用于治療趨化因子介導的疾病的哌啶衍生物的制作方法

專利名稱：用于治療趨化因子介導的疾病的哌啶衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及具有藥物活性的哌啶衍生物，制備這種衍生物的方法，包括這種衍生物的藥物組合物和這種衍生物作為活性治療劑的用途。
藥學活性的哌啶衍生物公開于WO99/38514，WO99/04794和WO00/35877中。
組胺為一種堿性胺，2-(4-咪唑基)-乙胺，利用組氨酸脫羧酶由組氨酸形成。在身體的絕大多數組織中存在，但以高濃度存在于肺、皮膚和胃腸道中。在細胞水平的炎性細胞如肥大細胞和嗜堿性粒細胞中存儲大量的組胺。目前已經認識到肥大細胞和嗜堿性粒細胞的脫粒以及隨后的組胺釋放是產生過敏過程臨床表現的基本機理。組胺通過對特定組胺G-蛋白偶聯受體的影響而發揮其作用，所述受體有3種主要類型-H1、H2和H3。組胺H1拮抗劑包括用于治療患過敏性疾病尤其是鼻炎和蕁麻疹病人的大多數藥物種類。H1拮抗劑可用于控制過敏反應，通過例如阻斷組胺對后毛細管小靜脈平滑肌的作用，導致降低脈管滲透性、滲出和水腫。該拮抗劑也阻斷組胺對H1受體對c型痛覺神經纖維的作用，使發癢和打噴嚏減輕。
趨化因子是趨化細胞因子，其由多種細胞釋放，以將巨噬細胞、T細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞以及嗜中性粒細胞吸引到炎癥部位，并且還在免疫系統細胞的成熟中發揮作用。趨化因子在多種疾病和失調的免疫和炎性反應中發揮中重要作用，這些疾病和失調包括哮喘和過敏性疾病，以及自身免疫性病變如類風濕性關節炎和動脈粥樣硬化。這些小的分泌分子屬于不斷增加的8-14kDa蛋白超家族，該家族特征為保守的4個半光氨酸基序。趨化因子超家族可分成顯示出特征性結構基序的兩類主要家族Cys-X-Cys(C-X-C，或α)和Cys-Cys(C-C，或β)。根據NH-附近的半光氨酸殘基對之間插入的單個氨基酸和序列相似性來區分這兩個家族。
C-X-C趨化因子包括嗜中性粒細胞的幾種強效的化學引誘物和活化劑，如白介素-8(IL-8)和嗜中性粒細胞活化肽2(NAP-2)。
C-C趨化因子包括單核細胞和淋巴細胞(但不包括嗜中性粒細胞)的強效化學引誘物，如人單核細胞趨化蛋白1-3(MCP-1，MCP-2和MCP-3)，RANTES(調節活化、正常T表達和分泌)、嗜酸細胞活化趨化因子(eotaxin)以及巨噬細胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。
研究表明趨化因子的作用是通過G蛋白-偶聯受體亞族介導的，其中這些受體被稱為CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4。由于調節這些受體的藥物可用于治療上述提及的那些疾病和失調，因此這些受體表現了較好的藥物開發目標。
已知病毒感染會引起肺炎。實驗表明普通感冒會增加氣道中嗜酸細胞活化趨化因子粘膜分泌。將嗜酸細胞活化趨化因子滴注到鼻腔會產生類似于普通感冒的一些征兆和癥狀(參見Greiff L等人，Allergy(1999)54(11)1204-8[Experimental common cold increase mucosal output of eotaxin inatopic individuals]和Kawaguchi M等人，Int.Arch.Allergy Immunol.(2000)122S1 44[Expression of eotaxin by normal airway epithelial cells aftervirus A infection])。
本發明提供了式(I)化合物；或其N-氧化物；或其藥學可接受的鹽 其中A、B、D、E和G中之一是CXYCO2R5，另一個是CH或N，其它的是CR2、CR3和CR4；Q是氫或羥基；W是CH2，O，NH或N(C1-4烷基)；X是O或鍵；Y是CR10R11，CR10R11CR12R13，CR10R11CR12R13CR14R15；R1是苯基，其任選被下列基團取代鹵素，氰基，C1-4烷基，C1-4鹵代烷基，C1-4烷氧基或C1-4鹵代烷氧基；R2、R3和R4獨立地是氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、NR6R7、C1-6烷基(任選被鹵素取代)、C1-6烷氧基(任選被鹵素取代)、S(O)p(C1-6烷基)、S(O)qCF3或S(O)2NR8R9；
R5是氫，C1-6烷基或芐基；p和q獨立地是0、1或2；R6、R7、R8和R9獨立地是氫；C1-6烷基(任選被鹵素，羥基或C3-6環烷基取代)；CH2(C2-5烯基)；苯基(本身任選被下列取代鹵素，羥基，硝基，NH2，NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可以連接形成下面對R6和R7所描述的環)，S(O)2(C1-4烷基)，S(O)2NH2，S(O)2NH(C1-4烷基)，S(O)2N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可以連接形成下面對R6和R7所描述的環)，氰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C(O)NH2，C(O)NH(C1-4烷基)，C(O)N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可以連接形成下面對R6和R7所描述的環)，CO2H，CO2(C1-4烷基)，NHC(O)(C1-4烷基)，NHS(O)2(C1-4烷基)，C(O)(C1-4烷基)，CF3或OCF3)；或雜環基(本身任選被下列取代鹵素，羥基，硝基，NH2，NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可以連接形成下面對R6和R7所描述的環)，S(O)2(C1-4烷基)，S(O)2NH2，S(O)2NH(C1-4烷基)，S(O)2N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可以連接形成下面對R6和R7所描述的環)，氰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C(O)NH2，C(O)NH(C1-4烷基)，C(O)N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可以連接形成下面對R6和R7所描述的環)，CO2H，CO2(C1-4烷基)，NHC(O)(C1-4烷基)，NHS(O)2(C1-4烷基)，C(O)(C1-4烷基)，CF3或OCF3)；或者NR6R7或NR8R9可以獨立地形成4-7元雜環、氮雜環丁烷(azetidine)、比咯烷、哌啶、氮雜卓(azepine)、嗎啉或哌嗪，后者在末端氮上任選被C1-4烷基取代；R10，R11，R12，R13，R14和R15獨立地是氫或C1-4烷基；或R10和R11與它們兩個都連接的碳一起形成C3-6環烷基環，對于C4-6環烷基環，所述環任選具有被O、S(O)或S(O)2替代的環碳(ring carbon)，但不是R10和R11兩個都連接的環碳。
本發明的某些化合物可以以不同的異構形式存在(比如對映體，非對映體，幾何異構體或互變異構體)。本發明包括所有這類異構體和其按各種比例的混合物。
合適的鹽包括酸加成鹽，比如鹽酸鹽，二鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽，乙酸鹽，雙乙酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸酯，檸檬酸鹽，草酸鹽，甲磺酸鹽或對-甲苯磺酸鹽。合適的鹽的另一個例子是苯磺酸鹽。在本發明的一方面，合適的鹽是鹽酸鹽或乙酸鹽。
本發明的化合物可以以溶劑化物(比如水合物)的形式存在，并且本發明包括所有這類溶劑化物。
鹵素包括氟，氯，溴和碘。鹵素是，例如氟或氯。
烷基基團和烷基部分是直鏈或支鏈的，并包括，例如1至6個(比如1至4個)碳原子。烷基的例子是甲基，乙基，正丙基，異丙基或叔丁基。
鹵代烷基基團和部分包括如以上所定義的烷基部分，和一個或多個(例如1至6個)相同或不同的鹵素原子。鹵代烷基是，例如，CH2F，CHF2或CF3。
鏈烯基包括，例如2至6個(比如2至4個)碳原子。鏈烯基的例子是乙烯基或烯丙基。
在一個實施方案中，環烷基包括3至6個碳原子，并且是單環。環烷基是，例如環丙基，環戊基或環己基。
雜環基(heterocyclyl)是芳香或非芳香的5或6元環，任選與一個或多個其它環稠合，包括至少一個選自氮，氧和硫的雜原子；或其N-氧化物，或其S-氧化物或S-二氧化物。雜環基，例如是呋喃基，噻吩基(又名thiophenyl)，吡咯基，2，5-二氫吡咯基，噻唑基，吡唑基，噁唑基，異噁唑基，咪唑基，哌啶基，嗎啉基，吡啶基，二氫吡啶基(例如在6-氧代-1，6-二氫-吡啶基部分中)，嘧啶基，吲哚基，2，3-二氫吲哚基，苯并[b]呋喃基(又名苯并呋喃基)，苯并[b]噻吩基(又名苯并噻吩基)，2，3-二氫苯并[b]噻吩基(例如在1-二氧代-2，3-二氫苯并[b]噻吩基部分中)，吲唑基，苯并咪唑基，苯并三唑基，苯并噁唑基，苯并噻唑基(例如在1H-苯并噻唑-2-酮-基部分中)，2，3-二氫苯并噻唑基(例如在2，3-二氫苯并噻唑-2-酮-基部分中)，1，2，3-苯并噻二唑基，咪唑并吡啶基(例如咪唑并[1，2-a]吡啶基)，噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基，1，2，3-苯并噁二唑基，苯并[1，2，3]噻二唑基，2，1，3-苯并噻二唑基，苯并呋咱(又名2，1，3-苯并噁二唑基)，喹喔啉基，二氫-1-苯并吡喃鎓基(dihydro-1-benzopyryliumyl)(例如在香豆素基或色酮基部分中)，3，4-二氫-1H-2，1-苯并噻嗪基(例如在2-二氧代-3，4-二氫-1H-2，1-苯并噻嗪基部分中)，吡唑并吡啶(例如1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基)，嘌呤(例如在3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮-8-基部分中)，喹啉基，異喹啉基，二氫異喹啉基(例如在2H-異喹啉-1-酮-基部分中)，萘啶基(例如[1，6]萘啶基或[1，8]萘啶基)，二氫[1，8]萘啶基(例如在1H-[1，8]萘啶-4-酮-基部分中)，苯并噻嗪基，二氫苯并噻嗪基(例如在4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮-基部分中)，苯并[d]咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基或二苯并噻吩基(又名二苯并噻吩基)；或其N-氧化物，或其S-氧化物或S-二氧化物。
式(I)化合物的N-氧化物是，例如，1-氧基-[1，4′]聯哌啶基-1′-基化合物。
在一個具體的方面，本發明提供了其中W是O的式(I)化合物。
在另一個方面，R1是任選被鹵素(例如氯或氟)、C1-4烷基(例如甲基或乙基)、氰基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的苯基(例如獨立地單、二-或三取代的)。在進一步的方面，R1是任選被鹵素(例如氯或氟)、C1-4烷基(例如甲基或乙基)或氰基取代的苯基(例如獨立地單、二-或三取代的)。
在又一個方面，R1是任選被鹵素(例如氯或氟)、1-4烷基(例如甲基)或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的苯基(例如獨立地單或二取代的)。
在進一步的方面，R1是任選被氟、氯、氰基、1-4烷基(例如甲基)或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代(例如一個、兩個或三個相同或不同的取代基)的苯基。在更進一步的方面，R1是被一個、兩個或三個(例如兩個或三個)獨立選自下列的取代基取代的苯基氟，氯，氰基和甲基。在另一個方面，R1是3，4-二氯苯基，2，4-二氯-3-甲基苯基，3，4-二氯-2-甲基苯基，2，4-二氯苯基，4-氯-2-甲基苯基，2-氯-4-氟苯基，4-氟苯基，3-氯-4-氰基苯基，3-氯-4-氰基-2-甲基苯基或3，4-二氯-2-乙基苯基。例如R1是3，4-二氯苯基，2，4-二氯-3-甲基苯基，3，4-二氯-2-甲基苯基，2，4-二氯苯基，4-氯-2-甲基苯基，2-氯-4-氟苯基，4-氟苯基或3-氯-4-氰基苯基。在又一個方面，R1是3，4-二氯苯基，2，4-二氯-3-甲基苯基，3，4-二氯-2-甲基苯基，3-氯-4-氰基-2-甲基苯基或3，4-二氯-2-乙基苯基。
在本發明的更進一步方面，Q是氫。
在本發明的另一個方面，R5是氫或C1-6烷基(例如甲基或叔丁基)。在本發明的進一步方面，R5是氫。
在本發明的又一個方面，R10，R11，R12，R13，R14和R15獨立地是H或C1-4烷基(例如甲基)。
在本發明的另一個方面，X是氧或鍵；Y是CR10R11或CR10R11CR12R13。
在本發明的又一個方面，A、B、D、E和G中之一是CXYCO2R5，其它的全部是CH。
在本發明的進一步方面，XY是CH2，CH2CH2，OCH2，OC(CH3)2或OCHCH3。
在本發明的更進一步方面，當XY是CR10R11、CR10R11CR12R13或CR10R11CR12R13CR14R15時，則A、B或D是CXYCO2R5。
在本發明的另一個方面，當XY是OCR10R11、OCR10R11CR12R13或OCR10R11CR12R13CR14R15時，則A、B或D是CXYCO2R5。
在本發明的又一個方面，R2、R3和R4獨立地是氫，鹵素，氰基，C1-4烷基(例如甲基或乙基)，C1-4烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)，CF3，OCF3，S(O)2(C1-4(例如S(O)2CH3)或S(O)2NH2{例如R2，R3和R4獨立地是氫，鹵素，氰基，硝基，C1-4烷基(例如甲基或乙基)，C1-4烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)，CF3或OCF3}。
在本發明的進一步方面，R2、R3和R4中之一是氫或C1-4烷氧基(例如甲氧基)。
在更進一步方面，本發明提供了式(I)化合物，其中Q是氫；W是O；A、B、D、E和G中之一是CXYCO2R5，另三個是CH，一個是CR2；R1是被下列取代的苯基鹵素，氰基或C1-4烷基(例如任選被氯、氰基、甲基或乙基取代)；R2是氫，鹵素(例如氯)或C1-4烷氧基(例如甲氧基)；R5是氫或C1-4烷基(例如甲基或叔丁基)；和XY是CH2，CH2CH2，OCH2，OC(CH3)2或OCHCH3。
在另一個方面，本發明提供了式(I)化合物，其中Q是氫；W是O；E是CH；A、B、D和G中之一是CXYCO2H，其它是CR2、CR3和CR4(其中R2，R3和R4獨立地是氫或C1-4烷氧基(例如甲氧基))；R1是被鹵素取代(例如一或兩個氯原子)的苯基；和XY是CH2，CH2CH2，OCH2，OC(CH3)2或OCHCH3。
本發明的化合物可以按照如下所述進行制備。
其中R5是H的式(I)化合物，可以通過水解由其中R5是烷基的式(I)化合物來制備，例如用合適的氫氧化物(例如堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰)，在合適的溶劑(例如C1-6脂族醇例如甲醇)中，一般在室溫下(例如10-30℃)。
其中R5是H的式(I)化合物，可以通過水解由其中R5是烷基的式(I)化合物來制備，例如用酸(例如鹽酸或三氟乙酸)，在合適的溶劑(例如水或二氯甲烷)中，一般在室溫至回流溫度下(例如10-100℃)。
其中R5是烷基的式(I)化合物，可以通過本領域熟知的方法(例如酯化)由其中R5是H的式(I)化合物形成。
其中R5是H的式(I)化合物，可以由式(II)化合物在本領域熟知的條件下通過水解來形成， 其中A、B、D、E或G中之一表示CXYCN。
式(I)或(II)的化合物，可以在碘化亞銅、脯氨酸和堿(例如碳酸鉀)的存在下、在合適的溶劑(例如DMSO)中、在合適高溫(例如60-100℃，例如約80℃)下，通過使式(III)的化合物與式(IV)的化合物(其中A、B、D、E、G如以上式(I)或(II)中所定義，Z是Br、I)反應來制備。
或者，式(I)化合物可以在鈀鹽(例如乙酸鈀)、膦(例如BINAP或二環己基-(2′，4′，6′-三異丙基-聯苯-2-基)膦)和堿(例如碳酸銫)的存在下、在合適的溶劑(例如甲苯)中、在合適高溫(例如80-100℃)下，通過使式(III)的化合物與式(IV)的化合物(其中A、B、D、E、G如以上式(I)或(II)中所定義，Z是Br、I)反應來制備。
可對式(V)的化合物進行脫保護來制備式(III)的化合物 例如在合適的溶劑中(比如二氯甲烷)使用三氟乙酸；或在合適的溶劑中(比如二噁烷)使用氯化氫源。
式(V)的化合物(其中Q是氫)，可以通過式(VI)的化合物與式(VII)的化合物在NaBH(OAc)3和乙酸的存在下、在合適的溶劑(比如四氫呋喃或二氯甲烷)中反應來制備，
式(V)的化合物(其中Q是羥基)，可以通過式(VI)的化合物與式(VIII)的化合物在合適的溶劑(比如C1-6脂族醇，例如乙醇)中及室溫下反應來制備 式(I)化合物(其中A是CXYCO2R5)，可以通過式(IX)的化合物與甲基甲硫基甲基亞砜(methyl methylthiomethyl sulfoxide)或乙基乙硫基甲基亞砜(ethyl ethylthiomethyl sulfoxide)在堿(例如氫化鈉)的存在下、在合適的溶劑(例如THF)中、在適宜的溫度下(例如在10至-20℃范圍，例如0℃)反應來制備， 并且在R5OH中用HCl處理從其中得到的產物。
式(II)的化合物(其中A是CXYCN)，可以在堿(例如叔丁醇鉀)的存在下、在合適的溶劑(例如二甲氧基乙烷)中、在-78℃和0℃之間的溫度下，通過使式(IX)的化合物與甲苯磺酰甲胩(toluenesulfonylmethyl isocyanide)反應來制備。
式(IX)的化合物可以通過式(III)的化合物與式(X)的化合物在堿(例如碳酸鉀)的存在下、在合適的溶劑(比如二甲基乙酰胺)中、在80-100℃溫度下反應來制備 式(I)化合物(其中XY是OCR10R11、OCR10R11CR12R13或OCR10R11CR12R13CR14R15)，可以通過使式(XI)的化合物(其中A、B、D、E或G中之一表示COH)，與式(XII)的化合物(其中L是鹵素或磺酸酯(例如甲苯磺酸酯)，n和m獨立地是0或1)，在堿(例如碳酸鉀)的存在下、在合適的溶劑(例如DMF)中、在室溫(例如10-30℃)下反應來制備。
LC(R10R11)[C(R12R13)]n[C(R14R15)]mCOOR5(XII)式(XI)的化合物可以通過使式(III)的化合物與式(XIII)的化合物在碘化亞銅、脯氨酸和堿(例如碳酸鉀)的存在下、在合適的溶劑(例如DMSO)中、在合適的高溫(例如60-100℃范圍，例如約80℃)下反應來制備 其中M是溴或碘，A、B、D、E或G中之一是COH。(注釋在本發明方法的一個實施方案中，使用如下所述的保護和脫保護方法、以醚(例如甲醚)的形式保護酚)。
或者，可以在相似條件下，對于式(XIV)的化合物進行使用式(III)化合物的任何方法 (其中該羥基例如是被保護的)。然后將得到的產物氧化為醛(例如在Swern條件下)，而后在NaBH(OAc)3和乙酸的存在下、在合適的溶劑(例如四氫呋喃或二氯甲烷)中與式(VI)的化合物縮合，得到式(I)、(II)或(XI)的化合物。或者，這些步驟可以以不同的順序進行；例如通過式(IX)的化合物進行，條件是在Swern氧化產生還原胺化的醛以前發生芳族醛的反應。
或者，其中Q表示H的式(I)化合物，可以在合適的還原劑例如三(十六烷氧基)硼氫化鈉(tricetoxyborohydride)或氰基硼氫化鈉和乙酸的存在下、在合適的溶劑(例如四氫呋喃或二氯甲烷)中，通過使式(XV)的化合物與式(XVI)的化合物(其中A、B、D、E G如以上式(I)或(II)所定義)反應來制備。
類似地，式(XI)的化合物可以通過使式(XV)的化合物與式(XVII)的化合物(其中A、B、D、E和G如式(XIII)中所定義)反應來制備。
式(XV)的化合物可以通過使式(XVIII)的化合物在碳酸鈉的存在下、在二氯甲烷中與四乙酸鉛或在水中與高碘酸鈉反應來制備。
式(XVIII)的化合物，可以在N-甲基嗎啉N-氧化物(NMMO)的存在下、在含水丙酮中、在環境(10-30℃)溫度下，用四氧化鋨將式(XIX)的化合物氧化來制備。或者式(XVIII)的化合物可以如WO2004029041中所述進行制備。
式(XIX)的化合物，可以在合適的還原劑例如三(十六烷氧基)硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉和乙酸的存在下、在合適的溶劑(例如四氫呋喃或二氯甲烷)中，通過使式(VI)的化合物與式(XX)的化合物反應來制備。
可以在WO 00/66559和WO 01/77101中找到各種中間體的制備方法；或者使用或采用文獻方法來制備它們。
進一步的式(I)化合物可以通過修改上面描述的路徑、本領域描述的方法或下面列舉的實施例來制備。
可使用或采用本領域所描述的方法來制備式(III)至(XX)的化合物。各種苯氧基哌啶的制備方法在WO 01/77101中作出了描述。
在上述方法中，可能需要或必須保護酸基或羥基或其它潛在的反應基團。合適的保護基和添加與除去這種基團的詳細方法，可以在Greene和Wuts的“Protective Groups in Organic Synthesis”第三版(1999)中得到。
在另一個方面，本發明提供了式(I)化合物的制備方法。
式(I)化合物具有藥物的活性，尤其可作為趨化因子受體(例如CCR3)活性的調節劑，并且可用于治療自身免疫性疾病、炎癥性、增殖性或高度增殖性疾病，或免疫介導的疾病(包括移植器官或組織的排斥以及獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS))。
這些疾病的實例為(1)(呼吸道)氣道阻塞性疾病包括慢性阻塞性肺病(COPD)(如不可逆COPD)；哮喘{如支氣管、過敏性、內源性、外源性或粉塵性哮喘，特別是慢性或成癖哮喘(如遲發性哮喘或氣道高反應性)}；支氣管炎{如嗜酸性支氣管炎)；急性、過敏性、萎縮性鼻炎或慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、干燥性鼻炎或藥物性鼻炎；膜性鼻炎包括格魯布性鼻炎、纖維蛋白性鼻炎或假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季節性鼻炎包括神經性鼻炎(枯草熱)或血管運動性鼻炎；肉樣瘤病；農夫肺以及相關疾病；鼻息肉病；纖維化肺，特發性間質性肺炎；鎮咳藥活性，氣道炎性疾病相關的慢性咳嗽或醫源性咳嗽的治療；(2)(骨和關節)關節炎包括風濕性關節炎、感染性關節炎、自身免疫性關節炎，血清反應陰性脊椎關節病(如強直性脊柱炎、牛皮癬性關節炎和萊特氏病)，貝切特(氏)病，斯耶格倫(氏)綜合征以及全身性硬化癥；(3)(由于損傷[例如運動創傷]或疾病引起的疼痛和結締組織再造的肌骨胳病癥)，關節炎(例如類風濕性關節炎，骨關節炎，痛風或晶體關節病)，其它關節病(例如椎間盤退化或顳下頜的關節退化)，骨再造疾病(例如骨質疏松癥，變形性骨炎或骨壞死)，多軟骨炎，硬皮病，混合結締組織病癥，脊椎關節病或牙周病(例如牙周炎)；(4)(皮膚和眼睛)牛皮癬、特應性皮炎、接觸性皮炎或其他濕疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癬、天皰瘡、大皰性天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎紅斑、皮膚酸性細胞過多、葡萄膜炎、斑禿、角膜潰瘍以及春季結膜炎；
(5)(胃腸道)腹部疾病、直腸炎、嗜酸性腸胃炎、肥大細胞病、節段性回腸炎、潰瘍性結腸炎、過敏性腸疾病或具有遠離腸的效應的食物相關的過敏癥(例如，偏頭痛、鼻炎以及濕疹)；(6)(同種異體移植物排斥)慢性和急性的下列移植，例如，腎、心臟、肝、肺、骨髓、皮膚或角膜的移植；或慢性移植物抗宿主病；和/或(7)(其他組織和疾病)阿耳茨海默(氏)病、多發性硬化癥、動脈粥樣硬化、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、狼瘡病(如紅斑狼瘡或全身性狼瘡)、全身性紅斑狼瘡、橋本(氏)甲狀腺炎、重癥肌無力、I型糖尿病、腎病綜合征、嗜酸性細胞增多筋膜炎、高IgE綜合征、麻風病(如瘤型麻風)、牙周病、塞澤里綜合征、先天性血小板減少紫癜或月經周期失調。
式(I)化合物或其藥學可接受的鹽，也是H1拮抗劑(并可因此用于變應性紊亂的治療)；并可以用來控制通常稱為感冒的跡象和/或病征(例如普通感冒或流行性感冒或其它有關的呼吸病毒癥感染的跡象和/或病征)。
按照本發明的進一步的特征，提供了一種在患有或處在所述疾病狀態危險中的哺乳動物例如人類中治療趨化因子介導的疾病狀態(比如CCR3介導的疾病狀態)的方法，包括對需要這種治療的哺乳動物給藥治療有效量的式(I)化合物或其藥學可接受的鹽。
按照本發明的另一個特征，提供了一種在患有或處于H1介導疾病狀態危險中的哺乳動物中拮抗H1的方法，包括對需要這種治療的哺乳動物給藥治療有效量的式(I)化合物或其藥學可接受的鹽。
按照本發明的另一個特征，本發明提供了一種在患有或處于所述疾病狀態危險之中的哺乳動物例如人類中用于治療通常稱為感冒的跡象和/或病征的方法，包括對需要這種治療的哺乳動物給藥治療有效量的式(I)化合物或其藥學可接受的鹽。
本發明也提供了用于治療的式(I)化合物，或其藥學可接受的鹽。
在另一個方面，本發明提供了式(I)化合物、或其藥學可接受的鹽在制備用于治療的藥劑中的用途(例如調節趨化因子受體活性(比如CCR3受體活性)，拮抗H1或治療通常稱為感冒的跡象和/或病征)。
本發明進一步提供了式(I)化合物、或其藥學可接受的鹽在制備用于治療哺乳動物(例如人類)的下列疾病的藥物中的用途(1)(呼吸道)氣道阻塞性疾病包括慢性阻塞性肺病(COPD)(如不可逆COPD)；哮喘{如支氣管、過敏性、內源性、外源性或粉塵性哮喘，特別是慢性或成癖哮喘(如遲發性哮喘或氣道高反應性)}；支氣管炎{如嗜酸性支氣管炎)；急性、過敏性、萎縮性鼻炎或慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、干燥性鼻炎或藥物性鼻炎；膜性鼻炎包括格魯布性鼻炎、纖維蛋白性鼻炎或假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季節性鼻炎包括神經性鼻炎(枯草熱)或血管運動性鼻炎；肉樣瘤病；農夫肺以及相關疾病；鼻息肉病；纖維化肺，特發性間質性肺炎；鎮咳藥活性，氣道炎性疾病相關的慢性咳嗽或醫源性咳嗽的治療；(2)(骨和關節)關節炎包括風濕性關節炎、感染性關節炎、自身免疫性關節炎，血清反應陰性脊椎關節病(如強直性脊柱炎、牛皮癬性關節炎和萊特氏病)，貝切特(氏)病，斯耶格倫(氏)綜合征以及全身性硬化癥；(3)(由于損傷[例如運動創傷]或疾病引起的疼痛和結締組織再造的肌骨胳病癥)，關節炎(例如類風濕性關節炎，骨關節炎，痛風或晶體關節病)，其它關節病(例如椎間盤退化或顳下頜的關節退化)，骨再造疾病(例如骨質疏松癥，變形性骨炎或骨壞死)，多軟骨炎，硬皮病，混合結締組織病癥，脊椎關節病或牙周病(例如牙周炎)；(4)(皮膚和眼睛)牛皮癬、特應性皮炎、接觸性皮炎或其他濕疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癬、天皰瘡、大皰性天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎紅斑、皮膚酸性細胞過多、葡萄膜炎、斑禿、角膜潰瘍以及春季結膜炎；(5)(胃腸道)腹部疾病、直腸炎、嗜酸性腸胃炎、肥大細胞病、節段性回腸炎、潰瘍性結腸炎、過敏性腸疾病或具有遠離腸的效應的食物相關的過敏癥(例如，偏頭痛、鼻炎以及濕疹)；(6)(同種異體移植物排斥)慢性和急性的下列移植，例如，腎、心臟、肝、肺、骨髓、皮膚或角膜的移植；或慢性移植物抗宿主病；和/或
(7)(其他組織和疾病)阿耳茨海默(氏)病、多發性硬化癥、動脈粥樣硬化、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、狼瘡病(如紅斑狼瘡或全身性狼瘡)、全身性紅斑狼瘡、橋本(氏)甲狀腺炎、重癥肌無力、I型糖尿病、腎病綜合征、嗜酸性細胞增多筋膜炎、高IgE綜合征、麻風病(如瘤型麻風)、牙周病、塞澤里綜合征、先天性血小板減少紫癜或月經周期失調。
另一方面，本發明提供了式(I)化合物或其可藥用鹽，可用于治療哮喘{如支氣管、過敏性、內源性、外源性或粉塵性哮喘，特別是慢性或成癖哮喘(如遲發性哮喘或氣道高反應性)}；或鼻炎{包括急性、過敏性、萎縮性或慢性鼻炎，如干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、干燥性鼻炎或藥物性鼻炎；膜性鼻炎包括格魯布性鼻炎、纖維蛋白性鼻炎或假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季節性鼻炎包括神經性鼻炎(枯草熱)或血管運動性鼻炎}。
在更進一步的方面，式(I)化合物，或其藥學可接受的鹽，可有效用于治療哮喘。
本發明還提供了式(I)化合物、或其藥學可接受的鹽在制備用于治療下列疾病的藥劑中的用途哮喘{如支氣管、過敏性、內源性、外源性或粉塵性哮喘，特別是慢性或成癖哮喘(如遲發性哮喘或氣道高反應性)}；或鼻炎{包括急性、過敏性、萎縮性或慢性鼻炎，如干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、干燥性鼻炎或藥物性鼻炎；膜性鼻炎包括格魯布性鼻炎、纖維蛋白性鼻炎或假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季節性鼻炎包括神經性鼻炎(枯草熱)或血管運動性鼻炎}。
為了使用本發明的化合物或其藥學可接受的鹽治療哺乳動物比如人類，通常將所述組分按照標準藥物實際應用配制為藥物組合物。因此在另一個方面，本發明提供了藥物組合物，包括式(I)化合物、或其藥學可接受的鹽(活性組分)和藥學可接受的助劑、稀釋劑或載體。
在進一步的方面，本發明提供了所述組合物的制備方法，包括將活性組分與藥學可接受的助劑、稀釋劑或載體的混合。根據給藥方式，藥物組合物包含例如0.05至99％w(重量百分率)，比如0.05至80％w，例如0.10至70％w，比如0.10至50％w的活性組分，所有的重量百分率以全部組合物為基準。
本發明的藥物組合物可以以標準方式對需要治療的疾病病癥進行給藥，例如通過局部(比如給藥至肺和/或氣道或至皮膚)，口服，直腸或腸胃外給藥。為了達到上述目的，通過本領域已知的方法將本發明的化合物進行配制。本發明的合適的藥物組合物是適于口服的單位劑型，例如含有0.1毫克-1g活性組分的片劑或膠囊。
每個患者可以接受，例如，0.01mgkg-1至100mgkg-1的劑量，比如在0.1mgkg-1至20mgkg-1范圍內的劑量給藥的活性組分，例如，1至4次每日。
本發明進一步涉及組合治療，其中式(I)化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或體內可水解的酯或包括式(I)化合物的藥物組合物或制劑，可以同時或順序給予，或以與另一種治療劑或藥劑的組合制劑形式給予，用于治療所列舉的一或多種病癥。
尤其用于該治療炎癥性的疾病例如(但不局限于)類風濕性關節炎，骨關節炎，哮喘，過敏性鼻炎，慢性阻塞性肺病(慢性阻塞性肺病)，牛皮癬，和炎癥性腸病，本發明的化合物可以與例如下列藥劑組合-非甾族的消炎藥(下文的NSAIDs)，包括非選擇性的環加氧酶COX-1/COX-2抑制劑，不論局部或系統施用(例如吡羅昔康，雙氯芬酸，丙酸酸例如萘普生，氟比洛芬，非諾洛芬，酮洛芬和布洛芬，芬那酸例如撲濕痛，消炎痛(Indomethacin)，舒林酸，阿扎丙酮，吡唑啉酮例如苯基保泰松，水楊酸鹽例如阿斯匹林)；選擇性COX-2抑制劑(例如美洛昔康，西樂葆，羅非考昔，伐地考昔，lumarocoxib，帕瑞考營和默沙東)；環加氧酶抑制一氧化氮供體(CINODs)；糖皮質類固醇(不論通過局部、口服、肌肉內、靜脈內或關節內的路徑給藥)；氨甲喋呤，來氟米特；羥氯奎，d-青霉胺，金諾芬或其它腸胃外的或口服的黃金制劑；鎮痛藥；雙醋瑞因；關節內的治療例如透明質酸衍生物；和營養增補劑例如葡糖胺。
本發明更進一步涉及本發明的化合物與細胞因子或細胞因子功能的激動劑或拮抗劑一起聯用，(包括作用于細胞因子信號路徑例如SOCS系統的調節劑的藥劑)包括α-、β-和γ-干擾素；胰島素類生長因子I型(IGF-1)；白介素(IL)包括IL1至17，和白介素拮抗劑或抑制劑例如阿那白滯素；腫瘤壞死因子α(TNF-α)抑制劑例如抗腫瘤壞死因子單克隆抗體(例如英夫利昔單抗(infliximab)；阿達木單抗(adalimumab)，和CDP-870)和TNF受體拮抗劑包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量藥劑例如配妥西菲林(pentoxyfylline)。
本發明更進一步涉及本發明的化合物與趨化因子受體功能調節劑例如下列的拮抗劑一起聯用CCR1，CCR2，CCR2A，CCR2B，CCR4，CCR5，CCR6，CCR7，CCR8，CCR9，CCR10和CCR11(C-C家族)；CXCR1，CXCR2，CXCR3，CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)和C-X3-C家族的CX3CR1。
本發明更進一步涉及本發明化合物與下列抑制劑的一起聯用基質金屬蛋白酶抑制劑，即溶基質蛋白酶(stromelysins)、膠原酶和明膠酶以及蛋白聚糖酶(aggrecanase)的抑制劑；例如膠原酶-1(MMP-)，膠原酶-2(MMP-8)，膠原酶-3(MMP-13)，溶基質蛋白酶-1(MMP-3)，溶基質蛋白酶-2(MMP-10)和溶基質蛋白酶-3(MMP-11)和MMP-9和MMP-12，包括藥劑例如強力霉素。
本發明更進一步涉及本發明的化合物與下列的一起聯用白細胞三烯生物合成抑制劑，5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑例如；棄留通；ABT-761；芬留頓；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基酚腙；甲氧基四氫吡喃例如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基-取代的2-氰基萘化合物例如L-739，010；2-氰基喹啉化合物例如L-746，530；吲哚和喹啉化合物例如MK-591，MK-886，和B AYx1005。
本發明更進一步涉及本發明化合物與選自下列的白細胞三烯(LT)B4、LTC4、LTD4、和LTE4的受體拮抗劑一起聯用吩噻嗪-3-酮例如L-651，392；脒基化合物例如CGS-25019c；苯并噁胺(benzoxalamine)例如昂唑司特；苯甲酰亞胺酰胺(benzenecarboximidamides)例如BIIL 284/260；化合物例如扎魯司特、阿魯司特、孟魯司特、普侖司特、維魯司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和B AYx7195。
本發明更進一步涉及本發明化合物與下列的一起聯用磷酸二酯酶(PDE)抑制劑例如甲基黃嘌呤(methylxanthanines)包括茶堿和氨茶堿；和選擇性的PDE同功酶抑制劑，包括PDE4抑制劑和異構型PDE4D的抑制劑，和PDE5的抑制劑。
本發明更進一步涉及本發明化合物與下列的一起聯用組胺類型1受體拮抗劑，例如西替立嗪，氯雷他定，地氯雷他定，非索非那定，阿伐斯丁，特非那定，阿司咪唑，氮卓斯汀，左卡巴斯汀，撲爾敏，普魯米近，賽克力嗪(cyclizine)，和咪唑斯汀，口服、局部或胃腸外施用。
本發明更進一步涉及本發明化合物與質子泵抑制劑(例如奧美拉唑)或胃保護組胺II型受體拮抗劑一起聯用。
本發明更進一步涉及本發明的化合物與組胺類型4受體的拮抗劑的拮抗劑一起聯用本發明更進一步涉及與下列一起聯用α-1/α-2腎上腺素受體腎上腺素受體激動劑，血管收縮劑，擬交感神經藥劑，例如丙己君(propylhexedrine)，苯腎上腺素，苯丙醇胺，麻黃堿，假麻黃堿，鹽酸萘甲唑啉，鹽酸氧甲唑啉，鹽酸四氫唑啉，鹽酸木甲唑啉，鹽酸曲馬唑啉和鹽酸乙基去甲腎上腺素。
本發明更進一步涉及與下列一起聯用抗膽堿能藥劑，包括膽堿受體(M1，M2和M3)拮抗劑，例如阿托品，東莨菪堿(hyoscine)，甘油吡咯酸酯(glycopyrrrolate)，異丙托溴胺，噻托溴銨，氧托溴銨，哌侖西平，和替侖西平。
本發明更進一步涉及本發明化合物與下列一起聯用β-腎上腺素受體腎上腺素受體激動劑(包括β受體亞型1-4)例如異丙腎上腺素，柳丁氨醇(salbutamol)，福莫特羅，沙美特羅，特布他林(terbutaline)，間羥異丙腎上腺素，雙甲苯喘定甲磺酸鹽，和比布特羅，包括其手性對映體。
本發明更進一步涉及本發明的化合物與色酮包括色甘酸二鈉和萘多羅米鈉一起聯用。
本發明更進一步涉及該本發明的化合物與下列一起聯用糖皮質激素，例如氟尼縮松，曲安奈德，二丙酸氯地米松，布地奈德，丙酸氟替卡松，環索奈德，和糠酸莫美松。
本發明更進一步涉及本發明的化合物與調節核激素受體例如PPARs的藥劑一起聯用。
本發明更進一步涉及本發明的化合物與下列一起聯用免疫球蛋白(Ig)或Ig制劑或拮抗劑或抗體調節Ig功能例如抗IgE(例如奧馬珠單抗)。
本發明更進一步涉及本發明的化合物與其它系統的或局部施用的消炎藥包括沙利度胺(thalidomide)和衍生物、類視黃醇、地蒽酚(dithranol)和卡泊三醇(calcipotriol)一起聯用。
本發明更進一步涉及本發明的化合物與下列一起聯用氨基水楊酸鹽和磺胺吡啶例如柳氮磺吡啶，美沙拉嗪，巴柳氮，和奧沙拉秦；和免疫調節藥劑例如硫代嘌呤(thiopurines)，和皮質甾類例如布地奈德。
本發明更進一步涉及本發明的化合物與下列一起聯用抗菌劑，包括青霉素衍生物，四環素，大環內酯，β-內酰胺，氟喹諾酮，甲硝噠唑，和吸入氨基糖苷類；和抗病毒藥，包括無環鳥苷，泛昔洛韋，伐昔洛韋，更昔洛韋，西多福韋；金剛烷胺，金剛乙胺；病毒唑；扎那米韋(zanamavir)和特敏服(oseltamavir)；蛋白酶抑制劑，例如茚地那韋，奈非那韋，利托那韋，和沙奎那維；核苷逆轉錄酶抑制劑，例如去羥肌苷，拉夫米定，司他夫定(stavudine)，扎西他濱，疊氮胸苷；非核苷逆轉錄酶抑制劑，例如奈韋拉平(nevirapine)，依法韋侖(efavirenz)。
本發明更進一步涉及本發明的化合物與下列一起聯用心血管藥劑，例如鈣通道阻斷劑，β-腎上腺素受體阻斷劑，血管緊張素-轉化酶(ACE)抑制劑，血管緊張素-2受體拮抗劑；脂類降低藥劑，例如抑制素，和貝特類(fibrates)；血細胞形態調節劑，例如配妥西菲林；溶栓劑，和抗凝血劑，包括血小板聚集抑制劑。
本發明更進一步涉及本發明的化合物與下列一起聯用CNS藥劑，例如抗抑郁藥(例如舍曲林)，抗帕金森氏病的藥物(例如丙炔苯丙胺，左旋多巴，羅匹尼羅，普拉克索，MAOB抑制劑例如selegine和雷沙吉蘭，comP抑制劑例如托卡朋(tasmar)，A-2抑制劑，多巴胺再攝取抑制劑，NMDA拮抗劑，煙堿激動劑，多巴胺激動劑和神經元一氧化氮合酶的抑制劑(inhibitorsof neuronal nitric oxide synthase))，和抗阿爾茨海默藥物例如多奈哌齊(donepezil)，利凡斯的明，他克林，COX-2抑制劑，丙戊茶堿或美曲膦酯。
本發明更進一步涉及與治療急性和慢性疼痛的藥劑一起聯用，包括中樞和外周作用止痛劑，例如阿片樣物質類似物和衍生物，酰胺咪嗪，苯妥英，丙戊酸鈉，阿米替林(amitryptiline)及其它抗抑郁藥，撲熱息痛和非甾族消炎藥。
本發明更進一步涉及本發明的化合物與胃腸外或局部施用(包括吸入)的局部麻醉劑例如利諾卡因(lignocaine)和類似物一起聯用。
本發明的化合物也可以與抗骨質疏松癥藥劑包括激素藥劑例如雷諾昔芬和雙膦酸鹽(biphosphonate)例如阿倫膦酸鹽(alendronate)的組合中使用。
本發明更進一步涉及本發明的化合物與下列一起聯用(i)類胰蛋白酶抑制劑；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(iii)白介素轉換酶(ICE)抑制劑；(iv)IMPDH抑制劑；(v)粘附分子抑制劑包括VLA-4拮抗劑；(vi)組織蛋白酶；(vii)激酶抑制劑，包括但不局限于酪氨酸激酶抑制劑(例如Btk，Itk，Jak3MAP，抑制劑的例子可以包括吉非替尼(Gefitinib)，伊馬替尼甲磺酸鹽)，絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑(包括但不局限于MAP激酶例如p38、JNK、蛋白激酶A、B和C和IKK的抑制劑)，和涉及細胞周期調節的激酶(例如但不局限于細胞周期蛋白依賴激酶)抑制劑；(viii)葡萄糖-6磷酸脫氫酶抑制劑；(ix)細胞分裂素-B1-和B2-受體拮抗體；(x)抗痛風試劑，例如，秋水仙堿；(xi)黃嘌呤氧化酶抑制劑，例如，別嘌呤醇；(xii)排尿酸劑，例如丙磺舒或磺砒酮，和苯溴馬隆；(xiii)生長激素促分泌劑；(xiv)轉化生長因子(TGF)；(xv)血小板衍生生長因子(PDGF)；(xvi)成纖維細胞生長因子，例如基本成纖維細胞生長因子(bFGF)；(xvii)粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素油(capsaicin cream)；(xix)速激肽NK1和NK3受體拮抗劑，例如選自NKP-608C、SB-233412(他奈坦)、和D-4418；(xx)彈性蛋白酶抑制劑，選自UT-77和ZD-0892；(xxi)TNFα轉化酶抑制劑(TACE)；(xxii)誘導的一氧化氮合酶抑制劑(iNOS)或(xxiii)TH2細胞上表達的化學引誘物受體同源分子(CRTH2拮抗劑)；(xxiv)P38的抑制劑(xxv)調節Toll類受體(TLR)功能的藥劑，和(xxvi)調節嘌呤能受體例如P2X7活性的藥劑；(xxvii)轉錄因子活化例如NFkB、API和STATS的抑制劑，。
本發明的化合物還可以在與治療癌癥的現有治療劑的組合中使用。在組合中使用的合適藥劑包括(i)如用于醫學腫瘤學的抗增殖/抗腫瘤藥及其組合，例如烷化劑(如順鉑、碳鉑、環磷酰胺、氮芥、美法倉、苯丁酸氮芥、白消安和亞硝基脲)；抗代謝物(例如抗葉酸劑，如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨喋呤、阿糖胞苷、羥基脲、吉西他濱和紫杉醇；抗腫瘤抗生素(例如蒽環類抗生素，如阿霉素、博來霉素、多柔比星、道諾霉素、表柔比星、伊達比星、絲裂霉素-C、更生霉素和光輝霉素)；抗有絲分裂劑(例如長春花生物堿類，如長春新堿、長春堿、長春地辛和長春瑞濱，以及紫杉烷類，如紫杉醇和多西紫杉醇)；和拓撲異構酶抑制劑(例如表鬼臼毒素類，如依托泊苷和替尼泊苷、安沙可林、托泊替康和喜樹堿類)；(ii)細胞生長抑制劑如抗雌激素藥(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受體下調藥(如氟維司群)、抗雄激素藥(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特和醋酸環丙氯地孕酮)、LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素類(如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如阿納托唑、來曲唑、vorazole和依西美坦)和5α-還原酶抑制劑如非那司提；(iii)抑制癌細胞入侵的藥物(例如金屬蛋白酶抑制劑如馬立馬司他和尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑受體功能的抑制劑)；(iv)生長因子功能抑制劑，例如諸如下述的抑制劑，包括生長因子抗體、生長因子受體抗體(例如抗-erbb2抗體曲妥單抗和抗-erbb1抗體西妥昔單抗[C225])、法尼基轉移酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子家族的抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD 1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰基氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如血小板衍生的生長因子家族的抑制劑和例如肝細胞生長因子家族的抑制劑；(v)抗血管生成劑，例如那些抑制血管內皮生長因子作用的藥物，(例如抗-血管內皮生長因子抗體貝伐單抗，例如在國際專利申請WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公開的那些化合物)和以其它機制起作用的化合物(例如利諾胺、整聯蛋白αvβ3功能的抑制劑和血管他丁)；(vi)脈管損壞劑如考布他汀A4和國際專利申請WO 99/02166、WO00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公開的化合物；(vii)反義治療劑，例如定向于上面列出靶點的那些物質如ISIS 2503、抗-ras反義物；(viii)基因治療方法，包括例如替換異常基因如異常p53或異常BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因定向的酶前藥治療)方法例如那些使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細菌硝基還原酶的方法和增加病人對化學治療或放射治療耐受性的方法例如多元抗藥性基因治療；和(ix)免疫治療方法，包括例如在體外和體內增加病人腫瘤細胞免疫原性的方法，如用細胞因子如白介素2、白介素4或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子轉染、減少T-細胞無反應性的方法、使用轉染的免疫細胞如轉染了細胞因子的樹突細胞的方法、使用轉染了細胞因子的腫瘤細胞系的方法和使用抗獨特型抗體的方法。
本發明將由下列非限制的實施例舉例說明，其中，除非另有說明(i)當得到時，引用1H NMR數據，并且以主要特征質子的δ值形式，以相對于作為內標的四甲基硅烷(TMS)的百萬分之一(ppm)的形式表示，使用全氘DMSO-D6(CD3SOCD3)或CDCl3作為溶劑，在300MHz或400MHz測定，除非另有說明；(ii)使用直接暴露的探針以化學電離(CI)的方式用70電子伏特的電子能量運行質譜(MS)；其中所表示的電離是通過電子轟擊(EI)或快原子轟擊(FAB)實現的；如果給出m/z值，通常只報道表示母體質量的離子，且除非另有說明，引用的質量離子是帶正電質量離子-(M+H)+；(iii)實施例和方法的標題和副標題化合物是使用Advanced ChemistryDevelopment Inc，6.00版本的ACD/名稱程序命名的；(iv)除非另有說明，反相HPLC是使用反相SymmetryTM、NovaPakTM或XerraTM反相硅膠柱進行的；(v)對于分析HPLC，使用下面的條件反相分析HPLC(Hewlett Packard Series 1100)，使用Waters“對稱”C8柱，3.5m；4.6×50mm柱，使用0.1％乙酸銨/乙腈梯度，2mL/min，以％含水形式給予標準75％至5％，3分鐘快速45％至5％，2.5分鐘中等快速65％至5％，2.5分鐘慢速95％至50％，2.5分鐘非常慢速100％至80％，2.5分鐘；以水溶液/起始％aq/最終％aq/有機/時間(分鐘)的形式記錄其它梯度，其中NH4表示0.1％乙酸銨，A表示乙腈；和(vi)使用下面的縮寫
中間體1這說明了4-(3，4-二氯-2-乙基苯氧基)哌啶的制備a)1，2-二氯-3-乙基-4-氟苯將1，2-二氯-4-氟苯(1.3毫升)溶于THF(10毫升)中，并將得到的溶液冷卻至-78℃。歷時5分鐘逐滴加入正丁基鋰(10m，1.2毫升)。將得到的溶液在-78℃攪拌5分鐘，然后升溫至大約-40℃，并在此溫度下保持15分鐘。將冷卻至-78℃，而后加入碘乙烷(1.24mL)。將得到的溶液升溫至10℃。加入pH7緩沖液，而后加入乙酸乙酯和乙醚。分離各相，用乙醚提取水相兩次。合并有機物，用鹽水洗滌，干燥，過濾并濃縮，得到標題化合物，其被乙醚和乙酸乙酯污染。(2.37g)。
GCMS 97.75％保留時間4.61min(M+(EI)192/194/196；bp 177)(Agilent6890/5973 GC/MSD HP5-MS柱，30m×0.25mm，膜厚0.25μm，90-310℃，30℃/分鐘)。
1H NMRδ(CDCl3)1.18(3H，t)，2.84(2H，qd)，6.92(1H，t)，7.27(1H，dd)。
b)4-(3，4-二氯-2-乙基苯氧基)哌啶將1，2-二氯-3-乙基-4-氟-苯(2.37克)、4-羥基哌啶(1.24克)和叔丁醇鉀(1.47克)加入到燒瓶中。加入1-甲基-2-吡咯烷酮(12毫升)，攪拌混合物、并加熱到65℃，保持6小時。
加入2M HCl aq，并將混合物用乙酸乙酯提取兩次。將水相用碳酸鈉水溶液中和，用乙酸乙酯提取三次，干燥，過濾并濃縮。
將殘余物溶于醚中，用氫氧化鈉溶液(2M)、水(三次)和鹽水洗滌。將有機相干燥，過濾并蒸發，得到標題化合物(1.22g)黃色油。
LCMS(標準梯度)RT 1.91(ES+274/276/278)。
1H NMRδ(CDCL3)1.10(3H，t)，2.01-2.10(2H，m)，2.20-2.29(2H，m)，2.39(3H，s)，2.81(2H，q)，3.28-3.38(4H，m)，4.53-4.58(1H，m)，6.62(1H，d)，7.20-7.25(3H，m)，7.77(2H，d)，8.84-8.95(1H，m)，9.01-9.12(1H，m)中間體2
此實施例說明了4-(3，4-二氯苯氧基)-1-(4-哌啶基甲基)-哌啶的制備a)1，1-二甲基乙基4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶羧酸酯將4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶(1.27克)溶于四氫呋喃(20毫升)中；將乙酸(0.5毫升)和4-甲酰哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.43克)加入到該溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.53克)，混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物傾倒在2M氫氧化鈉溶液(50mL)中，用乙醚提取產物。將合并的乙醚提取物用鹽水洗滌，干燥，過濾并蒸發。將粗品用快速色譜法純化，(用979∶20∶1的二氯甲烷∶甲醇∶氨水洗脫)，得到副標題化合物(2.15g)。
MS 443/445[M+H]+(ES+)。
1H NMRδ(CDCl3)1.06(2H，ddd)，1.45(9H，s)，1.61-1.82(5H，m)，1.92-1.98(2H，m)，2.1 6-2.27(4H，m)，2.65-2.73(4H，m)，4.08(2H，d)，4.25(1H，dq)，6.75(1H，dd)，6.99(1H，d)，7.30(1H，d)。
b)4-(3，4-二氯苯氧基)-1-(4-哌啶基甲基)-哌啶將1，1-二甲基乙基4-{[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]甲基)}哌啶-1-羧酸酯(1.0克)加入到20％三氟乙酸的二氯甲烷(20毫升)混合物中，并將該混合物在室溫下攪拌1小時。通過蒸發除去溶劑，將2M氫氧化鈉溶液(25毫升)加入到殘余物中。將產物用乙酸乙酯提取，用鹽水洗滌有機相，干燥，過濾并蒸發，得到標題化合物(0.5g)。
MS 343/345[M+H]+(ES+).
1H NMRδ(CDCl3)1.10(2H，qd)，1.60(1H，qquintet)，1.73-1.83(4H，m)，1.90-2.01(2H，m)，2.16-2.26(4H，m)，2.55-2.70(4H，m)，3.09(2H，d)，4.24(1H，dquintet)，6.75(1H，dd)，6.99(1H，d)，7.27(1H，d).
下列中間體是由合適的芳氧基哌啶類似制備的
中間體5此實施例說明了2-(4-{[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)苯酚的制備4-(3，4-二氯苯氧基)-1-{[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲基}哌啶將4-(3，4-二氯苯氧基)-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶(1.0克)、1-碘代-2-甲氧基苯(0.68克)、碘化亞銅(55毫克)、L-脯氨酸(66毫克)和K2CO3(0.8克)懸浮在DMSO中，并加熱到80℃，保持16小時。將混合物用水稀釋，而后使用EtOAc提取(3×100mL)。將有機層合并，用鹽水洗滌，干燥，蒸發溶劑。將殘余物通過色譜(EtOAc)純化，得到副標題化合物(0.20克)。
HPLC保留時間標準2.9。
MS(ES+ve)449/451(M+H)+。
2-(4-{[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基)甲基}哌啶-1-基)苯酚將4-(3，4-二氯苯氧基)-1-{[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲基}哌啶(0.15克)溶于二氯甲烷(2毫升)中，并將該溶液在冰浴(干冰/乙腈)中冷卻至-30℃。加入三溴甲硼烷(1M二氯甲烷溶液，2.6毫升)。歷時4小時使反應混合物升溫至0℃。小心地加入甲醇(2毫升)，同時使反應混合物保持0℃。蒸發溶劑，并將殘余物溶于MeOH中，而后通過RPHPLC純化(梯度75％-5％乙酸銨水溶液，25％-95％乙腈)，得到副標題化合物(100毫克)。
HPLC保留時間快速2.02MS(ES+ve)435/437(M+H)+使用合適的碘苯酚、以類似于中間體5的方式制備下面的中間體
中間體7此實施例說明了2-氯-4-({1-[(3，4-二羥基環戊基)-甲基]哌啶-4-基}氧基)-3-甲基芐腈的制備a)2-氯-4-{[1-(環戊-3-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氧基}-3-甲基芐腈在氮氣氛圍下，將2-氯-3-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)芐腈(1.3克)(WO2004099144)、乙酸(0.32毫升)、三乙酰氧基硼氫化鈉(1.4克)和四氫呋喃(20毫升)合并并攪拌。加入環戊-3-烯-1-甲醛(0.5克)，并繼續攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮，并將殘余物分配在碳酸氫鈉飽和水溶液和二氯甲烷之間。用鹽水洗滌二氯甲烷，干燥(MgSO4)，過濾并減壓濃縮。將粗產品通過快速色譜法純化，得到副標題化合物無色油(1.5克)。
1H NMRδ(CDCL3)1.78-1.90(2H，m)，1.93-2.14(4H，m)，2.28-2.39(7H，m)，2.41-2.53(3H，m)，2.63-2.72(2H，m)，4.38-4.48(1H，m)，5.64(2H，s)，6.79(1H，d)，7.46(1H，d)；MS331/333[M+H]+；保留時間2.66分鐘，標準梯度。
b)2-氯-4-({1-[(3，4-二羥基環戊基)甲基]哌啶-4-基}氧基)-3-甲基芐腈將2-氯-4-{[1-(環戊-3-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氧基}-3-甲基芐腈(1.5克)、鋨酸鉀二水合物(0～042克)和N-甲基嗎啉-N-氧化物(50％水溶液，3.2毫升)在丙酮(40毫升)和水(5毫升)的混合物中攪拌，然后回流加熱1小時。使反應混合物冷卻到室溫，加入焦亞硫酸鈉的飽和水溶液。用二氯甲烷提取產物。通過加入碳酸氫鈉的飽和水溶液將含水餾份堿化，將其也用二氯甲烷提取。將二氯甲烷餾份合并，減壓濃縮。使用SCX樹脂純化粗品。用甲醇和二氯甲烷的1∶1混合物將非堿性的雜質從柱中洗掉，然后用10％氨水/甲醇洗脫產物。減壓除去溶劑，得到副標題化合物(1.3g)固體。
1H NMRδ(CDCL3)1.42-1.64(2H，m)，1.78-2.14(4H，m)，2.23-2.47(9H，m)，2.51-2.86(4H，m)，3.72(1H，t)，3.92-4.18(2H，m)，4.38-4.50(1H，m)，6.78(1H，d)，7.46(1H，d)；MS365/367[M+H]+；保留時間1.53分鐘，標準梯度。
中間體8此實施例說明了4-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基甲基]-環戊烷-1，2二醇的制備，其是按照WO2004029041的方法、使用4-(3，4-二氯-2-乙基苯氧基)哌啶制備的。
MS 360/362 ES+保留時間，標準，1.95中間體9此實施例說明了(2R)-2-(3-硝基苯氧基)丙酸甲酯的制備將3-硝基苯酚(3.7克)、三苯基膦(7.7克)和(2S)-2-羥基丙酸甲酯(2.5毫升)加入到四氫呋喃(30毫升)中，和并在室溫下攪拌該混合物，直至形成溶液。將反應混合物是冷卻至0℃，加入二異丙基偶氮二羧酸酯(5.8毫升)。0.5小時之后，使反應混合物達到室溫，并在氮氣氛圍下繼續攪拌過夜。減壓濃縮反應混合物，并將得到的黃色油在乙醚和異己烷的1∶1混合物中攪拌。沉淀出白色固體三苯基氧膦，過濾除去。將濾液減壓濃縮，通過快速色譜法純化粗品殘余物，用10％乙酸乙酯/異己烷洗脫。由此得到標題化合物固體(5.7克)。
1H NMRδ(CDCL3)1.67(3H，dd)，3.79(3H，d)，4.86(1H，q)，7.21(1H，dd)，7.44(1H，td)，7.70(1H，t)，7.84-7.87(1H，m)；保留時間1.92分鐘，標準梯度。
中間體10此實施例說明了(2R)-2-(3-硝基苯氧基)丙酸甲酯的制備將(2R)-2-(3-硝基苯氧基)丙酸甲酯(2.5克)溶于乙醇(25毫升)中，加入鐵粉(3.1克)。將氯化銨(3克)溶于最低量的合適水中，并將該溶液加入到反應混合物中。在回流下加熱混合物，過夜，然后冷卻至室溫。過濾除去固體物質，并將濾液減壓濃縮。使用SCX樹脂純化粗品。用甲醇將非堿性雜質從柱中洗掉，然后用10％氨水/甲醇洗脫產物。減壓除去溶劑，得到淺棕色油(1.58g)，通過LC/MS顯示其是所需要的甲酯和一些乙酯的混合物。
1H NMRδ(CDCL3)甲酯1.59(3H，dd)，3.48(2H，s)，3.78(3H，s)，4.68-4.76(1H，m)，6.22-6.34(3H，m)，7.03(1H，t)；MS甲酯196[M+H]+。
保留時間1.25分鐘，標準梯度(甲酯)；1.53分鐘，標準梯度(乙酯)中間體11
此實施例說明了(4-氯-2-硝基-苯氧基)-乙酸叔丁基酯的制備向4-氯-2-硝基苯酚(2克)的DMF(10毫升)溶液中加入碳酸鉀(1.59克)和溴乙酸叔丁基酯(2.25克)。將混合物加熱至70℃。1小時之后，將反應物分配在醚和水之間，用鹽水洗滌有機物，用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到標題化合物金色油(3.1克)。
1H NMRδ(DMSO)8.04(d，1H)，7.71(dd，1H)，7.31(d，1H)，4.92(s，2H)，1.40(s，9H)。
中間體12此實施例說明了2-氨基-4-氯-苯氧基)-乙酸叔丁基酯的制備在3 Bar氫氣壓力下，將(4-氯-2-硝基-苯氧基)-乙酸叔丁基酯(1.9克)溶液在含有5％鉑/碳(0.2克)的乙醇(20毫升)中攪拌3小時。過濾溶液，真空濃縮，得到標題化合物(1.4g)澄清油。
1H NMRδ(DMSO)6.68(d，1H)，6.67(d，2H)，6.48(dd，1H)，4.60(s，2H)，1.43(s，9H)。
實施例1此實施例說明了[3-(4-{[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)苯基]乙酸甲酯的制備將4-(3，4-二氯苯氧基)-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶(0.7克)、(3-溴苯基)乙酸甲酯(0.5克)、碘化亞銅(38毫克)、L-脯氨酸(23毫克)和K2CO3(0.8克)懸浮在DMSO中，并加熱到85℃，保持16小時。將混合物用水稀釋，而后使用EtOAc提取(3×100mL)。將有機層合并，用鹽水洗滌，干燥，蒸發溶劑。將殘余物通過色譜(EtOAc)純化，得到標題化合物(0.19克)。HPLC保留時間標準2.98，MS(ES+)491/493(M+H)+。
通過與實施例1相同的方法、使用合適的芳基溴或碘化物，制備實施例2至8和13(下面表I)。
實施例9本實施例舉例說明了(2R)-2-[2-(4-{[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)苯氧基]丙酸甲酯的制備將2-(4-{[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)苯酚(100毫克)和K2CO3(44毫克)懸浮在DMF(3毫升)中，并攪拌15分鐘。加入(2S)-2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}丙酸甲酯(65毫克)，并加熱反應混合物至65℃，保持18小時。將混合物用水稀釋，而后使用TBME提取(3×20mL)。將有機層合并，用碳酸氫鹽溶液洗滌，干燥，蒸發溶劑。通過RPHPLC純化(梯度75％-5％乙酸銨水溶液，25％-95％乙腈)殘余物，得到副標題化合物(100毫克)。HPLC保留時間標準3.28，MS(ES+ve)521/523(M+H)+。
利用與實施例9相同的方法、使用合適的酚和甲苯磺酸酯，制備實施例10至12(下面表I)。
實施例14此實施例說明了[4-(4-{[4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)苯基]乙酸甲酯的制備將4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶(200毫克)、(4-溴苯基)乙酸甲酯(128毫克)、Cs2CO3(273毫克)、乙酸鈀(5毫克)和二環己基(2′，4′，6′-三異丙基聯苯-2-基)膦(12毫克)合并，并用氮氣吹掃3分鐘。將反應混合物懸浮在甲苯(3ml)中，并加熱至100℃，保持16小時。將混合物用水稀釋，而后使用EtOAc提取(3×100mL)。將有機層合并，用H2O洗滌，干燥，蒸發溶劑。將殘余物通過色譜(異己烷/EtOAc，1/1至純EtOAc)純化，得到標題化合物(210mg)。HPLC保留時間標準3.04，MS(ES+ve)505/507(M+H)+。
利用與實施例14相同的方法、使用合適的芳基溴和胺，制備實施例15&16(下面表I)。
實施例17此實施例說明了[4-(4-{[4-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)苯基]乙酸甲酯的制備將2-氯-4-({1-[(3，4-二羥基環戊基)甲基]哌啶-4-基}氧基)-3-甲基芐腈(0.4克)在乙酸(0.06毫升)和水(15毫升)的混合物中攪拌，直至它溶解。加入高碘酸鈉(0.24克)，并繼續攪拌15分鐘。通過加入碳酸鉀(0.2克)將反應混合物中和，并用二氯甲烷提取中間體二醛。用鹽水洗滌二氯甲烷，干燥(MgSO4)，并過濾到含有下列物質的燒瓶中(4-氨基苯基)乙酸甲酯鹽酸鹽(0.22克)，三乙胺(0.15毫升)，三乙酰氧基硼氫化鈉(0.53克)和乙酸(0.06毫升)/二氯甲烷(10毫升)。將混合物在氮氣氛圍中攪拌1小時。加入飽和碳酸氫水溶液，用二氯甲烷提取產物。用鹽水洗滌二氯甲烷，干燥(MgSO4)，過濾并減壓濃縮。通過快速色譜法純化粗品，用乙酸乙酯洗脫。得到標題化合物油(0.24克)。
1H NMRδ(CD3OD)1.27-1.45(2H，m)，1.65-1.79(1H，m)，1.81-1.96(4H，m)，2.01-2.13(2H，m)，2.29-2.36(5H，m)，2.39-2.50(2H，m)，2.63-2.78(4H，m)，3.56(2H，s)，3.62-3.70(5H，m)，4.58-4.68(1H，m)，6.96(2H，d)，7.07-7.18(3H，m)，7.62(1H，d)；MS496/498[M+H]+，保留時間2.65分鐘，標準梯度。
由合適的二醇(中間體7或WO2004029041)和合適的胺制備下面的實施例18-19表I
實施例20此實施例說明了[3-(4-{[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)苯基]乙酸的制備將[3-(4-{[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)苯基]乙酸甲酯(0.19克)懸浮在MeOH/水(4/1，5ml)中，并加入LiOH(25mg)。將混合物加熱至85℃，保持2小時。將反應混合物冷卻，蒸發溶劑。將殘余物溶于MeOH中，用乙酸酸化，而后通過RPHPLC純化(梯度95％-50％乙酸銨水溶液，5％-50％乙腈)，得到標題化合物(76毫克)。HPLC保留時間快速0.42，MS(ES+)477/479(M+H)+。
1H NMRδ(CD3OD+NaOD)1.28-1.40(2H，m)，1.63-1.82(3H，m)，1.82-1.91(2H，m)，1.96-2.05(2H，m)，2.25-2.37(4H，m)，2.62-2.78(4H，m)，3.42(2H，s)，3.62-3.68(2H，m)，4.35-4.43(1H，m)，6.79-6.84(2H，m)，6.89(1H，dd)，6.98-7.01(1H，m)，7.08-7.14(2H，m)，7.37(1H，d)。
利用與實施例16相同的方法制備實施例21至23和27至38(下面表II)。
實施例24此實施例說明了[2-(4-{[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)苯氧基]乙酸的制備將[2-(4-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)苯氧基]乙酸叔丁基酯(0.11克)溶于二氯甲烷(5毫升)中，并加入三氟乙酸(5毫升)。將溶液在室溫下攪拌16小時。蒸發溶劑。將殘余物溶于MeOH中，而后通過RPHPLC純化(梯度95％-50％乙酸銨水溶液，5％-50％乙腈)，得到標題化合物(64毫克)。HPLC Ret.快速0.50，MS(ES+ve)493/495(M+H)+。
1H NMRδ(CD3OD+NaOD)1.38-1.50(2H，m)，1.63-1.88(5H，m)，1.96-2.04(2H，m)，2.26-2.37(4H，m)，2.53-2.62(2H，m)，2.70-2.78(2H，m)，3.50-3.57(2H，m)，4.35-4.43(1H，m)，4.45(2H，s)，6.83-6.94(4H，m)，6.95-6.99(1H，m)，7.09(1H，d)，7.37(1H，d).
利用與實施例20相同的方法制備實施例25和26(下面表II)。利用實施例20的方法、由實施例17的方法所制備的酯來制備實施例39。
實施例40此實施例說明了(2-氯-6-{4-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基甲基]-哌啶-1-基}-苯氧基)-乙酸的制備向4-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基甲基]-環戊烷-1，2二醇(0.54克)的二氯甲烷(20毫升)溶液中加入四乙酸鉛(0.99克)和碳酸鉀(0.25克)。將混合物在室溫下攪拌1.5小時，然后加入3-氯-2-甲氧基-苯胺(0.26克)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.64克)。進一步的2小時之后，將混合物分配在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉溶液之間，用硫酸鈉干燥有機物。真空濃縮，得到褐色膠質，將其溶解在二氯甲烷(20mL)中，并用三溴化硼(1.0 M二氯甲烷溶液，12.4mL)逐滴處理，在室溫攪拌1小時。用甲醇(100mL)稀釋反應，真空濃縮。將殘余物分配在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液之間，用硫酸鈉干燥有機物，真空濃縮。對殘余物進行反相HPLC(Xterra柱，50％至95％乙腈/氨水(0.2％)洗脫)，得到2-氯-6-{4-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基甲基]-哌啶-1-基]-苯酚(0.12克)。將酚溶于DMF(5毫升)中；加入碳酸鉀(0.03克)和溴乙酸甲酯(0.15克)。將反應在70℃加熱加熱2小時，而后在飽和碳酸氫鈉溶液和二乙醚之間分配。用硫酸鈉干燥有機物，并真空濃縮。將殘余物溶于THF∶水(1∶1，5mL)中，并加入氫氧化鋰(0.02g)。將反應在室溫下攪拌1小時，而后真空濃縮。將殘余物溶于水(5mL)中，逐滴加入HCl(1M)進行中和，沉淀出標題化合物(0.03g)白色固體，通過過濾將其收集。
1H NMRδ(DMSO)7.50(d，1H)，7.26(d，1H)，7.14-6.95(m，4H)，4.57(s，2H)，4.49-4.39(m，1H)，2.75-2.55(m，2H)，2.49-2.36(m，2H)，2.29-2.16(m，4H)，2.00-1.87(m，2H)，1.86-1.73(m，2H)，1.67-1.54(m，2H)，1.32-1.14(m， 2H)，3.57-3.13(m，3H)；MS[M-H]-＝525/527(APCI-)。
利用與實施例40相同的方法制備實施例41-43(下面表II)。利用與上述化合物類似的方法制備實施例44 & 45。
表II
<p>
實施例46藥理分析鈣流量[Ca2+]i測定人嗜酸性粒細胞按照前述方法(Hansel等，J.Immunol.Methods，1991，145，105-110)從EDTA抗凝的外周血中分離出人嗜酸性粒細胞。室溫下將細胞懸浮(5×106ml-1)并負載5μM FLUO-3/AM+Pluronic F127 2.2μl/ml(Molecular Probes)的低鉀溶液(LKS；NaCl 118mM，MgSO40.8mM，葡萄糖5.5mM，Na2CO38.5mM，KCl 5mM，HEPES 20mM，CaCl21.8mM，BSA 0.1％，pH7.4)一小時。負載后，將細胞在200g離心5分鐘并以2.5×106ml-1的密度再懸浮于LKS中。然后將細胞以25μl/孔轉移至96孔FLIPr板(Becton Dickinson的Poly-D-Lysine板，用5μM纖連蛋白預孵育2小時)中。將板在200g離心5分鐘并將細胞用LKS(200μl；室溫)洗滌兩次。
將實施例化合物預溶于DMSO中，并加入至0.1％(v/v)DMSO的終濃度。加入A50濃度的嗜酸細胞活化趨化因子啟動測定，并利用FLIPR(FluorometricImaging Plate Reader，Molecular Devices，Sunnyvale，U.S.A.)檢測fluo-3熒光(lEx＝490nm和lEm＝520nm)的瞬時增加。
如果嗜酸細胞活化趨化因子(選擇性CCR3激動劑)誘導的熒光增加受到濃度依賴的方式的抑制，就認為實施例化合物為拮抗劑。抑制50％熒光所需要的拮抗劑的濃度可用來定義為CCR3受體拮抗劑的IC50。
實施例47人嗜酸性粒細胞趨化性按照前述方法(Hansel等，J.Immunol.Methods，1991，145，105-110)從EDTA抗凝的外周血終分離得到人嗜酸性粒細胞。室溫下，將細胞以10×106ml-1的密度懸浮在RPMI中，該培養基包含200IU/ml青霉素、200μg/ml硫酸鏈霉素并補加10％HIFCS。
將嗜酸性粒細胞(700μl)與7μl載體或化合物(100×需要的終濃度的10％DMSO溶液)在37℃預孵育15分鐘。趨化性板(ChemoTx，3μm孔，Neuroprobe)通過下述方式進行負載將28μl包含各種濃度的實施例化合物或溶劑的0.1～100nM濃度的嗜酸細胞活化趨化因子(在此濃度范圍的選擇性CCR3激動劑)加入到趨化性板下層孔中。然后將濾器放置在孔上，并將25μl嗜酸性粒細胞懸浮液加入到濾器的上部。將板在濕度培養箱中與95％空氣/5％CO2氛在37℃培養1小時使之發生趨化性。
從濾器上部小心地吸出包含沒有遷移細胞的培養基并棄去。將濾器用包含5mM EDTA的磷酸緩沖鹽(PBS)洗滌一次以去除任何粘附的細胞。離心(在室溫300×g離心5分鐘)沉淀遷移通過濾器的細胞并去除濾器，并將上清液轉移至96-孔板(Costar)的各孔中。加入28μl包含0.5％Triton×100的PBS然后通過兩輪凍/融裂解沉淀的細胞。然后將細胞裂解液加入到上清液中。根據Strath等，J.Immunol.Methods，1985，83，209的方法通過測定上清液中的嗜酸性粒細胞過氧化物酶活性定量遷移的嗜酸性粒細胞數。
如果響應嗜酸細胞活化趨化因子的濃度移到對照曲線的右側，就認為實施例化合物為嗜酸細胞活化趨化因子介導的人嗜酸性粒細胞趨化性的拮抗劑。在有或無化合物存在的條件下測量給出50％趨化性所需要的嗜酸細胞活化趨化因子的濃度，從而計算出化合物對CCR3的表觀親和力。
實施例48分離的豚鼠氣道(參見例如，Harrison，R.W.S.，Carswell，H.。&amp; Young，J.M.(1984)EuropeanJ.Pharmacol.，106，405-409.)將雄性白化Dunkin-Hartley豚鼠(250g)經頸脫位法處死并取出整個氣道。清除粘附的結締組織后，將氣道切成6個環形片段，各有3根軟骨帶寬，然后懸浮在20ml器官培養液中，所述溶液包含下述成分的Krebs-Henseleit溶液(mM)NaCl 117.6，NaH2PO40.9，NaHCO325.0，MgSO41.2，KCl 5.4，CaCl22.6和葡萄糖11.1。將緩沖液保持在37℃并通入5％CO2的氧氣。將消炎痛(2.8μM)加入到Krebs溶液中，以防止由于環-加氧酶產物的合成而導致的平滑肌緊張。將氣道環懸掛在兩個平行的鎢絲鉤之間，一端連接Ormed桿等力傳感器并且另一端連接在器官培養液固定的支持物。在2-道Sekonic平床制圖記錄儀上記錄等力(isometric force)的變化。
實驗方案在每次實驗的開始，對組織施用1g的力，歷時60分鐘平衡時間進行恢復直到實現穩定不動的反應。隨后，在各組織中以0.5 log10單位增量建立累積的組胺濃度效果(E/[A])曲線。然后清洗組織并且約30分鐘后，加入受試化合物或溶媒(20％DMSO)。孵育60分鐘后進行組胺的第二個E/[A]曲線。
濃度響應記錄為第一曲線最大值的百分比。
數據分析分析實驗E/[A]曲線數據以評價有和無受試化合物存在下的組胺活性(p[A50]值)。隨后用下述等式計算出受試化合物的親和力(pA2)值log(r-1)＝log[B]+pA2其中r＝測試化合物存在下的[A]50/無拮抗劑下的[A]50，并且[B]為受試化合物的濃度。發現實施例化合物為H1拮抗劑。
實施例49在室溫蝦，在測定緩沖液(50mM Tris pH7.4，含有2mM MgCl2，250mM蔗糖和100mM NaCl)中，通過1nM[3H]-吡拉明(Amersham，Bucks，product code TRK608，比活性30Ci/mmol)與由表達人H1受體的重組細胞CHO-K1制備的2μg膜(Euroscreen SA，Brussels，Belgium，product codeES-390-M)進行競爭置換1小時，來評價本發明化合物的組胺H1受體結合活性。
下述本發明的化合物顯示出對[3H]吡拉明(pyrilimine)結合的抑制性
權利要求
1.式(I)化合物或其N-氧化物；或其藥學可接受的鹽， 其中A、B、D、E和G中之一是CXYCO2R5，另一個是CH或N，其它的是CR2、CR3和CR4；Q是氫或羥基；W是CH2，O，NH或N(C1-4烷基)；X是O或鍵；Y是CR10R11，CR10R11CR12R13，CR10R11CR12R13CR14R15；R1是苯基，其任選被下列基團取代鹵素，氰基，C1-4烷基，C1-4鹵代烷基，C1-4烷氧基或C1-4鹵代烷氧基；R2、R3和R4獨立地是氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、NR6R7、C1-6烷基(任選被鹵素取代)、C1-6烷氧基(任選被鹵素取代)、S(O)p(C1-6烷基)、S(O)qCF3或S(O)2NR8R9；R5是氫，C1-6烷基或芐基；p和q獨立地是0、1或2；R6、R7、R8和R9獨立地是氫；C1-6烷基(任選被鹵素，羥基或C3-6環烷基取代)；CH2(C2-5烯基)；苯基(本身任選被下列取代鹵素，羥基，硝基，NH2，NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可以連接形成下面對R6和R7所描述的環)，S(O)2(C1-4烷基)，S(O)2NH2，S(O)2NH(C1-4烷基)，S(O)2N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可以連接形成下面對R6和R7所描述的環)，氰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C(O)NH2，C(O)NH(C1-4烷基)，C(O)N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可以連接形成下面對R6和R7所描述的環)，CO2H，CO2(C1-4烷基)，NHC(O)(C1-4烷基)，NHS(O)2(C1-4烷基)，C(O)(C1-4烷基)，CF3或OCF3)；或雜環基(本身任選被下列取代鹵素，羥基，硝基，NH2，NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可以連接形成下面對R6和R7所描述的環)，S(O)2(C1-4烷基)，S(O)2NH2，S(O)2NH(C1-4烷基)，S(O)2N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可以連接形成下面對R6和R7所描述的環)，氰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C(O)NH2，C(O)NH(C1-4烷基)，C(O)N(C1-4烷基)2(并且這些烷基可以連接形成下面對R6和R7所描述的環)，CO2H，CO2(C1-4烷基)，NHC(O)(C1-4烷基)，NHS(O)2(C1-4烷基)，C(O)(C1-4烷基)，CF3或OCF3)；或者NR6R7或NR8R9可以獨立地形成4-7元雜環、氮雜環丁烷、吡咯烷、哌啶、氮雜卓、嗎啉或哌嗪，后者在末端氮上任選被C1-4烷基取代；R10，R11，R12，R13，R14和R15獨立地是氫或C1-4烷基；或R10和R11與它們兩個都連接的碳一起形成C3-6環烷基環，對于C4-6環烷基環，所述環任選具有被O、S(O)或S(O)2替代的環碳，但不是R10和R11兩個都連接的環碳。
2.權利要求1所要求的式(I)化合物或其N-氧化物；或其藥學可接受的鹽，其中W是O。
3.權利要求1或2所要求的式(I)化合物或其N-氧化物；或其藥學可接受的鹽，其中R1是任選被鹵素、C1-4烷基或氰基取代的苯基。
4.權利要求1、2或3所要求的式(I)化合物或其N-氧化物；或其藥學可接受的鹽，其中R2、R3和R4獨立地是氫，鹵素，氰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，CF3，OCF3，S(O)2(C1-4烷基)或S(O)2NH2。
5.按照前述權利要求的任一項所要求的式(I)化合物或其N-氧化物；或其藥學可接受的鹽，其中Q是氫。
6.按照前述權利要求的任一項所要求的式(I)化合物或其N-氧化物；或其藥學可接受的鹽，其中A、B、D、E和G中之一是CXYCO2R5，其它的全部是CH。
7.按照前述權利要求的任一項所要求的式(I)化合物或其N-氧化物；或其藥學可接受的鹽，其中XY是CH2，CH2CH2，OCH2，OC(CH3)2或OCHCH3。
8.按照前述權利要求的任一項所要求的式(I)化合物或其N-氧化物；或其藥學可接受的鹽，其中R5是氫或C1-6烷基。
9.一種制備權利要求1所要求的式(I)化合物的方法，方法包括a.當R5是烷基或芐基時，酯化其中R5是H的式(I)化合物；b.當R5是H時，將其中A、B、D、E或G中之一是CXYCN的式(I)化合物水解；c.使式(III)的化合物與式(IV)的化合物在碘化亞銅、脯氨酸和堿的存在下、在合適的溶劑中、在合適的高溫下反應， 其中Z是Br、I；d.使式(III)的化合物與其中Z是Br或I的式(IV)化合物在鈀鹽、膦和堿的存在下、在合適的溶劑中、在合適的高溫下反應；e.當A是CXYCO2R5時，使式(IX)的化合物與甲基甲硫基甲基亞砜或乙基乙硫基甲基亞砜在堿的存在下、在合適的溶劑中、在適宜的溫度下反應 并且在R5OH中用HCl處理從其中得到的產物；f.當XY是OCR10R11、OCR10R11CR12R13或OCR10R11CR12R13CR14R15時，使其中A、B、D、E或G中之一表示C(O)H的式(XI)化合物，與其中L是鹵素或磺酸酯且n和m獨立地是0或1的式(XII)化合物在堿的存在下、在合適的溶劑中、在室溫下反應 LC(R10R11)[C(R12R13)]n[C(R14R15)]mCOOR5( XII)；g.當Q是H時，使式(XV)的化合物與式(XVI)的化合物在合適還原劑和乙酸的存在下、在合適的溶劑中反應
10.一種藥物組合物，包括權利要求1所要求的式(I)化合物、或其藥學可接受的鹽和藥學可接受的助劑、稀釋劑或載體。
11.權利要求1所要求的式(I)化合物、或其藥學可接受的鹽在治療中的用途。
12.權利要求1所要求的式(I)化合物、或其藥學可接受的鹽在制備用于治療的藥劑中的用途。
13.一種在患有或處在所述疾病危險中的哺乳動物中治療趨化因子介導的疾病狀態的方法，包括對需要這種治療的哺乳動物給藥治療有效量的權利要求1所要求的式(I)化合物、或其藥學可接受的鹽。
全文摘要
本發明提供了式(I)化合物，其中變量如本文所定義；涉及制備這種化合物的方法；涉及這種化合物在治療趨化因子(例如CCR3)或H1介導的疾病狀態中的用途。
文檔編號A61P11/00GK1964964SQ200580018458
公開日2007年5月16日 申請日期2005年4月5日 優先權日2004年4月6日
發明者托拜厄斯·莫切爾, 馬修·佩里, 布賴恩·斯普林索普 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司