基-1-(1，2，4-三唑-1-基)-2-(三氟甲基苯基)-丁-2-醇；(2R，3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4，5-三氟苯基)-丁-2-醇；以及  
            
(2R，3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-2-(3-氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丁-2-醇。
            
在本發明的水溶性前藥中，由喜樹堿類衍生得到的化合物實例包括下述化合物(a)(9S)-9-乙基-9-{[甲基-(2-甲氨基-乙基)-氨基]-乙酰氧基}-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；(b)(9S)-9-乙基-9-(甘氨酰基-肌氨酰氧基)-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；(c)(9S)-9-{[(2-氨基-乙基)-甲基-氨基]-乙酰氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；(d)(9S)-9-乙基-9-(肌氨酰基-肌氨酰氧基)-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；(e)(9S)-9-[2-(2-氨基乙磺酰基)乙氧羰基氧基]-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；(f)(氨乙酰基-甲基-氨基)-乙酸(S)-4-乙基-3，13-二氧代-3，4，12，13-四氫-1H-2-氧雜-6，12a-二氮雜-二苯并[b，h]芴-4-基酯；(g)(9S)-9-{2-[(R-2-氨基-2-甲氧羰基)乙磺酰基]乙氧羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；(h)(9S)-9-{2-[(R-2-氨基-2-乙氧羰基)乙磺酰基]乙氧羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；(i)(9S)-9-乙基-9-(N-甲基丙氨酰基-N-甲基丙氨酰氧基)-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；以及(j)(9S)-9-乙基-9-(肌氨酰基-N-甲基丙氨酰氧基)-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮。
            
本發明的水溶性前藥優選為(b)、(d)、(e)、和(h)化合物，更優選為(b)和(e)化合物。
            
附圖簡述
            

            
圖1為示出了化合物2A在人血清中隨時間轉化為內酯形式和羧酸鹽(carboxylate)形式的百分比變化的圖。
            
圖2為示出了化合物2A在小鼠血清中隨時間轉化為內酯形式和羧酸鹽形式的百分比變化的圖。
            
圖3為示出了化合物2A在猴血清中隨時間轉化為內酯形式和羧酸鹽形式的百分比變化的圖。
            
圖4為示出了化合物2A在狗血清中隨時間轉化為內酯形式和羧酸鹽形式的百分比變化的圖。
            
圖5為示出了一定時間后化合物2A在各pH下的殘留百分數(％)(pH穩定性)的圖。
            
圖6為示出了對照化合物2在人血清中隨時間轉化為內酯形式和羧酸鹽形式的百分比變化的圖。
            
圖7為示出了對照化合物2在小鼠血清中隨時間轉化為內酯形式和羧酸鹽形式的百分比變化的圖。
            
完成本發明的最佳方式在本發明中，式(1)所示化合物可以采用下述方法制備，但是所述制備本發明化合物的方法并不意味著對本發明構成限制。盡管本發明的水溶性前藥都是新化合物，但是它們可以通過熟知的化學方法，使用可商購得到的原料、或者經標準方法合成得到的原料(如果需要的話)制備得到。
            
在下述制備方法中，R1、R2、R3、R4、X、Y、R5、n、R7、以及R8分別具有與式(2)、(3)、和(9)中R1、R2、R3、R4、X、Y、R5、n、R7、以及R8相同的含義。P1表示氨基保護基團，P2表示來自羰基化試劑的殘基，以及Hal表示鹵素原子(即氯原子、溴原子、或碘原子)。
            
反應方法1-1  
            
  反應方法1-2 <反應方法1>  
            
反應方法1示出了在其可溶性側鏈上含有叔氨基的水溶性前藥的制備實例。
            
式(2)所示的水溶性前藥可以方便地通過例如將Y-OH中存在的仲或叔羥基酰化得到。
            
制備化合物3a如反應方法1-1所述，(3a)可以通過將仲或叔醇(1a)與適宜的化合物(2a)在適宜的溶劑中、在縮合劑的存在下反應得到。化合物2a的實例包括羧酸(R7＝OH)、羧酸酯(R7＝OR8)、和酰鹵化合物(R7＝鹵素原子∶氯原子等)，其中優選羧酸。
            
Y-OH可以商購得到或者通過已知方法制得(WO03/045952、WO03/043631等)。
            
當化合物(2a)是二肽(X＝CO)羧酸、或肽衍生物(X＝CH2)時，用于制備上述化合物(2a)的氨基酸衍生物可以商購得到，或者通過文獻(例如J.Am.Chem.Soc.2000，122，762-766；J.Org.Chem，1998，5240；Tetrahedron Asymmetry，1995，1741；Tetrahedron Asymmetry，1998，4249)中描述的已知方法制備。所述羧酸可以通過已知方法轉化為羧酸酯(R7＝OR8)或酰鹵化合物(R7＝鹵素原子)。
            
此外，所述二肽衍生物可以通過本領域技術人員熟知的標準肽化學方法制備得到[參見“The Practice of Peptide Synthesis”，M.Bodansky和A.Bodansky，第2版，1994(Springer-Verlag)]。
            
用于上述縮合反應中的溶劑實例包括二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈、氯仿、二烷、和二甲基甲酰胺。
            
縮合劑的實例包括1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽、二環己基碳二亞胺、BOP、HBTU、TNTU、PyBroPTM、PyBOPTM、TBTU、TSTU、和HOBt[參見The Combinatorial Chemistry Catalog，Feb.，1997；可由Novabiochem.商購得到縮合劑]。
            
制備化合物4a雖然根據相應羧酸的種類來制備化合物4a，但通常優選使用相應的羧酸中氨基被保護的羧酸(2a)。縮合反應之后，接著除去化合物(3a)中的保護基團，得到化合物(4a)所示的水溶性前藥。
            
將所得到的含有氨基保護基團的水溶性前藥按照例如方法1-2中所示的方法脫保護。
            
方法1-1和1-2中的縮合反應以及對氨基保護基團P1的選擇可以適當地采用已知方法完成(參見“The Practice of Peptide Synthesis”，M.Bodansky和A.Bodansky，第2版，1994(Springer-Verlag)；“Protective Groups in OrganicSynthesis”，Theodora Greene，1999(Wiley-Interscience))。
            
氨基保護基團的實例包括下述氨基甲酸酯(R1R2NX形式)甲氧羰基、9-芴基甲氧羰基、9-(2-磺基(sulfo))芴基甲氧羰基、9-(2，7-二溴)芴基甲氧羰基、4-甲氧苯甲酰甲基氧基羰基、乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基、苯乙氧羰基、1-(1-金剛烷基)-1-甲基乙氧羰基、2-氯乙氧羰基、2-溴乙氧羰基、2-碘乙氧羰基、2，2-二氯乙氧羰基、2，2-二溴乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2，2，2-三溴乙氧羰基、1，1-二甲基-2-氯乙氧羰基、1，1-二甲基-2-溴乙氧羰基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙氧羰基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙氧羰基、1-甲基-1-(4-聯苯基)乙氧羰基、1-(3，5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙氧羰基、2-(2’-吡啶基)乙氧羰基、2-(4’-吡啶基)乙氧羰基、2-(N，N-二環己基羧酰胺)乙氧羰基、叔丁氧羰基、1-金剛烷氧羰基、乙烯氧羰基、烯丙氧羰基、1-異丙基烯丙氧羰基、肉桂酰氧羰基、4-硝基肉桂酰氧羰基、8-喹啉基氧羰基、哌啶基氧羰基、芐氧羰基、對甲氧芐氧羰基、對硝基芐氧羰基、對氯芐氧羰基、對溴芐氧羰基、對氰基芐氧羰基、鄰硝基芐氧羰基、2，4-二氯芐氧羰基、4-甲基亞硫酰基芐氧羰基、9-蒽基甲氧羰基、二苯基甲氧羰基、2-甲硫基乙氧羰基、2-甲磺酰基乙氧羰基、2-(對甲苯磺酰基)乙氧羰基、[2-(1，3-dithianyl)]甲氧羰基、4-甲硫基苯氧羰基、2，4-二甲硫基苯氧羰基、2-膦基乙氧羰基、2-三苯基膦基異丙氧羰基、1，1-二甲基-2-氰基乙氧羰基、間氯-對乙酰基芐氧羰基、對(二羥基硼烷基)芐氧羰基、5-苯并異唑基甲氧羰基、2-(三氟甲基)-6-色滿基(chromonyl)甲氧羰基、間硝基苯氧羰基、3，5-二甲氧芐氧羰基、3，4-二甲氧基-6-硝基芐氧羰基、以及苯基(鄰硝基苯基)甲氧羰基；脲型哌啶基羰基、對甲苯磺酰基氨基羰基、和苯氨基硫代羰基(phenylaminothiocarbonyl)；其它叔戊氧基羰基、芐基硫代羰基、環丁氧基羰基、環戊氧基羰基、環己氧基羰基、環丙基甲氧羰基、對癸氧基芐氧羰基、二異丙基甲氧羰基、2，2-二甲氧羰基乙烯氧基羰基、鄰(N，N-二甲基羧酰胺)芐氧羰基、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基羧酰胺)丙氧羰基、1，1-二甲基丙炔氧基羰基、二(2-吡啶基)甲氧羰基、2-呋喃基甲氧羰基、異冰片氧基羰基、異丁氧基羰基、異煙酰(isonicotinyl)氧基氧基、對(對甲氧苯基偶氮)芐氧羰基、1-甲基環丁氧基羰基、1-甲基環己氧基羰基、1-甲基-1-環丙基甲氧羰基、1-甲基-1-(3，5-二甲氧苯基)乙氧羰基、1-甲基-1-(對苯偶氮基苯基)乙氧羰基、1-甲基-1-苯基乙氧羰基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙氧羰基、對(苯偶氮基)芐氧羰基、2，4，6-三叔丁基苯氧羰基、4-(三甲基銨)芐氧羰基、以及2，4，6-三甲基芐氧羰基；以及酰胺(R1R2NX形式)  
            
甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯乙酰基、3-苯基丙酰基、甲基吡啶基、苯甲酰基、對苯基苯甲酰基、鄰硝基苯乙酰基、鄰硝基苯氧乙酰基、乙酰乙酰基、(N-二硫芐氧羰基氨基)乙酰基、3-(對羥基苯基)丙酰基、3-(鄰硝基苯基)丙酰基、2-甲基-2-(鄰硝基苯氧基)丙酰基、2-甲基-2-(鄰苯偶氮基苯氧基)丙酰基、4-氯丁酰基、3-甲基-3-硝基丁酰基、鄰硝基苯乙烯醛基(cinnamoyl)、鄰硝基苯甲酰基、和鄰(苯甲酰甲基)苯甲酰基。
            
在縮合反應之后除去氨基保護基團可以通過本領域技術人員已知的方法完成，例如使用三氟乙酸除去Boc基團、使用哌啶除去Fmoc基團以及使用四丁基氟化銨除去2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基(Teoc)、三甲基甲硅烷基乙基和叔丁基二甲基甲硅烷基、以及使用催化氫化除去Cbz基團的方法。
            
反應方法2-1 反應方法2-2  
            
  <反應方法2>  
            
反應方法2示出了制備其中可溶性側鏈含有磺酰基的水溶性前藥的方法的實例。
            
制備化合物2b首先，將醇(1b)羰基化得到化合物(2b)。羥基的羰基化通過將醇(1b)與適宜的羰基化試劑在適宜溶劑中進行反應完成。
            
可使用的溶劑實例包括二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈、氯仿、二烷、和二甲基甲酰胺。
            
可使用的羰基化試劑包括對硝基苯基氯甲酸酯、羰基二咪唑、和光氣(phosgenes)。
            
上述反應通常在大約-10℃至25℃下反應大約1-24小時。
            
制備化合物3b含有可溶性側鏈的化合物3b可以通過已知方法制備(Tetrahedron(1999)，556623-6634)。
            
除去醇(3b)中的氨基可以適當采用已知方法完成(參見The Practice ofPeptide Synthesis，M.Bodansky和A.Bodansky,第2版，1994(Springer-Verlag))。
            
制備化合物4b接下來，可以將含有相應被保護的氨基的醇(3b)與羰基化化合物(2b)在適宜溶劑的存在下反應，得到氨基被保護的碳酸酯(4b)。
            
可使用的溶劑實例包括二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈、氯仿、二烷、和二甲基甲酰胺。
            
上述反應通常在大約15℃-25℃下反應大約2-48小時。
            
制備化合物5b通過已知方法除去碳酸酯(4b)的氨基保護基團后，可以得到化合物(5b)。除去氨基可以采用已知方法完成，例如反應1中所示的方法。其實例包括使用三氟乙酸除去Boc基團、使用哌啶除去Fmoc基團、使用四丁基氟化銨除去2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基(Teoc)、三甲基甲硅烷基乙基和叔丁基二甲基甲硅烷基、以及使用催化氫化除去Cbz基團。
            
反應2-2示出了上述方法的具體實例。
            
反應3-1 反應3-2  
            
  <反應3>  
            
反應3示出了用于制備其中可溶性側鏈含有磺酰基的水溶性前藥的另一方法的實例。
            
制備化合物2c首先，由醇(1c)制備得到2-鹵代的碳酸乙酯(2c)。
            
醇(1c)中的羥基向2-鹵代的碳酸乙酯(2)的轉化可以通過與商購得到的氯甲酸酯在適宜溶劑中反應完成。
            
可使用的溶劑實例包括二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈、氯仿、二烷、和二甲基甲酰胺。
            
上述反應通常在大約-10℃至25℃下進行大約1-24小時。
            
制備化合物3c含有可溶性側鏈的硫醇化合物3c可以由商購產品制備，或者通過已知方法制備(Tetrahedron，1999，55，6623-6634；和J.Org.Chem.1995，60，8105-8109)。
            
保護硫醇化合物(3c)中的氨基可以適當采用已知的方法完成(參見ThePractice of Peptide Synthesis，M.Bodansky和A.Bodansky，第2版，1994(Springer-Verlag))。
            
制備化合物4c  
            
接下來，氨基被保護的碳酸酯(4c)可以通過將相應的氨基被保護的硫醇化合物(3c)與2-鹵代的碳酸乙酯(2c)在適宜溶劑中、在堿存在下反應制得。
            
可使用的溶劑實例包括二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈、氯仿、二烷、二甲基甲酰胺、甲醇、和乙醇。
            
可使用的堿實例包括三乙胺、二異丙基乙基胺、碳酸鉀、和碳酸鈉。
            
上述反應通常在大約15℃-100℃下進行大約1-24小時。
            
制備化合物5c此外，化合物5c可以采用已知方法、通過將化合物4c與過氧化試劑反應制得。
            
可使用的過氧化試劑實例包括臭氧、過氧化氫、和間氯過氧苯甲酸。
            
上述反應通常在大約-10℃至100℃下進行大約1-24小時。
            
制備化合物6c化合物(6c)可以通過采用已知方法除去化合物5c中的氨基保護基團制得。除去氨基保護基團可以采用已知方法完成，例如反應1中所示的方法。其實例包括使用三氟乙酸除去Boc基團、使用哌啶除去Fmoc基團、和使用四丁基氟化銨除去2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基(Teoc)、三甲基甲硅烷基乙基和叔丁基二甲基甲硅烷基、以及使用催化氫化除去Cbz基團。
            
反應3-2示出了上述方法的具體實例。
            
前面對制備本發明水溶性前藥的方法實例進行了示例性說明。反應1-3中感興趣化合物的分離和純化可以應用標準的化學操作完成，例如萃取、濃縮、除去溶劑、結晶、過濾、重結晶、以及各種色譜法。
            
式(1)-(8)所示的本發明水溶性前藥、其可藥用鹽、及它們的水合物、和溶劑化物包括上述水溶性前藥的全部立體異構體(例如對映異構體、和非對映異構體包括順式和反式幾何異構體)、異構體的外消旋物、以及其它混合物。式(1)-(8)所示的本發明水溶性前藥尤其包括各種立體異構體。
            
式(1)-(8)所示的本發明水溶性前藥、其可藥用鹽、及它們的水合物、和溶劑化物可以存在不同的互變異構形式，例如酮和烯醇形式、以及亞胺和烯胺形式或者它們的混合物。互變異構體以該互變異構組合在溶液中的混合物形式存在。在固體形式中，通常是一種互變異構體占優。本發明包括本發明化合物的所有互變異構體，包括其中僅僅指明了一種互變異構體的情形。
            
此外，本發明包括本發明化合物的阻轉異構體。阻轉異構體是指可以拆分成不受旋轉限制異構體的式(1)-(8)所示水溶性前藥。
            
這些異構體根據其物理化學特性，可以通過標準方法分離。例如，外消旋化合物可以通過標準旋光拆分方法拆分為立體純的異構體，例如使用具有旋光活性酸如酒石酸光學拆分衍生得到非對映異構鹽。非對映異構混合物可以采用分步結晶、以及各種色譜技術(例如薄層色譜法、柱色譜法、和氣相色譜法)進行分離。
            
當本發明的水溶性前藥可以以游離形式獲得時，它們可以通過標準方法形成鹽、轉化為其水合物或溶劑化物。
            
或者，當本發明化合物以鹽、水合物、或溶劑化物形式獲得時，這些化合物可以通過標準方法轉化為其游離形式。
            
式(1)-(8)所示的本發明水溶性前藥、其可藥用鹽、及它們的水合物、和溶劑化物顯示出良好的水溶性，同時由于它們通過化學轉化迅速轉化為活性形式，使得其種間或個體差異性較小。
            
特別地，當應用于含有醇式基團、或者優選仲或叔醇式羥基的不溶性藥劑時，本發明非常有用。
            
例如，本發明的水溶性前藥可以很容易溶解用于細胞增殖性疾病的預防或治療劑，例如喜樹堿類、紫杉烷類、和抗癌核苷酸類；或者用作抗真菌劑的不溶性化合物，例如吡咯類抗真菌劑類。因此，含有由上述不溶性化合物衍生得到的本發明式(1)-(8)所示水溶性前藥、其可藥用鹽、或它們的水合物、或溶劑化物作為活性成分的藥物組合物是適宜的抗真菌劑、或者用于細胞增殖性疾病的預防或治療劑。
            
前述細胞增殖性疾病的實例是癌癥。癌癥的實例包括結腸直腸癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、子宮頸癌、膀胱癌等。
            
此外，本發明涉及細胞增殖性疾病或真菌疾病的預防或治療方法。本發明還涉及包括下述步驟的方法向需要該預防或治療的患者施用治療有效量的式(1)-(8)任意一項所示的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、水合物、溶劑化物。所述方法特別適用于治療細胞增殖性疾病包括癌癥和實體瘤，例如結腸直腸癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、子宮頸癌、和膀胱癌。
            
當使用本發明的藥物組合物作為細胞增殖性疾病的預防劑或治療劑、或者作為抗真菌劑時，給藥的方法優選包括非腸道(靜脈內、肌內、或皮下)給藥、局部(滴注)給藥、和吸入(口或鼻噴霧)給藥。給藥方式優選包括例如充入適合以小劑量給藥的適宜容器中的含水口服溶液劑和混懸劑、以及非腸道溶液劑。此外，給藥方式可以根據不同的給藥方法進行調節，包括涉及制劑的控制釋放，例如皮下移植。
            
本發明的藥物組合物優選為水溶液狀制劑。更具體地說，本發明的水溶液狀制劑含有式(1)-(8)所示的水溶性前藥、其可藥用鹽、及它們的水合物、和溶劑化物。
            
作為水溶液可以使用包括磷酸鹽緩沖劑、生理鹽水、和各種輸液。
            
水溶液的pH優選為4或者更低，更優選為3或者更低，進一步更優選為2-3，在這樣的pH下，式(1)-(8)所示的水溶性前藥、其可藥用鹽、及它們的水合物、和溶劑化物可以在溶液中長時間保持穩定。在另一方面，優選在pH5或者更高、或者更優選在pH7-8的生理條件下，衍生自醇式羥基的活性形式可以在短時間內迅速地定量游離。
            
因此，例如當其注射形式在優選為4或者更低、更優選為3或者更低、進一步更優選2-3的pH下給藥時，其活性形式可以迅速離解在血液中，此時的水溶液狀制劑是特別有效的。
            
水溶液狀制劑通過熟知的方法，使用各種添加劑例如穩定劑、調味劑和稀釋劑制備得到。
            
穩定劑的實例包括對羥基苯甲酸酯例如對羥基苯甲酸甲酯、和對羥基苯甲酸丙酯；醇類例如氯丁醇、芐醇、和苯乙醇；苯扎氯銨；酚類例如苯酚和甲酚；硫柳汞；脫氫乙酸；以及山梨酸。
            
芳香劑的實例包括常用的甜味劑、酸味劑、和香料。
            
此外，可用于制備液體制劑的溶劑實例乙醇、苯酚、氯甲酚、純化水、和蒸餾水。
            
表面活性劑或乳化劑的實例包括聚山梨酯80、聚氧乙烯40硬脂酸酯、和聚桂醇。
            
當使用本發明的藥物組合物作為細胞增殖性疾病的預防劑或治療劑、或者抗真菌劑時，可使用的式(1)-(8)所示的水溶性前藥、或其可藥用鹽、或它們的水合物、或溶劑化物的用量可以根據患者癥狀、年齡、體重、相對健康狀況、是否存在其它治療劑、給藥方法等變化而變化。
            
例如，上述活性成分(水溶性前藥)可以按照有效劑量遞送至患者(溫血動物特別是人)；例如對于非腸道制劑而言，日劑量優選為0.1-1000mg/kg體重，進一步更優選為10-800mg/kg體重。根據癥狀不同，上述劑量可以適當地每天給藥一次或者分成幾部分一天給藥幾次。
            
對于式(1)-(8)所示的水溶性前藥、或其可藥用鹽、或它們的水合物、或溶劑化物在水溶液中的濃度沒有限制，這取決于疾病的嚴重程度和類型，但是通常優選為(1)μM至(500)μM。
            
在此將本文中引用的所有現有技術參考文獻引入作為參考。
            
實施例下面參照實施例對本發明進行具體的示例性說明，但是不應當理解為對其構成限制。
            
NMR分析使用JEOL JNM-EX270(270MHz)、JNMGSX400(400MHz)、或JNM-A500(500MHz)完成。NMR數據以ppm(百萬分之幾)報道，參照樣本溶劑的氘固定信號。
            
質譜數據使用JEOL JMS-DX303、或JMS-SX/SX102A獲得。
            
來自裝備有高效液相色譜法裝置的質譜儀數據使用裝備有Waters996-600E梯度高效液相法裝置的micromass(Micromass，ZMD)、或者裝備有Agilent 1100梯度高效液相色譜法裝置(Agilent Technologies)的micromass(Finnigan，Navigator)獲得。
            
對于合成有機反應，商購得到的試劑使用時不再進一步純化。
            
在實施例中，室溫是指大約20-25℃的溫度。
            
所有的無水反應在氮氣氛下進行。除非另有指定，減壓濃縮或除去溶劑使用旋轉蒸發器完成。
            
在制備化合物時，如果需要的話它們具有被保護基團保護的官能基團，并且這些保護基團可以在制備得到目標分子的保護形式之后除去。保護基團的選擇、以及連接和脫連接操作可以例如按照描述在“Greene和Wuts，Protective Group in Organic Synthesis，第2版，John Wiley＆Sons，1991”中的方法完成。
            
高效液相色譜法采用下述兩種條件之一。
            
高效液相色譜法條件1柱Combi ODS(ODS，5μm，4.6mm I.D.×50mm，Wako Pure Chemicals)，COSMOSIL(ODS，5μm，4.6mm I.D.×50mm，Nakalai Tesque)，或者InertsilC18(ODS，5μm，4.6mm I.D.× 50mm，GL Science)流動相(溶劑A)含有0.01％三氟乙酸的水，(溶劑B)含有0.01％三氟乙酸的乙腈。
            
洗脫方法在溶劑B中分級梯度洗脫10％-95％(3.5分鐘)，95％-10％(1分鐘)，以及10％(0.5分鐘)流速4.0mL/分鐘高效液相色譜法條件2柱Combi ODS(ODS，5μm，4.6mm I.D.×50mm，Wako Pure Chemicals)，COSMOSIL(ODS，5μm，4.6mm I.D.×50mm，Nakalai Tesque)，或InertsilC18(ODS，5μm，4.6mm I.D.×50mm，GL Science)流動相(溶劑A)含有0.01％三氟乙酸的水，(溶劑B)含有的0.01％三氟乙酸的乙腈。
            
洗脫方法在溶劑B中分級梯度洗脫30％-35％(0.2分鐘)，35％-98％(3.3分鐘)，98％-30％(1分鐘)，以及30％B(0.5分鐘)流速4.0mL/分鐘[實施例1](9S)-9-乙基-9-{[甲基-(2-甲氨基-乙基)-氨基]-乙酰氧基}-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮鹽酸鹽(化合物1A) 步驟1-A  
            
{[2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酸芐基酯 將854mg(4.54mmol)已知物質甲基-(2-甲基-氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(J.Med.Chem.，2000，43，3093)溶解于二氯甲烷(50mL)中，然后向該溶液中加入2-溴乙酸芐基酯(1.0mL，6.35mmol)，混合物在室溫下攪拌大約24小時。
            
反應完畢后，將反應溶液濃縮，所得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1-3∶1)，得到534.3mg(35％)為無色粘性油狀物的{[2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酸芐基酯。
            
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.42(9H，s)，2.40(3H，s)，2.65(2H，t，J＝7.1Hz)，2.82(3H，s)，3.20-3.38(2H，m)，3.34(2H，s)，5.13(2H，s)，7.24-7.38(5H，m)ESI(LC-MS正性模式(positive mode))m/z 337(M+H)。
            
步驟1-B{[2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酸 將534.3mg(1.59mmol)步驟1-A中制備的{[2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酸芐基酯溶解于甲醇(20mL)中，然后加入51mg 5％鈀-碳，將其在氫氣氛和室溫下攪拌1小時。通過過濾除去不溶性物質，濾液濃縮得到391.1mg(100％)為無色粘性油狀物的{[2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酸。
            
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.43(9H，s)，2.72(3H，s)，2.87(3H，s)，2.95-3.10(2H，m)，3.45(2H，s)，3.31-3.63(2H，m)ESI(LC-MS正性模式)m/z 247(M+H)步驟1-C(9S)-9-({[2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酰氧基)-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮 將391mg(1.59mmol)步驟1-B中制備的{[2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酸、279mg(0.61mmol)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮(按照WO03/045952中實施例2.15制備)、525mg(2.74mmol)1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽、以及224mg(1.83mmol)4-二甲氨基吡啶溶解于二氯甲烷(15mL)中，然后在室溫下攪拌4小時。
            
反應溶液用0.15N鹽酸水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸餾除去溶劑。所得到的殘余物使用硅膠柱色譜法純化(二氯甲烷∶甲醇＝30∶0-10∶1)，得到136.4mg(33％)為黃色無定形物質的(9S)-9({[2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酰氧基)-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮。
            
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)0.85-0.95(6H，m)，1.27-1.50(4H，m)，1.40(9H，s)，1.70-1.84(2H，m)，2.03-2.30(2H，m)，2.39(3H，s)，2.58-2.70(2H，m)，2.80(3H，s)，3.18-3.36(2H，m)，3.48(2H，s)，3.81(2H，t，J＝7.3Hz)，5.21(2H，s)，5.37(1H，d，J＝17.3Hz)，5.64(1H，d，J＝17.3Hz)，7.07(1H，s)，7.14(1H，dd，J＝1.3，7.3 Hz)，7.38(1H，s)，7.53-7.70(2H，m)ESI(LC-MS正性模式)m/z 687(M+H)。
            
步驟1-D(9S)-9-乙基-9-{[甲基-(2-甲氨基-乙基)-氨基]-乙酰氧基}-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮鹽酸鹽  
            
  將136.4mg(0.20mmol)步驟1-C制備的(9S)-9-({[2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酰氧基)-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮溶解于1N鹽酸-乙酸溶液(3mL)中，然后在室溫下攪拌2.5小時。
            
向反應溶液中加入乙酸乙酯，然后將其在室溫下攪拌30分鐘，所得到的固體通過過濾收集，得到102.7mg(74％)為黃紅色固體的(9S)-9-乙基-9-{[甲基-(2-甲氨基-乙基)-氨基]-乙酰氧基}-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮鹽酸(化合物1A)。
            
1H-NMR(270MHz，CD3OD)δ(ppm)0.99(3H，t，J＝6.9Hz)，1.09(3H，t，J＝7.4Hz)，1.40-1.62(4H，m)，1.88-2.02(2H，m)，2.15-2.31(2H，m)，2.75(3H，s)，2.96-3.06(3H，m)，3.39-3.62(4H，m)，4.25(2H，t，J＝7.9Hz)，4.44-4.60(1H，m)，4.87-5.03(1H，m)，5.53(2H，s)，5.54(1H，d，J＝17.2Hz)，5.67(1H，d，J＝17.2Hz)，7.55(1H，d，J＝7.3Hz)，7.96-8.17(3H，m)，8.33(1H，s)ESI(LC-MS正性模式)m/z 587(M+H)。
            
(9S)-9-乙基-9-(甘氨酰基-肌氨酰氧基)-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13 (9H，15H)-二酮鹽酸鹽(化合物2A)    
            
步驟2-A(9S)-9-{[N-(叔丁氧羰基)-甘氨酰基]-肌氨酰氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮 將1.4g(5.67mmol)已知物質[N-(叔丁氧羰基)-甘氨酰基]-肌氨酸(Helvetica Chimica Acta，1991，74，197)、1.3g(2.84mmol)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮、2.2g(11.34mmol)1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽、和1.4g(11.34mmol)4-二甲氨基吡啶溶解于二氯甲烷(50mL)中，然后在室溫下攪拌1.5小時。
            
反應溶液用0.2 N鹽酸水溶液和碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸餾除去溶劑。所得到的殘余物使用硅膠柱色譜法純化(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1-30∶1)，得到1.34g(69％)為黃紅色無定形物質的(9S)-9-{[N-(叔丁氧羰基)-甘氨酰基]-肌氨酰氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮。
            
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)旋轉異構體A*0.86-1.04(6H，m)，1.24-1.53(4H，m)，1.38(9H，s)，1.70-1.90(2H，m)，2.03-2.36(2H，m)，3.04(3H，s)，3.83(2H，t，J＝7.1Hz)，3.96-4.05(2H，m)，4.12(1H，d，J＝17.7Hz)，4.57(1H，d，J＝17.7Hz)，5.21(2H，s)，5.38(1H，d，J＝17.3Hz)，5.46-5.56(1H，m)，5.66(1H，d，J＝17.3Hz)，7.10-7.21(2H，m)，7.40(1H，s)，7.60-7.75(2H，m)；旋轉異構體B*0.86-1.04(6H，m)，1.24-1.53(4H，m)，1.38(9H，s)，1.70-1.90(2H，m)，2.03-2.36(2H，m)，3.02(3H，s)，3.83(2H，t，J＝7.1Hz)，3.90-3.96(2H，m)，4.12(1H，d，J＝17.7Hz)，4.57(1H，d，J＝17.7Hz)，5.24(2H，s)，5.38(1H，d，J＝17.3Hz)，5.46-5.56(1H，m)，5.68(1H，d，J＝17.3Hz)，7.10-7.21(2H，m)，7.40(1H，s)，7.60-7.75(2H，m)。
            
*兩種旋轉異構體A和B的比例大約為5∶1。
            
ESI(LC-MS正性模式)m/z 687(M+H)。
            
步驟2-B(9S)-9-乙基-9-(甘氨酰基-肌氨酰氧基)-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮鹽酸鹽 將1.33g(1.94mmol)步驟2-A制備的(9S)-9-{[N-(叔丁氧羰基)-甘氨酰基]-肌氨酰氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮溶解于1N鹽酸-乙酸溶液(15mL)中，然后在室溫下攪拌2小時45分鐘。
            
向反應溶液中加入乙酸乙酯，然后將其在室溫下攪拌30分，所得到的固體通過過濾收集，得到1.28g(100％)為黃色固體的(9S)-9-乙基-9-(甘氨酰基-肌氨酰氧基)-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮鹽酸(化合物2A)。
            
1H-NMR(270MHz，CD3OD)δ(ppm)旋轉異構體A*0.99(3H，t，J＝7.1Hz)，1.03(3H，t，J＝7.6Hz)，1.34-1.58(4H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.14-2.30(2H，m)，3.11(3H，s)，3.99(2H，s)，4.25(2H，t，J＝7.3Hz)，4.56(1H，d，J＝17.9Hz)，4.57(1H，d，J＝17.9Hz)，5.51(1H，d，J＝17.4Hz)，5.52(2H，s)，5.61(1H，d，J＝17.4Hz)，7.52-7.57(1H，m)，7.89(1H，s)，7.80(1H，d，J＝8.2Hz)，8.10(1H，t，J＝8.2Hz)，8.38(1H，s)；旋轉異構體B*0.99(3H，t，J＝7.1Hz)，1.08(3H，t，J＝7.3Hz)，1.34-1.58(4H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.14-2.30(2H，m)，3.08(3H，s)，3.90(1H，d，J＝16.5Hz)，4.02(1H，d，J＝16.5Hz)，4.25(2H，t，J＝7.3Hz)，4.62(1H，d，J＝18.8Hz)，4.76(1H，d，J＝18.8Hz)，5.52(2H，s)，5.53(1H，d，J＝16.9Hz)，5.65(1H，d，J＝16.9Hz)，7.52-7.57(1H，m)，8.03(1H，d，J＝8.2Hz)，8.10(1H，t，J＝8.2Hz)，8.19(1H，s)，8.34(1H，s)。
            
*兩種旋轉異構體A和B的比例大約為3∶2。
            
ESI(LC-MS正性模式)m/z 587(M+H)。
            
(9S)-9-{[(2-氨基-乙基)-甲基-氨基]-乙酰氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮鹽酸鹽(化合物3A) 步驟3-A{[2-(叔丁氧羰基氨基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酸芐基酯 將500mg(1.42mmol)肌氨酸芐基酯對甲苯磺酸酯、478mg(2.13mmol)2-(叔丁氧羰基氨基)-乙基溴化物、和0.25mL(2.13mmol)二異丙基乙基胺溶解于二氯甲烷(10mL)中，然后在室溫下攪拌大約3天。反應完畢后，將反應溶液濃縮，所得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯)，得到175mg(38％)為無色粘性油狀物的{[2-(叔丁氧羰基氨基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酸芐基酯。
            
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.44(9H，s)，2.37(3H，s)，2.63(2H，t，J＝6.0Hz)，3.20(2H，br.q)，3.33(2H，s)，5.15(1H，br.s)，5.16(2H，s)，7.32-7.39(5H，m)  
            
ESI(LC-MS正性模式)m/z 323(M+H)。
            
步驟3-B{[2-(叔丁氧羰基氨基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酸 將162mg(0.5mmol)步驟3-A制備的{[2-(叔丁氧羰基氨基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酸芐基酯溶解于甲醇(5mL)中，然后向其中加入5％鈀-碳，將其在氫氣氛和室溫下攪拌1小時。過濾除去不溶性物質后，濾液濃縮得到116mg(100％)為無色粘性油狀物的{[2-(叔丁氧羰基氨基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酸。
            
1H-NMR(270MHz，CD3OD)δ(ppm)1.45(9H，s)，2.91(3H，s)，3.22(2H，t，J＝6.3Hz)，3.41(2H，t，J＝6.3Hz)，3.63(2H，s)ESI(LC-MS正性模式)m/z 233(M+H)。
            
步驟3-C(9S)-9-({[2-(叔丁氧羰基氨基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酰氧基)-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮 將112mg(0.48mmol)步驟3-B制備的{[2-(叔丁氧羰基氨基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酸、157mg(0.34mmol)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮、197mg(1.03mmol)1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽、和83mg(0.68mmol)4-二甲氨基吡啶溶解于二氯甲烷(10mL)中，然后在室溫下攪拌3小時。
            
反應溶液用0.3N鹽酸水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸餾除去溶劑。所得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)，得到61mg(27％)為黃色粘性油狀物的(9S)-9-({[2-(叔丁氧羰基氨基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酰氧基)-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮。
            
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)0.88-1.00(6H，m)，1.32-1.53(4H，m)，1.42(9H，s)，1.73-1.86(2H，m)，2.08-2.36(2H，m)，2.39(3H，s)，2.63(2H，t，J＝5.9Hz)，3.20(2H，br.q)，3.46(2H，s)，3.82(2H，t，J＝7.1Hz)，5.21(1H，br.s)，5.22(2H，s)，5.40(1H，d，J＝17.2Hz)，5.67(1H，d，J＝17.2Hz)，7.10(1H，s)，7.14(1H，br.d)，7.40(1H，br.s)，7.58-7.70(2H，m)ESI(LC-MS正性模式)m/z 673(M+H)。
            
步驟3-D(9S)-9-{[(2-氨基-乙基)-甲基-氨基]-乙酰氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮鹽酸鹽 將58mg(0.086mmol)步驟3-C制備的(9S)-9-({[2-(叔丁氧羰基氨基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酰氧基)-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮溶解于1N鹽酸-乙酸溶液(2mL)中，然后在室溫下攪拌4小時。
            
向反應溶液中加入乙酸乙酯，然后將其在室溫下攪拌30分鐘，所得到的固體通過過濾收集，從而得到54mg(93％)為黃色固體的(9S)-9-{[(2-氨基-乙基)-甲基-氨基]-乙酰氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮鹽酸鹽(化合物3A)。
            
1H-NMR(270MHz，CD3OD)δ(ppm)0.99(3H，t，J＝6.9Hz)，1.09(3H，t，J＝7.3Hz)，1.39-1.62(4H，m)，1.88-2.02(2H，m)，2.16-2.30(2H，m)，3.07(3H，s)，3.37-3.61(4H，m)，4.25(2H，br.t)，4.62(1H，d，J＝17.5Hz)，5.05(1H，d，J＝17.5Hz)，5.52(2H，s)，5.53(1H，d，J＝17.5Hz)，5.67(1H，d，J＝17.5Hz)，7.55(1H，br.d)，7.98-8.16(3H，m)，8.32(1H，s)ESI(LC-MS正性模式)m/z 573(M+H)。
            
(9S)-9-乙基-9-(肌氨酰基-肌氨酰氧基)-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮鹽酸鹽(化合物4A) 步驟4-A(9S)-9-{[N-叔丁氧羰基)-肌氨酰基]-肌氨酰氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3” 4” 6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮將113mg(0.44mmol)已知物質[N-(叔丁氧羰基)-肌氨酰基]-肌氨酸、100mg(0.22mmol)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮、125mg(0.65mmol)1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽、和53mg(0.44mmol)4-二甲氨基吡啶溶解于二氯甲烷(6mL)中，然后在室溫下攪拌3.5小時。
            
反應溶液用0.25N鹽酸水溶液和碳酸氫鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸餾除去溶劑。所得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)，得到103mg(68％)為黃色無定形物質的(9S)-9-{[N-叔丁氧羰基)-肌氨酰基]-肌氨酰氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮。
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)  
            
0.88-1.02(6H，m)，1.25-1.51(13H，m)，1.73-1.82(2H，m)，2.11-2.32(2H，m)，2.84(3H，m)，3.02(3H，m)，3.80(2H，br.t)，3.92-4.29(3H，m)，4.58-4.71(1H，m)，5.12-5.70(4H，m)，7.04-7.19(2H，m)，7.39(1H，m)，7.55-7.68(2H，m)ESI(LC-MS正性模式)m/z 701(M+H)。
            
步驟4-B(9S)-9-乙基-9-(肌氨酰基-肌氨酰氧基)-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4””6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮鹽酸鹽 將98mg(0.14mmol)步驟4-A制備的(9S)-9-{[N-叔丁氧羰基)-肌氨酰基]-肌氨酰氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮溶解于1N鹽酸-乙酸溶液(3mL)中，然后在室溫下攪拌2小時。
            
向反應溶液中加入乙酸乙酯，然后將其在室溫下攪拌30分鐘，所得到的固體通過過濾收集，從而得到67mg(71％)為黃色固體的(9S)-9-乙基-9-(肌氨酰基-肌氨酰氧基)-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮鹽酸鹽(化合物4A)。
            
1H-NMR(270MHz，CD3OD)δ(ppm)0.96-1.11(6H，m)，1.40-1.62(4H，m)，1.87-2.01(2H，m)，2.15-2.31(2H，m)，2.71(3H，s)，3.1 0(3H，m)，4.05-4.15(2H，m)，4.24(2H，br.t)，4.55-4.70(2H，m)，5.46-5.70(4H，m)，7.52(1H，m)，7.81-8.15(3H，m)，8.34(1H，m)ESI(LC-MS正性模式)m/z 601(M+H)。
            
(氨乙酰基-甲基-氨基-乙酸(S)-4-乙基-3，13-二氧代-3，4，12，13-四氫-1H-2-氧雜-6，12a-二氮雜-二苯并[b，h]芴-4-基酯鹽酸鹽(化合物5A)  
            
  步驟5-A(叔丁氧羰基氨乙酰基-甲基-氨基)-乙酸(S)-4-乙基-3，13-二氧代-3，4，12，13-四氫-1H-2-氧雜-6，12a-二氮雜-二苯并[b，h]芴-4-基酯 將441mg(1.93mmol)N-(叔丁氧羰基)-甘氨酰基]-肌氨酸、250mg(0.77mmol)喜樹堿、343mg(1.93mmol)1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽、和87mg(0.77mmol)4-二甲氨基吡啶溶解于二氯甲烷(130mL)中，然后在室溫下攪拌15小時。
            
反應溶液用0.3 N鹽酸水溶液和碳酸氫鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸餾除去溶劑。所得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)，得到410mg(99％)為黃色固體的(叔丁氧羰基氨乙酰基-甲基-氨基)-乙酸(S)-4-乙基-3，13-二氧代-3，4，12，13-四氫-1H-2-氧雜-6，12a-二氮雜-二苯并[b，h]芴-4-基酯。
            
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.00(3H，t，J＝7.6Hz)，1.35(9H，s)，2.08-2.34(2H，m)，3.05(3H，s)，3.90-4.24(3H，m)，4.61(1H，m)，5.28(2H，br.s)，5.40(1H，d，J＝17.2Hz)，5.47(1H，br.s)，5.69(1H，d，J＝17.2Hz)，7.30(1H，s)，7.68(1H，br.t)，7.84(1H，br.t)，7.93(1H，br.d)，8.29(1H，br.d)，8.40(1H，s)FAB-MS(正性模式)m/z 577(M+H)。
            
步驟5-B(氨乙酰基-甲基-氨基)-乙酸(S)-4-乙基-3，13-二氧代-3，4，12，13-四氫-1H-2-氧雜-6，12a-二氮雜-二苯并[b，h]芴-4-基酯鹽酸  
            
  將39mg(0.068mmol)步驟5-A制備的(叔丁氧羰基氨乙酰基-甲基-氨基)-乙酸(S)-4-乙基-3，13-二氧代-3，4，12，13-四氫-1H-2-氧雜-6，12a-二氮雜-二苯并[b，h]芴-4-基酯溶解于1N鹽酸-乙酸乙酯溶液(2mL)中，然后在室溫下攪拌4小時。
            
向反應溶液中加入乙酸乙酯，然后將其在室溫下攪拌30分鐘，所得到的固體通過過濾收集，得到28mg(82％)為黃色固體的(氨乙酰基-甲基-氨基)-乙酸(S)-4-乙基-3，13-二氧代-3，4，12，13-四氫-1H-2-氧雜-6，12a-二氮雜-二苯并[b，h]芴-4-基酯鹽酸鹽(化合物5A)。
            
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)0.92(3H，t，J＝7.3Hz)，2.11-2.24(2H，m)，2.92-2.98(3H，m)，3.90(2H，m)，4.40-4.78(2H，m)，5.30(2H，br.s)，5.40-5.60(2H，m)，7.18-7.27(1H，m)，7.75(1H，br.t)，7.89(1H，br.t)，8.12-8.28(2H，m)，8.25(br.s)，8.72(1H，s)ESI(LC-MS正性模式)m/z 477(M+H)。
            
(9S)-9-{2-[(R-2-氨基-2-甲氧羰基)乙磺酰基]乙氧羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮三氟乙酸鹽(化合物6A) 步驟6-A(9S)-9-(2-溴-乙氧羰基氧基)-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮  
            
  將620mg(1.35mmol)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮、0.29mL(2.70mmol)2-溴乙基氯甲酸酯、0.47mL(2.70mmol)二異丙基乙基胺、165mg(1.35mmol)4-二甲氨基吡啶溶解于二氯甲烷(20mL)中，然后在室溫下攪拌大約24小時。
            
反應溶液用0.3N鹽酸水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸餾除去溶劑。所得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯)，得到681mg(83％)為黃色固體的(9S)-9-(2-溴-乙氧羰基氧基)-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮。
            
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，1.00(3H，t，J＝7.6Hz)，1.31-1.54(4H，m)，1.72-1.86(2H，m)，2.08-2.35(2H，m)，3.50(2H，t，J＝6.2Hz)，3.83(2H，t，J＝7.3Hz)，4.41(2H，t，J＝6.2Hz)，5.23(2H，s)，5.37(1H，d，J＝17.0Hz)，5.68(1H，d，J＝17.0Hz)，7.16(1H，br.d)，7.22(1H，s)，7.40(1H，s)，7.59-7.71(2H，m)ESI(LC-MS正性模式)m/z 609，611(M+H)。
            
步驟6-B(9S)-9-{2-[(R-2-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧羰基)乙硫基]乙氧羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮    
            
將50mg(0.082mmol)步驟6-A制備的(9S)-9-(2-溴-乙氧羰基氧基)-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮、58mg(0.25mmol)叔丁氧羰基半胱氨酸甲基酯、和34mg(0.25mmol)碳酸鉀在乙腈(2mL)中在室溫下攪拌6小時。
            
向反應混合物中加入二氯甲烷后，溶液用0.3 N鹽酸水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸餾除去溶劑。所得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)，得到51mg(82％)為黃色固體的(9S)-9-{2-[(R-2-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧羰基)乙硫基]乙氧羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮。
            
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)0.93(3H，t，J＝7.0Hz)，0.98(3H，t，J＝7.6Hz)，1.30-1.54(4H，m)，1.41(9H，s)，1.68-1.86(2H，m)，2.05-2.34(2H，m)，2.78(2H，t，J＝6.8Hz)，2.89-3.05(2H，m)，3.71(3H，s)，3.82(2H，t，J＝7.3Hz)，4.23(2H，t，J＝6.8Hz)，4.46(1H，m)，5.23(2H，s)，5.37(1H，d，J＝17.0Hz)，5.42(1H，m)，5.67(1H，d，J＝17.0Hz)，7.17(1H，br.d)，7.22(1H，s)，7.40(1H，s)，7.60-7.70(2H，m)ESI(LC-MS正性模式)m/z 764(M+H)。
            
步驟6-C(9S)-9-{2-[(R-2-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧羰基)乙磺酰基]乙氧羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮 將98mg(0.13mmol)步驟6-B制備的(9S)-9-{2-[(R-2-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧羰基)乙硫基]乙氧羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮、和158mg(0.26mmol)OxoneTM在甲醇(5mL)中在室溫下攪拌2.5小時。
            
向反應混合物中加入二氯甲烷，混合物用水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑。所得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)，得到93mg(92％)為黃色固體的(9S)-9-{2-[(R-2-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧羰基)乙磺酰基]乙氧羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮。
            
ESI(LC-MS正性模式)m/z 796(M+H)。
            
步驟6-D(9S)-9-{2-[(R-2-氨基-2-甲氧羰基)乙磺酰基]乙氧羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮三氟乙酸鹽 將93mg(0.12mmol)(9S)-9-{2-[(R-2-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧羰基)乙磺酰基]乙氧羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮溶解于三氟乙酸鹽(3mL)中，然后在室溫下攪拌1小時。
            
向反應溶液中加入二乙醚，在室溫下攪拌10分鐘。所得到的固體通過過濾收集，得到88mg(94％)為黃色固體的(9S)-9-{2-[(R-2-氨基-2-甲氧羰基)乙磺酰基]乙氧羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮三氟乙酸(化合物6A)。
            
1H-NMR(270MHz，CD3OD)δ(ppm)0.95(3H，t，J＝7.3Hz)，1.03(3H，t，J＝7.3Hz)，1.37-1.56(4H，m)，1.76-1.92(2H，m)，2.10-2.28(2H，m)，3.69-4.05(6H，m)，3.90(3H，s)，4.48-4.82(3H，m)，5.35(2H，s)，5.48(1H，d，J＝16.8 Hz)，5.64(1H，d，J＝16.8 Hz)，7.13(1H，br.d)，7.28(1H，s)，7.56(1H，d，J＝8.3Hz)，7.71(1H，m)，7.80 (1H，s)  
            
ESI(LC-MS正性模式)m/z 696(M+H)。
            
(9S)-9-{2-[(R-2-氨基-2-乙氧羰基)乙磺酰基]乙氧羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮鹽酸鹽(化合物7A) 步驟7-A(9S)-9-{2-[(R-2-叔丁氧羰基氨基-2-乙氧羰基)乙硫基]乙氧羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮 將270mg(0.44mmol)(9S)-9-(2-溴-乙氧羰基氧基)-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮、333mg(1.33mmol)叔丁氧羰基半胱氨酸乙基酯、和184mg (1.33mmol)碳酸鉀在乙腈(10mL)中在室溫下攪拌20小時。
            
向反應混合物中加入二氯甲烷后，混合物用0.3N鹽酸水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑。所得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)，得到159mg(46％)為黃色油狀物的(9S)-9-{2-[(R-2-叔丁氧羰基氨基-2-乙氧羰基)乙硫基]乙氧羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮。
            
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，0.97(3H，t，J＝7.3Hz)，1.25(3H，t，J＝7.3Hz)，1.32-1.53(4H，m)，1.41(9H，s)，1.73-1.85(2H，m)，2.05-2.35(2H，m)，2.79(2H，t，J＝6.9Hz)，2.88-3.05(2H，m)，3.83(2H，t，J＝7.3Hz)，4.09-4.28(4H，m)，4.43(1H，m)，5.23(2H，s)，5.37(1H，d，J＝17.2Hz)，5.43(1H，m)，5.67(1H，d，J＝17.2Hz)，7.17(1H，br.d)，7.21(1H，s)，7.40(1H，s)，7.60-7.70(2H，m)ESI(LC-MS正性模式)m/z 778(M+H)。
            
步驟7-B(9S)-9-{2-[(R-2-叔丁氧羰基氨基-2-乙氧羰基)乙磺酰基]乙氧羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮 將159mg(0.20mmol)(9S)-9-{2-[(R-2-叔丁氧羰基氨基-2-乙氧羰基)乙硫基]乙氧羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮、和252mg(0.41mmol)OxoneTM在甲醇(8mL)中在室溫下攪拌2小時。
            
向反應混合物中加入二氯甲烷后，混合物用水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑。所得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)，得到141mg(88％)為黃色固體的(9S)-9-{2-[(R-2-叔丁氧羰基氨基-2-乙氧羰基)乙磺酰基]乙氧羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮。
            
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)0.93(3H，t，J＝6.9Hz)，0.99(3H，t，J＝7.6Hz)，1.29(3H，t，J＝7.3Hz)，1.32-1.55(4H，m)，1.45(9H，s)，1.72-1.87(2H，m)，2.07-2.32(2H，m)，3.25-3.52(2H，m)，3.73(2H，m)，3.84(2H，t，J＝7.3Hz)，4.23(2H，q，J＝7.3Hz)，4.55(2H，br.t)，4.71(1H，m)，5.25(2H，s)，5.37(1H，d，J＝17.2Hz)，5.69(1H，d，J＝17.2Hz)，5.76(1H，d，J＝7.9Hz)，7.18(1H，br.d)，7.19(1H，s)，7.40(1H，s)，7.61-7.72(2H，m)ESI(LC-MS正性模式)m/z 810(M+H)。
            
步驟7-C(9S)-9-{2-[R-2-氨基-2-乙氧羰基)乙磺酰基]乙氧羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮鹽酸鹽 將140mg(0.17mmol)(9S)-9-{2-[(R-2-叔丁氧羰基氨基-2-乙氧羰基)乙磺酰基]乙氧羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮溶解于1N鹽酸-乙酸溶液(5mL)中，然后在室溫下攪拌1小時。
            
向反應溶液中加入乙酸乙酯后，在室溫下攪拌30分鐘。所得到的固體通過過濾收集，得到127mg(94％)為黃色固體的(9S)-9-{2-[R-2-氨基-2-乙氧羰基)乙磺酰基]乙氧羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮鹽酸鹽(化合物7A)。
            
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)0.99(3H，t，J＝7.6Hz)，1.04(3H，t，J＝7.2Hz)，1.36(3H，t，J＝7.2Hz)，1.40-1.60(4H，m)，1.92-2.00(2H，m)，2.10-2.25(2H，m)，3.70-3.86(3H，m)，4.10(1H，dd，J＝15.2，4.0Hz)，4.25(2H，t，J＝8.0Hz)，4.36(2H，q，J＝7.6Hz)，4.60(2H，t，J＝5.2Hz)，4.77(1H，m)，5.52(1H，d，J＝16.8Hz)，5.54(2H，s)，5.65(1H，d，J＝16.8Hz)，7.54(1H，d，J＝7.6Hz)，7.83(1H，s)，7.91(1H，d，J＝8.0Hz)，8.09(1H，br.t)，8.38(1H，s)ESI(LC-MS正性模式)m/z 710(M+H)。
            
  
            
(9S)-9-[2-(2-氨基乙磺酰基)乙氧羰基氧基]-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4 ”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮鹽酸鹽(化合物8A) 步驟8-A(9S)-9-[2-(2-叔丁氧羰基氨基乙磺酰基)乙氧羰基氧基]-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4 ”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮 將825mg(1.8mmol)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3” 4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮、543mg(2.7mmol)對硝基苯基氯甲酸酯、0.47mL(2.7mmol)二異丙基乙基胺、和220mg(1.8mmol)4-二甲氨基吡啶溶解于冰上的二氯甲烷(16mL)中，然后在室溫下攪拌3小時。接下來向該溶液中加入1.6g(6.3mmol)2-(2-叔丁氧羰基氨基乙磺酰基)乙醇(Tetrahedron，55(1999)，6623-6634)，將其在室溫下攪拌大約24小時。
            
反應溶液用0.3N鹽酸水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸餾除去溶劑。所得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)，得到550mg(42％)為黃色固體的(9S)-9-[2-(2-叔丁氧羰基氨基乙磺酰基)乙氧羰基氧基]-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮。
            
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)0.94(3H，t，J＝7.3Hz)，1.00(3H，t，J＝7.3Hz)，.1.33-1.55(4H，m)，1.43(9H，s)，1.73-1.86(2H，m)，2.07-2.31(2H，m)，3.20-3.49(4H，m)，3.70(2H，m)，3.84(2H，t，J＝7.3Hz)，4.57(2H，br.t)，5.25(2H，s)，5.37(1H，d，J＝17.2Hz)，5.45(1H，m)，5.69(1H，d，J＝17.2Hz)，7.15-7.20(2H，m)，7.41(1H，s)，7.61-7.73(2H，m)ESI(LC-MS正性模式)m/z 738(M+H)。
            
步驟8-B(9S)-9-[2-(2-氨基乙磺酰基)乙氧羰基氧基]-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3” 4 ”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮鹽酸鹽 將530mg(0.72mmol)步驟8-A制備的(9S)-9-[2-(2-叔丁氧羰基氨基乙磺酰基)乙氧羰基氧基]-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮溶解于1N鹽酸-乙酸溶液(10mL)中，然后在室溫下攪拌1小時。
            
向反應溶液中加入乙酸乙酯，然后將其在室溫下攪拌30分鐘，所得到的固體通過過濾收集，得到480mg(94％)為黃色固體的(9S)-9[2-(2-氨基乙磺酰基)乙氧羰基氧基]-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮鹽酸鹽(化合物8A)。
            
1H-NMR(270MHz，CD3OD)δ(ppm)0.94-1.05(6H，m)，.1.40-161(4H，m)，1.90-2.04(2H，m)，2.07-2.28(2H，m)，3.48-3.81(6H，m)，4.25(2H，br.t)，4.55(2H，m)，5.51(1H，d，J＝17.2Hz)，5.53(2H，s)，5.65(1H，d，J＝17.2Hz)，7.52(1H，d，J＝7.6Hz)，7.90(1H，s)，7.93(1H，d，J＝8.6Hz)，8.08(1H，br.t)，8.35(1H，s)ESI(LC-MS正性模式)m/z 638(M+H)。
            
  
            
測量了實施例2制備的化合物2A在人、小鼠、猴、和狗血清中轉化為活性形式的百分比。所述活性形式在內酯形式和羧酸鹽形式(carboxylate form)之間迅速達到平衡，后兩者可以單獨進行量化。
            
將化合物2A在37℃溫育，在人、小鼠、猴、和狗血清中的濃度為50μM。在指定時間(0、30、60、120、和360分鐘)終止溫育，樣本經去蛋白質處理后通過HPLC分析。
            
HPLC分析條件如下HPLC條件柱Develosil C30-UG-3，3μm，50×4.6mm I.D柱溫在大約25℃下保持恒溫流動相A10mM磷酸鹽緩沖液(pH4.7)B乙腈/B(分鐘)90/10(0)→90/10(0.4)→40/60(6)→2/98(8)→90/10(9)→90/10(15)流速1.0mL/分鐘檢測光二極管矩陣檢測器，檢測波長350nm注射量30μL結果如表3、和圖1-4所示。結果表明，本發明的水溶性前藥(化合物2A)在人、小鼠、猴、和狗血清中快速轉化為內酯形式，同時證實不存在種間差異性。在溫育后第360分鐘，內酯-羧酸鹽平衡向羧酸鹽形式移動。發現羧酸鹽形式的百分比在人血清中最高，在小鼠和猴血清中大致相同，在狗血清中相對于小鼠和猴血清而言略低。
            
一般來說，溶液中的喜樹堿在其中3位上的羰基與2位上的氧形成6-元環酯的結構及其開環結構之間存在快速平衡。內酯形式是指前面的狀態，羧酸鹽形式(carboxylate form)是指后面的狀態。
            
表3(測量值，％)  
            
     
            
     測量了化合物2A在不同pH值下的穩定性。將上述化合物置于不同pH的溶液中，濃度為25μM。在25℃下溫育0、3、和6小時后，化合物通過HPLC分析。
            
在各pH下使用的緩沖溶液如下所示。
            
pH2.050mM HCl-KCl緩沖溶液pH3.050mM檸檬酸鹽緩沖溶液pH4.050mM檸檬酸鹽緩沖溶液pH5.050mM琥珀酸鹽緩沖溶液pH6.550mM磷酸鹽緩沖溶液pH7.450mM磷酸鹽緩沖溶液進行HPLC分析的條件如下所示HPLC條件柱Develosil C30-UG-3，3μm，50×4.6mm I.D柱溫在大約25℃下保持恒溫流動相A10mM磷酸鹽緩沖溶液(pH4.7)B乙腈(分鐘)90/10(0)→90/10(0.4)→40/60(6)→2/98(8)→90/10(9)→90/10(15)流速1.0mL/分鐘檢測光二極管矩陣檢測器，檢測波長350nm  
            
注射量30μL結果如表4和圖5所示。結果表明，化合物2A所示的本發明化合物在pH為3時穩定，在pH4時穩定性略微降低(6小時后96.1％)。
            
在pH6.5和pH7.4時的數值在溫育后第3和6小時已經達到0％。此外還證實，上述化合物按照依賴于pH的方式化學轉化為內酯形式和羧酸鹽形式。
            
表4(殘留百分比，％)  
            
     將實施例制得的水溶性前藥(化合物1A-8A)與(9S)-9-乙基-9-羥基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3” 4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮(專利文獻2中的代表化合物對照化合物1)在蒸餾水中的溶解性進行對照。
            
結果如表5所示。發現本發明水溶性前藥的溶解性相對于對照化合物1而言明顯提高。
            
表5化合物編號在蒸餾水中的溶解性1A＞10mg/mL2A＞10mg/mL3A＞10mg/mL4A＞10mg/mL  
            
5A ＞10mg/mL6A ＞10mg/mL7A ＞10mg/mL8A ＞10mg/mL對照化合物1＜0.01mg/mL[測試實施例4]將前述式(2)和(3)所示的水溶性喜樹堿前藥非腸道施用至結腸癌小鼠模型中，在寬的劑量范圍內均顯示出強烈的抑制癌癥生長活性。因此，這些前藥可用作抗腫瘤劑。抗腫瘤活性的實例如下所示。
            
測量了本發明化合物中的代表性實例的抗腫瘤活性。通過將由AmericanType Culture Collection(Virginia，USA)獲得的人結腸癌細胞系HCT116皮下植入購自Charles River Japan的BALB/c裸鼠右側腹部，得到攜帶有腫瘤的小鼠，然后用于測量抗腫瘤活性。
            
在1周留驗期之后，將商購得到的裸鼠在其右側腹部皮下植入5×106HCT116細胞。使用腫瘤尺寸達到200mm3左右的小鼠進行試驗。
            
將化合物溶解于1mM檸檬酸緩沖溶液鹽水pH4中，靜脈內給藥。給藥每周1次，持續3周，總共3次。使用下述等式，以腫瘤生長抑制作用(TGI)形式測得抗腫瘤活性。
            
腫瘤生長抑制作用(TGI)(％)＝{(1-藥物治療組的平均腫瘤體積變化/對照組的平均腫瘤體積變化)×100}結果如表6所示。
            
表6  
            
     
            
     測量了實施例2制得的化合物2A在人、大鼠、小鼠、猴、和狗血清中轉化為活性形式的百分比。所述活性形式在內酯形式和羧酸鹽形式之間迅速達到平衡，后兩者可以單獨進行量化。
            
將化合物2A在37℃下溫育，在人、大鼠、小鼠、猴、和狗血清中的濃度為50μM。在指定時間(0、30、60、120、和360分鐘)終止溫育，樣本經去蛋白質處理后通過HPLC分析。
            
HPLC分析條件如下HPLC條件柱Develosil C30-UG-3，3μm，50×4.6mm I.D柱溫在大約25℃下保持恒溫流動相A10mM磷酸鹽緩沖液(pH4.7)B乙腈/B(分鐘)90/10(0)→90/10(0.4)→40/60(6)→2/98(8)→90/10(9)→90/10(15)流速1.0mL/分鐘檢測光二極管矩陣檢測器，檢測波長350nm注射量30μL結果如表7所示。結果表明，本發明的水溶性前藥(化合物2A)在人、大鼠、小鼠、猴、和狗血清中快速轉化為內酯形式，同時證實不存在種間差異性。在溫育后第360分鐘，內酯-羧酸鹽平衡向羧酸鹽形式移動。發現羧酸鹽形式的百分比在人血清中最高，在小鼠和猴血清中大致相同，在狗血清中相對于小鼠和猴血清而言略低。
            
一般來說，溶液中的喜樹堿在其中3位上的羰基與2位上的氧形成6-元環酯的結構及其開環結構之間存在快速平衡。內酯形式是指前面的狀態，羧酸鹽形式是指后面的狀態。
            
表7(測量值，％)  
            
     類似于測試1，測量了(9S)-9-乙基-9-(色氨酰基-γ-谷氨酰氧基)-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮[專利文獻1中的代表性化合物(Q)對照化合物2]隨著時間在人和小鼠血清中轉化為內酯形式和羧酸鹽形式的百分比。
            
來自人血清中的結果如圖6所示，來自小鼠血清中的結果如圖7所示。在兩種情形中，轉化率和功效都比較低，并且還觀察到存在種間差異性。
            
工業適用性本發明的水溶性前藥、及其可藥用鹽、水合物、或溶劑化物含有具特定結構的酯鏈，使得其顯示出極好的水溶性。此外，本發明的水溶性前藥通過化學轉化迅速轉化為活性形式，降低了種間或個體差異性。特別地，當應用于不溶性藥物例如含有醇式羥基的喜樹堿時，本發明極其有用。
            
權利要求
            
1.式(1)所示的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物， (其中R1表示氫原子或C1-C6烷基；W表示含有叔氨基或磺酰基的二價基團；Y表示具有醇式羥基的Y-OH所示化合物的殘基)。
            
2.權利要求1的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中所述水溶性前藥如式(2)所示 [其中R1和Y如式(1)中定義；X表示C＝O或C1-C3亞烷基；R2和R4各自獨立地表示氫原子、C1-C6烷基、或氨基酸側鏈；R3表示C1-C6烷基]。
            
3.權利要求2的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中R1是氫原子、甲基、或乙基。
            
4.權利要求2或3的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中R2是氫原子或甲基。
            
5.權利要求2-4中任意一項的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中R3是C1-C3烷基。
            
6.權利要求2-5中任意一項的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中R4是氫或甲基。
            
7.權利要求1的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中所述水溶性前藥如式(3)所示 [其中R1和Y如式(1)中定義；n表示整數1-6；以及R5表示氫原子或-COOR6(其中R6表示氫原子或C1-C6烷基)]。
            
8.權利要求7的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中R1是氫原子、甲基、或乙基。
            
9.權利要求7或8的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中n是1，以及R5是氫原子或-COOR6(其中R6表示氫原子或C1-C6烷基)。
            
10.權利要求7或8的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中n是整數2-6，以及R5是氫原子。
            
11.權利要求1-10中任意一項的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中所述Y-OH中的羥基(-OH)是仲或叔醇式羥基。
            
12.權利要求1-11中任意一項的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中Y-OH是不溶性化合物。
            
13.權利要求1-12中任意一項的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中Y-OH是喜樹堿類、吡咯類抗真菌劑類、紫杉烷類、或抗癌核苷酸類。
            
14.權利要求1-13中任意一項的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中Y是式(4)所示基團 [其中*表示連接位置；m是0或1；R11表示氫原子、鹵素原子、或C1-C6烷基；R12表示氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基、或羥基；R13表示氫原子、氨基、硝基、或(二甲氨基)甲基；R14表示氫原子、C1-C6烷基、(4-甲基哌嗪基)甲基、或(叔丁氧亞氨基)甲基；R13和R14、以及R11和R12分別可以彼此相連形成5-或6-元環，其中所述5-或6-元環可以含有1-2個雜原子，并且可以含有1-3個選自下述A組中的取代基，其中所述A組中的取代基可以進一步含有1-3個選自下述B組中的取代基A組C1-C10烷基、氨基、單-C1-C8烷基氨基、二-C1-C8烷基氨基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、以及X＝所示的基團(其中X表示氧原子或硫原子)；B組C1-C6烷氧基、羥基、鹵素原子、氨基、單-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C3-C7環烷基、雜環、以及芳環(其可以含有1-3選自羥基、C1-C6烷氧基、鹵素原子、氨基、單-C1-C6烷基氨基、和二-C1-C6烷基氨基中的取代基)]。
            
15.權利要求14的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中Y是式(5)所示基團 {其中*表示連接位置；R11和R12定義同權利要求14；以及Z表示-NH-C(＝X)-N(R21)-或-N＝C(R22)-N(R21)-[其中R21表示氫原子或可含有1-3個選自下述B組中的取代基的C1-C10烷基B組C1-C6烷氧基、羥基、鹵素原子、氨基、單-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C3-C7環烷基、雜環、以及芳環(其可以含有1-3選自羥基、C1-C6烷氧基、鹵素原子、氨基、單-C1-C6烷基氨基、和二-C1-C6烷基氨基中的取代基)；R22表示氫原子、氨基、或者可含有1-3個選自下述C組中的取代基的C1-C6烷基、可含有1-3個選自下述C組中的取代基的C1-C6烷氧基、可含有1-3個選自下述C組中的取代基的C1-C6烷硫基、可含有1-3個選自下述C組中的取代基的單-C1-C6烷基氨基、或可含有1-3個選自下述C組中的取代基的二-C1-C6烷基氨基C組C1-C6烷氧基、羥基、鹵素原子、氨基、C3-C7環烷基、雜環、或芳環(其可以含有1-3個選自羥基、C1-C6烷氧基、氨基、單-C1-C6烷基氨基、或二-C1-C6烷基氨基中的取代基)；以及X表示氧原子或硫原子]}。
            
16.權利要求15的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中Y是式(6)所示基團 [其中*表示連接位置；以及R11、R12、和R21定義同權利要求15]。
            
17.權利要求16的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中R11和R12是氫原子；以及R21表示氫原子、或可含有選自下述D組中的取代基的C1-C8烷基D組C1-C3烷氧基、羥基、鹵素原子、氨基、單-C1-C3烷基氨基、二-C1-C3烷基氨基、C3-C7環烷基、雜環、以及芳環(其可以含有1-3個選自羥基、C1-C3烷氧基、和鹵素原子中的取代基)。
            
18.權利要求16或17的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中Y是含有至少一種醇式羥基的化合物(Y-OH)的殘基，其中所述化合物選自a)(9S)-1-丁基-9-乙基-9-羥基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；b)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-[2-(4-嗎啉代)乙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；c)(9S)-1-[3-(二甲氨基)丙基]-9-乙基-9-羥基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；d)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-苯乙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；e)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-[2-(吡啶-2-基)乙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；f)(9S)-9-乙基-1-庚基-9-羥基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；g)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-丙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；h)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-[2-(吡啶-3-基)乙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；i)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-(3-苯丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；j)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；k)(9S)-9-乙基-1-己基-9-羥基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；l)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；m)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；n)(9S)-1-芐基-9-乙基-9-羥基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；o)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；p)(9S)-1，9-二乙基-9-羥基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；q)(9S)-1-[2-(4-氯苯基)乙基]-9-乙基-9-羥基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；r)(9S)-9-乙基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-羥基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；s)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-(1-甲基乙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；以及t)(9S)-1-(3，3-二甲基丁基)-9-乙基-9-羥基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮。
            
19.權利要求15的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中Y是式(7)所示基團 [其中*表示連接位置；以及R11、R12、和R21定義同權利要求15]。
            
20.權利要求19的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中R11和R12是氫原子；以及R21是氫原子、或可含有選自下述D組中的取代基的C1-C8烷基D組C1-C3烷氧基、羥基、鹵素原子、氨基、單-C1-C3烷基氨基、二-C1-C3烷基氨基、C3-C7環烷基、雜環、以及芳環(其可以含有1-3個選自羥基、C1-C3烷氧基、和鹵素原子中的取代基)。
            
21.權利要求19或20的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中Y是含有至少一種醇式羥基的化合物(Y-OH)的殘基，其中所述化合物選自a)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2(3H)-硫酮-10，13(9H，15H)-二酮；b)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-苯乙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2(3H)-硫酮-10，13(9H，15H)-二酮；以及c)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2(3H)-硫酮-10，13(9H，15H)-二酮。
            
22.權利要求15的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中Y是式(8)所示基團 [其中*表示連接位置；以及R11、R12、R21、和R22定義同權利要求15]。
            
23.權利要求22的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中R11是氫原子；R12是氫原子或C1-C3烷基；R21是氫原子、或可含有1-3個選自下述D組中的取代基的C1-C8烷基；以及R22是氫原子、氨基、或者可含有1-3個選自下述D組中的取代基的C1-C6烷基、可含有1-3個選自下述D組中的取代基的C1-C6烷氧基、可含有1-3個選自下述D組中的取代基的C1-C6烷硫基、可含有1-3個選自下述D組中的取代基的單-C1-C6烷基氨基、或可含有1-3個選自下述D組中的取代基的二-C1-C6烷基氨基D組C1-C3烷氧基、羥基、鹵素原子、氨基、單-C1-C3烷基氨基、二-C1-C3烷基氨基、C3-C7環烷基、雜環、以及芳環(其可以含有1-3個選自羥基、C1-C3烷氧基、和鹵素原子中的取代基)。
            
24.權利要求22或23的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中Y是含有至少一種醇式羥基的化合物(Y-OH)的殘基，其中所述化合物選自a)(9S)-1-丁基-9-乙基-9-羥基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；b)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-[2-(4-嗎啉代)乙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；c)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-丙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；d)(9S)-1-芐基-9-乙基-9-羥基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；e)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-苯乙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；f)(9S)-2，9-二乙基-9-羥基-1-苯乙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；g)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-(3-苯丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；h)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；i)(9S)-2，9-二乙基-9-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；j)(9S)-2，9-二乙基-9-羥基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；k)(9S)-9-乙基-1-庚基-9-羥基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；l)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-甲基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；m)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；n)(9S)-9-乙基-1-己基-9-羥基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；o)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；p)(9S)-1，9-二乙基-9-羥基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；q)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；r)(9S)-1-[2-(4-氯苯基)乙基]-9-乙基-9-羥基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；s)(9S)-9-乙基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-羥基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；t)(9S)-9-乙基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-羥基-2-甲基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；u)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-(1-甲基乙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；v)(9S)-1-(3，3-二甲基丁基)-9-乙基-9-羥基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；w)(9S)-9-乙基-9-羥基-2-甲氧基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并14，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；x)(9S)-2，9-二乙基-9-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；y)(9RS)-9-乙基-9-羥基-4-甲基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；z)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-(2-羥乙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；aa)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-(2-羥乙基)-2-甲基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；bb)(9S)-9-乙基-9-羥基-2-甲基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；cc)(9S)-2，9-二乙基-9-羥基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；dd)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-戊基-2-丙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；ee)(9S)-9-乙基-9-羥基-2-羥甲基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；ff)(9S)-9-乙基-9-羥基-2-羥甲基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；gg)(9S)-9-乙基-9-羥基-2-羥甲基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；hh)(9S)-2-氯甲基-9-乙基-9-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；ii)(9S)-2-氨甲基-9-乙基-9-羥基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5 ]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；jj)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-戊基-2-三氟甲基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；kk)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-(3-甲基丁基)-2-甲硫基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；ll)(9S)-9-乙基-2-乙硫基-9-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；mm)(9S)-2-(二甲氨基)-9-乙基-9-羥基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；以及nn)(9S)-2-(丁氨基)-9-乙基-9-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮。
            
25.權利要求13的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，其中所述吡咯類抗真菌劑類是三唑。
            
26.權利要求25的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，包括至少一種選自下述的三唑a)2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮；b)(+)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-(6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噠嗪-3-基硫基)丁-2-醇；c)(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-1-[3-[(E)-4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)-苯乙烯基]-(1，2，4-三唑-1-基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)]丙-2-醇；d)d1-蘇式-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-磺酰基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丁-2-醇；e)(-)-4-[4-[4-[4-[[5-(2，4-二氟苯基)-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)四氫呋喃-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪基]]苯基]-2[(1S，2S)-1-乙基-2-羥丙基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；f)(2R，3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丁-2-醇；g)3-甲基-3-甲硫基-1-(1，2，4-三唑-1-基)-2-(三氟甲基苯基)-丁-2-醇；h)(2R，3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4，5-三氟苯基)-丁-2-醇；i)(2R，3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-2-(3-氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丁-2-醇；以及j)(2R，3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-2-(2，5-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丁-2-醇。
            
27.權利要求1中式(1)所示的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物，包括至少一種選自下述的水溶性前藥(a)(9S)-9-乙基-9-{[甲基-(2-甲氨基-乙基)-氨基]-乙酰氧基}-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；(b)(9S)-9-乙基-9-(甘氨酰基-肌氨酰氧基)-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；(c)(9S)-9-{[(2-氨基-乙基)-甲基-氨基]-乙酰氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；(d)(9S)-9-乙基-9-(肌氨酰基-肌氨酰氧基)-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；(e)(9S)-9-[2-(2-氨基乙磺酰基)乙氧羰基氧基]-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；(f)(氨乙酰基-甲基-氨基)-乙酸(S)-4-乙基-3，13-二氧代-3，4，12，13-四氫-1H-2-氧雜-6，12a-二氮雜-二苯并[b，h]芴-4-基酯；(g)(9S)-9-{2-[(R-2-氨基-2-甲氧羰基)乙磺酰基]乙氧羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；(h)(9S)-9-{2-[(R-2-氨基-2-乙氧羰基)乙磺酰基]乙氧羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；(i)(9S)-9-乙基-9-(N-甲基丙氨酰基-N-甲基丙氨酰氧基)-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；以及(j)(9S)-9-乙基-9-(肌氨酰基-N-甲基丙氨酰氧基)-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”6’，7’]中氮茚并[1’，2’6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮。
            
28.藥物組合物，其包括權利要求1-27中任意一項的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物作為有效成分。
            
29.用于細胞增殖性疾病的治療劑，其包括權利要求14-24中任意一項的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物作為有效成分。
            
30.根據權利要求29的治療劑，其中所述細胞增殖性疾病是癌癥。
            
31.根據權利要求30的治療劑，其中所述癌癥是實體瘤。
            
32.根據權利要求30或31的治療劑，其中所述癌癥是結腸直腸癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、子宮頸癌、和/或膀胱癌。
            
33.抗真菌劑，其包括權利要求25-27中任意一項的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物作為有效成分。
            
34.式(9)所示化合物在制備式(2)所示水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物中的用途 [其中X表示C＝O或C1-C3亞烷基；R1表示氫原子、或C1-C6烷基；與R1相連的氮原子可以被保護基團保護；R2和R4各自獨立地表示氫原子、C1-6烷基、或氨基酸側鏈；R3表示C1-C6烷基；以及R7表示鹵素原子或OR8所示基團(其中R8表示氫原子或C1-C6烷基)] (其中Y表示含有醇式羥基的Y-OH所示化合物的殘基；以及X、R1、R2、R3、和R4定義同式(9))。
            
35.制備式(2)所示化合物的方法 (其中X表示C＝O或C1-C3亞烷基；R1表示氫原子、或C1-C6烷基；R2和R4各自獨立地表示氫原子、C1-6烷基、或氨基酸側鏈；以及R3表示C1-C6烷基；Y表示含有醇式羥基的Y-OH所示化合物的殘基)，其中所述方法包括下述步驟將式(9)所示化合物 [其中X、R1、R2、R3、和R4定義同式(2)；R7表示鹵素原子或OR8所示基團(其中R8表示氫原子或C1-C6烷基)；以及與R1相連的氮原子可以被保護基團保護]與含有醇式羥基的Y-OH所示化合物反應，得到式(2)所示化合物。
            
36.式(9)所示化合物、其可藥用鹽、或其水合物或溶劑化物 [其中X表示C＝O或C1-C3亞烷基；R1表示氫原子、或C1-C6烷基；與R1相連的氮原子可以被保護基團保護；R2和R4各自獨立地表示氫原子、C1-6烷基、或氨基酸側鏈；R3表示C1-C6烷基；以及R7表示鹵素原子或OR8所示基團(其中R8表示氫原子或C1-C6烷基)]。
            
全文摘要
            
本發明提供了式(1)所示的水溶性前藥、或者其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑化物(其中R
            
文檔編號A61P11/00GK1964979SQ20058001905
            
公開日2007年5月16日 申請日期2005年4月8日 優先權日2004年4月9日
            
發明者梅田勛, 大和田潤, 小澤佐和子 申請人:中外制藥株式會社
            


                        
            
                        
            
                        
            
                            
                        
            

                        
                            
                    
            
                    
                    


                     
                        
                        
                    

                
            

                
                
            
                    
            
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