專利名稱：Treprostinil用于治療神經性糖尿病的足部潰瘍的用途的制作方法
TREPROSTIML用于治療神經性糖尿病的足部潰瘍的用途
相關專利申請的交叉引用 本申請要求保護2004年4月12日申請的美國臨時專利申請第 60/561,157號的優先權，其全部內容通過引用結合到本文中。
背景技術：
本發明涉及9-脫氧-2'，9會橋亞曱基-3-氧雜-4，5,6-三去曱-3,7-(1',3'-間插亞苯基(interphenylene))-13,14-二氫-前列腺素F,(下文稱為 "Treprostinir)或其衍生物，或其藥學上可接受的鹽用于治療例如糖尿病 性神經病變患者的足部潰瘍的用途。本發明也涉及用于此目的的藥盒。
Treprostinil,也稱為UT-15,是一種在美國專利第4，306，075號實 施例33中公開的已知化合物。Treprostinil是依前列醇即前列腺素F！的 一種合成的類似物。此專利的各種化合物具有的活性包括抑制平滑肌細 胞增殖、抑制血小板聚集、抑制細胞因子分泌、降低胃液分泌、舒張血 管及擴張支氣管。
美國專利第5,153,222號公開了 Treprostinil及相關化合物用于治療 肺動脈高壓的用途。美國專利第6,054,486公開了使用Treprostinil及相 關化合物治療外周血管性疾病例如周圍動脈閉塞疾病及間歇性跛行。 Patterson等，爿mer </ o/ Carafe/ogy, 75: 26A-33A (1995)，顯示了 Treprostinil在患III度或IV度心力衰竭患者中的血管舒張效果。
Clapp等，爿肌丄i^wz>. Ce〃. Mo/.說o/' 26(2): 194-201(2002),顯示 Treprostinil抑制人肺動脈平滑肌細胞的增殖。Raychaudhuri等，/祝o/. C/^w.， 277(36): 33344-8 (2002)，公開Treprostinil抑制人肺泡巨嗟細胞炎 性細胞因子(胂瘤壞死因子-a、白介素-ip、白介素-6和粒細胞巨噬細胞
集落刺激因子)分泌及基因表達。
所有糖尿病患者中大約15%在他們生命的某一階段發展出足部潰瘍，參見例々口 Jeffccoate， W & Harding, K.， 2003. Diabetic Foot Ulcers. The Lancet, 362; 154-51,其全部內容通過引用結合到本文中。糖尿病足部潰 瘍的發展有許多途徑。通常，大約20%的糖尿病患者發展出足部潰瘍 主要是由于動脈血流不足(外周動脈疾病)，50°/。由于糖尿病性神經病變， 及30%由于有下肢局部缺血合并糖尿病性神經病變。既然并非所有適 于治療局部缺血損傷的方法必定可用于治療糖尿病性神經病變所致的潰 瘍，這就需要鑒別可用來預防或治療這種潰瘍的有效方法與藥盒。參見 例如Margolis, D、 Hoffstad, O、 Allen誦Taylor， L.和Berlin, J" 2002. Diabetic Nueropathic Foot Ulcers: The association of the wound size, wound duration and wound healing.(糖尿病性神經性足部潰瘍創傷大小、創傷持續時 間和創傷愈合的關系)Diabetes Care 25:1835-39,其全部內容通過引用 結合到本文中。
另夕卜,在Kantor J、 Margolis D. Expected Healing Rates for Chronic Wounds. Wounds 12(6): 155-158, 2000中可找到血管性小腿潰瘍(包括 腳)和糖尿病性足部潰瘍治療中的區別。例如，在一項有260名患有血 管性小腿潰瘍(VLU)患者和586名患有糖尿病性足部潰瘍(DFU)患者的 研究中，良好潰瘍照料24周后32%的VLU沒有疾愈，同時良好潰瘍 照料20周后67% DFU沒有疾愈。在Watkins， P., Brit. Med. J., 326:977-979 (2003)， TransAtlantic Intersociety Consensus (TASC)， J. Vase. Surgery, 第31巻,NI部分2，第S199頁(2000)及GreenhalghDG， Clin. Plast. Surg" 30:37-45 (2003)中可找到區分這些不同的其它文獻，其全部內容通過引 用結合到本文中。
糖尿病性神經病變是一種糖尿病所致神經損害導致腿和腳中感覺減 退的疾病。如果患者由壓力或切割造成一個開放區域，患者甚至不感到 疼痛。未處理遺留下來，損害區域可發展成糖尿病性足部潰瘍，其易受 多種^t生物感染而迅速蔓延且造成極度的組織破壞。這種感染過程是患 有重度神經性潰瘍患者潰瘍后導致大切斷術的主要原因。足部潰瘍傳統 治療方法包括清除壞死組織(desloughing)和清創術、緩解壓力(例如休息、特定靴和鞋墊(inserts)以及鞋型(casting)、抗感染抗生素治療及創口 敷裹。雖然某些類型的敷料有時可有助于治療損害，但是這些治療通常 是不成功的。
神經性糖尿病足部潰瘍可非常疼痛、虛弱且愈合緩慢。因此需要鑒 別可用于預防和治療這種潰瘍的多種方法以及藥盒。本發明滿足了這種 需要且具相關優勢。
發明概述
糖尿病足部潰瘍的病理生理學首先描述為具有與糖尿病有關的特殊 的神經性變化和微血管病。給予Treprostinil或其衍生物治療神經性糖 尿病足部潰瘍。由于Treprostinil是前列腺素的穩定類似物，因此該化 合物比較適合于這種用途，其可靜脈注射使用，當通過肺時不降解且生 物學半衰期長。
相應的，本發明提供用來治療哺乳動物的神經性糖尿病足部潰瘍和 /或治療與神經性糖尿病足部潰瘍有關的癥狀的療法，該療法包括給予 需要其的哺乳動物有效量的Treprostinil或其衍生物或藥學上可接受的 鹽。在一個實施方案中，在疾病狀態早期給予足量Treprostinil或其衍 生物從而提供細胞保護作用。本發明也提供實現這種目的的藥盒。
優選實施方案的詳述
發明人確信通過增加經較小血管和毛細血管的血流而增加表皮血流 (即到達皮膚)的療法有效治療和預防神經性糖尿病足部潰瘍。糖尿病 患者中見到的一種類型的血管變化是涉及毛細血管和微動脈的非閉塞性 (nonocculusive)微循環機能障礙。因此微循環中結構性改變包括毛細管 基膜肥厚和異常的內皮功能與患者患有糖尿病有關。
前列腺環素為前面所示導致大血管擴張、平滑肌舒張、抑制平滑肌 增殖，也抑制血小板聚集的小分子。Treprostinil在孩L血管水平和近皮膚 毛細血管上的類似作用確信有助于增強表皮血流且有助于治療和/或預 防神經性糖尿病足部潰瘍。
有時糖尿病性神經病變足部潰瘍的特征與疼痛無關。經常出現足動樂胃動及潰瘍具有鑿緣(punched out)外觀。潰瘍通常位于足底或足周 邊且出現胼胝。糖尿病性神經病變足的其它特征可包括感覺、反射和振 動的喪失，血流的動靜脈分流、靜脈擴張、干燥/溫熱皮膚溫度，及皮 膚表面呈紅色。典型的是骨變形。
相反，糖尿病性神經缺血潰瘍疼痛且邊緣具有不規則外觀。通常沒 有足動脈搏動且潰瘍通常在腳趾上。沒有或4艮少胼胝，血流量下降，靜 脈塌陷，皮膚感覺冷且皮膚顏色蒼白或發紺。典型的沒有骨變形。
本發明涉及治療和/或預防神經性糖尿病足部潰瘍的方法，包括給 予需要其的患者，優選人，有效量的Treprostinil或其書t生物或藥學上 可接受的鹽。適當的衍生物包括Treprostinil的酸衍生物、前體藥物、 緩釋劑型、吸入劑型和口服劑型，包括在美國專利第6，521，212號和共 同待審系列第60/472,407號中公開的那些。在一些實施方案中，給予有 效量的Treprostinil,和/或其藥學上可接受的鹽及其書f生物以減輕、消
本發明包括用于治療和/或預防患有糖尿病性神經病變患者中足部潰瘍 的藥盒，包含(i)有效量的Treprostinil、其藥學上可接受的鹽和/或其酸 衍生物，(ii)一種或多種藥學上可接受的載體和/或添加劑，及(iii)治療 和/或預防神經性糖尿病足部潰瘍的使用說明書。
除非另有說明，文中所用術語"一"指"一種或多種"。 文中所用短語"使用說明書"指任何FDA-指令的涉及為治療和/或 預防神經性糖尿病足部潰瘍目的給予Treprostinil的標簽、技術說明書 或包裝說明書。例如使用說明書可包括但不限于，Treprostinil可改善的 神經性糖尿病足部潰瘍的適應征、與神經性糖尿病足部潰瘍有關的特異 性癥狀的適應征例如疼痛，及推薦患有神經性糖尿病足部潰瘍患者使用 的推薦使用劑量。
文中所用術語"酸衍生物"描述Cl-4烷基酯及酰胺，包括其中氮 任選被一個或多個C 1-4烷基取代的酰胺。本發明也包括Treprostinil的生物前體或"前體藥物"，即在體內 轉化為Treprostinil或其藥學活性衍生物的化合物。
本發明另 一個方面涉及Treprostinil、其藥學上可接受的鹽或酸衍生 物，在制造用于治療或預防患有糖尿病性神經病變患者的足部潰瘍的藥 物中的用途。
本發明包括使用目前以REMODULIN⑧的商品名銷售的Treprostinil 鈉的方法。FDA已經批準通過注射1.0 mg/mL、 2.5 mg/mL、 5.0 mg/mL 及10.0 mg/mL劑量濃度的Treprostinil鈉用來治療肺動樂jc高壓。
Treprostinil鈉的化學結構式為:<formula>formula see original document page 8</formula>
有時用化學名表示Treprostinil鈉(a) [(1凡2/ ,3"&9"5>2，3,3&，4,9,9&-六氫-2-羥基-l-[(35)-3-羥基辛基]-l界苯并[/]茚-5-基]氧基]乙酸；或(b) 9-脫氧-2',9-01-橋亞甲基-3-氧雜-4,5,6-三去曱-3,7-(1'，3')-間插亞苯基)-13，14-二氫-前列腺素F!。 Treprostinil鈉也稱為:UT-15、 LRX-15、 15AU81、 UNIPROST 、 BW A15AU及U-62，840。 Treprostinil鈉的分子量為 390.52,且其經驗式為C23H3405。
本發明擴展到在使用制備本發明藥理學活性化合物中使用的 Treprostinil的生理學上可接受的鹽的方法。
Treprostinil的生理學上可接受的鹽包括堿的鹽。堿鹽包括銨鹽、堿 金屬鹽例如鈉和鉀的鹽、堿土金屬鹽例如鈣和鎂的鹽、與有積減例如二 環己胺和N-曱基-D-葡萄糖胺的鹽，及與氨基酸例如精氨酸和賴氨酸的 鹽。
可通過例如與低級烷基卣例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和^M匕物反應，與二烷1^5克酸酯反應，與長鏈卣化物例如癸基、月 桂基、肉豆蔻基和硬脂酰氯化物、溴化物和不^ft物，及與芳烷基卣化物 例如芐基溴和苯乙基溴反應而形成季銨鹽。
在本發明藥物治療或診斷輔助用藥中為達到所需效應需要的
Treprostinil或其生理學上可接受的鹽或酸衍生物的量將依賴于許多因 素，例如特定的用法、所用化合物的特殊性質、給藥模式、所用化合物 濃度及患者體重和狀況。每名患者用于治療或預防神經性糖尿病足部潰 瘍的日劑量范圍可為每公斤體重25嗎-250 mg、0.5mg或7嗎-285 嗎。例如可以每分鐘每公斤體重0.5ng-1.0嗎的輸注液方便的給予，靜 脈注射劑量范圍為每日每公斤體重0.5 (xg-1.5 mg。 一種可能的劑量為2.5 ng/kg/分，每周增加2.50 ng/kg/分的量經12周直至達到目標劑量例如15 ng/kg/分。適于此目的的輸注液體例如每毫升含有10 ng-l [ig。注射用 安瓿瓶含有例如0.1 iag-l.O mg， 口服給藥劑量單位劑量制劑例如片劑或 膠嚢劑含有例如0.1-100 mg，典型的1-50 mg。為診斷目的可給予單個 劑量單位的制劑。對于生理學上可接受的鹽，前面指明的重量指活性化 合物離子，即得自Treprostinil的離子的重量。
在制造本發明治療藥物或診斷輔助藥物，下文稱為"制劑"中， Treprostinil及其生理學上可接受的鹽和酸衍生物可與尤其是可接受的載 體混合。當然載體必須在與制劑中任何其他成分相容的意義上可接受且 不對患者有害。載體可為固態和/或液態，優選與化合物制備成單位劑 量制劑例如片劑，該制劑可含有按重量計0.05%-95%的活性化合物。一 種或多種Treprostinil和/或其生理學上可接受的鹽或酸書f生物可加入到 本發明制劑中，其可通過藥學中用于混合組分的任何熟知技術制備。
除Treprostinil外，本發明制劑中可存在有利于治療和/或預防患有 糖尿病性神經病變患者足部潰癡的其他藥理活性物質。例如本發明化合 物可與治療疼痛的鎮痛藥、敷料替代物(dressing changes)、血管擴張 藥物及外用或口服抗生素一起存在。
盡管在任何情況下最適當的途徑可依賴于治療疾病的性質和嚴重性，且依賴于Treprostinil及所用的其生理學上可接受的鹽或酸衍生物 的具體形式，但是本發明制劑包括適于非胃腸道(例如皮下、肌內、真 皮內或靜脈內給藥)、口服、吸入(以固體或液體形式)、直腸、外用、 口腔含化(例如舌下)和經皮膚給藥的制劑。
本發明適于胃腸道給藥的制劑適宜的包含Treprostinil或其生理學 上可接受的鹽或酸衍生物的無菌水制劑，其中制劑可與預期受體血液等 滲。可通過皮下注射給予這些制劑，即使靜脈注射或肌肉注射或皮內注 射給藥也可有效。可通過將化合物與水或甘氨酸或檸檬酸鹽緩沖液混合 并使所得溶液滅菌且與血液等滲而方便的制備這種制劑。本發明可注射 制劑可含有0.1%-5%重量的活性化合物且可以0.1 ml/分/kg的速率給 藥。或者可以0.625-50 ng/kg/分的速率給藥。或者可以10 -15 ng/kg/分 的速率給藥。
適于口服給藥的制劑的存在形式可為不連續單位形式，例如膠嚢、 扁膠嚢、錠劑或片劑，各含有預設量的Treprostinil或其生理學上可接 受的鹽或酸衍生物；如散劑或顆粒劑；如水溶液或非水溶液中溶液劑或 懸浮劑；或如水包油乳劑或油包水乳劑。這些制劑可通過任何適當的藥 學方法制備，其中包括使相關活性化合物與適當載體結合在一起的步驟 (其可含有一種或多種輔助成分)。
通常通過將活性化合物與液態和/或細碎的固態載體均勻且充分混 合，然后如果需要將所得混合物加工成型而制備本發明制劑。例如可任 選與 一種或多種輔助成分一起通過壓制或模制含有活性化合物的粉末或 顆粒制備片劑。可通過在適當機器中壓制自由流動形式(例如任選與粘 合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或表面活性劑/分散劑混合的粉末或顆粒) 的化合物來制備壓制片劑。可通過在適當機器中模制用惰性液態粘合劑 潤濕的粉狀化合物制備^^莫制片劑。
適于口含(舌下)給藥的制劑包括包含在通常為蔗糖和阿拉伯膠或西 黃蓍膠的矯味基質中的Treprostinil或其生理學上可接受的鹽或其酸衍 生物的糖錠，及包含在惰性基質中例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的化合物的錠劑。
適于直腸給藥的制劑優選以單位劑量栓劑存在。這些可通過將
Treprostinil或其生理學上可接受的鹽或其酸衍生物，與一種或多種常規 固態載體例如可可脂混合，且然后加工所得混合物而制備。
適于局部應用于皮膚的制劑優選軟膏劑、乳膏劑、洗劑、糊劑、凝 膠、噴霧劑、氣溶膠或油的形式。可使用的載體包括凡士林、羊毛脂、 聚乙二醇、乙醇或其中兩種或多種的組合。活性化合物通常存在的濃度 為0.1%-15%重量，例如0.5%-2%重量。經皮膚給藥制劑通常經電離子 透入療法遞送(參見例如尸/w^mace^'ca/Aayean:/j, 3(6): 318 (1986))且通 常采用Treprostinil或鹽或其酸衍生物的適當的緩沖溶液的形式。適當 的制劑包含檸檬酸鹽或bis/tris緩沖液(pH 6)或乙醇/水且含有0.1- 0.2M 的活性成分。
通過在美國專利申請第4，306，075號、美國專利申請第6,528,688號 和美國專利申請第6,441,245號中描述的相同或類似方法方便的制備本 發明化合物。
另外的實施方案在本發明范圍內。例如在一個實施方案中， 一種治 療和/或預防患有糖尿病性神經病變患者的足部潰瘍的方法，包括給予 需要其的患者有效量的Treprostinil或其衍生物或其藥學上可接受的鹽。
在另一個實施方案中， 一種治療和/或預防患有糖尿病性神經病變 患者的足部潰瘍的藥盒，包含(i)有效量的Treprostinil或其衍生物，或 其藥學上可接受的鹽，(ii)一種或多種藥學上可接受的載體和/或添加劑，
書。 y ' J 、
在某些實施方案方法中，給予需要其的患者有效量的Treprostinil
或其衍生物或其藥學上可接受的鹽從而減輕、消除或預防與足部潰瘍有
關的疼痛或其他癥狀。
在某些實施方案方法中，通過皮下給予，連續皮下輸注給予，靜脈
注射給予，以選自片劑和膠嚢劑的適于口服形式給予，和/或經吸入給予需要其的患者有效量的Treprostinil或其衍生物或其藥學上可接受的 鹽。在另一些實施方案中，Treprostinil或其衍生物或其藥學上可接受的 鹽的有效量為每分鐘每kg體重至少1.0 ng。
在某些藥盒實施方案中，Treprostinil或其衍生物或其藥學上可接受 的鹽為適于皮下給藥、連續皮下輸注、靜脈內給藥或吸入給藥的形式。 在另一些藥盒實施方案中，Treprostinil或其衍生物或其藥學上可接受的 鹽為選自片劑和膠嚢劑的適于口服形式。在又一個實施方案中， Treprostinil或其衍生物或其藥學上可接受的鹽的有效量為每分鐘每kg 體重至少1.0 ng。
通過下列實施例可更詳細描述用于治療患有糖尿病性神經病變患者 中足部潰瘍的Treprostinil的用途，但是應理解本發明不局限于此。
實施例1.
Treprostinil鈉(Remodulin⑧)是安全的且促進患糖尿病和外周動脈疾病 患者的局部缺血創傷愈合和靜止痛緩解。
引言:這種公開性(open-label)研究的目的是評價一種穩定的前列 腺環素類似物即treprostinil鈉在患有PAD、糖尿病及不能手術治療的 缺血性足潰瘍的IO名患者中的安全性和有效性。
方法連續皮下輸注給予Treprostinil鈉，開始以2.5 ng/Kg/分且滴 加到最高耐受劑量，給予12周。監控患者不良反應、創傷愈合、皮膚 灌注壓及局部缺血靜止痛。
結果:迄今為止7名患者完成實驗。實驗期間沒有發生treprostinil 引起的嚴重不良反應。唯一報告的藥物相關副反應是輕度到中度的輸注 部位疼痛。兩名患者徹底治愈。兩名患者部分治愈。5名患者靜止痛完 全消退。
結論:Treprostinil鈉是安全的且對局部缺血的靜止痛、皮膚灌注和 創傷愈合有積極效果。
實施例2.
使用Treprostinil鈉(Remodulin @)在局部缺血的肢體中增強創傷周圍血氣定量和激光多普勒信號
引言:在患有頑固性(recalcitrant)下肢創傷的糖尿病患者中通過 連續皮下輸注進行病例對照試驗，以檢查treprostinil鈉(Remodulin⑧)的 效應。treprostinil鈉已知的血管擴張和血小板聚集抑制劑性質保證其作 為局部缺血肢體的創傷愈合中輔助藥。初級終點是創傷愈合和肢體挽 救。在次級終點中有靜止環創傷經皮血氧定量(TcP02)和激光多普勒分 析(LD)及TcP02和LD對常壓氧或高壓氧刺激的反應。如果treprostinil 鈉降低了連接小動脈的毛細管括約肌遠側的流入阻力，含氧量低的創傷 中心和流入血液間~02其大小和和該差異的斜率應都增加。這應是含 氧量低的信號增加的生理學J^出。
方法:此7名登記的患者為在危急的局部缺血肢體中存在未疾愈創 傷(>3月)的糖尿病患者(Fontaine Stage IH-IV或Rutherford Stage 4、 5或 6)。 6周研究期間通過連續皮下輸注給予Treprostinil鈉(Remodulin⑧)。 高壓氧治療候選資格是排除標準(患者拒絕、后勤補給約束或近期完成 HB02療程(patient reflisal, logistical constraints or a recently completed HB02 course))。作為診斷/監控指數包括高壓氧暴露。環境壓力下，和 在1、 2.0或2.4絕對大氣壓(ATA)下在用Remodulin⑧開始前及在藥物 輸注各個點上測定TeP02/LD。
結果TcP02/LD數據顯示
1- 除一名(經Remodulin⑧治療此個體沒有LD/TcP02改善)外所有患 者顯示出"愈合停滯"("healing arrest")的平均時間間隔為10.5月的 創傷愈合。
2- 經Remodulin⑧治療，所有患者(除一名外)顯示出靜止環創傷 TcPCM直(t 44至176%)及LD信號(熱刺激反應增加236%)提高。
3- 響應02-刺激的TcP02反應斜率在1、 2.0和2.4 ATA增加56至 345%。
結論:從靜止環-創傷TcP02增加、常壓和高壓02刺激反應的放大 及激光多普勒信號提高來看treprostinil鈉改善慢性局部缺血創傷中組織血流的能力是明顯的。在未疾愈局部缺血創傷中這種藥物可為另一種輔 助藥物且與高壓氧治療效果有明顯的協同作用。
實施例3
將Treprostinil給予患糖尿病性神經病變并發足部潰瘍的人 經12周遞增劑量給予足上具有至少一個潰瘍(即小潰瘍或小面積 的組織壞疽)的糖尿病性神經病變患者Treprostinil。通過連接到放置在 皮膚下的導管的小泵遞送治療藥物。以這種方法將遞增劑量的 Treprostinil長期連續皮下輸注于患者。
特定的，使用設計用于皮下藥物遞送(Mini-Med)的標準微輸注、正 壓輸液泵皮下給予Treprostinil鈉(REMODULE^)的1.0 mg/mL制劑。 患者接受2.5 ng/kg/分的起始劑量的研究藥物。如果給藥患者不耐受2.5 ng/kg/分的劑量(例如持續頭痛、惡心、嘔吐、煩亂不安、焦慮或輸注部 位重度痛而不可充分藥物治療或局部治療)，則將劑量降到1.25 ng/kg/ 分。患者維持在2.5 ng/kg/分(或者如果不耐受2.5 ng/kg/分，降為1.25 ng/kg/分)一周。然后，劑量每周增加2.50 ng/kg/分直至達到不耐受劑量 或目標劑量。
除非患者不耐受，每周增加劑量。周劑量增加每次不超過2.50 ng/kg/ 分。 一種目標劑量的實例為15 ng/kg/分。最小劑量通常不小于0.625 ng/kg/分。12周治療結束后，逐漸減少輸注速率(經l-4小時，根據臨床 指示)直到達到Ong/kg/分的速率而終止藥物輸注。
接受上述治療的患者很少發生新的與糖尿病性神經病變有關的足部 潰瘍，且看到治療前存在的足部潰瘍數目、大小及嚴重程度降低了。給 予Treprostinil能治療和預防患有糖尿病性神經病變患者的足部潰瘍。
本發明的組合物和方法可做各種修改和變化對于本領域技術人員來 說是顯而易見的。因此如果它們落在所附權利要求及其等同物的范圍 內，則本發明意圖包括這種修改和變化。
前面引用的所有出版物的全部內容通過引用結合到本文中，其范圍 與單獨引用結合到本文的 一致。
權利要求
1.一種治療和/或預防患有糖尿病性神經病變患者的足部潰瘍的方法，包括給予需要其的患者有效量的Treprostinil或其衍生物或其藥學上可接受的鹽。
2. 權利要求1的方法，其中給予需要其的患者有效量的Treprostinil 或其衍生物或其藥學上可接受的鹽從而減輕、消除或預防患者的與足部 潰瘍有關的癥4大。
3. 權利要求1的方法，其中給予需要其的患者有效量的Treprostinil 或其衍生物或其藥學上可接受的鹽是指給予所述患者有效量的 Treprostinil的藥學上可接受的鹽。
4. 權利要求1的方法，其中患者為人。
5. 權利要求1的方法，其中給予需要其的患者有效量的Treprostinil 或其衍生物或其藥學上可接受的鹽是指皮下給藥。
6. 權利要求1的方法，其中給予需要其的患者有效量的Treprostinil 或其衍生物或其藥學上可接受的鹽是指通過連續皮下輸注給藥。
7. 權利要求1的方法，其中給予需要其的患者有效量的Treprostinil 或其衍生物或其藥學上可接受的鹽是指靜脈注射給藥。
8. 權利要求1的方法，其中給予需要其的患者有效量的Treprostinil 或其衍生物或其藥學上可接受的鹽是指以選自片劑和月交嚢劑的適于口服 形式給藥。
9. 權利要求1的方法，其中給予需要其的患者有效量的Treprostinil 或其衍生物或其藥學上可接受的鹽是指通過吸入給藥。
10. 權利要求1的方法，其中有效量至少為1.0ng/kg體重/分鐘。
11. 一種治療和/或預防患有糖尿病性神經病變患者的足部潰瘍的藥 盒，包含(i)有效量的Treprostinil或其衍生物，或其藥學上可接受的鹽， (ii)一種或多種藥學上可接受的載體和/或添加劑，及(iii)治療或預防患 有糖尿病性神經病變患者的足部潰瘍的使用說明書。
12. 權利要求11的藥盒，所述有效量的Treprostinil或其衍生物或 其藥學上可接受的鹽是指有效量的Treprostinil的藥學上可接受的鹽。
13. 權利要求11的藥盒，其中患者為人。
14. 權利要求11的藥盒，其中有效量的Treprostinil或其衍生物或 其藥學上可接受的鹽為適于皮下給藥的形式。
15. 權利要求11的藥盒，其中有效量的Treprostinil或其衍生物或 其藥學上可接受的鹽為適于連續皮下輸注的形式。
16. 權利要求11的藥盒，其中有效量的Treprostinil或其衍生物或 其藥學上可接受的鹽為適于靜脈注射給藥的形式。
17. 權利要求11的藥盒，其中有效量的Treprostinil或其《汙生物或 其藥學上可接受的鹽為選自片劑和膠嚢劑的適于口服給藥的形式。
18. 權利要求11的藥盒，其中有效量的Treprostinil或其書于生物或 其藥學上可接受的鹽為適于吸入給藥的形式。
19. 權利要求11的藥盒，其中有效量至少為1.0ng/kg體重/分鐘。
全文摘要
本發明描述了使用9-脫氧-2′，9-α-橋亞甲基-3-氧雜-4，5，6-三去甲-3，7-(1′，3′-間插亞苯基)-13，14-二氫-前列腺素F<sub>1</sub>(又稱為“Treprostinil”)或其衍生物，或其藥學上可接受的鹽治療和/或預防糖尿病性神經病變患者的足部潰瘍的新方法。本發明也涉及用于治療和/或預防足部潰瘍的藥盒，其包含有效量的Treprostinil或其衍生物或其藥學上可接受的鹽。
文檔編號A61K31/557GK101287457SQ200580018904
公開日2008年10月15日 申請日期2005年4月12日 優先權日2004年4月12日
發明者D·斯特魯特曼, M·沃德, R·A·杰夫斯 申請人:聯合治療公司